PT87180B - Processo para a preparacao de antagonistas de leucotrienos contendo aneis fenilo - Google Patents

Description

Este invento está relacionado com novos agentes quimicos que são antagonistas selectivos de leucotrieno que podem ser usados terapêuticamente no tratamento de perturbações alérgicas tais como asma.

Pesquisa na área das reacções alérgicas do pulmão proporcionou, evidência de que derivados do ácido araquidénico formados pela acção de lipoxigenases estão relacionados com vários estados de doença. Alguns destes metabolitos do ácido araquidénico foram classificados como membros de uma familia de ácidos eicosatetraenóicos designados leucotrienos. Três destas substâncias pensa-se serem os principais componentes do que foi previamente chamado substância de reacção lenta da anafiláxia (SRS-A).

Durante a última década foi apreciada a associação de leucotrienos com uma variedade de estados clínicos. A evidência obtida durante os últimos anos mostrou a presença de leucotrienos na saliva de pacientes com bronquite crónica (Turnbull, et al., Laneet II. 526 (1977) e fibrose cistica (Cromwell, et al., Lancet II. 164 (1981)), sugerindo um papel dos leucotrienos na patologia daquelas doenças. Ainda, Lewis e colaboradores /int. J'. Immunopharmacology, 4, 85 (1982)_7 detectaram recentemente material em fluido sinovial reumatóide que reage antigénicamente com anticorpo contra LTD^. Isto pode indicar a existência de factores de permeabilidade ao leucotrieno que juntamente com LTB^, aumentam o processo inflamatório nas articulações doentes.

Numa tentativa para tratar os vários estados que têm sido associados a excesso de leucotrienos prepararm-se uma variedade de agentes que são antagonistas dos receptores do leucotrieno. Ver, e.g. Patente U.S. No. 4 661 505.

De acordo com o presente invento são proporcionados compostos de Fórmula I.

e seus sais farmacêuticamente aceitáveis, em que:

é hidrogénio, alquilo C^-Cg, cicloalquilo C^-Cg, fenil-substituido-(alquilo C^-C^) fenilo ou fenilo substituido com um grupo funcional halo, alquilo C^-C^ ou alcoxilo C^-

θ alquilo 0^-0^θ, alcenilo benzilo ou 2-feniletilo é hidrogénio, bromo, cloro, alquilo C^-C^, nitro ou -NRR;

Z é -0-;

NR- ou —S—;

pél, 0 ou 2; A é uma ligação ou um grupo alquilideno C^~ -Ο^θ de cadeia linear ou ramificada, alquilideno ciclico

C_K-C ou alcenilideno Cg-C^;

Q é -C- ou -CIIOH-; 0

Y é -C-, -CHOII, -0- ou uma ligação ou -A-Q-A-Yquando considerados em conjunto com dois átomos de carbono adjacentes do anel fenilo a que A está ligado é

onde E é uma ligação, -S- ou -0-; e

R^ ó -CORçp 5-tetrazolilo, 3-(1,2,5-tiadiazolilo) ou 2-tioxo-4-tiazolidinonilo, onde cada cada R_e e fenilo ou

R é hidrogénio ou alquilo C^-C^;

Rg é independentemente hidrogénio, alquilo C^-C^ benzilo;

Rg é independentemente hidrogénio, alcoxilo C^-C^ j-C^; e R^ é hidroxilo cada Rç, e halo, amino, hidroxilo ou alquilo C ou alcoxilo C^-C; desde que (a) os três grupos A posam não ser todos ao mesmo tempo uma ligação; e (b) quando Y for um grupo e não uma ligação o grupo A entre Q, e Y possa não ser uma ligação.

Estes compostos são eficazes oralmente sendo capazes de antagonizar os efeitos indesejáveis dos leucotrienos em mamíferos.

tí ainda proporcionado por este invento o uso dos compostos atrás referidos no tratamento de um mamífero que sofra ou seja susceptivel a uma doença caracterizada por uma libertação excessiva de leucotrienos, incluindo condições de hipersensibilidade imediata tais como asma, usando quantidades antagonisadoras do leucotrieno dos compostos da Fórmula I atrás. Este invento também propociona formulações farmacêuticas contendo estes compostos em associação com um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceita-

vel, um processo para a preparação dos novos compostos deste invento e novos intermediários destes compostos do invento terapêuticamente úteis.

Um grupo preferido de compostos deste invento são os compostos da Formula I em que:

(a) R^ ® alquilo C^-C^ especialmente metilo, (b) Rg é alquilo C^-C^, especialmente etilo e propilo (c) R^ é hidrogénio, (d) R^ é hidrogénio, (e) R^ é hidrogénio, (f) Z é -S-, -NIÍou especialmente (g) R e R_r ¹ 0°

I!

(h) Q é -C- são cada um hidrogénio, (i) R^ é -C00II ou 5-tetrazolilo

Um grupo de compostos especialmente preferido são os da Fórmula Ia’

Ia e seus sais farmacêuticamente aceitáveis em que:

R'_? e' alquilo C^-C^, especialmente etilo ou propilo,

A’ e alquilideno C^-C^ de cadeia linear ou ramificada;

e é -COOH ou 5-tetrazolilo.

termo alquilo

Cl-C refere-se a radicais alifáticos lineares ou ramificados com 1 a átomos de carbono tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, amilo isoamilo, sec-amilo, sec-isoamilo (1,2-dimetilpropilo), tert-amilo (1,1-dimetilpropil o), hexilo, iso-hexilo (4-metilpentilo), sec-hexilo (1-metilpentilo), 2-metilpentilo 3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1,1,2-trimetilpropilo, heptilo, iso-heptilo (5-metil-hexilo), sec-heptilo (1-metil-hexilo), 2,2-dimetilpentilo, 1,3-dimetilpentilo, 1,4-dimetilpentilo, 1,2,3-trimetilbutilo, 1,1,2-trimetilbutilo, 1,1,3-trimetilbutilo, octilo, iso-octilo (6-metil-heptilo), sec-octilo (1-metil-heptilo), tert-octilo (1,1,3,3-tetrametilbutilo), nonilo,

1- , 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-metil-octilo, 1-, 2-, 3-, 4ou 5-etil-h.eptilo, 1-, 2- ou 3-propil-hexilo, decilo, 1-,

2- , 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-metilnonilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- ou 6-etiloctilo, 1-, 2-, 3- ou 4-propil-heptilo e similares. 0 termo alquilo C^-Ο^θ inclui na sua definição o termo alquilo C^-C^, alquilo C^-C^ e alquilo C^-C^.

termo cicloalquilo C_o-0_o re3 o fere-se a anéis alicielicos saturados de três a oito átomos de carbono tais como ciclopropilo, metilciclopropilo, eiclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-octilo e similares

termo alcenilo refere-se a radicais lineares ou ramificados de dois a seis átomos de carbono tais como etenilo, alilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, 3-metil-2-butenilo, n-hexenilo e similares.

termo “halo refere-se a fluoro, cloro, bromo ou iodo. 0 termo alcoxilo C^-C^” refere-se a radicais alcoxilo lineares ou ramificados até quatro átomos de carbono, tais como metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, tert-butoxilo e similares.

termo A pode referir-se a alqui lidenos ^cj“^c^q de cadeia linear e ramificada tais como -ch2-, -ch(ch3)-, -c(ch3)2-, -ch(ch )-, -ch2ch2-, -ch2cii(cii3) -ch(ch3)ch2-, -ch(ch3)ch(ch3)-, -ch2c(ch3)2-, -cií2ch(c2h5)-, -ch2ch2ch2-, -ch(ch3)ch2ch2-, -oh2ch(ch3)ch2-, -ch2ch(c2h5) ch2-, -ch2ch2ch(c2h5)-, -c(ch3)2ch2ch2-, -ch(cii3)ch2-ch(ch3)-; -ch2ch2ch2ch2-, -ch2c(ch3)2ch2ch2-, -ch2c(ch3)2ch2-, -ch2oh2ch(c2h5)ch2-, -ch2ch2ch2ch2cii2-, -ch(ch3ch2ch2ch2ch2-, -CHgCH CH CH2CH2CH -, -(^CII2)₁₀ θ similares.

