PT88820B

PT88820B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas de libertacao lenta e controlada contendo buspirona ou os seus sais para a administracao por via oral

Info

Publication number: PT88820B
Application number: PT88820A
Authority: PT
Inventors: Alf Gunnar Martin Nicklasson
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1987-10-22
Filing date: 1988-10-21
Publication date: 1993-01-29
Also published as: FI893017L; ZA887624B; HUT54495A; HU204998B; DK294489D0; AU2623688A; JPH02501744A; YU47903B; NZ226604A; EP0313535B1; WO1989003676A1; SE8704097D0; FI893017A0; ES2056955T3; EP0313535A1; KR890701087A; KR970004906B1; IE883177L; ATE108997T1; DE3850844T2

Description

A presente invenção refere-se a formas de dosagem de libertação prolongada/controlaaa de buspirona e dos seus sais que se aplicam quer a composições farmacêuticas em matriz, por exemplo, comprimidos de matriz quer a composições em partículas múltiplas, por exemplo, microcársulas ou grânulos revestidos a fim de se obter um sistema de libertação do fármaco buspirona que assegure uma dose menos frequente durante o dia por exemplo, uma dose diária com o mínimo de efeitos secundários indesejáveis. As composições farmacêuti cas de acordo com a presente invenção também proporcionam uma quantidade elevada de dose para penetrar na circulação geral, comparativamente oom os comprimidos de libertação ime diata convencionais e ainda com um mínimo de efeitos secunda rios.

Antecedentes da Invenção

As propriedades físico-químicas farmacêuticas e farmacológicas dos fármacos e dos seus produtos, frequentemente orientam o modo como devem ser utilizados em situações terapêuticas. Um fármaco caracterizado nor uma semi-vida bio

lógica curta deve ser administrado com intervalos de dose curtos para manter os níveis plasmáticos e também a acção farmacológica. Este facto pode impedir acentuadamente a con cordância do doente e pode provocar sobredose entre os intervalos de dose. A forma de dose oral ideal seria uma composição para administrar uma vez por dia que proporcionasse a manutenção dos níveis terapêuticos do fármaco no organismo durante 24 horas sem o risco de quaisquer reacções indesejáveis. A utilização de formas de dosagens de libertação prolongada/controlada na terapêutica dos fármacos tem aumen tado nestes últimos anos e começa a ser corrente a tendência para- as doses de uma só vez por dia. As listagens de produtos de libertação controlada e a sua composição rodem ser bastante extensas (l. Krowozynski, Extended Release Uosage Porms, CRS-Press Inc. USA, 1987 ISBN O-8493-43O7-O).

Existem vias para evitar os inconvenientes de uma semi-vida biológica curta (eliminação ránida), arlicando a tecnologia, nomeadamente devida a uma forma de dose especial que assegurará a libertação desejada do fármaco durante um período prolongado mantendo uma absorção do fármaco lenta. Durante estas duas últimas décadas têm sido feitos enormes progressos no desenvolvimento de tecnologias de libertação prolongada/controlada para os fármacos.

A forma de rreraração das conmosições farmacêuticas de libertação prolongada/controlada e a sua tecnologia são bem conhecidas da técnica (l. Eorwezynski, Extended Release Uosage Porms, GRG-Press Inc, TJSA, 1987, ISBN 0-8493-4307-0).

Tem sido descrito extensivamente na bibliografia a finalidade da rrodução e administração de formas de dosaZ*³ ,1 rf * 5>

gem de libertação prolongada/controlada, assim como as condições que limitam as possibilidades da respectiva nrenaração (L. Krowczynski, Bxtended Release Dosage Porms, GRC-Press Ino., USA 1987, ISBN 0-8493-4307-0). Algumas das vantagens importantes destes sistemas de libertação são:

- redução da frequência de dose durante o dia (aumento da concordância do doente);

- manutenção de níveis nlasmáticos terapêuticos do fármaco durante um perídodo maior do que o indicado pela semi-vida biológica;

- redução de rações indesejáveis, algumas vezes, mesmo tóxicas;

- redução da quantidade total de fármaco necessário para um tratamento pela eliminação de concen trações plasmáticas temporariamente demasiado elevadas.

A buspirona, uma azasnirondecanodiona cuja fórmula de estrutura e a seguinte:

8-/ 4-Z 4-(2-pirimidinil) í-ninerazinil J-butil yí-8-azaspiro (4,5)-decano-7,9-diona (descrita na patente de invenção norte-americana n2 3717634) constitui um composto farmaceuticamente activo que se desçoϊύ briu ter eficácia no tratamento da ansiedade. Oontudo, a bus pirona mostra um metabolismo de -primeira passagem muito elevado e apenas cerca de 4$ de dose terapêutica se mantém inal terada e alcança a circulação sistémica aros a administração oral (Mayol et al., Olin. Pharmacol. Ther., 37, 210, 1985).

