PT88703B

PT88703B - Processo para a preparacao de um sistema implantavel de libertacao de substancias activas biologicamente degradavel

Info

Publication number: PT88703B
Application number: PT88703A
Authority: PT
Inventors: Bernd Zierenberg; Otto Kern; Gunther Entenmann; Herbert Stricker; Michel Mikhail
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1987-10-09
Filing date: 1988-10-07
Publication date: 1992-12-31
Also published as: EP0311065A1; IL87973A0; NO176304B; DK561588D0; KR890006222A; AU609194B2; NZ226514A; PH30236A; DK561588A; FI100302B; IL87973A; NO176304C; EP0311065B1; CA1333770C; PT88703A; FI884604A0; ES2061589T3; JPH02117A; IE62505B1; ATE101035T1

Description

A presente invenção refere-se a um sistema implantável de libertação de substâncias activas biolo gicamente degradável.

De acordo com o estado da técnica são conhecidos numerosos sistemas de libertação de substâncias activas que são implantáveis ou injectáveis. Estes sistemas são utilizados de preferência quando se pretende administrar uma substância activa ao longo de um período de tempo prolonga do e não é possível ou não é seguro ou não é aconselhável uma aplicação perorai. Para além de uma aplicação no domínio da me. dicina humana, as formas de aplicação parenteral apresentam es pecial interesse no tratamento de animais on na terapia de doen ças de animais. A habitual dosagem de medicamentos por meio de mistura com a alimentação tem o grave incoveniente de que a quantidade de substância farmacêutica absorvida nunca é suficientemente exacta.

Os sistemas de libertação de substâncias activas implantáveis devem satisfazer os seguintes critérios;

A substância activa deve ser administrada durante um período de tempo prolongado a uma velocidade constante, a implantação deve ser degradada num período conveniente de modo a tornar desnecessário uma operação para retirar a implantação após a libertação da substância activa. Para além disso é vantajoso que a libertação da substância activa do suporte seja ajustável de modo variável de forma a que seja possí vel adequar a velocidade de libertação da substância activa à terapia.

objectivo da presente invenção consiste em proporcionar um sistema implantável e biologicamente degradável de libertação de substâncias activas que liberte a substância activa durante um período de tempo prolongado e a uma velocidade constante e que se degrade num perído conveniente.

objectivo enunciado pode ser atingido por meio de um sistema de implantação formado por um material de suporte com base em poli-D,L-lactídeo com proporções definidas de aditivos. Os aditivos adequados são solventes farmaoologicamente aceitáveis ou plastificantes, de preferência um éster de ácido acético, numa proporção até um máximo de 10$ e/ou um polímero biologicamente degradável de baixo peso molecu lar, de preferência ácido poliláctico, numa proporção de até 60$ e/ou um agente de produção de poros, como por exemplo lacto se, numa proporção até um máximo de 50$ em peso.

São conhecidos poli-]Q,I-laotideos numa ampla gama de pesos moleculares. Para a implatanção da presente invenção, são preferidos os tipos de poli-D,L-lactídeos de peso molecular médio que apresentam uma viscosidade inerente entre 0,15 e 4,5 (medida em clorofórmio a 25 G, o = 100 mg/100

ml).

De acordo com uma forma preferida de concretização da presente invenção o material de suporte do sis tema de implantação é constituído por poli-D,L-lactídeo.

Le acordo com uma outra forma de concretização, o sistema de implantação é constituído por um copolímero de poli-D,l-lactídeo e de poliglicolídeo, não devendo, no entanto a proporção de glicolídeo no copolímero ultrapassar 50$ em peso.

Surpreendentemente verificámos que a velocidade de degradação da implantação pode ser regulada através de um conteúdo definido de um éster de ácido acético ou de um outro solvente fisiologicamente aceitável ou de um plastificante ou de uma mistura de solventes que se conserve no polímero mesmo durante tempos de armazenagem prolongados. Esta circunstância apresenta uma importância exraordinária uma vez que por um lado a implantação deve ser degradável com uma velocidade suficiente e por outro lado uma degradação demasiadamente rá pida da implantação provoca uma libertação descoutrolada da substância activa. 0 conteúdo em acetato pode atingir 10$, veri ficando-se que uma quantidade mais elevada do acetato acelera a degradação do poli-D,D-lactídeo. Considera-se conveniente uma libertação de substância activa correspondente a um semi-período entre 3 e 60 dias e uma degradação da implantação de modo correspondente de cerca de 120 dias. Em casos especiais podem ser vantajosas evidentemente também velocidades de libertação e de degradação mais elevadas.

