PT87954B

PT87954B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo derivados de dioxopiperidina, com efeito antipsicotico

Info

Publication number: PT87954B
Application number: PT87954A
Authority: PT
Inventors: Brenda Costali
Original assignee: British Tech Group
Priority date: 1987-07-10
Filing date: 1988-07-08
Publication date: 1995-03-01
Also published as: AU606701B2; GB8816213D0; ATE81003T1; IE882086L; IE61536B1; DE3874982T2; US4877800A; GB2206490B; EP0298738A2; JPS6463516A; GB2206490A; GB8716337D0; DE3874982D1; EP0298738A3; EP0298738B1; PT87954A; DK170360B1; DK382588A; AU1886188A; CA1328077C

Description

A invenção refere-se ao processo para a preparação de composições farmacêuticas contendo derivados de dioxopiperidinas, caracterizado por se misturar pelo menos uma fenil-3-aminoalquil-4-metil-2,6-dioxopiperidina de fórmula (I)

I t

na qual

Rg representa hidrogénio ou alquilo em Cg-C^;

n é 1 ou 2;

R₂ representa hidrogénio ou metilo, desde que um dos símbolos R₂ seja hidrogénio quando n é igual a 2;

R^ representa hidrogénio ou alquilo em Cg-C₂;

R^ representa alquilo em Cg-C₂;

R^ e Rg, independentemente um do outro, representam hidrogénio ou metilo;

m éO, 1, 2 ou 3; e cada Y está numa posição meta ou para e, independentemente, representa hidroxi, alcoxi em Cg-C₂, alquilo em Cg-C₂, hidroxialquilo em Cg-C₂, halogéneo ou trifluormetilo, com a condição de que hidroxi e alcoxi não se encontrem na posição para ou um dos seus sais farmacologicamente aceitáveis, com substâncias veiculares e/ou diluentes usuais, de preferência, numa proporção de 1 parte em peso de ingrediente acti vo para 28 a 2800 partes em peso de ingredientes auxiliares.

As composições possuem actividade antipsicótica sem efeitos secundários sedativos, sendo especialmente úteis no tratamento da esquizofrenia.

É especialmente preferido o composto 3-(3'-metoxifenil)-3- (3 ’'-N,N-dimetilaminopropil)-4,4-dimetil-2,6-dioxopiperidina (AGN2979).

Esta invenção refere-se ao uso de certas 3-fenil-3-aminoalquil-4-metil-2,6-dioxopiperidina como drogas antipsicóticas. Em particular, a invenção proporciona a utilização das referi das dioxopiperidinas na fabricação de medicamentos antipsicóticos e métodos de tratamento das psicoses usando as menciona das dioxopiperidinas.

As psicoses, incluindo as esquizofrenias e os estados depresI sivos maníacos bipolares, são actualmente tratados por agenjtes neurolépticos, tais como as fenotiazinas ou butirofenonas ίou pelo lítio. Contudo, estes agentes antipsicóticos podem ii causar depressão motoras indevidas e desordens neurológicas, incluindo a doença de Parkinson e a acatisia. Alem disso, o tratamento a longo prazo com agentes anti-esquizofrénicos pode causar disquenesias tardias irreversíveis.

Concordantemente, existe presentemente uma necessidade de co’m postos possuindo uma forte actividade antipsicótica, sem os efeitos laterais actualmente associados à terapia antipsicótica.

Foi agora surpreendentemente descoberto que certas 3-fenil-3-aminoalquil-4-metil-2, β-dioxopiperidinas (como aqui em diante se definem) possuem uma forte actividade antipsicótica. Além disso, tais acções parecem ser independentes dos efeitos laterais encontrados com as drogas antipsicóticas actualmente usadas.

A patente GB 1455687 (e também a AU 480855, BE 808958, DE

23630526, FR 7346904, JP 6053014 e US 3963729) divulga que os derivados de 3-fenil-3-aminoalquil-4-dioxopiperidina e/ou os derivados de 5-metil-2,6-dioxopiperidina possuem uma actividade que actua sobre o sistema nervoso central, especialmente anti-depressiva. Os referidos compostos incluem, inter alia, os compostos da fórmula A.

na qual

R^ representa hidrogénio ou alquilo em R^ representa hidrogénio ou alquilo em R4 representa alquilo em Cj-C^

Rç- e Rg, independentemente um do outro, representam hidrogénio ou metilo;

A representa alquileno em C^-Cg; ίm está compreendido entre 0 e 3; θ

Y é hidroxi, alcoxi em Cj-C^, alquilo em Cj-C^, hidroxialqui-lo em C^-C^, halogêneo ou trifluormetilo.

nível de dosagem especificado para a administração dos compostos está compreendido entre 0,1 e 100 mg/kg, usando-se composições farmacêuticas contendo entre 1 a 1000 mg por cada unidade de dosagem.