Poram observadas grandes variações individuais relativamente à absorção da buspirona, que mostra uma variação da concentração plasmática máxima atá cerca de 10 vezes (Gam mans et al., American J. Med. , 80, Supr 1. 38, 41-51, 1986). Poram identificados dois metabolitos, 5-0H-buspirona que exi be uma actividade que não e farmacológica e 1-(2-pirimidinil)-piperazina, isto é, 1-PP, que se verificou ser cerca de 20 a 25$ tão activa como a de buspirona isolada. A semi-vida biologica da buspirona é muito curta no homem, isto é, de 2 a 11 horas, enquanto o metabolito muito menos activo, 1-PP, tem uma eliminação mais lenta (Mayol et al., Olin. Pharmacol. Ther, 37, 210, 1985). Estas propriedades farmacocinéticas ne cessitam uma dose diária muito mais frequente, o que deverá ter uma influência negativa na concordância do doente. Uma vez que a buspirona é absorvida rapidamente apás a administração oral logo após esta verifica-se a existência de máximos de valores olasmáticos a que se pode associar a ocorrência de efeitos indesejáveis que podem ocorrer instantaneamen te durante os primeiros dias de tratamento. Este facto pode também ter um impacto grave na concordância do doente em ter mos de deliberadamente interromper a terapêutica. 0 objectivo da presente invenção é proporcionar formas de dosagem de libertação prolongada/controlada orais de buspirona (sistema de unidade única e sistemas de partículas múltiplas) em que uma maior quantidade de componente farmacologicamente activo,

5ff .¾ isto é, buspirona não metabolizada, alcancará a circulação sistémica comparativamente à administração de comnrimidos de libertação imediata convencionais e em que um tal sistema de libertação de fármaco exibe efeitos adversos significativamente menores, isto é, tolerância ao fármaco melhorada.

Descrição da Invenção

Devido à busnirona exibir um nerfil farmacocinétiJ co muito complicado, em que o fenomeno principal inconvenien te é um metabolismo de primeira passagem muito extenso, nunca tendo sido feitas tentativas para eliminar o problema da absorção oral da buspirona, por exemplo, simplificando o sis tema de dose diária sem risco de obtenção de uma sub-dose en tre as administrações utilizando um sistema de libertação do fármaco que nroduza um mínimo de efeitos indesejáveis.

É bem conhecido dos técnicos que um esquema metabólico extenso ou comnlexo de um fármaco torna a formulação de um produto de libertação nrolongada/controlada para aplicação oral muito difícil, particularmente quando a actividade biológica é total ou çarcialmente nroveniente dos metabolitos como no caso da buspirona. .Foi -portanto estabelecido através da bibliografia que as diferenças na biodisnonibilidade sistémica provenientes do metabolismo durante o processo de absorção pode ser maior, para as formas de dosagem do fármaco de libertação prolongada/controlada, do que para osfármacos de libertação imediata. Uma vez que foi reivindicado- que fármacos que apresentam uma clearance de primeira passagem extensa são imnréprios para formar orais de dose de libertação prolongada/controlada (J.R. Robinson e V.H.L. Lee, Controlled Drug Lelivery. Fundamentais and Applications, Mar cel Lekker Inc., USA, 1987, ISBN 0-8247-7588-0). Tambe'm se tem verificado e descrito na literatura que o metabolismo de um farmaco, por exemplo.de alprenolol, é mais completo quando ó administrado sob uma forma de libertação prolongada/con trolada do que sob a forma de comprimidos convencionais (R. Johansson, C. 0. Regard e J. Sjogren, Acta Pharm. Suec.,

8,59 (1971). Na bibliografia, foram revistos muitos outros exemplos relativos ao mesmo assunto (J. R. Robinson e V.H.L. Lee, Controlled Drug Lelivery. Fundamentais and Applications, Mareei Lekker Inc. USA, 1987, ISBN 0-8247-7588-0).

A buspirona exibe um metabolismo de primeira passa gem extenso com uma variação de 10 vezes entre indivíduos. Assim, devido a este esquema metabólico, relativamente aos exemplos referidos antes, e. ao que geralmente está estabelecido na bibliografia, relacionado com a adequabilidade para um fármaoo destes se utilizar sob formas de dosagem de liber tação prolongada/controlada, se encontra provavelmente o motivo porque não foram feitas anteriores tentativas para esta belecer um produto de libertação prolongada/controlada oral de buspirona.

De acordo com a presente invenção, descobriu-se que ó possível prolongar a fase de absorçãa oral da buspirona sem a ocorrência de máximos de valores plasmáticos demasiado elevados, mediante a administração de buspirona sob a forma de composições de libertação prolongada/controlada. Verificou-se que as concentrações plasmáticas da buspirona, são prolongadas e constantes durante, pelo menos, um período de 18 horas após a administração de uma dose única de 30

_γ_ mg, durante um período de ensaio de 24 horas in vivo, uma tolerância muito elevada quando comparada com a administração de comprimidos de huspirona convencionais (3 x 10 mg). Além disso, verificou-se que a média de prolongamento relativo da hiodisponihilidade da huspirona é aumentada de 5 a 6 vezes quando comparada com as formas de dosagem convencio nais de huspirona.

A presente invenção proporciona um sistema de libertação oral melhorada para a huspirona, comparado com as composições farmacêuticas de libertação imediata convencionais. Podem ser aplicadas diversas tecnologias para controlar e prolongar a libertação de huspirona e, portanto, a absorção in vivo, tal como composições farmacêuticas matriz e composições farmacêuticas de compartimentos múltiplos (cápsulas ou comprimidos contendo grânulos ou microcápsulas). A presente invenção diz respeito a diversos tempos de libertação in vitro para cada espécie de tecnologia, mediante aplicação de diversos tipos e de associações de excipientes e de polímeros. A presente invenção diz respeito a associação de huspirona a todos os tipos de composições farmacêuti cas de libertação controlada orais, conhecidas na técnica, capazes de apresentar um tempo de dissolução total in vitro compreendido entre 6 e 24 horas para, pelo menos, 80 $ do teor de fármaco.

tempo de dissolução in vitro avaliado por meio da Parmacopeia norte-americana, ΣΣ1 edição, que utiliza a agitação por pás a 50 ou 100 rotações por minuto. Este método fornece resultados de acordo com o método de escoamento através da utilização de uma circulação de água a 16 ml por minuto.