Surpreendentemente verificou-se que a adição de um éster do ácido acético influencia realmente a velo cidade de degradação da implantação, mas que não tem qualquer influência significativa na velocidade de libertação da substân cia activa.

Os ésteres de ácido acético utilizáveis de acordo com a presente invenção são os ésteres de alquilo do ácido acético, por exemplo acetato de metilo, de etilo, de n-propilo, de iso-propilo, de n-butilo, de iso-butilo, de t-butilo, de n-pentilo, de s-pentilo, de iso-pentilo e de t-pentilo. É especialmente preferido o acetato de etilo.

Le acordo com outra forma de concretização da presente invenção, a implantação pode também conter polímeros de baixo peso molecular, como por exemplo poli-(ácidc L-láctico), poli-(ácido L-láctico), poli-(ácido L,L-láctico), poli-(ácido glicólico), poli-(ácido L-láctico-co-ácido glicólico), poli-(ácido L-láctico-co-ácido glicólico), poli-(ácido L,L-láctico-co-ácido glicólico) e poli-(ácido L,L-láctico). Os pesos moleculares (determinados por meio de titulação dos grupos terminais), são de 500 a 5000, de preferência de 1500 a 2500.

Estas adições possibilitam por si só ou em combinação com um éster do ácido acético igualmente uma aceleração da velocidade de degradação da implantação.

Uma alteração da velocidade de liber tação da substância activa pode ser conseguida de diversos modos:

a) Por adição de um agente de formação de poros, por exemplo lactose ou outro,

b) Por alteração do estado da substância activa (dissolução, suspensão, granulametria),

c) Por forma de apresentação do suporte (monolítico, polidispersão, formação de película).

Para além de compostos que influenciam a velocidade de degradação do material de suporte, a implantação de acordo com a presente invenção contém também substâncias sob a forma de agentes de formação de poros que possibilitam uma aceleração da libertação da substância activa. Os agentes de formação de poros apropriados de acordo com a presente invenção são por exemplo monossacarideos e dissacarídeos farmaceuticamente aceitáveis solúveis em água. Considera-se preferida a lactose, sendo no entanto também apropriados a glucose, a frutose, a xilose, a galactose, a sucrose, a maltose, a sacarose e diferentes compostos, como por exemplo manitol, xili tol e sorbitol. Outros adjuvantes apropriados são sais, como lactatos, gluconatos ou sucoinatos de sódio, de potássio ou de magnésio.

Quando a velocidade de libertação do agente de formação de poros é muito superior à da substancia activa, resulta uma libertação rapida da substancia activa no início (após a implantação) a partir do material de suporte. É o caso por exemplo quando a solubilidade é boa e a granulometria do agente de formação de poros, por exemplo lactose, é reduzida.

Quando a solubilidade do agente de formação de poros é muito menor do que a da substância activa, resulta uma libertação de velocidade retardada da substância activa; como, por exemplo, no caso de uma reduzida solubilidade em água do agente de formação de poros. Por emio de uma velocidade retardada de libertação da substância consegue-se assegurar um perfil linear da substância activa mesmo para aplicações prolongadas.

Por utilização dos parâmetros descritos podem preparar-se implantações que apresentam não só uma velocidade de libertação como também uma velocidade de degradação ajustáveis individualmente,

A implantação monolítica de acordo com a presente invenção pode ser injectada ou implantada sob a forma de pequenas barras ou de pequenos tubos. De modo conveniente as barras têm uma dimensão que permite a sua implantação com uma agulha de injecção ou com trocisco. Por exemplo uma bar ra pode ter um comprimento de 3 cm e um diâmetro de 2,8 mm.

