PT88924B - Processo para a preparacao de derivados de ginkgolidos - Google Patents
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Description
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados de Ginkgolidos.
A presente invenção proporciona derivados 1-alcoxi e 10-alcoxi dos Ginkgolidos A, B, C, J e M. Os grupos alcoxi preferidos são os grupos metoxi e etoxi.
A invenção proporciona um método para a preparação de derivados 1-alcoxi e 10-alcoxi de Ginkgolidos
A, B, C, J e M, consistindo o método em fazer reagir os Ginkgolidos A, B, C, J ou M em solução num solvente não polar com um excesso de diazo-alcano e em fazer a separação da mistura resultante de 1-alcoxi-Ginkgolido e 10-alcoxi-Ginkgolido, .M.
De acordo com um procedimento preferencial dissolve-se em dioxano o Ginkgolido escolhido, adequadamen• te numa concentração de 1 g por 100 ml, e dissolve-se o diazo-
-alcano escolhido em éter dietílico. Adiciona-se lentamente a solução que contém o diazo-alcano à solução que contém o Ginkgolido, na proporção de 10 equivalentes de diazo-alcano por equivalente de Ginkgolido. Deixa-se a solução mista em repouso à temperatura ambiente durante 3 a 8 horas, proporcionando uma mistura de 1-alcoxi-Ginkgolido e de 10-alcoxiGinkgolido. Po de efectuar-se adequadamente a separação dos dois produtos a partir do Ginkgolido remanescente que não reagiu fazendo a evaporação dos solventes e eluindo o resíduo através de uma coluna de gel de silica utilizando como eluente acetato de etilo/hexano 1:1. Evapora-se a solução resultante e trata-se com clorofér mio o qual dissolve o derivado 10-alcoxi. Recupera-se o referido derivado 10-alcoxi a partir desta solução em clorofórmio e trata-se depois a solução remanescente com éter dietílico para proporcionar o derivado 1-alcoxi.
Os alcoxi-Ginkgolidos de acordo com a pre sente invenção possuem interesse para o tratamento de doenças induzidas pelo éter PAF-Ac, pelo que a invenção proporciona também uma composição farmacêutica constituída por um derivado 1-alcoxi de Ginkgolido” A, B, C, J ou M ou por um derivado 10-alcoxi de um dos referidos Ginkgolidos ou por uma mistura de dois ou vários dos referidos derivados 1-alcoxi e/ou 10-alcoxi, em mistura com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
Ilustra-se a invenção com os exemplos seguintes:
Exemplo 1
1-metoxi-Ginkgolido B e 10-metoxi-Ginkgolido B
A uma solução de Ginkgolido B em dioxano (10 g/l) adicionou-se lentamente 10 equivalentes de uma solução de diazo-metano em éter dietílico. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas e depois separou-se de acordo com o procedimento preferencial de separação anteriormente descrito. Obteve-se 1-metoxi-Ginkgolido B cuja estrutura se confir mou por HPLC, com um rendimento de 66,1% e obteve-se o 10-meto2
xi-Ginkgolido B com um rendimento de 24,4$.
Procedendo como anteriormente, mas utilizando os Ginkgolidos” A e C obtiveram-se os seguintes rendimentos:
| 1-metoxi | 10 - metóxi | |
| Ginkgolido A | 56,3 $ | 13,2 $ |
| Ginkgolido C | U9,l $ | 16,7 $ |
Exemplo 2
1-etoxi-Ginkgolido B e 10-etoxi-Ginkgolido B
De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 mas utilizando diazo-etano em vez de diazo-metano (duração: 6 horas) obteve-se 1-etoxi-Ginkgolido B com um rendimento de 63,2$ e obteve-se 10-etoxi-Ginkgolido B com um rendimento de 25,7$.
Procedendo conforme descrito anteriormente, mas utilizando os Ginkgolidos” A e C, obtêm-se os rendimentos seguintes:
| 1- etoxi | 10 - etoxi | |
| Ginkgolido À | 72,8 $ | 20,1 $ |
| Ginkgolido C | 59,2 $ | 30,4 $ |
= 3 =
TOXICIDADE
Mediu-se a toxicidade dos compostos da presente invenção nos ratos, por via oral.
Não se observou mortalidade de ratos para a administração de dose máxima.
FARMACOLOGIA
Demonstrou-se o interesse farmacêutico dos com postos da presente invenção com as seguintes experiências farma cêuticas.
1) - Inibição de agregação de plaquetas em coelhos da Nova Zelândia
Efectuou-se a experiência sobre as plaquetas em plasma de coelhos da Nova Zelandia.
Extrairam-se amostras de sangue da artéria auricular e colocaram-se em tampão citrato (3,8 $; pH 7,4); fez-se a centrifugação do sangue durante 15 minutos a 1200 RPM.