Quer através da embebição do composto de buspirona numa composição farmacêutica de matriz, quer através do revestimento de composições farmacêuticas de microcápsulas quer através de ambas, a fim de se controlar ou prolongar a libertação, obtém-se, quando comparado com a utilização de comprimidos de libertação imediata convencionais, as vantagens seguintes:

- uma absorção in vivo de buspirona mais lenta e, portanto, valores de picos plasmáticos mais ba_i xos o que, deste modo, reduz a ocorrência de efeitos secundários indesejáveis. Isto significa também que os valores plasmáticos máximos e a taxa de aumento da concentração no plasma para o metabolito menos activo 1-PP será mais bai xa;

- concentrações plasmáticas de buspirona constantes e prolongadas durante 24 horas que evitarão subdosagens durante intervalos das administrações;

- um aumento significativo da extensão relativa da biodisnonibilidade da buspirona, isto é, o componente importante sob o ponto de vista tera pêutico;

- tolerância muito maior ao fármaco e, portanto, muito menos efeitos secundários;

' - umá unica dose diária de buspirona que simultâ neamente com uma tolerância muito maior aumenta rá' definitivamente a concordância do doente;

- um custo muito menor para o publico em geral,

uma vez que a quantidade de busnirona necessária, será inferior devido à suner-biodisponibilidade desta mencionada antes.

Além disso, as composições farmacêuticas sob a for ma de comprimidos, de acordo com a presente invenção rodem ser de tamanho inferior comparada com a imagem de mercado corrente da busnirona (3US?AR<34 Bristol-Heyers, USA) ainda que estas contenham uma quantidade três vezes maior de hus-

plo um comprimido com 6 a 8 mm de diâmetro, uma vez por dia, contendo, por exemplo, 15 a 30 mg de huspirona, comparativamente com um a dois comprimidos com um tamanho de, por exempio 6 x 10 mm. , três vezes por-dia. (BUSPAír<>, Bristol-Meyers USA).

Podem ser utilizados quaisquer sais da substância activa por exemplo acetato, henzo-sulfonato, benzoato, bicar honato, hitartarato, brometo, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, citrato, dicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, glucentato, gluconato, glutamato, glicollilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromato, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato (embonato), pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato,tanato, tartarato, teoclato, trietiodeto.

10z:

Materiais de revestimento e de matriz para obtenção de libertação controlada/prolongada

A formação do material microencausulado e adjuvan tes da matriz é bem conhecida na técnica e não constitui parte da presente invenção.

Como adjuvantes de revestimento ou matriz qualquer material de revestimento ou de matriz pode ser utiliza do. 0 tipo de material poderá ser escolhido de acordo com a função de tempo de libertação controlada que se deseja obter, isto é, se se deverá obter uma forma de dosagem com um tempo de libertação in vitro de 6, 12 ou 24 horas. A escolha do material para revestimento ou matriz, em qualquer caso, será evidente para um especialista na matéria. Os materiais para revestimeno ou matriz a utilizar poderão ser, por exem pio, polímeros:

- polímeros sintéticos do tipo polivinilo, por exemplo cloreto de polivinilo, acetato de polivinilo, e seus copolimeros, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona.

- Do tipo polietileno, por exemplo polietileno, poliestireno.

- Polímeros do tipo ácido acrílico ou do tipo éster do ácido acrílico, por exemplo, metilmetacri lato ou copolímeros de monómeros acrílicos.

- Biopolímeros ou biopolímeros modificados da celu lose, por exemplo, etilcelulose, acetoftalato de celulose, acetato de celulose hidroxipropilcelulose, hidroxiurouilmetilcelulose, hidroxiuropilcelulose, metilcelulose, celulose microcristalina, carbometilcelulose sodica.

Shellac

Gelatina

Gorduras, óleos, ácidos gordos superiores e ál-. coois superiores, por exemrlo, monoestearato de alumínio, álcool cetílico, sebo de vaca hidrogjs nado, óleo de oastor hidrogenado, álcool 12-hidroxiesterearílico, mono- ou dipalmitato de gli oerilo, mono-, di- ou triestearato de glicerilo, álcool miristílico, ácido esteárico, álcool estearílico. ·

Polietilenoglicois

Ceras, por exemplo, cera de abelha, oera de car nauba, cera do Japão, parafina, espermacete e cera sintética.

Açúcares e açúcar de álcoois, por exemplo manitol, sorbitol, sacarose, xilitol, gluoose, maltose.

Os polímeros referidos antes podem ser utilizados de acordo com a técnica a aplicar como agentes de revestimento, adjuvantes de matriz ou agentes de ligação farmacêuticos. Se o polímero for para adjuvante de uma matriz ou utl lizado como agente de ligação farmacêutico dependerá da quan tidade de polímero na composição.

Quaisquer associações dos polímeros referidos antes gorduras e ceras, rodem ser utilizados para encapsulação assim como para a formação da matriz, isto é, rodem ser misturados diferentes polímeros, o rolímero rode ser misturado com uma gordura ou uma cera, etc.

->12-.^

A encapsulação do fármaco pode ser obtida sob a forma de microcápsula, mas a encapsulação não é, restrita à dimensão micro.