De modo idêntico um grupo alcenilideno C₂-C^ refere-se a porções tais como -CII=CH-, -c(ch₃)=ch-, -c(ch₃)=c(ch₃)-, -cii(c₂h₃)=ch-, -ch=ch-ch₂-, -C(CH₂) = CH-CH₂-, -CH=C(CH₃)-CH₂-CH=CH-CH(CH₃)-, -cii=ch-CH₂CH₂-, -CH₂-CH=CH-CH e similares.

termo alquilideno cíclico C^“θ1θ” refere-se a alquilidinas com cinco a dez elementos de carbono tendo um grupo ciclico carbo entre dois grupos metileno, tais como ♦ /CH2CH2CH2— • \H2CH2- , /\,/^CH£\_#/ ^RCH2- ,

_ZCH2CH2\ / ^XCH2- , /·—V /^CH2“ • · \—/ OH2CH2- , \/^Ηε~ • ^XCH2/CH2CH2 / \H2CH2-,

9---·\ /CHeCHs— \---·^Ζ \:H2CH2- , e similares

A definição de -A-Q-A-Y- de uma subestrutura cíclica quando adicionada a dois átomos de carbono do anel fenilo proporciona uma porção biciclica como seja uma tetralona (onde E é -OH^-), indanona (E é uma ligação), 4-cromanona (Ξ é -0-6 ou tiocroman-4-ona (E é —S—) . 0 grupo biciclico pode ser ligado a Z em qualquer um dos átomos de carbono de outro modo não substituídos do anel fenilo e o substituinte -A-R^ pode ser ligado a qualquer um dos dois ou três átomos de carbono restantes do anel contendo cetona.

Os sais de adição de bases farmacêuticamente aceitáveis deste invento incluem sais derivados de bases inorgânicas, tais como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos e similares de amónio e de metais alcalinos terrosos, assim como sais derivados de aminas prgânicas básicas tais como aminas alifáticas e aromáticas, diaminas alifáticas, hidroxialquilaminas e similares. Tais bases úteis na preparação de sais deste invento incluem assim hidróxido de amónio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, hidróxido de cálcio, metilamina,, dietilamina, etilenodiamina,

ciclo-hexilamina, etanolamina e similares. As formas de sal de sódio e de potássio são particularmente preferidas.

Reconhece-se que se R^ for dife quando os grupos alquilo ou alquilideno são etc., existirão vários esteroisómeros. Este rente de Rg, ramificados, invento não está limitado a qualquer estereoisómero particular mas inclui todos os isómeros e racematos individuais possíveis dos compostos da Fórmula I. De modo idêntico, quando grupos alqueno ou alcenilideno estão presentes, ambos os isómeros individuais cis e trans e sua mistura estão incluídos como parte deste invento.

De acordo com um segundo aspecto do invento é proporcionado um processo para a preparação dos compostos da Fórmula I.

Alguns dos compostos deste invento podem ser preparados pela reacção de um composto da Fórmula II

II em que Z^ e -0-, -ER- ou -S- com um composto da fórmula III

R?

Ra

A-Q-A-Y-A-R4'

III em que X ó um grupo migrante adequado, como seja halo, de preferência e R’^ é R^, ciano, bromo, iodo ou cloro. Este processo é útil na preparação dos compostos deste invento designados pela Fórmula I*

quer directamente (quando R’^ for R^) ou indirectamente a partir dos intermediários IV

Os compostos de nitrilo da Fórmula IV são intermediários dos compostos terapêuticamente úteis da Fórmula I e constituem ainda um outro aspecto deste invento.

A reacção entre os compostos II e

III é geralmente efectuada empregando quantidades equimolares se bem que outras proporções além das quantidades equimolares são completamente operacionais. A reacção ó melhor efectuada num solvente não reactivo como sejam cetonas, especialmente acetona ou metiletilcetona ou diinetilformamida e na presença de uma base, de preferência um hidróxido ou carbonilo de metal alcalino, de preferência carbonato de potássio. Especial-13-

mente quando X for cloro pode ser adicionado um catalisador tal como iodeto de potássio ou sódio para aumentar a velocidade de reacção. A reacção pode ser efectuada a temperaturas à volta da temperatura ambiente e até ao ponto de ebulição da mistura de reacção, sendo esta última a proferida.

No caso de R^‘ ser ciano, o intermediário resultante IV pode ser convertido nos compostos deste invento pelos métodos que se seguem. Os compostos da Fórmula I’ em que R^ é -COOU podem ser obtidos por hidrólise do derivado ciano intermeduário. Esta é geralmente conseguida por aquecimento do derivado ciano em álcool aquoso na presença de uma base tal como hidróxido de sódio. Como alternativa os derivados do ácido carboxilico (i¹, Rj^ ó -C00I1) podem ser preparados por hidrólise aquosa dos correspondentes derivados de éster como descrito acima. Os compostos da Fórmula I’ em que R^ é -COO (alquil C^-C^) podem ser preparados por mé- | todos convencionais de estrificação a partir dos respectivos ácidos ou são preparados directamente pelos métodos descritos abaixo. Os sais podem ser preparados por tratamento dos ácidos correspondentes (R^ é -COOIl) com uma base adequada como habitualmente.

rio ciano da fórmula IV com um azeto de metal alcalino, como seja azeto de sódio, cloreto de amónio e (facultativamente) cloreto de lítio num solvente de ponto de ebulição alto e não reactivo como seja N;N-dimetilformainida (DMF), de preferência a temperaturas entre cerca de óOSC e cerca de 125^0. Como alternativa, azeto de tri-n-butilestanho ou azeto de tetrametilguanidino, num solvente como o tetra-hidrofurano, dimetoxietano, dietoxietano ou similares, pode ser usado em vez de azeto de metal alcalino, cloreto de lítio e DMF. 0 grupo funcional tetrazole de pode ser introduzido a partir do correspondente precursor nitrilo no começo e no meio ou, de

preferência, no fim das outras transformações químicas. Assim, é preferido que a função tetrazole seja introduzida a partir do correspondente grupo ciano como um dos últimos senão o último, passo da sequência quimica.

Quando se emprega o intermediário III em que R^ ® iodo, bromo ou cloro, os familiarizados com a matéria reconhecerão que o di-haloalcano III é substituido simetricamente. Os familiarizados com a matéria também reconhecerão que X deve ser um grupo migante melhor que R^ na formação do produto IV pretendido. Se R^ for o melhor grupo migante no composto III, III pode ser primeiro convertido num intermediário III diferente (e.g., reacção de III (r^¹ é iodo, bromo ou cloro) com um cianeto de metal alcalino para dar III (onde R'^ é -CN) que pode então ser reagido com o composto II como préviamente descrito.