São preferidas as seguintes formas de apresentação;

A) barras maçicas

b) película enrolada

C) barras revestidas

D) corpos em forma de tubos

E) oorpos em forma de tubos revestidos

Todas as formas de apresentação das implantações de acordo com a presente invenção podem ser feitas sob a forma de várias camadas e podem por exemplo ser preparadas de acordo com o processo seguinte.

No polímero dissolvido, por exemplo com acetato de etilo como solvente, suspende-se a substância activa e adicionam-se os aditivos de acordo com a presente invenção. Quando se pretende, é possível adicionar-se aos polimeros dissolvidos, além da substância activa e dos aditivos, também outros adjuvantes farmacêuticos. Em seguida verte-se a suspensão sobre uma superfície e seaa-se dando origem a uma película. Nesta operação ajustam-se as condições de secagem de modo que fique uma quantidade resitual pretendida de solvente no polímero em geral entre 1 e 7%· Ás películas secas possuem uma espessura de camada entre 30 e 1000 um, de preferência de cerca de 100 um. 0s aparelhos e os processos para a preparação destas películas são conhecidos do especialista e não necessitam de qualquer transformação adicional. É evidente que o processo de secagem deve ser levado a efeito com os cuidados necessários (lentamente, variações reduzidas de temperatura, de vácuo e de humidade) de modo a que a película resute plana.

É possível obter películas com várias camadas por meio de uma nova adição de solução de polímero (com ou sem substância activa).

Após a secagem da película, esta po de ser cortada em barras do oomprimendo desejado.

As barras do tipo B são constituídas por uma ou várias películas de polímero enroladas em uma ou em várias camadas.

Ás implantações do tipo B de acordo com a presente invenção sao igualmente formadas de películas contendo substância activa, sendo no entanto a espessura da película essencialmente mais reduzida, em geral entre 30 e 500 um, de preferência entre 70 e 90 um. Após a secagem, as pelícu las são cortadas e enroladas em barras do diâmetro desejado até cerca de 3 mm, as quais são em seguida cortadas nos comprimentos desejados. As barras podem ser enroladas de modo a que o núcleo contenha um espaço vazio. No laminado do tipo B podem também ser estendidas várias camadas de películas umas sobre as outras ou de preferência serem vertidas umas sobre as outras e em seguida serem enroladas para formar uma barra. Através da combinação de várias camadas de películas é possível de uma maneira fácil combinar substâncias activas diferentes e formar camadas de diferentes concentrações das substâncias acti vas. Cada uma das camadas pode apresentar uma diferente velocidade de libertação.

Para além de alternar a sequência das camadas é também possível bormar em primeiro lugar um núcleo enrolado sobre si mesmo e em seguida adicionar outras cama das de películas.

Par .meio da utilização de camadas de películas com diferentes características de libertação é possí vel também administrar por meio duma implantação diferentes substâncias activas numa sequência determinada em função do tempo. Não é necessário que todas as camadas de películas contenham alguma substância activa.

Para a preparação das implantações do tipo B de acordo com a presente invenção as películas devem apresentar um conteúdo de solvente residual relativamente elevado (cerca de 10%) quando são enroladas. Beste modo evita-se que as películas se tornem quebradiças. A barra enrolada final é em seguida submetida a um nova processo de secagem a fim de ajustar o conteúdo em solvente residual desejado.

As implantações dos tipos 0, B e E são preparadas de modo vantajoso por extrusão ou por pulveriza ção de granulados de substância activa e de polímero ou de copolímero, eventualmente com aditivos, como por exemplo ácido poliláctico, um plastificante, como por exemplo triacetina, ou um agente de formação de poros, como por exemplo lactose.

A libertação da substância activa na£i formas G e E revestidas tem lugar em virtude da respectiva construção, por vias diferentes. A substância activa em suspen são no núcleo das barras da forma 0 revestidas difunde-se atra vés dos poros no revestimento, os quais são formados por disso lução de, por exemplo lactose. Os factores de maior influência na libertação são em consequência o grau de carga do revestima to e a granulometria da lactose .

Ao contrário das formas revestidas do tipo 0 que contém um núcleo maçico contendo substância acti va e que estão revestidas por uma camada de revestimento poro sa, as implantações da forma E são constituídas por um cilindro oco (tubo) contendo substância activa cuja superfície exte rior se encontra revestida por uma camada de revestimento permeável à substância activa.