Foi igualmente divulgado pela patente US 4.461.771 que os com postos da fórmula A, na qual representa hidrogénio; R^ e R4, independentemente um do outro, representam metilo ou etilo; R5 representa metilo; Rg representa hidrogénio; A representa etileno ou propileno; m é 1 ou 2; e cada símbolo Y está numa posição meta e, independentemente, representa hidroxi ou alcoxi em P^eiisa_se que reduzem in vitro a actividade da hidroxilase do triptofeno, pelo bloqueamento da activação provocada pela despolarização da enzima na base do cérebro, sendo por conseguinte de uso potencial no tratamento profiláctico das enxaquecas.

nível de dosagem especficado para este tratamento está comipreendido entre 0,01 e 10 mg/kg, especialmente compreendido entre 0,1 e 3 mg/kg, utilizando-se composições farmacêuticas contendo uma quantidade compreendida entre 0,1 e 200 mg por unidade de dosagem, e usualmente uma quantidade compreendida entre 1 e 100 mg por unidade de dosagem.

Mais reçentemente, foi comunicado que pelo menos um composto da fórmula A (a saber 3—(3 ^,-metoxi-fenil)-3-(3’^,-N,R-dimetilaminopropil)-4,4-dimetil-2,o-dioxopiperidina; AGN 2979) bloqueia igualmente in vitro a activação do triptofeno hidroxilase resultante da exposição de partes da base do cérebro a iniIbidores metabólicos ou metilxantinas, ou provocada pela incujbação de preparações sobrenadantes da enzima sob condições de fosforação (Boade-Biber, M.C. et al Biochem. Pharmacol. 35, 1521-6, (1986)). Contudo, foi igualmente comunicado que o AGN 2979 não possui um efeito in vitro significativo sobre a enzima inactivada (Boade-Biber, M.C. et al supra).

Além disso, foi recentemente divulgado pela patente GB 2181346 A que os compostos da fórmula A, na qual representa hidrogénio; R^ e independentemente um do outro, representam me tilo ou etilo; A representa etileno ou propileno; m é 1 ou 2; e cada símbolo Y está numa posição meta e, independentemente, representa hidroxi ou alcoxi em Cq-C^» pensa-se que reduzem a alteração da 5-hidroxitriptamina (5HT), resultante de se inibir a actividade da triptofeno-hidroxilase. Os referidos com6

·, postos são divulgados como tendo actividade anxiolítica, antaι gonizam a actividade anxiogénica dos antagonistas contrários 'iàs benzodiazepinas, reduzirem os crónicos, anormais e elevahdos níveis cerebrais de 5HT ou o seu metabolito ácido 5-bidroJxi-indolacético, e possuirem uma actividade antibacteriana e antivirai.

A patente GB 2181346 A foi publicada em seguimento do Pedido de Patente U.K. n^. 8621577, datada de 8 de Setembro de 1986, e reivindicando a prioridade dos Pedidos de Patentes N^s. ... 8522455 (datada de 11 de Setembro de 1985), 8603909 (datada de 17 de Pevereiro de 1986), e 8603910 (datada igualmente de 17 de Fevereiro de 1986). Originalmente, pensou-se que os compostos divulgados não eram em si próprios anxiolíticos, porque não possuiam virtualmente qualquer acção sobre os receptores |da benzodiazepina e porque actuavam por via de algum mecanismo farmacológico desconhecido para potenciarem a actividade anxiolítica dos receptores da benzodiazepina. A sua actividade anxiolítica foi divulgada pela primeira vez na Aplicação da Patente UK n2 8621577. Nessa altura, acreditava-se que os compostos eram activos numa dosagem da ordem dos 0,1 a 20 mg/ /kg, especialmente entre 0,5 e 10 mg/kg, propondo-se por este facto composições farmacêuticas contendo entre 10 e 500 mg e especialmente entre 10 e 100 mg dos ditos compostos. Contudo, foi agora surpreendentemente descoberto que os compostos são activos a níveis de dosagem muito mais baixos, podendo ir até quantidades de nanograma/kg.

