PT87517B - Processo para a preparacao de novos derivados azotados glucosidos derivados da epipodofilotoxina - Google Patents
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Description
1· Campo da Invenção
A presente invenção descreve novos derivados contendo azoto de derivados glucosidicos de epipodofilotoxina à sua interiorização terapêutica como agentes anti-tumorais e a formas de dosagem farmacêuticas que contêm estes novos a gentes.
2. Descrição de Técnica Relacionada etoposido (VP-16, fórmula geral Ia) e teni posido (VM-26, fórmula geral Ib) são agentes utilizáveis em clínica como anti-cancro derivados de lignano de ocorrência natural, podofilotoxina (II). 0 sistema de numeração utilizado com fins de nomenclatura mostra-se na fórmula geral II. 0 etoposido e teniposido são derivados de epipodofilotoxina.
Υ
Ia A = CHg jj
Ib A = 2-tienilo
A epipodofilotoxina constitue o epímero na posição 4 âa podofilotoxina. 0 etoposido e teniposido são activos para o tratamento de diversos tipos de cancro que incluem o cancro do pulmão de células pequenas, leucemia não linfocitica, e cancro testicular não seminomatoso (AMA Drug Evoluation, 5 th Edition, American Medicai Association, Chicago,
Illinois, p. 1554-5, 1983).
etoposido e teniposido e os métodos para a sua preparação estão descritos na patente da invenção norteamericana 3.524 .844 por Keller - Juslen et al. 0 3', 4 1-quinona etoposido (fórmula geral Illa) foi produzido por oxidação electro química do etoposido (Holthuis J.J.M., et al J. Electroanal. CheíS.2®rfacial Electrochem· > á( 2 ) s 317-29,1985) .
A preparação da quinona de fórmula geral III por oxidação química está descrita na patente da invenção norte americana 4.609.644 por Josef Nemec. Os derivados da 34'-quinona epipodofilotoxina de fórmula geral III em que A e Y têm o significado referido em seguida para a fórmula geral IV é utilizado como material inicial para a nossa preparação dos derivados azotados de epipodofilotoxina da presente invenção.
Illa A * CH^j Y = H
Ayres e Lim no Câncer Chemother Pharmacol,
7:99-101, 1982 descrevem a podofilotoxina como apresentando a fórmula geral
Resumo da presente invenção
A presente invenção refere-se a compostos anti-tumorais de fórmula geral IV
IV na qual
Y representa um átomo de hidrogénio e
A representa um grupo alquilo alcenilo C2_20 ' ciclo-ai quilo 2-furilo, 2-tienilo, arilo,aralquilo ou aralcenilo, comportando cada núcleo aromático, eventualmente, um ou mais grupo(s) escolhido(s) entre o átomo de halogéneo ou grupos alquilo C1 o, alcoxi C , hidroxi, nitro ou anino;
JL “ O J. O
OU
A e Y representam, cada um, um grupo alquilo ou
A e Y e o átomo de carbono adjacente representam um grupo cicloa-alquilo C ; e □ -o
B representa um grupo de fórmula geral
em que R^ representa um grupo alquilo ^θ, ciclo-alquilo alcenilo ou alcinilo C2_iq comportando, eventual mente, cada um dos grupos citados antes, um ou mais substituinte(s) representados pelo simbolo Z; arilo, heteroarilo, aralquilo ou heteroalquilo comportando, eventualmente, no núcleo um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre alquilo
C ou grupos representados por Z; em que Z representa um ou X ·“ o mais substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo ou grupos alcoxi C_ _, amino, nitro, ciano, hidroxi ou mercapto; R£ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo;
R^l representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -CH, -CR , -COR ou -CNHR it U |t X U |f .LU
000 0 em que R^g representa um grupo alquilo C^ comportando, eventualmente, um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre átomos ou grupos representados por símbolo Z ou grupos arilalquilo C, _; R_ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector da função fenol; R^ e R^ representam, cada um, independentemente, átomos ou grupos representados por R^^ ou R^; ou R^ representa um átomo de hidrogénio e R^ um grupo /
sulfonilo ou de fórmula geral
um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C ; R represen l“o 1 3 ta um átomo de hidrogénio, um grupo representado pelo símbolo
R ou um grupo de fórmula geral -S-R,; ou R_, R. e R_ conside 1 13 4 5“ rados conjuntamente representam um grupo de fórmula geral -CHR^^= na qual R^^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ? ou -NR^R,. representa um grupo nitro ou + “ azido ou um grupo de fórmula geral X com a condição de
R^ não representar um átomo de hidrogénio quando X representa um grupo aniónico? ou -N=NNHR, em que Rg representa um grupo simbolizado por R, ; R„ e R„ representam, cada um, independente 17 8 — mente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo R9 r£ presenta um grupo alquilo g? ou R^ e -NR^R^ representam, considerados conjuntamente um sal interno de hidróxido de dia z ónio.