Ra forma E, a substância activa em suspensão no corpo em forma de tubo - quando o revestimento não contém poros e é impermeável - apenas é libertada no espaço vazio do cilindro oco (tubo). Reste sistema, os canais utilizados, isto é, os trajectos de difusão, mais longos à medida que o tempo passa, são compensados num segmento pela quantidade de substância activa, que deste modo é tanto mais elevada quanto maior for o afastamento do eixo do cilindro.

Eigura A

revestimento impermeável partículas de substância activa espaço oco

A figura A mostra um corte transversal da forma de apresentação e de acordo com a presente invenção.

Os factores que mais influenciam a libertação são, neste caso, para além da degradação do polímero e do grau de carga, as dimensões, por exemplo o comprimento e o diâmetro interno da implantação em forma de tubo.

É evidente que nas implantações da forma Ε o revestimento impermeável à slbstância activa é constituído igualmente por um polímero biologicamente degradável, de preferência um poli-I),L-lactídeo. Uma vantagem importante da implantação formada deste modo reside em que a libertação da substância activa se dá úum modo quase linear.

As implantações deste tipo podem tam bém ser preparadas com base nas películas anteriormente descri tas, sendo a película exterior constituída por uma camada sem substância activa e impermeável a esta.

As investigações efecuadas até agora mostram que as implantações preparadas de acordo com o Kmétodo do solvente (tipos A e B) apresentam um comportamento de degradação diferente dos extrudidos, isto é, os extrudidos apresentam uma degradação mais lenta para igual constituição do polímero (ver cap. 1). A diferença é consequência da circustância da relativamente alta temperatura na extrusão não permitir manter um conteúdo definido em solvente residual elevado.

Os sitemas de libertação de substâncias activas (implantações) de acordo com a presente invenção preparados pelo processo da extrusão ou da pulverização podem de modo conveniente ser preparados com base num poli-D,L-laetldeo com uma viscosidade inerente entre 0,15 θ 1,0. Os polímeros de viscosidade mais reduzida (h = 0,15) podem igualmente ser trabalhados a temperaturas inferiores a 100°0, o que pode ser vantajoso devido à resistência térmica das substâncias medicinais misturadas.

As implantações que são preparadas a partir de um poli-D,l-lactídeo de viscosidade mais reduzida apresentam não só uma libertação mais rápida da substância acti va, mas também uma degradação mais rápida da implantação em com paração com o que se paasa a viscosidades mais elevadas (> 0,3) de tal modo que caso se pretenda se pode obter uma implantação que seja degradada logo após 10 semanas.

Os poli-D,L-lactídeos de viscosidade baixa podem ser preparados por hidrólise parcial de poli-D,L-lactídeos de viscosidade elevada.

A libertação de substância activa das implantações de acordo com a presente invenção pode ser retarda da por meio da deposição de uma camada suplemnntar de um poli-D,L-lactídeo de baixo peso molecular que não contenha substância activa, mas que seja permeável a esta. Deste modo evita-se que se dê uma libertação demasiadamente rápida da substância ac tiva na fase inicial logo após se ter realizado a implantação.

As substâncias activas apropriadas são as que se podem preparar sob a forma de uma suspensão no po límero. São epeeialmente adequadas por exemplo as formas de sais com bases solúveis em água, como por exemplo cloridratos ou bromidratos. É especialmente apropriado o cloridrato de clenbuterol.

Para além disso no domínio de aplicação da medicina veterinária podem ser utilizados os grupos de substâncias e de compostos referidos em seguida nas implantaçoes de acordo com a presente invenção.