Preparou-se a amostra de ensaio em DMSO, seguidamente verteu-se sobre o plasma rico em plaquetas durante 1 minuto, e depois adicionou-se uma dose de 2,5 nM de PAF.
Efectuou-se a determinação com um aparelho Crç nolog Coultronics o qual determina a percentagem de transmissão correspondente à altura máxima de pico antes da desagregação.
Calcula-se a percentagem de variação da inibição relativamente à percentagem de transmissão (controlos DMSO puro).
Este método foi descrito pormenorizadamente em LABORATORY INVESTIGATIONS, Vol. 4l, No. 3, P· 275, 1979, JEAN-PIERRECCAZENAVE, Dr. MED., JACQUES BENVENISTE, Dr. MED., AND J. FRASER MUSTARD, M.D., Aggregation of Rabbits Platelets by Platelet-Activating Factor is independent of the Release Reaction and the Arachidonate Pathway and inhibited by Membrane-Active Drugs.
Os resultados demonstram que os compostos ini-
bem a agregação induzida por 2,5 nM de PAF. Cinco testes feitos enc cinco coelhos diferentes permitiram calcular os valores
IC__ dos diversos compostos utilizando o ensaio de regressão li 50 near.
Encontraram-se os valores IC seguintes:
| Tipo de Ginkgolido” e posição de subs- | - och3 | - oc2h5 | |||
| tituição | |||||
| B | 1- | 6,6 | 10“ 7 | 1,1 | io“6 |
| B | 10- | 2,9 | io-7 | 7,2 | 1o”6 |
| C | 1- | 4,2 | 10”6 -6 | 8,5 | 1o6 . -6 |
| C | 10- | 3,0 | 10 | 9,3 | 10 |
| A | 1- | 4,6 | 10” 6 | 8,7 | 10 6 |
| A | 10- | 1,3 | 10” 5 | 6,2 | 10”^ |
2) - Broncoconstrição anafilática de um porco da índia sensibilizado passivamente
Sensibilização heterologa passiva
Fez-se a sensibilização de porcos da índia macho do tipo Hartley” (400-500 g) por injecção intravenosa (IV) de um soro de coelho imune à antiovalbumina (Cooper Biomedical, U.S.A.). Para se obter uma resposta anafilática satisfatória 24 horas mais tarde, estabelecerem-se as condições seguintes: injecção no pénis de um soro diluído (para metade da concentração 0,05 ml/100 g).
íí2ÉÉ222_É2_5£22222222Í£i2B2
Anestesiaram-se porcos da índia com uretano (2 g/kg, IP), depois fez-se uma traqueomia e ventilou-se por meio de uma bomba respiratória (UGO BASILE) : volume por ciclo 1 ml/ = 5 =
/100 g, 6O ciclos/minuto.
Efectuou-se um pneumotórax para abolir a respiração espontânea. Manteve-se constante a resistência inicial à pressão de 10 cm de água, de acordo com o método de Konzett e Rossler e mediu-se o excesso de volume de ar com um transdutor de broncoespasmo (UGO BASILE) ligado a um registador UGO BASILE Gemini. Aplicou-se um catéter à veia jugular para injecções intravenosas. Induziu-se o choque anafilático com uma injecção intravenosa de 0,75 mg/kg de um composto passivo heterologo de ovalbumina. Os produtos foram administrados por via oral 1 hora antes da estimulação antigénica, na forma de uma suspensão gomosa em água, na dose de 25 mg/kg.
Resultados
Exprime-se a broncoconstrição induzida por oval bumina em percentagem da broncoconstrição máxima proporcionada por aperto da traqueia. Os resultados apresentam-se na Tabela seguinte:
| Tipo de Ginkgolido e posição de subs- | - och3 | ~ C02H5 | |
| tituição | |||
| B | 1- | _ 49,7*** | - 38,3** |
| B | 10- | - 54,9*** | - 36,2** |
| C | 1- | - 40,1** | - 39,8** |
| C | 10- | - 30,6 * | - 23,1* |
| A | 1- | - 32,0 * | - 15,1 NS |
| A | 10- | - 25,2 * | - 12,2 NS |
| NS | : Não significativo |
| X | : Significativo |
| XX | : Muito significativo |
| XXX | : Muitíssimo Significativo |
= 6 =
Na terapia humana as doses habituais para admi nistração per os estão entre 0,5 e 1 g per diem em pastilhas ou cápsulas de gelatina para um mês.
Na administração I.V. recomenda-se 3 injecções semanalmente de 0,05 até 0,2 em solução isotónica.
Claims (1)
- - lê Processo para a preparação de derivados de 1-alcoxi ou 10-alcoxi ginkgolidos substituídos, caracterizado por fazer-se reagir uma solução de dioxano do ginkgolido seleccionado numa solução de éter dietílico de diazo-alcano em excesso à temperatura ambiente durante 1 a 10 horas.A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na Prança em 4 de Novembro de 19θ7,
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