Os compostos da Formula IV em que R^’ é bromo, iodo ou cloro podem ser transformados nos compostos deste invento como se segue. Quando compostos da Fórmula IV (R;/ é iodo, bromo ou cloro) são aquecidos com um cianeto de metal alcalino como seja cianeto de sódio, na presença de um solvente não reactivo de alto ponto de ebulição, como seja N;N-dimetilformamida, a temperaturas elevadas (5O2C até à temperatura de refluxo do solvente) é produzido o composto ciano intermediário da Fórmula IV (R^’ é ciano) o qual pode então ser transformado nos derivados ácido, éster ou tetrazole como descrito préviamente.

Como alternativa, o intermediário nitrilo IV pode ser preparado a partir do éster correspondente quando do tratamento com metal sódio em amónia liquida. Por exemplo, tratamento dos ésteres nestas condições na presença de acetonitrilo e de uma quantidade catalítica do cloreto férrico produz um 3-o^opropionitrilo que pode ser transformado no ácido, éster ou tetrazol como descrito acima.

Os nitrilos podem também ser preparados por conversão do correspondente ácido carboxilico numa carboxamida por técnicas convencionais (e.g. primeiro tratamento com cloreto de metanossulfonilo seguido de amónia e desidratação da amida não substituída com agentes tais como pentoxido fosforoso, pentacloreto fosforoso ou de preferência cloreto de metanossulfonilo.

Um processo preferido para a preparação de I' é o da reacção do derivado benzilico adequado VI ’

VI como um derivado da Fórmula VII

VII para dar compostos I’ directa ou indirectamente através do intermediário IV.

Outros compostos da Fórmula 1’

V são preparados directa ou indirectamente por tratamento de

um composto bromado da Fórmula VIII

VIII com uma base forte, como seja diisopropilamida de lítio, num solvente inerte, como seja éter dietilico, a temperaturas baixas, de preferência -20 a 0°C, para preparar o sal de lítio de VIII que reage então com III’

para dar compostos I directamente (quando R^’ intermediários IV.

é R^) ou

Os derivados tio e intermediários deste invento (p é o) podem ser transformados noscorresponden tes compostos sulfóxido (p e 1) quando do tratamento com um agente oxidante suave, como seja peróxido de hidrogénio em metanol ou um periodato de metal alcalino em álcool aquoso. As sulfonas correspondentes (p é 2) são preparadas a partir dos compostos tio ou sulfóxido quando do tratamento com um agente oxidante forte como seja peróxido de hidrogénio em ácido acético ou ácido m-cloroperbenzóico em metanol.

As 2-tioxo-4-tiazolidinonas deste invento podem ser preparadas por condesação de um intermediário, como seja III, I, VII ou similares, onde R^ ou R*^ é -GHO, com rodamina, geralmente por aquecimento com acetato de sódio fundido e ácido acético, seguido de redução, como seja hidrogenação catalítica, do intermediário etileno resultante. Estas transformações são bem conhecidas.

De modo semelhante os 3-(1,2,5-tiadiazoles) deste invento podem ser prepardos reagindo intermediários correspondendo a III, I’, VII e similares

trifluoroacetamida e cloreto de tionilo. De novo, a preparação e transformação de tais intermediários relacionados com aminoácidos são conhecidos dos especialistas na matéria.

Ainda, podem ser preparados vários compostos da Fórmula I a partir de outros compostos, precursores ou intermediários da Fórmula I por métodos convencionais tais como hidrólise, esterificação, alquilação, oxidação, redução, aminólise, halogenação e similares, como é bem conhecido dos familiarizados com o assunto.

Os compostos intermediários II,

VI e IV estão divulgados na publicação ΞΡΟ 132 366, que é expressamente incorporada neste pedido por referência.

Esta publicação também proporciona métodos gerais de reacção de tais intermediários tal como atrás.

Outros intermediários necessários para preparar os compostos deste invento estão disponíveis comercialmente são conhecidos da literatura ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos.

Por exemplo, muitos dos ácidos e

ósteres preferidos da Fórmula Ia são preparados a partir do intermediário XV

·

-CH2-G-CH2-COO(Ci-C4 alkyl

XV onde G é uma ligação ou alquilideno C^-C^. Os compostos da Fórmula ^V podem ser preparados por acilação de anisol com um anidrido da Fórmula XVI

XVI para dar o intermediário XVII

CH2GCH2COOR'

XVII onde R’ é hidrogénio. A acilação é geralmente efectuada nas condições padrão de Friedel-Crafts na presença de um ácido de Lewis. De preferência deve-se empregar um ligeiro excesso molar de anidrido. A reacção ó de preferência efectuada na presença de um solvente não reactivo, como seja diclorometano

e o ácido de Lewis preferido ó cloreto de alumínio. Como alternativa, o (alquil C^-C^) ó alquilo Cj-C anisol pode ser acilado com CLOCCH^GCH^COO nas mesmas condições para dar XVII onde R’

4*

Os compostos da Fórmula XVII podem então ser transformados nos correspondentes fenóis quando do tratamento com agentes desinetilantes convencionais. Reagentes úteis incluem 18% de ácido bromidrico em ácido acético sob refluxo. Tais condições também servem para hidrolizar o éster no ácido carboxilico. A reestirificagão por técnicas convencionais, tais como aquecimento do ácido a refluxo no álcool adequado na presença de uma quantidade catalitica de um ácido como seja ácido sulfúrico ou ácido metanossulfénico, proporciona o intermediário da Formula XV.

Um outro método alternativo para a preparação de compostos tais como os proporcionados pela Fórmula Ia envolve a acilação de um derivado fenilo não substituído na posição 4 conforme indicado pelo esquema que se segue:

XIX

A acilação de XVIII em condições convencionais como descrito acima com CIOCCH^GX proporciona o intermediário XIX que pode ser transformado no correspondente nitrilo por métodos análogos aos indicados atrás. O nitrilo pode então ser convertido num composto do invento por métodos anteriormente descritos. A formação de XVIII é conseguido por métodos descritos atrás empregando o derivado fenilo monoacilado adequado.

Os compostos deste invento onde Q=CHOII podem ser obtidos a partir das correspondentes cetonas (Q = C = 0) por redução com boro-hidreto de sódio em metanol ou etanol. 0 passo de redução é de preferência efectua do nos compostos finais 1' ou intermediários IV seguido das restantes transformações.

Como é bem conhecido na especialidade os derivados clorados e bromados de R^ podem ser prepara dos por halogenacão dos correspondentes compostos de hidrogé nio (R^ é hidrogénio) deste invento (i) ou dos correspondentes intermediários seguido de outras transformações conforme pretendido.

As preparações e exemplos que se seguem ilustram melhor a preparação dos materiais de partida intermediários e compostos deste invento. Os exemplos são apenas ilustrativos e não se pretendem como limitantes do âmbito deste invento. Onde as estruturas foram confirmadas por análise de infra-vermelhos ou ressonância magnética nuclear de protões, o composto é assim designado por ’'IR‘' e/ou ”NMR” respectivamente.