De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, ela caracteriza-se pelo uso, na fabricação de um medicamente para o tratamento de psicoses, de um compostos da seguinte fórmula I.

na qual

R^ representa hidrogénio ou alquilo em C^-C^;

n é 1 ou 2;

R2 representa hidrogénio ou metilo, desde que um símbolo R2 seja hidrogénio quando n é 2;

R^ representa hidrogénio ou alquilo em ’

R^ representa alquilo em

R5 e Rg, independentemente um do outro, representam hidrogénio ou metilo;

m está compreendido entre 0 e 3; e cada símbolo Y está numa posição meta ou para e, independentemente, representa hidroxi, alcoxi em C^-Cg, alquilo em Cj-θ£, hidroxialquilo em Cj_-C₂» balogéneo ou trifluormetilo, desde que hidroxi e alcoxi não estejam na posição para, ou um seu sal farmacologicamente aceitável.

Num seu segundo aspecto, a invenção proporciona um método pare, o tratamento de um doente sofrendo de psicose, o qual se ca8

racteriza pelo facto de compreender administrar-se ao paciení te uma quantidade antipsicótica eficaz de um composto da sejguinte Fórmula I

na qual

Rl representa hidrogénio ou alquilo em c_rc₄;

n é 1 ou 2;

R₂ representa hidrogénio ou metilo, desde que um símbolo R^ seja hidrogénio quando n é 2;

R^ representa hidrogénio ou alquilo em Cj-C₂;

R^ representa alquilo em C^-C₂;

R^ e Rg, independentemente um do outro, representam hidrogénio ou metilo;

m está compreendido entre 0 e 3; e cada símbolo Y está numa posição meta ou para e, independentemente, representa hidroxi, alquilo em C^-C₂, alcoxi em Cj_-C₂, hidroxialquilo em C^-C₂, halogéneo, ou trifluormetilo, desde que hidroxie e alcoxi não estejam na posição para, ou um seu sal farmacologicamente aceitável.

Os compostos da fórmula I podem ser preparados da maneira di9

vulgada pela patente GB 1455687. Eles existem como isómeros ópticos e podem ser utilizados sob a forma de racemato ou como isómeros (+) ou (-) individuais. Presentemente o isómero (-) é preferencial.

Como atrás se mencionou os compostos da fórmula I possuem uma actividade antipsicótica, sendo por isso úteis no tratamento das psicoses. Em particular, eles antagonizam as consequências do ponto de vista do comportamento resultante do aumento da função de dopamina mesolínbica sem sedação ou depressão da actividade locomotora e sem a retirada de problemas, e são activos numa larga gama de valores de dosagem. Beste modo, os compostos da fórmula I são de utilização particular no tratamento da esquizofrenia. Outras psicoses que podem ser tratadas pelos compostos em questão incluem as psicoses maníacas depressivas e outras doenças bipolares.

Os compostos da fórmula I podem ser administrados de várias maneiras para se alcançar os efeitos antipsicóticos desejados. Os compostos podem ser administrados ao doente que está a ser tratado por via entérica ou parentérica. A administração oral apresenta-se como a via preferencial na maior parte circunstâncias mas, noutras circunstâncias, a injecção, especialmente a subcutânea ou intravenosa, será a via preferida.

A quantidade de composto a ser administrado variará e pode ser qualquer quantidade antipsicóticamente eficaz. Dependendo do paciente e do modo de administração, a quantidade do composto administrada pode variar dentro de uma larga gama de valores para proporcionar entre cerca de 10 e 10 mg/kg, usualmente entre 10 e 10 mg/kg e especialmente 10 e 10 mg/kg por peso do corpo do paciente por unidade de dosagem.

As unidades de dosagem destes compostos podem conter, por exemplo, entre cerca de 10“ mg e 500 mg, usualmente entre 10~4 e 10² mg, e especialmente entre 10“e 10² mg do compos-

to e podem, por exemplo, ser administradas de 1 a 4 vezes por ί dia.

>|A expressão forma de dosagem unitária é utilizada aqui para •isignificar uma dosagem simples ou múltipla contendo uma quaníjtidade do ingrediente activo em mistura ou, de outra forma, í! em associação com um diluente ou um veículo, sendo a referida i|quantidade tal que uma ou mais do que uma das unidades pré-de!j terminadas sejam normalmente necessárias para uma única admiJinistração terapêutica. No caso de formas de dosagem múltipla, | tais como líquidos ou comprimidos com entalhes, a referida í unidade pré-determinada será uma porção, como por exemplo uma i

> quantidade de 5 ml de um líquido (colher de chá) ou metade ou um quarto de um comprimido com entalhe, da forma de dosagem múltipla, i ;