Um aspecto preferido é aquele em que Y repre senta um átomo de hidrogénio e A representa um grupo metilo ou 2-tienilo sendo o aspecto mais preferido aquele em que A representa um grupo metilo.
Tal como se utiliza no decurso desta memória descritiva e reivindicações, a menos que especificada de um modo diferente, -NR R significa R , R e o átomo de azoto a
J T J que estes estão ligados para serem considerados conjuntamente. Alquilo significa cadeia de átomos de carbono saturada eventu almente ramificada tal como metilo, etilo, n-propilo e isopro pilo. Acilo significa o resíduo orgânico que contém um radical C=0 o qual abrange, mas não está limitado a formilo, alcanoilo ou alcanoílo eventualmente substituido, arilcarbonilo, alcoxi-carbonilo eventualmente substituido e (ara) alquilaminocarbonilo eventualmente substituído. Sulfonilo significa um resíduo orgânico que contém o radical -SO Halogéneo significa flúor, cloro, bromo ou iodo. Heteroarilo significa um nú cleo aromático que possui pelo menos um átomo diferente do átomo de carbono no núcleo; exemplos abrangem a piridina, pir rol, tiofeno e furano.
Um outro aspecto da presente invenção propor ciona uma composição farmacêutica que comporta um composto anti-tumoral de fórmula geral IV e um veículo não tóxico acei tavel do ponto de vista farmacêutico.
Um outro aspecto da presente invenção propor ciona um método para inibir o tumor num mamífero que consiste em se administrar ao referido mamífero uma quantidade eficaz de um composto anti-tumoral de fórmula geral IV.
Descrição detalhada da presente invenção material inicial da presente invenção, a orto-quinona de fórmula III pode ser preparado mediante reacção de um agente oxidante com um derivado 4'-dimetilepipodofilotoxina-β-D-glucosido de fórmula geral I. 0 processo está descrito na patente da invenção norte americana 4.609.644 que aqui se encorpora pela referência.
De acordo com o aspecto da presente invenção são proporcionados compostos de fórmula geral IVa
IVa na qual
A, Y e R^ têm os significados definidos antes.
Um aspecto preferido da presente invenção proporciona compostos de fórmula geral IVa em que R^ represen ta um grupo alquilo , fenilo, fenilalquilo, ou fenil alquilo c^_^q com um substituinte no núcleo.
Pode-se obter éteres 3'-óxima de fórmula geral IVa quando a orto-quinona que corresponde à fórmula geral III reage com uma hidroxilamina com substituinte num átomo de hoxigénio ou um seu sal de adição de ácido no seio do solvente orgânico apropriado tal como piridina. A reacção realizase de preferência à temperatura ambiente durante um período suficiente para se obter o éter de nono óxina, por exemplo solto por cromatografia rápida; ou alternativamente, podem ser directamente reduzidos, sem se isolarem primeiro, aos compostos aminicos correspondentes de fórmula geral V.
De acordo com outro aspecto da presente invenção proporcionam-se compostos de fórmula geral V
V na qual
A e Y têm os significados definidos antes.
A amina de fórmula geral V pode ser preparada mediante redução do éter óxima de fórmula geral IVa; e, como se referiu antes, qualquer composto purificado de fórmula geral IVa pode ser utilizado ou também sob a forma impura. A redução do éter óxima pode efectuar-se por métodos convencionais por exemplo com um agente de redução químico moderado ou por hidrogenação na presença de um agente catalisador apro riado tal como platina, paládio, níquel, ruténio ou ródio. 0 método preferido é a hidrogenação catalítica. Os compostos de amina de fórmula geral V também podem ser preparados directamente a partir da orto-quinona de fórmula III mediante tratamento com amónia ou com uma alquilamina à temperatura ambiente;
a reacção com esta última fornece a amina de fórmula geral V e a correspondente alquilamina substituída. 0 método de prepa ração preferido consiste na redução do éter óxima de fórmula geral IVa,
Os compostos de amina de fórmula geral V podem reagir com diversos reagentes para proporcionar compostos de fórmula geral IVb (R^ representa o grupo metilo e R4 e R5 não representam ambos o átomo de hidrogénio). As reacções rea lizam-se geralmente no seio de solventes orgânicos inertes tais como tetra-hidrofurano,diclorometano, ou clorofórmio, sob condições apropriadas para se obterem os produtos desejados. Os compostos podem ser isolados e purificados utilizando
-se métodos conhecidos tais como recristalização e diversas técnicas cromatograficas.