As formas de dosagem em partículas múltiplas, isto é, microcápsulas ou grânulos revestidos, assim oomo comprimidos de uma matriz utilizáveis na presente invenção, po dem ser preparados por qualquer dos diferentes processos de produção conhecidos, incluindo a granulação convencional e a compressão de comprimidos de matriz revestimento de drageias, esferulação, rrilling, extrusão e esferonização, processos de leito fluidisado, spray seco, srray frio coacervação e outros processos.

Microcápsulas ou grânulos revestidos

As microcápsulas ou grânulos revestidos são definidos como núcleos sólidos ou líquidos protegidos por um re vestimento. 0 revestimento pode também ser referido como pa rede ou concha. Os diversos tipos de estruturas de microcáp sulas podem ser obtidos de acordo oom o processo de prepara ção- utilizado, por exemplo, esféricos mononucleares, esféri cos multinucleares,. multinucleares irregulares, cápsulas mo nonucleares encapsuladas, microcápsulas de parede dupla, etc. Quando não se podem observar um revestimento distinto e uma região de núcleo, os termos análogos são micropartícu las, microesferas, micromatrizes, micropórolas. As microcáp sulas ou grânulos de um modo geral, apresentam partículas entre 1 a 2000 micra.

As microcápsulas ou grânulos revestidos de buspirona e seus sais podem ser apresentados ou cápsulas de ge.la tina du.ra, cheias com uma quantidade correspondente à dose desejada ou podem ser comprimidos cuidadosamente sob a forma dum comprimido, utilizando-se excinientes apropriados-.pa ra comprimidos.

A buspirona ou os seus sais podem ser misturados com um agente de ligação farmacêutico para formar microgrânulos que são submetidos em seguida a compressão para se. obte rem comprimidos.

As composições farmacêuticasorais da presente in venção podem incluir mi cr o grânulos que são revestidos em s.e guida com um adjuvante de revestimento aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, antes de serem submetidos a compressão para se obterem comprimidos.

Também se podem apresentar microgrânulos em cápsu las.

As composições farmacêuticas orais da presente in venção podem comportar microesferas que em seguida são rêvej3 tidas com um adjuvante de revestimento aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, antes de se encherem cápsulas.

J

Composições em matriz

As composições farmacêuticas de matriz são definidas como um fármaco embebido em excipientes insolúveis a fim de se obter o prolongamento de libertação por uma lexiviação contínua do fármaco a partir de um núcleo de matriz inerte.

mecanismo de libertação frequentemente segue a lei da raiz quadrada de HIGUCHI (lei da VZ). Esta definição também se anlica a uma matriz constituída nor substâncias hidrófilas

i. ' que em contacto com água formam um gel com viscosidade eleva

da.

Aspeotos preferidos

Obtém-se um aspecto preferido da presente invenção quando se embebe cloridrato de buspirona em cloreto de polivinilo e acetato de polivinilo e em seguida se comprime sob a forma de comprimidos utilizando-se estearato de magnésio como agente lubrificante (comprimidos redondos com 6-8 mm de diâmetro). Outros aspectos preferidos são obtidos quando o cloridrato de buspirona é embebido em cloreto de polivinilo e etilcelulose, mediante adição de hidroxinropilmetilcelulose, carboximetilcelulose sodica ou parafina. Em seguida, este material é submetido a compressão para se obterem comprimidos, utilizando-se como agente lubrificante estearato de magnésio.

Ainda outros aspectos preferidos obtêm-se quando o cloridrato de buspirona é misturado com um derivado de açúcar, por exemplo, lactose e/ou um derivado de celulose, por exemplo, celulose microcristalina para se obterem microesferas não revestidas por processo de extrusão e esferonização. As microesferas são em seguida revestidas com etilcelulose, utilizando-se um agente de plastificação apropriado, por exem pio citrato de etilo. As microcápsulas podem ser introduzidas em cápsulas de gelatina dura.

Outros aspectos preferidos obtêm-se quando a buspi rona é suspensa em uma cera fundida, uor exemplo cera de car naúba, cera de abelha, etc. e em seguida arrefecida sob a forma de um suray formando microesferas. As uartículas esféricas podem em seguida ser revestidas com uma gordura ou um

acido gordo, polietilenoglicol ou com uma cera de baixo pon to de fusão mediante suspensão das microesferas num excipien te de baixo ponto de fusão e em seguida, mais uma vez, arrefecendo a pasta como um spray, para se obter microcápsulas.

A melhor forma de realização da presente invenção

Exemplo 1

Misturou-se a seco cloridrato de buspirona com cloreto de polivinilo. A mistura em -nó foi em seguida granu lada oom uma solução de acetato de polivinilo em etanol. Apos secagem e moagem, a granulação foi comprimida sob a forma de comprimidos com diâmetros de 7..mm.

Os comprimidos de libertação controlada de buspirona consistiam em: (mg/comprimido):

- Cloridrato de buspirona 30

- Cloreto de polivinilo 120

- Acetato de polivinilo (C10-V7) 11

- Estearato de magnésio 1,6

A dissolução in vitro foi avaliada com água por meio do método da Farmacopeia norte-americana, XXI edição, que utiliza uma pá para agitação sob diferentes condições de agitação. Os resultados apresentam-se no Quadro 1

QUADRO 1

Temno (horas)	Intervalo ($ dissolvida, n=6)
50 rpm	100 rpm
1	34-35	32-39
3	57-58	53-57
5	71-73	67-71
8	84-88	81-87
12	92-96	90-95

Esta composição farmacêutica de libertação, particularmente controlada de buspirona apresentou um perfil de libertação de 12 horas. Como se pode observar, obteve-se um comportamento de dissolução in vitro muito uniforme com uma variação de indivíduo para indivíduo baixa para os seis com primidos de cada conjunto. Portanto, a concepção da forma de dosagens parece ser muito forte no que se refere às carac; terísticas da dissolução in vitro.