- glucocorticóides, para indução de parto, por exemplo dexametasona, betametasona, flumetasona, os seus ésteres e os seus derivados,

- gestogénios para sincronização do cio e para supressão do cio,

- adrenérgicos Pg P^ra a terapia e para a profilaxia de doenças respiratórias, para evitar o aborto e o parto, para estimular o oreseimento e para influenciar o metabolismo como por exemplo, clenbuterol, cloridrato de 4-(2-t-butilamino-l-hidroxietil)-2-ciano-6-fluor-fenilcai bamato de etilo, metanos sulfonato de álcool 3-(l-benzimidazolil)-l,l-dimetilpropil7-amino7-metil7-2-fluor-4-hidroxi-benzilico mono-hidrato, l-(4-amino-3-cianofenil)-2-iso-propilaminoetanol,

- bloqueadores β para a profilaxia de MMA e para a redução do stress de transporte, adrenérgicos contra as doenças entéricas e para o tratamento de situações hipoglieémicas, bem como para acção sedativa (por exemplo, elonidina, 2-_z/2“bromo-6-fluorfenilimino7~imidazolidina,

- benzodiazepinas e derivados, por exemplo brotizolam, oomo sedativos,

- antiflogísticos para terapia anti-inflamatória, por exen pio meloxicam,

- somatotropina e outras hormonas peptidicas para aumento de peso,

- endorfinas para estímulo das pausas da motricidade,

- hormonas esteróides (naturais ou de síntese) para promover o crescimento, por exemplo estradiol, progesterona e os seus ésteres e derivados de síntese, como por exemplo trenbolona,

- antiparasitários para o combate aos endoparasitas e aos entoparasitas, como por exemplo Avermectina,

- substâncias com actividade cardiovascular, por exemplo etilifrina ou pimobendan.

As implantações de acordo com a presente invenção podem ser utilizadas com vantagem no campo da medicina humana para aplicação de hormonas especiaímente como contraceptivos ou de citostáticos.

Podem ser utilizadas substâncias acti. vas com acção sistémica ou também com acção local do cancro.

Um domínio de aplicaçê© preferido das implantações da presente invenção é a terapia local do can cro.

Nos exemplos que se seguem a presente invenção é elucidada mais completamente por meio de exemplos.

Nos exemplos usaram-se os seguintes polímeros:

Os materiais poliméricos utilizados foram os seguintes:

D,L-polilactídeo I </h_7 = ί»θ (100 ml * = PM = 123 000) g

D,L-polilactídeo II /JyJ =2,2 » = PM = 300 000)

D,L-polilactídeo III PM = 11 500 ácido D,L-poliláctico ( PM = 2 000) ή = viscosidade fronteira (viscosidade intrínseca) * determinado por cromatografia em fase gasosa (padrão · poli estireno).

Exemplo 1 (Factores de formação do polímero: método de preparação, rigidez, massa molar)

Dissolvem-se 25 g de D,I-poliláctídeo I em 75 g de acetato de etilo e espalha-se com auxílio de uma vareta sobre uma base plana a fim de formar uma película. Após secagem durante pelo menos 24 horas, repete-se a operação duas ou três vezes até se ter obtido uma película de várias siillií

camadas com uma espessura de 250 um. Em seguida seca-se a pelí cuia em primeiro lugar a 23°C e em seguida a 40°C sob vácuo até um conteúdo em solvente previamente fixado, corta-se em pe daços de 3 x 2,5 cm e enrola-se (comprimento 3 cm, 0 2,8 mm).

As implatanções preparadas por meio do método da solução apresentam de acordo com a massa molecular um comportamento diferente numa solução tempão do que se verifica, por exemplo, em implantações obtidas por extrusão, isto é aquelas implantações são, de modo vantajoso degradadas rapidamente (Fig 1). A rigidez do polímero desempenha um papel tão importante na velocidade de degradação como a massa molar e a viscosidade fronteira /J\J (Fig. 2). A velocidade de degra dação in vitro concorda satisfatoriamente com os valores deter minados in vivo, como se mostra na Fig. 3.

Verifica-se uma perda de massa signi ficativa tanto in vivo como in vitro após cerca de 70 dias, is to é, quando a viscosidade fronteira descer a um valor de zv de 0,3 (100 ml/g) (ver Fig. 4).

A aplicação das implantações em ovelhas, em ratazanas e em ratos não permitiu observar qualquer reacção especial durante o período de aplicação (cerca de 140 dias), isto é, verificou-se uma boa tolerância local da implan tação (Quadro 1).

Os sistemas formados por extrusão (núcleo com revestimento) podem ser preparados a partir de gra nulados de polímeros, de substâncias activas e de aditivos, em vez de serem formados pelo método da solução.