Portanto, outro aspecto da presente invenção proporciona compostos de fórmula geral VI
na qual
A, Ϊ e Rj têm os significados definidos antes; R^ representa um átomo de hidrogénio e Rc um grupo sulfonilo; -CH , 5 11
-CR fl
-COR
II
-CNHR^p ; em que R-^θ representa um grupo alquilo eventualmente substituido com um ou mais átomos ou grupos representados pelo símbolo Z, ou ara-al quilo ; ou de fórmula geral
em que R^ e
R^3 têm os significados definidos antes.
Um aspecto preferido proporciona compostos de fórmula geral VI em que R^ representa um átomo de hidrogénio .
Diversos compostos de acilo de fórmula geral VI podem ser preparados utilizando técnicas convencionais. Para exemplo, os derivados de amida podem ser preparados medi ante acilação do grupo 3'-amino do composto de fórmula geral V com um ácido carboxilico, de preferência na presença de um agente de condensação tal como diciclo-hexilcarbodiimida(DCC) ; um halogeneto de ácido; ou um anidrido simétrico ou não simétrico; ou um éster ou amida reactivos. De um modo análogo à preparação das amidas, podem preparar-se sulfonamidas mediante reacção dos compostos de fórmula geral V com um derivado do ácido sulfónico tal como um halogeneto de sulfonilo. De um modo geral na preparação dos derivados de amida em que se utiliza um halogeneto de ácido ou um anidrido, ou na preparação de derivados de sulfonamida, as recções realizam-se de prefe12 rência à temperatura abaixo da temperatura ambiente e num valor compreendido entre cerca de 20°C e cerca de 5°C. Os compostos de fórmula geral V podem ser tratados com cloroformatos ou com ésteres de ácido carbónico para transformar o grupo 3'-amino num radical carbamato; ou com isocianatos substi tuídos para proporcionar os derivados de ureia correspondentes. Na descrição que segue, quando se espera obter um ácido halogenídrico ou um ácido forte como produto secundário da recção é muitas vezes vantajoso adicionar uma base aminada à mistura reaccional; bases de aminas apropriadas são por exemplo a piridina, trietilamina, diisopropiletilamina e dimetilaminopiri dina. Se se pretende proteger o grupo 4'-hidróxi dos compostos de fórmula geral VI, podem-se utilizar diversos grupos de protecção da função fenólica escolhidos por exemplo entre benzilo e acilo ou grupos acetal. A escolha do reagente na fase de protecção assim como a eliminação do grupo protector são de um modo geral tratados nos livros da especialidade tais como Theodora Green's Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley and Sons, 1981). É conveniente que os métodos de protecção da função fenólica sejam aplicáveis de um modo geral aos compostos de fórmula geral IVb.
Os compostos amina de fórmula geral VI em que Rj. representa um grupo
podem ser preparados mediante tratamento da amina de fórmula geral V com uma imida ciclica na prsença de pelo menos uma quantidade equivalente de um aldeído.
De acordo com outro aspecto da presente invenção proporcionam-se compostos de fórmula geral VI
na qual
A, Y e R_ têm significados definidos antes R. e R_ represen3 4 b tam cada um, independentemente o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com a condição de R4 e R5 não representarem ambos o átomo de hidrogénio.
Um aspecto preferido proporciona compostos de fórmula geral VI em que R3 e R4 representam cada um o átomo de hidrogénio.
Os derivados alquilados no átomo de azoto de fórmula geral VI podem obter-se por diversas formas. Por exem pio a amina de fórmula geral V pode ser alquilada directamente por exemplo com halogeneto de alquilo para fornecer derivados mono-ou-di-substituídos. Tal como se referiu antes a quinona de fórmula geral III pode reagir com uma alquilamina para fornecer um derivado de alquilo além da amina de fórmula geral V. A redução das amidas, derivados imino e aminicos podem também ser utilizados utilizando-se agentes de redução quimicos ou a hidrogenação catalítica para se preparar deriva dos monoalquilados de fórmula geral V em que, podem ser também alquilados com o mesmo ou com diferentes grupos alquilo; estes métodos são conhecidos em química e podem ser realizados por um técnico de síntese orgânica sem experimentação prévia.