A absorção in vivo e tolerância do fármaco desta composição farmacêutica especial de buspirona, foi esta dada em seis indivíduos saudáveis. Como referência, utilizou-se a mesma dose de comprimidos de buspirona de libertação _z (jf) imediata convencionais, isto e, 3x10 mg de BUSPARO; Bristol-Myers. USA.

No Quadro 2 apresentam-se as concentraçSes plasmáticas típicas de buspirona versus tempo para os dois produ-17tos em ensaio em dois indivíduos diferentes. Como se pode observar, obtiveram-se perfis plasmátioos significativamente diferentes com os dois produtos de buspirona. A forma de dosagem de libertação controlada/prolongada de busnirona de acordo com a presente invenção apresenta máximos de concentração plasmática muito menores, uma velocidade de absorção menor e uma concentração plasmática muito mais prolongada em função do tempo, comparada com a composição de comprimi-dos convencionais de buspirona. A buspirona pôde ser detectada no-plasma 24 horas após a administração da composição da presente invenção enquanto não se detectou qualquer concentração de buspirona após 4 a 8 horas da administração de oomnrimidos de libertação imediata convencionais.

QUADRO 2

Tempo (h)	Produto da in venção Indiv. 1	'(ng/ml) Indiv. 2	Produto convencional Indiv. 1	(ng/ml) Indiv. 4
0,5	1,87	1,41	2,28	4,04
1	2,33	1,80	0,89	2,96
2	2,33	2,12	0,58	0,85
4	. 1,44	1,72	0,40x	ND
. 6	2,20	2,02	0,08x	ND
8	1,56	2,13	0,08s	ND
12	1,66	1,92	ND	ND
18	0,75	0,26s	ND	ND
24	0,75	0,24$	ND	ND

-18·

ND = não deteotado s = inferior ao padrão de calibração menor utilizado no ensaio 10,5 ng/ml

No Quadro 3 mostra o prolongamento relativo da bio disponibilidade de buspirona para os comprimidos de libertação controlada/prolongada da presente invenção comparados com a composição convencional. Dose 30 mg.

QUADRO 3

Indivíduo N2.	Aumento relativo da biodisponibilidade da buspirona sob a forma de composição da invenção
1	16,8
2	11,9
3	1,2
4	4,7
5	1,4
6	0,4

Gomo se pode observar, em 5 de 6 indivíduos verifica-se um aumento significativo da biodisponibilidade de buspirona se a velocidade de libertação do fármaco da forma de dosagem diminuir por meio do produto da presente invenção. Portanto, a buspirona passou a uma superbiodisponibilidade por meio da forma de dosagem de libertação controlada/prolon gada da invenção. Ainda que quantidades significativamente mais elevadas de. buspirona possam penetrar na circulação geral durante um período de 24 horas, comparadas com as obtidas após administração de comprimidos convencionais, obter-se-á uma tolerância do fármaco melhorada, mediante a ad ministração de huspirona sob uma forma de dosagem de libertação controlada/prolongada de acordo com a presente invenção.

No Quadro 4 apresenta-se os efeitos secundários obtidos em cada indivíduo com uma única dose de 30 mg.

1^TTADPO 4

Indivíduo NS.	Efeitos indesejáveis (gravidade)x
Produto da Inven ção, segundo o Exemplo 1	Produto Convencional
1	Algia frontal (2)	Nenhum
2	Nenhum	Vertigens e tonturas (2)
3	Nenhum	Vertigens e paraestesia (1)
4	Nenhum	Vertigens (2)
5	Nenhum	Vertigem e pa raestesia em ambas as mãos, vertigem postu ral. Nausea ao levantar (3)
6	Nenhum	Nenhum

$ (l) = benigna, (2) = moderada, (3) = grave

Ê bastante evidente que a presente invenção será um grande melhoramento para a aplicação terapêutica da buspirona relativamente à tolerância do fármaco.

Como se referiu antes, foi significativamente melhorada a extensão da biodisronibilidade da buspirona. Con21tudo, outro efeito positivo causado sobre a buspirona pela presente invenção é uma diminuição da biodisponibilidade do metabolito menos activo 1-PP. A presente invenção dá origem a valores máximos plasmáticos muito menores de 1-PP e a uma velocidade menor do aumento das suas concentrações plasmáti cas, o que pode ser também um factor que contribui para a boa tolerância obtida após a administração 'da buspirona da presente invenção. No Quadro 5 resume-se a extensão relativa da biodisponibilidade de 1-PP após administração dos com primidos de libertação controlada/prolongada de buspirona de acordo com o exemplo 1, em comparação com as composições farmacêuticas sob a forma de comprimidos convencionais.

QUADRO 5

Indivíduo NR.	Extensão relativa da biodispo-
nibilidade de 1-PP da invenção	do produto
1	0,7
2	0,5
3	0,4
4	0,9
5	0,7
6	1,1

Exemplo 2

Misturou-se a seco cloridrato de buspirona com c

secagem e moagem, o granulado foi comprimido sob a forma de comprimidos redondos, constituindo uma matriz, com um diâme tro de 8 mm.