Exemplo 2 (Factores de formação do polímero: conteúdo resitual de acetato de etilo, adição de ácido poliláctico).

Preparam-se rolos de várias camadas de películas de acordo com o método descrito no Exemplo 1, substituindo-se no caso de carga I 50% do D,l-polilactídeo por ácido L,L-poli-láetico (massa molar 2 000).

A fig. 5 mostra que a redução de massa molar em emio aquoso é acelerada por um conteúdo de acetato de etilo residual entre 4 e 7%, mas não por um conteúdo de 1%.

A este respeito é importante a adição de 50$ de ácido L,l-lácti co.

A redução da massa comportou-se em re lafão à redução da massa molar como descrito no Exemplo 1 (Pig.

6).

Sxemplo 5 (Pactor de libertação da substância: adição de suporte)

Lissolvem-se 25 g de LjL-polilactídeo Il(/7)_7 = 2,2 (100 ml/g)) em 75 g de acetato de etilo, suspen-* dem-se 5,0 g de metotrexato (ITX) de granulometria 50 um = x = = 60 um e prepara-se uma película com três camadas com uma espessura de camada de 0,80 mm de modo análoga ao do Exemplo 1, não existindo substância aetiva nas camadas de polímero superior e inferior. Após se ter atingido um conteúdo em solvente residual de 7$ corta-se a película em pedaços de 1 χ 1 χ 10 mm, em vez das dimensões referidas no Exemplo 1.

A partir destas implantações ο 1TX é libertado num perídodo de lo a cerca de 60 dias tanto in vivo, como também in vitro com uma velocidade constante de 63 g/dia, sem redução significativa da massa de polímero (Pig. 7).

Exemplo 4 (Pactor de libertação da substância: adição de lactose).

Lissolvem-se 8,8 g de D,L-polilactídeo II (/h_/ = 2,2 (100 ml/g)) em 45 g ãe acetato de étilo e suspendem-se 2,7 g de clenbuterol. HCl (20 um = x = 53 um), preparando-se uma película de três camadas de modo análogo ao do Exemplo 1. No caso da carga 1 suspendeu-se ainda na solução de polímero para a camada intermédia 25 $ em peso de lactose (1 a 5 um).

A Pig. 8 mostra que a libertação de clenbuterol em meio aquoso é acelerada pela adição de lactose e é portanto mais elevada.

Exemplo 5 (Pactor de libertação da substância: adição de ácido poli-lácti rolo da película com 3 camadas I do Exemplo 4 θ comparado com uma forma preparada de modo análogo na qual os 25 de L,l-polilactídeo II foram substituidos por ácido DjL-poli-láctico (massa molar 2 000).

Enquanto que a libertação de elenbute rol em meio aquoso é fortemente acelerada pela adição de ácido poli-láctico, o conteúdo de acetato de etilo residual na gama de 1 a 4 $ não possui qualquer efeito no comportamento da liber tação.

acido poli-láctico pode consequência ser considerado, tal como a lactose, como um aditivo que aú menta a libertação.

Exemplo 6 (Eactor de libertação da substância: adição de uma substância de suporte).

Prepara-se um tubo de parede dupla a partir de D,L-polilactídeo III sem substância activa e de um granulado fundido de 5 partes em peso de D,L-polilactídeo III e 1 parte em peso de clenbuterol (cloridrato, 20 a 53 nm) a 90°G (temperatura da massa) (esta preparação tanto pode ser feita por meio dum aparelho de extrusão apropriado, como por meio da técnica de pulverização).

Utilizou-se uma implantação com a for ma de apresentação E - preparada de acordo com o Exemplo 6 com as medidas discriminadas em seguida para ensaios in vitro de degradação de polímero e de libertação da substância activa: comprimento: 10 mm; espaço oco: diâmetro 2 mm; diâmetro total de 5 mm; revestimento exterior: iseto de substância activa, impermeável; espessura das paredes: 0,5 mm; tubo interior contendo a substância activa, espessura da parede 1,0 mm.