De acordo com outro aspecto da presente invenção proporcionam-se compostos de fórmula geral VII
na qual
A, Y, R. e R têm os significados definidos antes.
6
Um aspecto preferido proporciona compostos de fórmula geral VII na qual Rg representa um grupo arilo eventualmente substituído, ou heteroarilo facultativamente
substituído.
Os compostos imino de fórmula geral VII podem ser formados quando os compostos de fórmula geral V se fazem reagir com um aldeído à temperatura ambiente de preferência na presença de um ácido como catalisador tal como o ácido p-tolueno-sulfonico e de preferência também utilizando um processo para eliminação da água; processos apropriados para isso incluem utilização de um agente desidratante tal como crivos moleculares ou utilização de destilação azeotropica. Os compostos de fórmula geral VII são frequentemente lábeis e um método preferido para o seu isolamento consiste na cromatogra fia que utiliza alumina neutra.
De acordo com outro aspecto da presente invenção proporcionam-se compostos de fórmula geral VIII e IX, que podem ser obtidos quando as aminas de fórmula geral V rea gem com tri-alcoxi orto éster na presença de um ácido como catalizador e com uma amida acetal respectivamente. Um aspecto preferido proporciona compostos de fórmula geral VIII na qual R14 representa um átomo de hidrogénio e compostos de fórmula geral IX na qual R e R representam ambos um grupo alquilo C_ _ .
l-±o /
na qual
A, Y, R , R , Ro e R.. têm os significados definidos antes. 3 7 8 14
De acordo com outro aspecto da presente invenção proporcionam-se compostos de fórmula geral Xa e Xb
A, Y, X têm os significados definidos antes; e R^ representa um grupo de protecçâo fenol.
Os compostos de fórmula geral V podem ser di azotados no seio de um solvente orgânico inerte a temperatura reduzida para fornecerem um sal interno de hidróxido de diazó nio estável de fórmula geral Xa a seguir à fase aquosa. Podese obter um composto iónico de fórmula geral Xb com um sal de diazónio se o grupo 4'-hidroxilo é derivado antes, por exemplo, por protecçâo com um grupo protector fenolico convencional antes da diazotação.
De acordo com outro aspecto da presente invenção proporcionam-se derivados 3'-azido e 3'-nitro com a fórmula geral XI e XII respectivamente.
na qual
A, Y e têm os significados definidos antes.
composto azido análogo é preparado por des locamento do grupo diazónio com uma azida. A oxidação dos com postos de fórmula geral V com um per ácido proporciona compos tos análogos 3'-nitro.
De acordo com o aspecto da presente invenção
proporcionam-se compostos de fórmula geral XIII que podem ser preparados a partir do composto de diazónio protegido no grupo fenolico de fórmula geral Xb quando tratados com uma amina;
a desprotecção subsequente fornece o composto 4’-hidroxi-3-tri-
A, Y, R3 e Rg têm os significados definidos antes.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, proporcionam-se compostos de fórmula geral XIV e XV .
>
XIV
XV /
na qual
R rePresenta um UruP° acilo; e A e Y têm os significados de finidos antes.
Um aspecto preferido proporciona compostos de fórmula geral XIV e XV em que R^^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo formilo, alcanoílo facultativamente subs tituido, alcoxicarbonilo facultativamente substituido ou (ara) alquilaminocarbonilo facultativamente substituído.
Os compostos de fórmula geral XIV podem ser preparados por oxidação dos compostos de fórmula geral VI em que R_ e R representam cada um, um átomo de hidrogénio e R 3 4 5 representa um grupo acilo. Agentes de oxidação tais como NalO^/CH^CN/H^O (periodato de sódio/cianeto de metilo/água) , NaNO^/ACOH/THF (nitrito de sódio/ácido acético/tetra-hidrofurano) assim como outros oxidantes usuais podem ser os agentes utilizados. Os compostos de fórmula geral XIV podem ser fácil mente transformados nas hidroquinonas correspondentes de fórmula geral XV mediante redução com agente de redução apropriado tal como o metabi-sulfito de sódio ou por hidrogenação ca talítica.