A matriz dos comprimidos de libertação controlada de buspirona era constituída por (mg/oomprimido):

Cloridrato de buspirona

Cloreto de polivinilo Acetato de polivinilo Estearato de magnésio

160

2,1

A dissolução in vitro foi determinada em água de acordo com o método da pá, Farmacopeia norte-americana, ΧΣ1 sob diversas condições de agitação; ver Quadro 6.

τ23-

QDADRO 6

Tempo (horas)	Intervalo	($ dissolvida, n=6)
	50 rpm	100 rpm
1	19-20	22-23
3	35-36	36-39
5	44-46	48-50
8	56-58	missing
12	68-71	68-71
15	75-78	81-85
20	83-85	88-93
24	pz 90	>90

Esta composição farmacêutica de libertação especialmente controlada de busuirona apresenta um tempo de libertação de 24 horas. Como se pode observar no Quadro 6, e_s ta composição de buspirona exibe um com-nortamento de dissolução in vitro muito uniforme com uma variação inter-individual pequena nos seis comprimidos que constituem as diferentes unidades, o que está em boa concordância com os resultados apresentados no Exemplo 1 para os comprimidos em matriz de libertação controlada durante doze horas. Deste modo, oomo se referiu antes, o procedimento de embeber a bus pirona em uma matriz de cloreto de polivinilo/acetato de po£4-

livinilo produzira um sistema de libertação de farmaco segu ro e robusto, que não é afectado pela intensidade hidrodina miea.

Também se investigou a absorção in vivo e tolerân cia do fármaco sob a forma de uma composição farmacêutica de buspirona de libertação em 24 horas. Seis indivíduos par ticiparam no estudo utilizando como referência comprimidos de libertação imediata convencionais (3x10 mg) de BUSPArC^ Bristol-Meyers, USA.

Quadro 7 apresenta as concentrações plasmáticas típicas versus tempo de buspirona em dois indivíduos, apos administração da composição farmacêutica de libertação controlada da presente invenção, como referência também se apresenta as concentrações plasmáticas versus tempo após a administração de comprimidos de buspirona convencionais (BUSPArC^ Bristol-Meyers, USA), em uma dose única de 30 mg. Como se pode observar, obtiveram-se perfis plasmáticos muito diferentes. Mais uma vez, o produto de buspirona da presente invenção apresentou concentrações máximas plasmáticas muito menores, uma velocidade de absorção mais lenta e uma concentração plasmática muito mais prolongada versus tempo compara da com a composição farmacêutica em comprimidos convencionais. Assim, ainda que o tempo de dissolução in vitro aumente de dose para vinte e quatro horas (cf. exemplo 1), obtém-se uma absorção de buspirona suficiente. Após 24 horas detectaram-se níveis de concentração plasmática significativos em dois indivíduos após a administração da comnosição farmacêutica de buspirona, da presente invenção, enquanto não se detectou qual quer concentração ou apenas concentrações muito baixas com a

administração de uma forma de dosagem convencional quatro a oito horas anos a administração.

QUADRO 7

Tem-no (h)	^roduto da Invenção (ng/ml)	Produto convencional (ng/ml)
mdiv. 4	indiv. 5	indiv.	4 Indiv. 5
0,5	1,01	C , C 3E	4,07	6,31
1	2,43	0,41$	2,96	3,28
2	2,05	0,99	0,85	2,99
4	1,98	1,11	ND	1,49
6	2,31	0,97	ND	0,47$
8	0,04$	0,86	ND	0,22$
12	0,87	1,03	ND	0,05$
18	1,03	0,72	ND	0,09$
24	1,80	0,74	ND	0,05$

ND = não detectado s = abaixo do padrão de calihração menos utilizado no ensaio (0,5 ng/ml).

Quadro 8 mostra a extensão relativa da biodisponibilidade de buspirona para a composição farmacêutica de li bertação em 24 horas, da presente invenção, comparada com a composição farmacêutica em comprimidos convencionais (BUSPAlí 3x10 mg, Bristol Meyers, USA).

QUADRO 8

Indivíduo NR.	Extensão relativa da biodisponibilidade da buspirona para a composição farmacêutica da invenção
1	Ausência de resultado
2	8,2
3	1,3
4	6,3
• 5	1,7
6	0,4

Um aumento de disponibilidade da buspirona pode ser observado para a composição farmacêutica de libertação controlada/prolongada em 24 horas, o que está de acordo com os resultados da absorção obtidos para a composição farmacêutica de libertação em 12 horas do Exemplo 1. As concentrações plasmáticas no indivíduo n^. 1 verificaram-se ser detectáveis, mas menos que o padrão de calibração menor uti lizado no ensaio, isto é, 0,5 ng/ml. Esta é a razão pela qual a extensão relativa da biodisponibilidade de buspirona não foi fornecida no Quadro 8. Contudo, se se utilizam um cálculo com os valores brutos, permite obter um valor de 2,8 para o indivíduo η-. 1 É auenas no indivíduo n^. 6, que se pode observar uma biodisponibilidade menor, que tambám está de acordo com os resultados apresentados no Exemplo 1

-27(utilizaram-se em ambos os estudos os mesmos indivíduos sãos). Os efeitos indesejáveis obtidos com as diferentes composições de buspirona após uma dose única de 30 mg estão referidos no Quadro 9.