Os compostos da fórmula I não possuem virtualmente qualquer acção sobre os receptores das benzodiazepinas. A capacidade de um número seleccionado de compostos da fórmula I em fazer deslocar flunitrazepam triturado dos receptores da benzodiaze-!pina, foi medida estando os resultados apresentados no Quadro ! I

Ij í Quadro I

COMPOSTO DA FORMULA I

CI₅₀ ÇuM) ligação de JJflunitrazepam

2979 3222 2939 3181 Diazepam

350 1300 9000 6700 0,014 x

7-cloro-l, 3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin- 2- ona

Οε compostos da fórmula geral I podem ter o agrupamento feni11

lo substituído, numa ou em ambas as posições meta, por alquil jem Cj-Cg, hidroxialquilo em C^-Cg, halogéneo, trifluormetilo ou, preferencialmente, hidroxi ou alcoxi em Cp~C₂· Adicionaljmente ou alternativamente, o agrupamento fenilo pode ser subs· jtituído na posição para pelos grupos atrás mencionados, difeirentes dos grupos hidroxi e alcoxi. Prefere-se presentemente jque o(s) substituinte(s) seja(m) hidroxi ou, especialmente, jmetoxi. Prefere-se igualmente que uma ou ambas as posições meta estejam substituídas e que, quando há dois substituintes eles sejam iguais.

grupo amino dos compostos da fórmula I pode ser secundário ou terciário, possuindo grupos metilo ou etilo ligados ao áto· mo de azoto. Presentemente prefere-se o grupo dimetilamino. 0 grupo amino está ligado ao anel de piperidina por um radical etileno'bivalente (isto é n=l) ou radical trimetileno (isto é n=2) opcionalmente substituído, sobre um átomo de carbono que não esteja adjacente ao referido anel, por um grupo metilo. Presentemente prefere-se trimetileno não substituído.

anel de piperidina dos compostos da fórmula I é substituído na posição 4, por metilo e, opcionalmente, por um ou dois gru pos metilo mais, nas posições 4 e/ou 5. Prefere-se presentemente que haja mais um grupo metilo na posição 4 ou 5, especialmente na posição 4.

anel do átomo de azoto do anel de piperidina pode ser substituído por um grupo alquilo em Cj-C^ mas presentemente prefere-se que o referido átomo de azoto não seja substituído.

Os grupos alquilo em Cj_-C₂ ou radicais aqui referidos são metilo ou etilo, preferindo-se presentemente o grupo metilo. Os grupos alquilo em C^-C^, que podem ser substituídos no átomo de azoto do anel de piperidina, podem ser de cadeia linear ou ramificada, mas preferem-se presentemente os grupos n-propilo

ou n-butilo de cadeia linear. 0(s) substituinte(s) do halogéneo do anel fenilo podem ser cloro, bromo ou flúor, sendo pre sentemente preferencial o cloro.

Os compostos da fórmula I presentemente preferenciais são os da seguinte fórmula IA

na qual n é 1 ou 2;

R? representa hidrogénio ou metilo, desde que um símbolo R₂seja hidrogénio quando n é 2;

R^ representa hidrogénio ou alquilo em Ci-o₂;

R4 representa alquilo em

R^ e Rg, independentemente um do outro, representam hidrogénio ou metilo; e ^e ^2» independentemente um do outro, representam hidrogénio, hidroxi ou alcoxi em Cq-^» ou um seu sal farmacologicamente aceitável.

Os compostos presentemente especialmente preferidos da fórmul IA, são os da seguinte fórmula IB:

na qual _r n é 1 ou 2;

R^, e R^, independentemente um do outro, representam alquilo em Cj-C₂;

Rç. e Rg, independentemente um do outro, representam hidrogénio ou metilo;

Y_lt representa hidroxi ou alcoxi em ’ ^e

Y₂, representa hidrogénio, hidroxi ou alcoxi em Cj-C₂, ou um seu sal farmacologicamente aceitável.