Um outro aspecto da presente invenção propor ciona compostos de fórmula geral XVI até fórmula geral XIX que podem ser preparados por a sequência de reacções represen tada no esquema I. Os grupos acilo dos hidroquinonas da fórmula geral XV podem ser eliminados por métodos convencionais para fornecerem derivados 3’ , 4'-di-hidroxi-5'-amino de fórmula geral XVI; assim, por exemplo, quando R^ representa um grupo tricloro-etoxicarbonilo este pode ser eliminado com zinco e ácido acético. Os compostos de fórmula geral XVI podem em seguida ser convertidos nos derivados 314'-di-hidroxi-51-azido de fórmula geral XVIII pelo processo geral descrito supra; por refluxo do referido derivado azido num solvente contituido por um hidrocarboneto colorado proporciona a correspondente 3'-amino orto-quinona de fórmula geral XIX; um processo para a conversão de uma benzo-hidroquinona substituída numa benzoquinona amino substituída está descrita em Moore, H.W. and Shelden, H.R., J. Org. Chem, 33:4019-24, 1968.
I
Eequema I
Y
XIX
XVIII /
Actividade Biológica
Compostos representativos da presente invenção foram avaliados relativamente à sua actividade anti-tumoral pelo ensaio de citotoxicidade in vitro contra linhas de células tumorais murinas e humanas assim como para leucemia transplantável murina P388
Leucemia P388
Murganhos fêmeas CDP^ foram inoculados por via intraperitoneal com um tumor inoculum constituido por 10 células de ascite tumorais de leucemia murina P388 e tratados com diversas doses de um composto em ensaio; quatro murganhos foram utilizados para cada dose e dez como controlo foram tra tados com solução de cloreto de sódio. Os compostos foram administrados por injecção intraperitoneal nos dias 5 e 8 (o dia 1 começava no dia da implantação do tumor). A actividade anti-tumoral foi expressa como a %T/C em que a proporção de o tempo de sobrevivência medio (MST) do grupo tratado com o fár maco com o MST do grupo de controlo tratado com solução de cloreto de sódio. Um composto que mostrou um valor em % de T/C igual ou superior a 125 foi considerado de um modo geral como possuindo actividade anti-tumoral significativa relativamente ao teste P388. A experiência durou 31 dias ao fim dos quais se anotaram os sobreviventes. O quadro I representa os resultados da avaliação descrita anteriormente; sómente a % máxima da relação T/C e a dose que mostrou o efeito máximo estão representados .
/
Quadro I
| Actividade | anti-tumoral contra | leucemia murina : | P388 |
| Composto do | Dose | ||
| Exemplo | (mg/kg/inj)* | Max | % T/C* |
| 1 | 100 | 200 | ( 444 ) |
| 2 | 50 | 242 | |
| 3 | 60 | 228 | ( 444 ) |
| 4 | 140 (80) | 170 | ( 275 ) |
| 7 | 70 (80) | 135 | ( 275 ) |
| 10 | >160 (80) | 110 | ( 275 ) |
| 11 | ^160 (60) | 110 | ( 280 ) |
| 12 | 140 (60) | 150 | ( 280 ) |
| 13 | >200 (80) | 230 | ( 275 ) |
| 17 | 2:140 ( 60 ) | 195 | ( 280 ) |
| 18 | 2120 ( 60 ) | 200 | ( 280 ) |
| 19 | >200 (60) | 230 | ( 280 ) |
| 20 | 70-140 (80) | 175 | ( 275 ) |
| 21 | >200 (60) | 225 | ( 280 ) |
| 22 | >200 (80) | 235 | ( 275 ) |
| 24 | 140 (25) | >140 | {>140 ) |
| 25 | >200 (80) | 240 | ( 275 ) |
| 27 | 2120 ( 60 ) | 165 | ( 280 ) |
| 28 | 160 (25) | 125 | 014 0 ) |
| 29 | 2200 ( 80 ) | 135 | ( 275 ) |
* Os valores entre parêntesis foram os valores obtidos com etoposido como controlo positivo na mesma esperiência.
Ensaio da citotoxicidade ensaio da citotoxicidade in vitro envolveu o desenvolvimento de células tumorais de mamíferos diversos incluindo células tumorais humanas em placas microtituladoras que utilizam métodos de cultura de tecidos convencionais. A concentração requerida de cada composto para inibir o desenvolvimento celular de 50% (CInn) foi portanto determinada por técnicas de diluição em série em quadriplicado. A avaliação do método foi apoiada por um relatório publicado em Proceedings of the Americam Association for Câncer Research,25:1891 (Abst. No. 328) 1984. As células tumorais utilizadas foram as do tipo seguinte, para cada composto: células de melanoma murino B16-F10; células de colon humano de Moser; células de pulmão humano SW900; e linhas de células tumorais de colon hu mano HCT-116, HCT-VM, e HCT-VP, sendo estas duas últimas resistentes a teniposido (VM) e etoposido (VP), respectivamente.