EXEMPLO 1

Ácido 4-/t4-Acetil-3-hidroxi-2-propilfenil)metoxi7- Ç-oxobenzenobutanóico

A. Preparação do ácido 4-(4-metoxifenil)-4-oxobutanóico

A uma solução de 200 g de anisol em 2 1 de cloreto de metileno adicionou-se 278 g de anidrido succínico. Arrefeceu-se a mistura por meio de um banho de gelo externo e adicionou-se 492,2 g de cloreto de aluminio aos poucos com agitação. Manteve-se a reacção fria durante mais algumas horas e depois deixou-se atingir a temperatura ambiente durante a noite. Verteu-se a mistura sobre uma mistura de gelo e ácido clorídrico. 0 precipitado branco que se formou foi recuperado por filtração sob vácuo. Secou-se o sólido e depois dissolveu-se em hidróxido de sódio 5N. A solução foi filtrada e tornada ácida com ácido clorídrico. Extraiu-se o precipitado resultante com acetato de etilo. As fases foram separadas e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio/sulfato de magnésio, filtrada e evaporada in vacuo. 0 resíduo foi cristalizado a partir de etanol dando 240,1 g do intermediário pretendido do subtítulo, p.f. 142-14420.

Análise para C_1Ί:

Calculado: C, 63,45; II, 5,81

Encontrado:C, 63,57; H, 5,69 t

B, Preparação de 4-(4-hidroxifenil)-4-oxobutanoato de etilo

Uma mistura de 100 g de ácido

4-(4-metoxifenil)-4-oxobutanóico, 500 ml de ácido bromidrico a 48$ e 1000 ml de ácido acético foram aquecidos a refluxo durante 36 horas. A mistura da reacçãa foi concentrada in vacuo e adicionado etanol. A cristalização a partir de tolueno/acetato de etilo 9*1 deu 69,1 g do intermediário pretendido do subtítulo. MS, NMR.

C. Preparação do ácido 4-/(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenil)metoxi7- ^-oxobenzenobutanóico, éster etilico

A 200 ml de etanol absoluto adicionou-se 1,3θ g de metal de sódio. Após completada a dissolução, adicionou-se 16,6 g do intermediário do Exemplo 1B acima seguido da adição de 11,9 S de cloreto de 4-acetil-3-hidroxi-2-propilbenzilo e 7,5 g de iodeto de sódio. Agitou-se a mistura de reacção em atmosfera de azoto durante aproximadamente 72 horas. A solução foi vertida sobre água e filtrada. Secaram-se os sólidos que deram 15,7 g do éster pretendido do subtítulo, p.f. 125- 1272C, MS, W.

D. Preparação do ácido 4-/{4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenil) metoxi7- ^p-oxobenzenobutanóico

A uma mistura de 19,7 g do éster do Exemplo 1C acima e 250 ml de etanol adicionaram-se 30 ml de hidreto de sódio 5N. A mistura foi aquecida a refluxo du-23-

rante 2 horas, vertida sobre água e tornada ácida com ácido clorídrico concentrado. 0 precipitado resultante foi recuperado por filtração sob vácuo. A cristalização a partir de etanol proporcionou 12,4 g do produto pretendido do titulo, p.f. 175-1762C.

Análise para Cg^H^^O^:

Calculado: C, 68,74; H, 6,29

Encontrado: C, 68,96; H, 6,07

EXEMPLOS 2-4

Os exemplos que se seguem foram preparados a partir do fenol adequado seguindo o processo do Exemplo 10 ·

2. Ácido 4-/(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenil)metoxi7-ζoxobenzeno-hexanóico, ester etílico. 82$ de rendimento, p.f. 97-989C

Análise para ^C26^H3O°6^:

Calculado: C, 71,21; H, 6,90

Encontrado: C, 70,99; H, 6,72

3. Ácido 4-/(4-Acetil-3-liidroxi-2-propilfenil)nietoxi7-dimetil- ^j-oxobenzenopentanóioo, éster· etilico, 63% de rendimento, p.f· 74-78^SC

Análise para C^II^O^:

Calculado: C, 71,34; II, 7,54

Encontrado: C, 71,22; H, 7,03

4. Ácido 4-/{4-acetil-3“Mdroxi-3-propilfenil)metoxi7- oxobenzenopentanóico, éstor etílico, 95% de rendimento, p.f. 61-625C

Análise para Ο^^ΙΙ^θΟ^:

Calculado: C, 70,40; H, 7,O9í

Encontrado: C, 7θ,3ό; H, 7,11

Exemplos 5-7

I

Os exemplos que se seguem foram preparados a partir dos correspondentes esteres dos Exemplos 2-4 seguindo o processo do Exemplo 1D.

5. ácido 4-/(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenil)metoxi7- k/· -oxobenzeno-hexanóico, 56% de rendimento, p.f. 118-119²C

Análise para C^H gO^s

Calaulado: C, 69,89; H, 6,84;

Encontrado: C, 70,10; H, 6,77

6. Ácido 4-/(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenil)metoxi7-p dimetil- ^-oxobenzenopentanóico, 13% de rendimento, p.f. 99-1OO2C

Análise para 0_ο^Η^θ0^:

Calaulado: 0, 70,4θ; H, 7,09;

Encontrado: C, 70,67; H, 7,20

7. Ácido 4-/(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenil)metoxi7- *0-

-oxobenzenopentanóico, 61% de rendimento, p.f. 127-12820

Calculado: C 69,33; H, 6,58;

Encontrado: C 69,47; II, 6,54

Exemplo 8 lfenil)metoxi7f®niljj -21- ^4-/(4 -acetil-3-hidroxi-2-propi (lII-tetrazol-5-il)etanona

A. Preparação do ácido 4-/{4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenil) metoxiTbenzóico, éster etilico

Seguindo o processo do Exemplo 10 2,9 g de cloreto de 4-acetil-3“hidroxi-2-propilbenzilo e 4,5 S do ácido 4-hidroxibenzéico, éster etilico, reagiram e deram 4,6 g do intermediário do subtítulo, ρ.χ. 7θ-722Ο.

Análise para

Calculado: C, 70,76; H, 6,78

Encontrado: C, 69,98; H, 6,78

B. Preparação de 4-/{4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenil)metoxi7-0-oxobenzenopropionitrilo

A 250 ml de amónia liquefeita a cerca de -3θ⁹Ο adicionou-se 0,48 g de metal de sódio e uma quantidade ínfima de cloreto fórrico. Numa atmosfera de azoto 3,0 g de acetonitrilo e 2,5 g do éster do Exemplo 8A foram adicionados em 25 ml de eter dietilico. Após agitação durante 3 horas à temperatura ambiente, adicionou-se éter dietilico e deixou-se evaporar a amónia.