Exemplos de compostos da fórmula IC incluem os seguintes:

3-(3’-metoxifenil)-3-(2-N,N-dimetilaminoetil)-4,4-dirnetil-2,6-dioxopiperidina;

3-(3'-metoxifenil)-3-(3-N,N-dimetilaminopropi1-4,4-dimetil-2,6-dioxopiperidina (AGN 2979);

3-(3’-metoxifenil)-3-(2-N,N-dietilaminoetil)-4,4-dimetil-2 , 6-dioxopiperidina;

3-(3’-metoxifenil)-3-(3-N,N-dietilaminopropil)-4,4-dimetil14

Cu

-2,6-dioxopiperidina;

3- (3 ‘-h.idroxifen.il)-3- (2 -Ν', N-dime ti lamino etil)-4,4-dime til-2,6-dioxopiperidina;

3- (3 ’-hidroxifenil)-3- (3-N,N-dimetilaminopropil)-4,4-dimet il· -2,6-dioxopiperidina;

3-(3’metoxifenil)-3-(2-N,N-dimetilaminoetil)-4,5-dimetil-2,6-dioxopiperidina (AGN 2979);

3- (3 ’-metoxifenil)-3- (3-N,N-dímetilaminopropil)-4,5-dimetil-2,6-dioxopiperidina (AGN 3181);

3- (3 '-etoxifen.il)-3-(3-N,N-dimetilaminopropil)-4,4-dimetil-2,6-dioxopiperidina;

3-(3'-etoxifenil)-3-(3-N,N-dietilaminopropil)-4,4-dimetil-2,6-dioxopiperidina;

3-(',5’-dimetoxifenil)-3-(3-N,N-dimetilaminopropil)-4,4-dimet il-2, 6-dioxopiperidina (AGN 3222);

3- (3 ' ,5 '-dimet oxif enil )-3-( 2 -N,N-dimetilamino-etil)-4,4-dimetil-2,6-dioxopiperidina;

3-(',5'-dimetoxifenil)-3-(3-N,N-dimetilaminopropil)-4,5-dimetil-2,6-dioxopiperidina; e

3-(3’,5'-dimetoxifenil)-3-(2-N,N-dimetilaminoetil)-4,5-dimetil-2,6-dioxopiperidina;

Exemplos de outros compostos da fórmula I incluem:

3-fenil-3-(2^,-N,N-dimetilaminoetil)-4-metil-2,6-dioxopiperidina;

3-fenil-3-(2'-N,N-dimetilaminoetil)-4,4-dimetil-2,6-dioxopipe ridina;

3-fenil-3-(2'-N,N-dimetilaminoetil)-4,5-dimetil-2,6-dioxopiperidina;

3-fenil-3-(3'-N,N-dimetilaminopropil)-4,4-dimetil-2,6-dioxopi

peridina;

3- (4. '-clorofenil)-3- (3 ”-N, N-dimetilaminopropil)-4,4-dimetil-2,6-dioxopiperidina; e

3-fenil-3(2’-R-metilaminoetil)-4,4-dimeti1-2,6-diomopiperidina.

Os compostos da fórmula I podem ser administrados sob forma de base livre, de sal de um metal alcalino ou de sal metal alcalino ou como um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, com a condição de que um sal de metal alcalino ou um sal de metal alcalino-terroso não seja normalmente associa do com um sal de adição de ácido excepto numa formulação em camada.

Formas de sais de adição de ácido representativas incluem for mas de sais de ácidos orgânicos, tais como o maleato e metano/sulfonato, e formas de sais ácidos minerais tais como o cloridrato e perclorato.

As formulações farmacêuticas, sob cuja forma os compostos activos da invenção serão normalmente utilizados, são preparadas de uma maneira conhecida per se na técnica farmacêutica, e compreendem geralmente pelo menos um composto activo da fórmula I em mistura ou, doutra forma, em associação com um ingrediente veicular ou diluente farmaceuticamente aceitável. Para se fazerem essas formulações o ingrediente activo deverá usualmente ser misturado com o ingrediente veicular, ou diluído com um diluente, ou encerrado ou encapsulado numa cápsula, saq.ueta, saq.uinho, papel ou outro recipiente. Um ingrediente veicular ou diluente pode ser um material sólido, semi-sólido ou líquido, o qual serve como ingrediente veicular, excipiente ou meio para o ingrediente activo. Ingredientes veiculares ou diluentes apropriados são bem conhecidos er se

7' (

As formulações podem ser adaptadas para uso entérico ou parentérico e podem ser administradas aos doentes sob a forma de jcomprimidos, cápsulas, drageias, supositórios, xaropes, susipensões, injecções subcutâneas ou interamusculares com efeito de depósito ou implantes ou semelhantes.

As formulações podem aprsesentar-se em forma de libertação retardada ou sustida.