QUADRO 9

Indivíduo N2 Efeitos indesejáveis (gravidade)s

	Produto da invenção segundo o Exemplo 2	Produto convencional
1	Nenhum	Nenhum
2	Nenhum	Vertigem e tonturas (2)
3	Nenhum	Vertigem e parastesia (l)
4	Nenhum	Vertigem (2)
5	Nenhum	Vertigem e paraeste

sia em ambas as mãos (arenas extremidades dos dedos) vertigem postural. Náusea ao levantar (3)

Nenhum Nenhum s (l) = benigno (2) = moderado (3) = grave

Mais uma vez á evidente que a presente invenção será uma grande melhoria para a aplicação terapêutica da buspirona no que se refere à tolerância do fármaoo. No Quadro 10 apresen

-28tam-se os valores da biodisponibilidade para o metabolito 1-PP.

QUADRO 10

Indivíduo R5	Extensão relativa da biodisponibilidade do produto da invenção
1	0,44
2	0,16
. 3	0,16
4	0,70
5	0,78
6	1,02

Os resultados obtidos no Exemplo 1 e 2 mostraram que as composições farmacêuticas de libertação prolongada/ /controlada de buspirona podem ser concebidas para produtos de libertação em 12 ou 24 horas. Para ambos os produtos obtiv.èram-se valores de biodisponibilidade de buspirona signi ficativamente mais elevados e uma frequência muito menor de efeitos indesejáveis comparados com os obtidos com a adminis tração de uma unica dose de comprimidos convencionais. Portanto, a utilização optimizada de buspirona para uma situação terapêutica deverá ser a aplicação de um produto de libertação controlada/prolongada. Ambas as composições de libertação de 12 e 24 horas podem ser utilizadas para se obter

um prolongamento da concentração plasmática versus temno apropriada para uma única dose diária. A presente invenção proporcionará uma quantidade maior da dose na circulação ge ral, mas com a ocorrência de muito menos frequência de efeitos indesejáveis. A presente invenção também assegurará a inexistência de subdosagem entre a administração das doses como provavelmente ocorre com as composições farmacêuticas de buspirona convencionais. Estas vantagens da presen te invenção comparadas com as composições farmacêuticas comercializadas correntes convencionais (comprimidos) de buspirona tornarão definitivamente a terapêutica mais fácil pa ra doentes podendo esperar-se deste modo, um aumento da con cordância do doente.

Exemplo 3

Misturou-se a seco cloridrato de buspirona com · cloreto polivinilo. A mistura em pé foi granulada por inter médio de uma solução de acetato de polivinilo em etanol. Apés secagem e calibração, comprimia-se o granulado sob a forma de comprimidos de matriz com um diâmetro de 6 mm.

Os comprimidos de libertação controlada/prolongada de buspirona consistiam em (mg/comorimido):

Cloridrato de buspirona 15

Cloreto de polivinilo 80

Acetato de polivinilo 7,3

Estearato de magnésio 1,0

Apresentam-se no Quadro 11 os resultados da disso lução in vitro de acordo com o método da uá da Farmacopeia norte-americana ΣΣ1 a 50 rpm (água).

λ·

-/0QUADRO 11

Tempo (horas)	Intervalo ($ dissolvida, n=6)
3	50-57
6	67-77
12	85-96

A presente composição farmacêutica refere-se a um produto de libertação em 12 horas contendo 15 mg de cloridra to de buspirona por comprimido.

Exemplo 4

Misturou-se a seoo cloridrato de buspirona com cio reto de polivinilo e carboximetilcelulose sódica. A mistura em po foi granulada por intermédio duma solução de etilcelulose de 10 cps, dissolvida em etanol. Anos secagem e moagem comprimiu-se o granuladr utilizando-se como lubrificante estearato de magnésio, (comprimidos redondos com 8 mm de diâmetro ).

Os comprimidos de libertação controlada/prolongada de buspirona consistiam em (mg/comprimido):

Cloridrato de buspirona 30

Cloreto de polivinilo 145

Etilcelulose, 10 cps 10

Carboximetilcelulose sódica

-31Estearato de magnésio 1,95

No Quadro 12 apresentam-se as características de dissolução in vitro para esta composição particular de libertação controlada de buspirona utilizando-se o método da pá, Farmacopeia norte-americana ΧΣ1, a 50 rpm (égua).

QTJADRO 12

Tempo (horas)	Intervalo ($ dissolvida, n=3)
1	26-32
2	47-52
6	85-94

Como se pode observar a composição anterior apresenta um tempo de libertação de buspirona in vitro igual a horas.

Exemplo 5

Misturou-se a seco cloridrato de buspirona com lactose e celulose microcristalina. Adicionou-se água, amas sou-se o pé humidificado e fez-se extrusão no extrusor NICA, utilizando-se uma rede de 1 mm. Os extrudidos foram transfor mados em microesferas de 0,8-1,4 mm. As microesferas húmidas foram secas e em seguida revestidas com etilcelulose a 10 cps num aparelho de leito fluidizado. A etilcelulose foi dis

solvida em uma mistura de cloreto de metileno e etanol a 6/4. Utilizou-se como agente piastiíicante da película poliméri-, ca trietilcitrato.

As microcápsulas de libertação prolongada/controlada de buspirona consistiam no seguinte. Neste exemplo par ticular utilizou-se uma dose de 30 mg em uma cápsula de gelatina dura. Contudo, podem ser obtidas facilmente doses me, nores, assim como doses maiores, por diminuição ou aumento da quantidade de microcápsulas introduzidas, por exemplo nu ma cápsula de gelatina dura.

mg/cápsula

Cloridrato de buspirona 30 lactose 180

Celulose microcristalina 120

Etilcelulose 10 cps 20

Citrato de trietilo 2

No Quadro 13 apresentam-se os resultados da dissolução in vitro para as microcápsulas de libertação controla da/prolongada, utilizando-se o método da pá, Farmacopeia nor te-americana XXI a 50 rpm (em água).