Adicionou-se água e separaram-se as fases. A fase aquosa foi acidificada e extraída com acetato de etilo. Combinaram-se as fases de acetato de etilo, secaram-se sobre sulfato de sódio e concentraram-se in vacuo. 0 residuo foi purificado por cromatografia liquida de alta pressão em gel de silica e eluição com tolueno/acetato de etilo 9*1· As fracções adequadas foram combinadas e evaporadas para dar 0,4 g do nitrilo pretendido do subtítulo, p.f. 164-166SC,

Calculado: C, 72,84; H, 6,24; N, 4,14;

Encontrado: C, 73,58; II, 5,64; N, 3,73

C. Preparação de 1- t/(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenil) metoxi/fenil 1 -2-(1H-tetrazol-5-il)etanona

Uma mistura de 2 g do nitrilo do Exemplo 8B e 6,6 g de azeto de tri-n-butilestanho foi aquecida a refluxo durante 4 dias em 1,2-dimetoxietano. Após arrefecimento, a mistura foi vertida numa mistura de 150 ml de gelo em 50 ml de ácido cloridrico. Após agitação durante 1 hora, o precipitado resultante foi recuperado por filti^ação. Dissolveu-se o sólido em acetato de etilo. A cristalização foi induzida pela adição

hexano

arrefecimento durante vários dias, os cristais resultantes foram recuperados por filtração dando 1,0 g do produto do titulo pretendido, p.f.

2O7-2O92C.

Análise para C ₂ ,,Ν^Ο

Calculado: C, 63,9*; H, 5,62; N, 14,21;

Encontrado: C, 64,35; H, 5,51; N, 14,00

Exemplos 9-19

Os tetrazóis que se seguem foram preparados a partir dos correspondentes intermediários nitrilo de acordo com o processo do Exemplo 80.

9. 1- ^4-/(4-Acetil-3-hidroxi-2-propilfenil)metoxi7- fenilj -3-(lH-tetrazol-5-il)-l-piOpanona, 16% de rendimento, p.f. 206-20890.

Análise para C II

Calculado: C, 64,69; H, 5,92; N, 13,72

Encontrado: C, 64,78; II, 5,89; N, 13,51

10. 1-4-/{4-Acetil-3-hidroxi-2

- 4 - (1H-t e t raz o1-5-i1)-1-but anona

-propeniIfeni1)me t oxi , 56% de rendimento, p.f.

178-18020

Análise para Ο,^Η^Ν^Ο^:

Calculado: C, 65,39? H, 6,20; N, 13,26;

Encontrado: C, 65,59; H, 6,10; N, 13,43

Análise para ^C24^H28'^N4^O4^Í

Calculado: C, 66,04; H, 6,47; N, 12,84

Encontrado: C, 66,29; H, 6,34; N, 12,64

12. l~^4-/{4-Acetil-3“hidroxi-2-propilfenil)metoxi7fcnil3 -2,2-dimetil-3-(lE-tetrasol-5-il)“l-piOpanona, 31% de rendi mento, p.f. 44-5O9C.

Análise para θ24^^ζ»8^4θ4^:

Calculado: C, 66,04; II, 6,47; N, 12,84

Encontrado: C, 65,9θ; H, 6,65; N, 12,59

13. 1- ^4-/(4-Acetil-3“h.idroxi-2-propilfenil)metoxi7-2-hidroxifenil^-4-(lH-tetrazol-5-il)-l-butanona, 32% de rendimento, p.f. 170-17420

Análise para ^<-'23^21’^4θ6^:

Calculado: C, 63,00; H, 5,98; N, 12,76;

Encontrado: C, 63,04; H, 6,22; N, 12,55

14. 1- 4-/(4-Acetil-3-hidroxi-2-propilfenil)metoxi7f®nilj-2-metil-3-(lH-tetrazol-5-il)-l-propanona, 41% de rendimento p.f. 14o-1422C

Análise para θ23^26^4θ4^:

I Calculado: C, 65,39; H, 6,20; 1T, 13,26;

Encontrado: C, 65,56; H, 6,03; N, 12,98

15» 1-4-/t4-Acetil-3-hidroxi-2-propilfenil)metoxi7f®nilJ-3,3-dimeti 1-4-( UI-tetrazol-5-il)-l-butanona, 35% de rendimento, p.f. 151-153²C.

Análise para Ο^Η^θΝ^Ο^:

Calculado: C, 66,65; II, 6,71; N, 12,44;

Encontrado: C, 66,79; H, 6,85; N, 12,26

16. 1- 4-/(^,4-Acetil-3-hidroxi-2-etilfenil)metoxi7f“®nilJ-

-3,3-dimetil-4-(lH-tetrazol-5-il)-l-butanona, 41% de rendi mento, p.f. 121-123^SC

Análise para ^C ₂4^H28^N4^O4^:

Calculado: C, 66,04; II, 6,47; N, 12,84;

Encontrado: C, 66,62; H, 6,72; N, 12,51

17. 1-4-/{4“Acetil~3-hidroxi-2-propilfenil)metoxi7~fonilJr

-4-metil-4-(lH-tetrazol-5-il)-l-pontanona, 60% de rendimento p.f. 153-15820.

Análise para

Calculado: C, 66,65; II, 6,71; N, 12,44

Encontrado: C, 66,36; H, 6,79; N, 12,24

18. 1-íj 3-/r4-Acetil~3-hidroxi-2-propilfenil)metoxi7f®nilJ-

-4-(lH-tetrazol-5-il)-l-butanona, 57% de rendimento, p.f.

140-145SC

Análise para C^H^N^O^:

Calculado: C, 65,39; H, 6,20; N, 13,26;

Encontrado: C, 65,17; H, 6,39; N, 12,97

19. 1- 4-/(4-Acetil-3-hidroxi-2-propilfenil)metoxi7-fenil^-

-6-(lH-tetrazol-5-il)-l-h®xanona, 66$ de rendimento, p.f.

135-138^eC

Análise para Ο^ΙΙ^θΝ^Ο^:

Calculado: C, 66,65; H, 6,71; N, 12,44

Encontrado: C, 67,62; Π, 7,1^·; N, 12,40

Exemplo 20-22

Os compostos que se seguem foram preparados a partir dos fenóis adequados de acordo com o pro cesso do Exemplo 1 C.

Análise para 0

6^:

Calculado: C, 70,S9; H, 7,32;

Encontrado: C, 70,96; H, 7,^2

-3321* Ácido 1-(2- Ç4—/(4-Acetil-3-hidroxi-2-propilfenil)metoxi7-fenil 2j-2-oxoetil)ciclopentanacético, éster etílico, 96% de rendimento: p.f. 94-95-C

Análise para C^H^gOg:

Calculado: C, 72,48; II, 7,55;

Encontrado: C, 72,75; H, 7,^3

22. Ácido-/(4-Acetil-3-liidroxi-2-propilfenil)metoxi7-fô-metil- ^-etil-^-oxobenzenopentanóico, éster etílico, 73% de rendiment o, óleo*

Análise para ^C28^H3ó°6^:

Calculado: C, 71,03; H, 7,95;

Encontrado: C, 71,Oó; H, 7,81

Exemplos 23-25

Os compostos que se seguem foram preparados por hidrólise dos correspondentes ésteres de acordo com o processo do Exemplo 10.

23. Ácido 4-/{4-acetil-2-etil-3-hidroxifenil)metoxi7-dimetil- ^-oxobenzenopentanóico, 80% de rendimento, p.f*. 120-1222C.

Análise para ^c04^28°6⁵

Calculado: C, 69,89; H, 6,84

Encontrado: C, 69,79; H, 6,94

24« Ácido l-(2- 4-/(4-acetil-3-liidroxi-2-propilfenil)metoxi/fenil 1j-2-oxoetil)ciclopentanoacético, 61% de rendimento, p.f. 103-10420.