Além dos agentes activos, as composições podem conter adjuvantes farmaceuticamente orgânicos inertes ou inorgânicos, opcionalmente agentes de granulação, agentes lubrificantes de ligação, agentes de dispersão, agentes molhantes e preservantes. Além disso, as composições farmacêuticas podem conter substâncias corantes, aromáticas e adoçantes. Os adjuvantes para a produção de comprimidos podem ser, por exemplo, carbonato de cálcio, lactose, celulose, micro-cristalina, manitol ou talco. 0 amido e o ácido algínico ou celulose micro-cristalina podem ser usados como agentes de granulação ou de desintegração, o amido, a polivnilpirrolidona e a gelatina podem ser utilizados como agentes de ligação e o estearato de magné sio, o ácido esteárico, a sílica coloidal e o talco podem ser utilizados como agentes lubrificantes. A formulação em comprimidos pode ser revestida ou não revestida tendo o revestimento a finalidade de retardar a desintegração e a absorção no tracto gastrointestinal. Agentes de suspensão apropriados para a produção de formas de administração líquidas são, por exemplo, a metilcelulose e o alginato de sódio. A formulação em cápsulas pode conter os agentes activos isoladamente ou em conjunto com um diluente sólido inerte, como por exemplo, fosfato de cálcio, amido de milho, lactose ou manitol.

A invenção é ilustrada pelos Exemplos não-limitativos que se seguem:

Exemplo 1

Formulação em Comprimidos

Prepararm-se, por técnicas convencionais, comprimidos possuin do cada um deles a seguinte composição;

mg/comprimido

a) Composto AGN 2979 1

b) lactose 51,5

c) Amido de milho seco 45

d) Estearato de magnésio 1,5

Exemplo 2

Formulação em Supositórios mg/supositório

a) Composto AGN 2979 HC1 10

b) Oleo de Teobroma (manteiga de cacau) 990 composto (a) é pulverizado e feito passar através de um peneiro BS n® 100 e triturado com óleo de teobroma fundido à temperatura de 45-C para se formar uma suspensão homogénea. Agita-se bem a mistura e deita-se em moldes, cada um com a capacidade nominal de 1 grama, para se produzirem supositórios .

Exemplo 3

1 t iFormulação em Comprimidos	10 mg 7 g 20 g 1 g
a) Composto AGN 2979 base b) Amido de trigo c) Lactose d) Estearato de magnésio i 1
Exemplo 4
Formulação em Pílulas
-	POR PÍLULA
a) Composto AGN 2979 HCl	10 mg
b) Amido de milho	45 mg
c) Glucose líquida	7 ml
As pílulas são preparadas mediante a mistura do ingrediente
activo (a), e o amido de milho, adicionando-se então a glucose
líquida com amassamento de	forma total, para formar uma massa
plástica da qual se cortam	e formam as pílulas.
Exemplo 5

Formulação em Cápsulas de Gelatina por cápsula

a) Composto AGN 2979 HCl 2,5 mg

b) Talco 7o mg

Frepara-se uma cápsula passando o ingrediente activo pulverizado seco (a) e o talco pulverizado, nas proporções fornecidas, através de um peneiro de rede fina e misturando-os bem.

pó vai então encher cápsulas de gelatina rígida com um enchi

ι mento líquido de 72,5 mg por cápsula.

ít

I ji Exemplo 6 i

I

Utilizaram-se ratos machos Sprague-Dawley (CU, raça Dradfort) pesando entre 300+25 g na altura da cirurgia estereotéxica inicial.

A medida do comportamento foi feita pela hiperactividade em gaiolas individuais, dotadas de fotocélulas, construídas em Perspex (Marca Registada) com 25 x 15 x 15 cm de altura, sendo cada uma das gaiolas dotada com uma unidade de fotocélula colocada fora do centro da dita gaiola. As gaiolas foram tapadas. Controlaram-se continuamente interrupções dos rais de luz e o. nível da actividade locomotora foi expresso em contagens por cada 5 minutos.

Os ratos foram sujeitos a técnicas estereotáxicas padrão para a implantação de cânulas de guiamento internas para a subsequente infusão bilateral intracerebral no centro do Nucleus acumbens” (Ant. 9, 4, Vert. 0,0, Lat. I 1,6, Atlas de De Groot). Os ratos foram anestesiados com hidrato de cloral (300 mg/kg s.c.) e colocados num instrumento estereotáxico de Kopf, As cânulas de guiamento implantadas eram construídas em aço inoxidável com 0,65 mm de diâmetro, fixas bilateralmente em suportes de Perspex. Terminavam 3,5 mm acima do centro do Nucleus accumbens e eram mantidas visíveis durante um período de recuperação de 14 dias, usando-se estiletes de aço inoxidável que se prolongavam 0,5 mm para além das extremidades das cânulas de guiamento. Passados os 14 dias de recuperação os ratos foram anestesiados com halotano/N^O, 0£ para a implan tação subcutânea na região posterior de duas mimibombas osmóticas de Alzet, cada uma delas ligada, por meio de tubagem de polietileno de percurso subcutâneo, a unidades de injecção em