A Eig. 10 apresenta a redução da massa de polímero in vitro oom perído de vida média de cerca de 70 3ias. A Eig. 11 mostra a libertação quase linear do elenbuteQuadro I Patologia e Histologia das Implantações

Verificado

		até aprox. 60 dias:	até aprox. 100 diasj
		pequena formação de oápsulas, pequena inflamação, formação normal de macrófagos	ligeira formação de borbulhas, não se ve rifica inflamação nem outro qualquer sintoma
		detritos celulares esporádicos
Espécie	Aplicação
©velha	s.c. sob a ovelha	Reacção normal	sim
rato	s.c. pescoço s.c. dorso	Reacção normal Reacção normal	sim sim
ratazana	intra- cerebral	Reacção normal	sim
	intra- tumoral, dorso	Reacção normal	sim

REIVINDICAÇÕES

Claims

Processo para a preparação de um sistema implantável de libertação de substâncias activas biologica mente degradável formado a partir de um material de suporte oom base em poli-D,l-lactídeo e de uma substância activa integrada nesse suporte bem como eventualmente de adjuvantes farmacêuticos, contendo o material de suporte fracções definidas de aditi vos sob a forma de agentes de produção de poros, até cerca de 109$ ^em peso de um solvente ou plastificante fisiologicamente inócuo e/ou ácido poli-láctico de baixo peso molecular, caracte rizado por se espalhar a substância activa e os aditivos de modo a formar uma película, em seguida secar essa película e em seguida cortá-la em pequenas barras.

- 2ã Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o material de suporte ser constituído por um copolímero de D,L-lactídeo e de glicolídeo, não ultrapas sando a fracção de glicolídeo 509$ em peso.

- Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2 caracterizado por o material de suporte conter até um máximo de 109$ de um éster de ácido acétioo.

Processo de acordo com qualquer das _ 4§ _ reivindicações 1 a 3 caracterizado por o material de suporte conter ácido poliláctico de baixo peso molecular e/ou lactose.

- 5§ _

Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 caracterizado por o sistema apresentar a forma de uma pequena barra eventualmente oom formação de uma camada.

— 6- —

Processo de acordo com a reivindicação 5 caracterizado por o sistema ser constituido pelo menos por uma película eventualmente em várias camadas enroladas sobre uma barra.

- 7- Processo de acordo com a reivindicação 5 caracterizado por o sistema ser constituido por uma pelí cuia enrolada em várias camadas de composições diferentes.

- 8ã Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 caracterizado por se espalhar a substanci aotiva e os aditivos de modo a formar uma película, se secar até um conteúdo residual de solvente de cerca de 10%, eventual mente se espalharem outras camadas em películas e se secar, en rolar as películas de modo a formar uma barra que conterá o conteúdo pretendido residual de solvente.

Processo âe acordo com qualquer das reivindicações 7 ou 8 caracterizado por se enrolarem pelo menos duas películas de composições diferentes sobre uma barra.

- 10^ Processo para a preparação de um si£ tema implantável de libertação de substâncias activas biologicamente degradável formado a partir de um material de suporte com base em poli-L,Ii-lactíâeo e de uma substância activa integrada nesse suporte bem como eventualmente de adjuvantes farma ceuticos, contendo o material de suporte fracções definidas de aditivos sob a forma de agentes de produção de poros, até cerca de 10$ em peso de um solvente ou plastificante fisiologicamente inócuo e/ou ácido poli-láctico de baixo peso molecular, caracterizado por se submeter a extrusão um granulado constituído pelo polímero, a substância activa e os adjuvantes eventualmente sob a forma de pequenos tubos ou de pequenas barras que são cortados em seguida no comprimento pretendido.

- 11& Processo de acordo com a reivindicação 10 coracterizado por a barra ser formada por extrusão even tualmente com uma camada de revestimento.

- 12a „

Processo de acordo com a reivindicação 10 caracterizado por o sistema ser constituído por um cilindro oco contendo a substância activa (tubo) e um invólucro externo permeável à substância activa de tal modo que a substância activa é libertada a partir do espaço oco do cilindro.

- 15& Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12 caracterizado por a substância activa conter uma hormona ou um citostático.

Processo para a preparação de um sistema de administração por implantação para utilização em mediei na ou em veterinária caracterizado por se incorporar um sistema implantável de libertação de substâncias activas preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 13.

A requerente declara que 0 primeiro pedido desta patente foi apresentado na República Pederal Ale-