Calculado: C, 71,66; H, 7,13;

Encontrado: C, 71,76; H, 7,34

25. Ácido 4-/{4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenil)metoxi7

- metil- l^-etil-^-oxobenzenopentanóico, 61% de rendimento, p.f. 52,6020

Calculado: C, 70,89; H, 7,32;

Encontrado: C, 71,26; II, 7,73

Exemplo 26

Ácido /{4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenil)metoxi7-l,2,3,4-tetra-hidro-l-oxo-2-naftalenoacético, éster etílico

A. Preparação do ácido 6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-oxo-

-2-naftalenoacõtico, éster etílico

Uma solução de n-butillítio em hexano (262,5 ml) foi lentamente adicionada a uma solução arrefecida de 58,8 ml de diisopropilamina em 2Ó0 ml de tetra-hidrofurano. Após agitação durante 3° minutos, a solução foi adicionada a uma solução de 71,3 g de 6-metoxi-l-tetralose em 3θθ ml de tetra-hidrofurano e 200 ml de hexametilfosforamida préviamente arrefecida até entre -6o e -7O2C. Após agitação durante uma hora adicionou-se 46,6 ml de bromoacetato de etilo ao longo de um período de 9θ minutos.

Após agitação a -6020 durante 3 horas, retirou-se o banho de arrefecimento e agitou-se a reacção durante mais 20 horas. Os solventes foram removidos in vacuo e o resíduo dissolvido em acetato de etilo. A solução orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de magné sio e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi destilado sob vácuo A fracção colhido a 135-15220 e 0,04 Torr deu 36,6 g do inter mediário pretendido do subtítulo.

Encontrado: 0, 68,37; H, 6,83

Calculado: C, 68,69; H, 6,92;

B. Preparação do ácido 6-hidroxi-l,2,3,4- tetra-hidro-l-oxo-2-naftalenoacótico, éster etilico

Cinquenta e sete granias de ácido

6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-oxo-2-naftalenoacético, éster etilico, foi aquecido a refluxo em um litro de cloreto de metileno com 87, 1 g de cloreto de alumínio. Após 43 horas, adicionou-se mais 5° gramas de cloreto de alumínio. Após agitação adicional, a mistura foi vertida sobre gelo, cloreto de metileno e acetato de etilo. Separam-se as fases e a fase orgânica foi lavada com ácido clorídrico diluído, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo. Dissolveu- se o residuo em 200 ml de etanol e adicionou-se 20 ml de ácido metanossulfónico e agitou-se a mistura durante 24 horas. A solução foi vertida sobro água, extraída com acetato de etilo e a solução orgânica foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo para dar 18 g do intermediário pretendido do subtítulo.

Análise para

Calculado: C, 67,73; H, 6,90;

Encontrado: C, 67,94; H, 6,38

C, Preparação do ácido 6-/(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenil)metoxi7-l,2,3,4-tetra-hidro-l-oxo-S-naftalenoacético, éster etilico produto do titulo foi preparado com 76% de rendimento a partir do fenol do Exemplo 26 B de acordo com o processo do Exemplo 1 C . Usou-se t-butéxido de potássico em vez de metal de sódio.

Análise para Ο^Η^θΟ^ί

Calculado: C, 71,21; II, 6,90;

Encontrado: C, 71*09; H, 7,00

EXEMPLO 27

Ácido 7-/(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenil)metoxí7-1,2,3,4-tetra-h.idro-l-oxo-2-naftalenoacético, éster etilico composto do titulo foi preparado com 81% de rendimento a partir do ácido 7-liidroxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-oxo-2-naftalenoacético, éster etilico, seguindo o processo do Exemplo 26 C.

1.

-38EXEMPLOS 28-29

Os ácidos carboxilicos que seguem foram preparados a partir dos correspondentes ésteres seguindo o processo do Exemplo 1D.

28. Ácido 6-/(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenil)metoxi7-l,2,3, ,4-tetra-hidro-l-oxo-2-naftalenoacético, rendimento de 43%, p.f. 147-149²C.

Análise para

Calculado; C, 70,23; H, 6,38;

Encontrado: C, 69,96; H, 6,45

29. Ácido 7-/t4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenil)metoxi7-l,2,3, ,4-tetra-hidro-l-oxo-2-naftalenoacético, 64% de rendimento, p.f. 1O7-1O92C

Análise para θ24^26θ6^:

Calculado: C, 70,23; H, 6,38;

Encontrado: C, 71,58; II, 6,72

-39EXEMPLO 30

1- 4-/(4-Acetil-3-hidroxi-2-propilfenil)metoxi7fenil^ -7- (Uí-tetrazol-5-il)- 1-h.eptanona

Preparou-se o produto do titulo com 22% de rendimento a partir do correspondente intermediário nitrilo seguindo o processo do Exemplo 8C, p.f, 134-13720.

Análise para

Calculado: C, 67,22? H, 6,94; H, 12,06?

Encontrado: C, 67,49; H, 7,18; N, 12,27

De acordo com um outro aspecto deste invento é proporcionado o uso de compostos da Fórmula I ou os seus sais farmacêuticamente aceitáveis no tratamento de um mamifero que sofra ou seja susceptivel a qualquer condição caracterizada por uma libertação excessiva de leucotrienos.

Os compostos da Fórmula I são potencialmente úteis no tratamento de qualquer condição, incluindo condições clinicas, que seja caracterizada por libertação excessiva dos leucotrienos Cjp D^ ou E^. Estas condições incluem reacções de hipersensibilidade do tipo imediato tais como asma. Os compostos descritos neste invento deverão também aliviar alguns dos sintomas da bronquite crónica e fibrose cística e possivelmente artrite reumatóide devido à sua capacidade para antagonizar leucotri enos. Os compostos são também úteis na inibição dos efeitos cardiovasculares dos leucotrienos tornando-se assim úteis no tratamento de condições tais como choque e doença cardíaca isoquémica.

termo ‘'libertação excessiva de leucotrienos reí*ere-se a uma quantidade de leucotrienos suficiente para causar a condição particular associada a tal quantidade. A quantidade de leucotrieno que é considerada como excessiva dependerá de uma variedade de factores, incluindo o(s) leucotrieno(s) especifico(s) envolvido(s), da quantidade de leucotrieno necessária para provocar o estado particular e da espécie de mamífero envolvida. Conforme será avaliado pelos especializados na matéria, o sucesso do tratamento de um mamífero que sofra ou seja susceptivel a uma condição caracterizada por uma libertação excessiva de leucotrienos com um composto da fórmula I será medido pela regressão ou prevenção dos sintomas da condição.