QUADRO 13

Tempo (horas	Intervalo (% dissolvida, n=3)
1	20-22
3	51-53
6	72-74
12	88-90

-Ζ3Como se pode observar, a busnirona rode ser formulada em composições farmacêuticas de libertação controlada/ /prolongada com múltiplas partículas, como neste exemplo, para se obter uma libertação in vitro em 12 horas.

Claims

1. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas de libertação lenta e controlada para administração por via oral, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva compreendida entre 1 e 80 % peso/peso, como substância activâ, de buspirona ou de um seu sal, com agentes auxiliares de formulação apropriados.

2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o tempo total de dissolução in vitro para pelo menos 80 % da quantidade de substância activa sob o ponto de vista farmacêutico estar compreendido entre 6 e 24 horas.

3.- Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo facto de se preparar comprimidos matriz ou fórmulas galénicas constituídas por micropartículas capazes de

Ζ\-35· libertar de um modo lento e controlado a substância activa sob o ponto de vista farmacêutico.

4. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de se misturar e/ou revestir a buspirona ou um seu sal com um adjuvante escolhido entre polí) meros sintéticos do tipo polivinílico, polietilénico ou celulósico, gorduras, ceras ou açúcares ou suas associações.

5. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de se preparar comprimidos contendo cloridrato de buspirona embebido em cloreto de polivinilo e acetato de polivinilo e de se utilizar estearato de magnésio ccmo lubrificante.

)

6.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de se preparar comprimidos contendo cloridrato de buspirona embebido em cloreto de polivinilo e etil-celulose mediante adição de hidroxipropil-metil-celulose, carboximetilcelulose sõdica ou parafina e de se utilizar estearato de magnésio como lubrificante.

7.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de se preparar cápsulas de gelatina dura misturando cloridrato de buspirona com açúcar e/ou

-3 6 c,.

derivados de celulose para se obter microesferas nao revestidas e de se revestir depois estas microesferas e de se acondicionarem em cápsulas.

8.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas que libertam lenta e controladamente uma substância activa sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se misturar e/ou revestir buspirona ou um seu sal com um adjuvante escolhido entre polímeros sintéticos do tipo polivinílico, polietilénico ou celulósico, gorduras, ceras e açucares ou suas associações e de se comprimir depois a mistura resultante obtendo-se comprimidos ou microcápsulas/grânulos, que se acondicionam em cápsulas duras ou se transformam em comprimidos.

9. - Processo para aumentar a biodisponibilidade da buspirona quando administrada por via oral, em conparação com o seu metabolito principal, a 1-(2-pirimidinil)-piperazina, caracterizado pelo facto de se administrar buspirona ou um seu sal sob a forma de uma composição que liberta lenta e controladamente a buspirona ou um seu sal, de tal modo que o tempo total de dissolução in vitro para pelo menos 80 % da quantidade de buspirona ou de um seu sal esteja compreendido entre cerca de 6 e 24 horas.

10. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de a composição farmacêutica que liberta lenta

I e controladamente a buspirona ou um seu sal compreender uma forma de dosagem que possui a buspirona ou um seu sal embebida/o em um adjuvante-matriz aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

11. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de as composições farmacêuticas que libertam | lenta e controladamente a buspirona ou um seu sal compreenderem uma forma de dosagem em que a buspirona ou o seu sal se encontram misturados com um aglutinante aceitável em farmácia, para se obter microgrânulos e de se transformar depois estes últimos em comprimidos .

12. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de as composições farmacêuticas que libertam lenta e controladamente o princípio activo compreenderem microgrâ) nulos e de se revestir depois estes últimos com um adjuvante de revestimento aceitável em farmácia antes da sua transformação em comprimidos.

13.- Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de as composições farmacêuticas que libertam lenta e controladamente o princípio activo se apresentarem sob a forma de microgrânulos, e de se acondicionar depois estes últimos em cápsulas.

14. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de as composições farmacêuticas que libertam lenta e controladamente o princípio activo se apresentarem sob a forma de microesferas, de se revestir depois estas últimas com um adjuvante de revestimento aceitável em farmácia e de se acondicionar as mesmas microesferas em cápsulas.

I

15. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de se misturar e/ou revestir a buspirona ou um seu sal com um adjuvante escolhido entre polímeros sintéticos do tipo polivinílico, polietilénico ou celulósico, ceras, gorduras e açúcares ou suas associações.

16. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de as composições farmacêuticas de libertação | controlada/lenta compreenderem comprimidos contendo cloridrato de buspirona embebido em cloreto de polivinilo e acetato de polivinilo e de se utilizar estearato de magnésio como lubrificante.

17.- Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de as composições farmacêuticas de libertação controlada/lenta compreenderem comprimidos contendo cloridrato de buspirona embebido em cloreto de polivinilo e etil-celulose mediante adição de hidroxipropil-metil-celulose, carboximetilcelulose sódica ou parafina e de se utilizar estearato de magnésio como

-39lubrificante.

18.- Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de as composições farmacêuticas de libertação controlada/lenta compreenderem cápsulas de gelatina dura obtidas misturando cloridrato de buspirona com açúcar e/ou derivados de celulose para se obter microesferas não revestidas, de se revestir depois estas microesferas e de se acondicionarem em cápsulas,