aço inoxidável (0,3 mm de diâmetro), as quais eram feitas de forma a encaixar permanentemente nos guiamentos previamente implantados em vez dos estiletes, mas terminando 3,5 mm abaixo das extremidades dos guiamentos no centro do Nucleus accubens. As bombas tinham sido previamente cheias com uma solução de dopamina (2,16 mg/ml, cloridrato de dopamina, Roch Light, preparada numa solução contendo 0,1 % de metabissulfito de sódio através da qual se fez borbulhar ou do seu dissolvente, e a unidade de injecção completamente escorvada durante um período entre 5 e 8 horas à temperatura de 37°C.

As bombas forneceram dopamina ou o seu dissolvente a uma velocidade constante de 0,48ml/hora desde o tempo da implantação, e proporcionando assim uma dosagem de dopamina para dentro do Nucleus accuintais de 25 jog durante um período de 24 horas.

Ao 13^e..dia as bombas foram retiradas. Mediu-se a locomoção espontânea dos ratos entre as 8,00 e as 11,00 horas da manhã. Administrou-se AGN 2979 e flufenazina duas vezes por dia às 07,30 e às 19,30 h. As dosagens de AGN 2979 estavam compreendidas entre 0,00001 e 10 mg/kg i.p., e as de flufenazina entre 0,002 e 0,05 mg/kg i.p.

A Figura 1 mostra o antagonismo pelo AGN 2979 da hiperactividade causada pela dopamina infundida bilateralmente no NucJeus accLcbensdo rato. Nesta Figura 1:

é o controlo da dopamina (25 jig/24 h, 0,48 p.1/ /h) é o veículo (0,1 % de metabisulfito de sódio 0,48 μΙ/h) é dopamina + AGN 2979 (0,00001 mg/kg b.d.) (φ respostas de 3 animais que se diferenciaram dos dados simbolizados por Φ) é dopamina + AGN 2979 (0,01 mg/kg b.d.)

b-0 - θ dopamina + AGN 2979 (10 mg/kgbâ.) n = 6 S.E.M.S. administrada. A elevação signifitativa da actividade locomotora por acção da dopamina (comparada com a do ingrediente veicular) é indicada com P menos que 0,001, enquanto a redução significativa na hiperactiviaade da dopamina pelo AGN 2979 é indicada com ₊P menos que 0,01 -P menos que 0,001 (ANOVA de duas vias seguido pelo teste de Dunnett para comparações múltiplas).

A Figura 2 mostra o antagonismo pelo flufenazina da hiperactividade causada pela dopamina infusa bilateralmente no Nucleus accumbensdo rato. Na Figura 2:

«- £	-·
Á	_á

V-	-r
	—»
Z?-	—0

é o controlo da dopamina (25 yig/24 b, 0,48 jil/h) de sódio, 0,48 pl/h) > é dopamina + flufenazina (0,002 mg/kg) φ é dopamina + flufenazina (0,025 mg/kg) n=6, S.E.M.S. administrado. A elevação significativa da actividade locomotora por acção da dopamina (comparada com a do ingrediente veicular) é indicada por P menos que 0,01 P menos que 0,001.

A redução das respostas locomotoras aos valores abaixo do con trolo, é indicada por ⁺P menos que 0,05, ⁺⁺P menos que 0,01, ⁺⁺⁺P menos que 0,001. 0 significado desta hiperactividade rej3 soada é indicada como **P menos que 0,01, ***P ^{menos que} °’^0C'’

/.

•Ζ (deis percuros ANOVA seguidos pelo teste de Duniett para compa ração múltiplas).

A dopamina (25 ug/24 h) infusa lentamente e persistentemente no Nucleus accumbens do rato durante um período de 13 dias, causam uma hiperactividade bifásica com picos de resposta acentuada entre o 2⁹ e 5- dia e entre o 92 e 12⁹ dia. Esta resposta de hiperactividade podia ser antagonizada pelo AGN 2979 em dosagens de 0,01 - 10 mg/kg adminástradas interaperitonealmente duas vezes por dia. A uma dosagem mais baixa de 0,00001 mg/kg b.d. evitou-se o segundo pico de hiperactividade, mas 0 controlo do primeiro pico de hiperactividade por esta dosagem baixa de AGN 2979 foi irregular (Eigura 1). Não se registou uma persistente nem uma excessiva depressão motora no tratamento com qualquer dosagem de AGN 2979.