Os compostos biciclicos deste

niveis sanguíneos excepcionalmente altos.

antagonismo do leucotrieno foi demonstrado pelo seguinte processo:

Porquinhos da india machos Hartley pesando 200-4-00 gramas forara mortos por decapitação. Removeu-se uma secção terminal do ileum. limpou-se o lumen e dividiu-se o tecido em segmentos de 2,5 cm. Os ilea foram montados em banhos de tecidos de 10 ml contendo solução de bicarbonato de Krebs da seguinte composição em mmoles/litro: sKCl 4,6; CaCl₂.H₂0, 1,2, KlIgPO^, 1,2; MgSO^; 7^0, 1,2; NaCl, 118,2; NaHCO^, 24,8; e dextrose 10,0. 0 liquido do banho foi mantido a 37^ρ0 e arojado com 95 por cento de oxigénio e 5 por cento de C0₂« Em adição o tampão continha atropina 1 X 10 M para reduzir a actividade espontânea do ileum. As medições isoinétricas foram feitas com um transdutor de força-deslocamento G-rass ITT03C e registadas num polígrafo Grass como a alteração em gramas de força. Aplicou-se uma força passiva de 0,5 g nos tecidos. Após um periodo de equilíbrio adequado, obtiveram-se respostas individuais testemunhas submáximas ao LTD^ puro. Após uma exposição de cinco minutos do ileuci a uma droga experimental adicionou-se ao banho de tecidos a concentração testemunha de leucotrieno. A resposta do ileum a LTD^ na presença da droga foi comparada com a resposta na ausência da droga. Obtiveram-se vários graus de antagonismo do LTD^ usando 2-4 concentrações diferentes de um composto experimental num ileum individual. A concentração de antagonista que produziu 50$ de inibição das respostas a LTD^ (-log ΙΟ^θ) foi interpolada a partir destes dados usando regressão linear.

A testagem dos compostos da Fórmula I nestes dois processos está resumida na Tabela I.

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rt	ri	H	ri	rt	rt	rt	rt	rt	w	CM	CM

De acordo com um outro aspecto deste invento é proporcionado uma formulação farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula I ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, em associação com um ou mais veículos farmacêuticamente aceitáveis ou seus diluentes.

Os compostos ou formulações do presente invento podem ser administrados por vias oral e rectal, topicamente, parenteralmente, e.g., por injecção e por infusão intra-arterial contínua ou descontinua na Corria de, por exemplo, comprimidos pastilhas, comprimidos sub-linguais saquetas, hóstias, elixires, suspensões, aerossóis, pomadas por exemplo, contendo entre 1 e 10% por peso do composto activo numa base adequada, cápsulas de gelatina mole ou dura supositórios, soluções e suspensões injectáveis em meios fisiologicamente aceitáveis a pós empacotados estéreis adosorvidos a um material de suporte para fazer soluções injectáveis. Com vantagem para este fim, as composições podem ser proporcionadas na forma de dosagem unitária, de preferência cada unidade de dosagem contendo entre cerca de 5 e 500 mg (desde cerca de 5 a 50 mg no caso de administração parenteral ou inalação e entre cerca de 25 a 500 mg no caso de administração oral ou rectal) de um composto da Fórmula I. Dosagens entre cerca de 0,5 e 300 mg/kg por dia, de preferência 0,5 a 20 mg/kg, do composto activo podem ser administradas se bem que certamente seja fácilmente entendido que a quantidade do composto ou compostos da Fórmula I a serem administrados será determinada por um médico, face a todas as circunstancias importantes incluindo o problema a ser tratado, a escolha do composto a ser administrado e a escolha da via de administração e portanto a gama de dosagem acima preferida não prentende limitar de modo algum o presente invento.

As formulações do presente invento normalmente consistirão em pelo menos um composto de Fórmula I misturado com um veiculo, ou diluído por um veiculo ou encer-

-Urado ou encapsulado dentro de um veiculo ingerivel na forma de tuna cápsula, saqueia, hóstias, papel ou outro contentor ou dentro de um contentor rejeitável como seja uma ampola. Um veiculo ou diluente pode ser um material sólido, semi-sólido ou liquido que sirva como veiculo, excipiente ou meio para a substância terapêutica activa.

Alguns exemplos dos diluentes ou veículos que podem ser empregues nas composições farmacêuticas dõ presente invento são lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, manitol, propileno glicol, parafina liquida, parafina mole branca, caulino, dióxido de silicone fumado, celulose microcristalina, silicato de cálcio, silica, polivinilpirrolidona álcool cetostearilico, amido, amidos modificados, goma acácia fosfato de cálcio, manteiga de coco, esteres etoxilados, óleo de teobroma, óleode araquis, alginatos, tragacantos, gelatina xarope de cana, celulose metilica, monolaurato de polioxietileno-sorbitano, lactato de etilo, hidroxibenzoato de metilo e propilo, trioleato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano e álcool oleiílico e propelentes tais como tricloromonofluorometano, diclorodifluorometano e diclorotetrafluoroetano.

No caso dos comprimidos pode ser incorporado um lubrificante para evitar colagem e ligação dos ingredientes em pó na função da máquina de fazer comprimidos. Para esse fim podem ser empregues por exemplo estearatos de alumínio, talco ou óleo mineral.

magnésio

As formas farmacêuticas preferidas do presente invento são cápsulas, comprimidos, supositórios soluções injectáveis, cremes e pomadas. São especialmente preferidas as formulações para aplicação por inalação como seja um aerossol e para ingestão oral.

Os exemplos de formulações que se seguem podem empregar como compostos activos quaisquer compostos deste invento.

Os exemplos são ilustrativos apenas e não pretendem de modo algum limitar o âmbito do invento.

EXEMPLO 31

As cápsulas de gelatina dura são preparadas usando os seguintes ingredientes:
	Quantidade (mg/cápsula)
1-4-/(4-Acetil-3-hidroxi-2-propi lfeni 1 )me t oxi7f*eni 1 -4 - -(in-tetrazol-5-il)-l-butanona, sal de sódio	250
Amido	200
Estearato de magnésio	10

Os ingredientes acima são misturados e usados para encher cápsulas duras de gelatina quantidade de 46O mg.

EXEMPLO 32

Preparação de ura comprimido usando os ingredientes abaixo

Quantidade (mg/comprimidoj

1- 4-/(4-Acetil-3-h.idroxi-2-propilfenil)metoxi7-fenilj| -3,3-dimetil-4-(IH-tetrazol- - 5 - i 1 )but anona	250
Celulose, microcristalina	4oo
Dióxido de silicone, fumado	10
Estearato de magnésio	5

EXEMPLO 33

Preparação contendo os seguintes componentes:

Peso %

Ácido 4-/(4-benzoil-2-alil-3“hidroxifenil)metoxi7“ r -metil- λ -oxobenzenopentanóico, sal de amónio0,25

Etanol30,00

Propelente 1110,25 (triclorofluorometano)

Propelante 1229,75 (diclorodifluorornet ano)

Propelante 11429,75 (diclorotetrafluoroetano) composto activo ó dissolvido no etanol e a solução adicionada ao propelante 11, arrefecido até -3O2C e transferido para um dispositivo de enchimento. A quantidade necessária é introduzida num contrntor e este acabado de encher com a pré-mistura de propelantes 12 e 114 por meio cb um método de enchimento a frio ou sob pressão. As unidades de valvas são então adaptadas ao contentor.

EXEMPLO -2ÍL

Comprimidos contendo cada um 60 mg de ingrediente activo são feitos como se segue:

1- 4-/(4-Acetil-3-hidroxi-2-etilí'enil) nietoxi/fenil ^y-3,3-dimetil-4-( lH-tetrazol-5-il)-l-butanona

Amido

Celulose microcristalina

PoliviniIpirrolidona (solução a 10% em água)

Carboximetilamido de sódio

Estearato de magnésio

Talco óO mg mg mg mg

4,5	i mg
0,5	; mg
1	mg

Total

150 mg ingrediente activo, amido e celulose são passados através de um crivo II.S. mesh N2 45 e bem misturados. A solução de poliviniIpirrolidona e misturada com os pés resultante os quais são então passados através de um crivo U. S, mesh N2 14. Os grânulos assim produzidos são secos a 50-óOSC e passados através de um crivo U.S, mesh No.18. O carboximetilamido de sódio, estearato de magnésio e talco préviamente passados através de um crivo U.S. mesh No. ÓO, são então adicionados aos grânulos que, após mistura são comprimidos numa máquina de fazer comprimidos para dar comprimidos pesando cada um 150 mg.