A flufenazina controlou igualmente a hiperactividade causada pela infusão de dopamina no Nucleus accumbens do rato. As dodagens eficazes estavam compreendidas entre 0,025-0,05 mg/kg

i.p. b.d. (Figura 2). Uma dosagem de flufenazina tão baixa com 0,002 mg/kg i.p.b.d., não conseguiu antagonizar os picos de hiperactividade causados pelo excesso de dopamina mesolímbica (Figura 2). Com a sodagem elevada de flufenazina, após 6 jdias de tratamento contínuo, não só a resposta da dopamina esjtava antagonizada, como a locomoção tinha significativamente descido para valores abaixo dos níveis de controlo (Figura 2)

A seguir é retirada do tratamento com flufenazina (àquelas dosagens que controlavam a resposta da dopamina) e com dopamina desenvolveu-se uma acentuada hiperactividade. Aos níveis de dosagem mais elevadas esta resposta em cadeia persistiu durante um período de 3 semanas post-infusão (Figura 2). Em contraste, a seguir à retirada do tratamento com AGN 2979 e dopamina nunca se observou uma hiperactividade em cadeia (Figura D.

Claims

lã. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas contendo derivados de dioxopipendinas, com efeito antipsicçtico, caracterizado pelo facto de se misturar pelo menos um derivado de dioxopiperidinas, em particular, uma 3-feni1-3-ami!moalquil-4-metil-2, ο-dioxopiperidina de fórmula (I) na qual representa hidrogénio ou alquilo em C^-C^; n é 1 ou 2;

R₂ representa hidrogénio ou metilo, desde que um dos símbolos R₂ represente hidrogénio quando n for igual a 2;

R^ representa hidrogénio ou alquilo em C^-C2»

R^ representa alquilo em Cj-C₂;

R^ e Rg, independentemente um do outro, representam hidrogénio ou metilo;

m é 0, 1, 2 ou 3; e cada símbolo Y está na posição meta ou para e, independente24 (mente, representa hidroxi, alcoxi em C^-C₂, alquilo em 0^-02, ;|iiídroxialquilo em halogéneo ou trifluormetilo, com a (condição de que hidroxi e alcoxi não estejam na posição para, í' (ou um seu sal £armacologicamente aceitável, com uma substância veicular e/ou diluente numa proporção em ipeso preferivelmente compreendida entre cerca de 1 parte em ipeso de ingrediente activo de fórmula (I) para cerca de 28 a 2800 partes em peso de substâncias auxiliares.
2^§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo, se utilizar um compos to de fórmula (IA) (IA) na qual n é 1 ou 2;

í<2 representa hidrogénio ou metilo, desde que um dos símbolos R₂ representa hidrogénio quando n for igual a 2;

R^ representa hidrogénio ou alquilo em Cj-C2;

R4 representa alquilo em 0ρ-0₂;

Rc; e Rg, independentemente um do outro, representam hidrogéYb nio ou metilo; e ^1 e Y₂, independentemente um do outro, representam hidrogénio, hidroxi ou alcoxi em ou um seu sal farmacologicamente aceitável.
3§. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo, se utilizar um compos to de fórmula (IB) na qual n é 1 ou 2;

Rp e Rp independentemente um do outro, representam alquilo em Cp-C₂;

R^ e Rg, independentemente um do outro, representa hidrogénio ou metilo;

Yp representa hidroxi ou alcoxi em C2-C₂; θ

Y₂ι representa hidrogénio, hidroxi ou alcoxi em >

ou um seu sal fisiologicamente aceitável.
4-. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo, se utilizar o composto 3-(3'-metoxifenil)-3-(3”-N,M-dimetilaminopropil)-4,4-dimetil-2,6-dioxopiperidina.
5-. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo, se empregar o isómero menos do referido composto.
6â. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações ante riores, caracterizado pelo facto de se conferir à composição farmacêutica a forma de dosagem unitária que contém entre 10 e 500 mg'do mencionado composto de fórmula (I).
7-. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações ante riores, caracterizado pelo facto de a citada unidade de dosa— 4- —2 gem conter entre 10 e 10 mg do referido composto de fórmu. la (I).
8ã. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações ante riores, caracterizado pelo facto de a mencionada unidade de dosagem conter entre 10^-^ e IO^-'' mg do citado composto de fórmula (I)