EXEMPLO 35

Cápsulas contendo cada uma 80 mg de medicamento são feitos como se segue:

Ácido 1-(2-^ 4-/{4-Acetil-3-hidroxi-2-propilfenil)metoxi7fenil^J-2-oxoetil)

ciclopentanacético	80 mg
Amido	59 mg
Celulose microcristalina	59 mg
Estearato de magnésio	2. mg ,
Total	200 mg

ingrediente activo, celulose, amido e estearato de magnésio são misturados, passados através de um crivo U.S. mesh No. 45 e usados para encher cápsulas duras de gelatina em quantidades de 200 mg.

EXEMPLO 3é

Supositórios cada um contendo 225 mg de ingrediente activo são feitos como se seguei

1-^4-/(4 -propioni1-3-hidroxi-6-meti1- 2 ~propi lfeni 1 )me t ilsulfon i 1/f eni 1-4 -metil-4-(lII-tetrazol-5-il)-l-pcntanona 225 mg

Glicéridos de ácidos gordos insaturados ou saturados até

2000 mg ingrediente activo é passado através de um crivo U.S. mesh. No.óO e suspenso em glicéi’i~ dos de ácidos gordos préviamente fundidos usando o minimo calor necessário. A mistura é então vertida sobi’e um molde de supositórios de capacidade nominal 2 g e deixada arrefecer.

EXEMPLO 37

Suspensões cada uma contendo 5θ mg de medicamento por dose de 5 ml são feitos como se segue:

51'

Ácido 4-/(4-benzoil-3-hidroxi-6-cloro-2-alilfenil)metoxi7- $-oxobenzenobutanéico, éster metálico

Carboximetilcelulose sédica

Açúcar

5θ mg mg mg

Me tilparabeno 0,05 mg

Propilparabeno 0,03 mg

Aromat izant eqv.

Coranteq.v.

Água purificada para5 ml medicamento é passado através de um crivo U,S. mesh Ho.45 e misturado com a carboximetilcelulose sédica, açúcar e uma porção da agua para formar uma suspensão. Os parabenos, aromatizantes e corantes são dissolvidos e diluidos com alguma da água e adicionados com agitação. Adiciona-se então água suficiente para produzir o volume necessário.

Claims (4)

1. REIVINDICAÇÕES:

   1&. - Processo para a preparação de um composto da fórmula I

   Ri ou de ura seu sal farmaceuticamente aceitável, em que é hidrogénio, alquilo C-^-^Gg, cicloalquilo Ο^-Οθ, alquilo substituido com fenilo, fenilo ou fenilo substituido , alquilo C^-C^ ^ou alcoxilo C^alcenilo C^-C^, benzilo ou 2-fecloro, alquilo C^-C^, ^R1 °l-°3 com um grupo funcional halo -Cj,; R„ ó alquilo ₃ é hidrogénio, bromo, NRR;

   ~C^; R^ ® alquilo C niletilo; R nitro ou %

   -NR- ou -S-; p é 0, 1 ou 2;

   cada A é uma ligação ou um deia linear ou ramificada, alcenilideno C^-C^;

   , II

   Q é -0- ou -CHOH-;

   grupo alquilideno de ^ca~ alquilideno ciclico C^-Ο^θ ou

   Y é -C-, -CHOH, -0- ou uma ligação ou -A-Q-A-Y- quando considerado em conjunto com dois átomos de carbono adjacentes do anel fenilo ao qual A está ligado, e onde E é urna ligação, -CII^-, -S- ou -0-; e

   R^ é -COR^, 5-tetrazolilo, 3-(l»2.5-tiadiazolilo), 2-tioxo -4-tiazolidinonilo ou -0N;

   onde cada cada R^ e fenilo ou

   R é hidrogénio ou alquilo C^-C^; Rg é independentemente hidrogénio, benzilo;

   alquilo cada Ry e Rg é independentemente hidrogénio, alcoxilo C^-C^ halo, amino, hidroxilo ou alquilo C^-C ; e é hidroxilo ou alcoxilo C

   1“°4’ com as condições de:

   (a) os três grupos A não podem em simultâneo ser uma ligação ; e (b) quando Y for um grupo e não uma ligação, o grupo A entre Q e Y não pode ser uma ligação; caracterizado por compreender:

   (a) a reacção de um composto da fórmula II .6 em que

   -NR- ou -S- com um composto da fórmula III em que X é um grupo separável adequado, tal como halo, de preferência cloro e em que R^, R^, R^, R^, R^, R^, R?, Rg, A, Q e Y sãa como definidos atrás ou (b) com um derivado da fórmula VTI

   H-ZaR?

   A-/-A-Y-A-R-1 w

   Re

   VII θιπ que R.£, ^2’ ^3* ^4* ^5’ Rg, ^7* ^8 * Q» ’ ^a θ são como definidos atrás ou (c) a reacção de um sal de lítio de um composto bromado da fórmula VIII

   VIII num solvente inerte a temperatura baixa com III’

   A-Q-A-Y-A-FU

   III’ em que Rj, Rg, ^3* ^4* ^5* ^6’ ^7* ^8* 4·» como definidos atrás ou (d) a reacção de um aldeido da fórmula .6

   I em que R^ é -CHO e R como definidos atrás

   j., Rg, f * ^6* ^7* ^8’ Q θ Y sao com rodanina ou (e) a reacção de uma aminoamida da fórmula

   1-Y-A-R4 em que R^ é -CH(NH₂)CONH₂ e R^, R₂, R^, R~, Rg, R?, Rg, A,

   Q. e Y são como definidos atrás com N-metil-N-(trimetilsilil) trifluoroacetamida e cloreto de tionilo ou (f) a hidrólise de um nitrilo da fórmula IV em que R^, R₂, R^, R^, Rg, R^, Rg, A, Q e Y são como definido atrás de (g) a reacção de um nitrilo da fórmula IV

   R1

   IV em que Rg, R^, R^, R^, R?, R_g, A, Q e Y são como definidos atrás com um derivado azeto e (h) facultativamente a conversão do produto resultante num sal de farmaceuticamente aceitável.
2. 2&. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto da fórmula ou um seu sal farmaceuticamente aceitável onde:

   R₂ e etilo ou propilo;

   A é alquilideno C^-Cg de cadeia linear ou ramificada; e R^ e -COOH ou 5-tetrazolilo.
3. 3-. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar a l-£4-/{4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenil)-metoxi7fenil2|-3,3-dimetil-4-(lH-tetrazol-5-il)-l-butanona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
4. 4», - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar o ácido 4“/r4-acetil-3-liidroxi-2-propilfenil)metoxi7-^j^dimetil- S -oxobenzenopentanóico ou um seu sal farmaceuticamente aceiy tável.

   -585^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar o ácido 4-/(4-acetil-2-etil-3-hidroxifenil)-metoxi7-^^dimetil- ζ)-oxobenzenopentanóico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

   Lisboa, 7 de Abril de 1988