Os valores da CI_. inferiores a 500 Jtg/ml são um indicador po 5 u “ sitivo da actividade anti-tumoral. No quadro II representam-se os valores de CI de diversos compostos da presente invenção 5 U sobre as linhas de células referidas antes.
Quadro II
Determinação dos valores CI^ (Jftg/ml)* pelo doseamento da citotoxicidade in vitro
| B-16-F10 | HCT-116 | HCT/VM34 | HCT/VP35 | MOSER | SW900 |
| Exemplo 4 | |||||
| 13.9 | 16.2 | 23 | 40 | 56 | 63 |
| 17.9 | 15.7 | 33 | 47 | 49 | 63 |
Quadro II continuação
| B-16-F10 | HCT-116 | HCT/VM34 | HCT./VP35 | MOSER | SW900 |
| Exemplo 7 | |||||
| 54 | 60 | 63 | 90 | >188 | 78 |
| 63 | 63 | 65 | 83 | 82 | >188 |
| Exemplo 10 | |||||
| 57 | 71 | 81 | 92 | 121 | 116 |
| 87 | 78 | 100 | 106 | >250 | >2 5 0 |
| Exemplo 11 | |||||
| 44 | 58 | 24 | 30 | 89 | 74 |
| 40 | 98 | 26 | 31 | 93 | 84 |
| Exemplo 12 | |||||
| 61 | 54 | 59 | 88 | 90 | >188 |
| 54 | 62 | >18 8 | 132 | >188 | >18 8 |
| Exemplo 13 | |||||
| 5.5 | 3.6 | 2.7 | 3.4 | 12.3 | 11.0 |
| 8.7 | 4.1 | 3.9 | 3 .3 | 12.1 | 8.6 |
| Exemplo 17 | |||||
| 6.7 | 12.3 | 23 | 31 | 45 | 22 |
| 8.4 | 10.1 | 24 | 44 | 45 | 44 |
| Exemplo 18 | |||||
| 12.5 | 29 | 37 | 55 | 40 | 42 |
| 15.3 | 18.4 | >125 | >125 | 37 | 40 |
| Exemplo 19 | |||||
| 16.9 | 13.9 | 21 | 71 | 38 | 42 |
| 16.4 | 12.7 | 19.3 | >18 8 | 32 | 28 |
| Exemplo 20 | |||||
| 13.3 | 9 .6 | 92 | 35 | 74 | 188 |
| 19.8 | 5.6 | >188 | 61 | >18 8 | 78 |
/ f w
Quadro II continuação
| B-16-F10 | HCT-116 | HCT/VM34 | HCT/VP35 | MOSER | SW900 |
| Exemplo 21 5.3 | 10.0 | 14 | 26 | 25 | 76 |
| 4.3 | 39 | 10.6 | 15.6 | 27 | 33 |
| Exemplo 22 10.9 | 17.0 | 21 | 36 | >2 5 0 | >2 5 0 |
| 14.1 | 13.3 | 16.2 | 43 | >2 5 0 | >2 5 0 |
| Exemplo 24 | |||||
| 41 | 43 | 56 | >188 | 92 | 66 |
| 50 | 53 | 82 | 92 | 84 | 90 |
| Exemplo 25 | |||||
| 29 | 24 | 38 | 78 | >2 5 0 | 76 |
| 25 | 38 | 43 | 102 | 120 | >250 |
| Exemplo 27 | |||||
| 5.3 | 10.0 | 14 | 26 | 25 | 76 |
| 4.3 | 39 | 10.6 | 15.6 | 27 | 33 |
| Exemplo 28 | |||||
| 72 | 66 | 58 | 84 | 87 | 80 |
| 81 | 68 | 64 | 70 | 71 | >188 |
| Exemplo 29 | |||||
| 39 | 53 | 55 | 77 | 71 | >188 |
| 38 | 46 | 53 | 79 | 77 | >188 |
* Valores para etopisido no mesmo ensaio (compostos diferentes dos compostos dos exemplos 24 e 28) são 2.7, 1.9 (B16-F10);
2.1, 2.7 (HCT-116); 6.1, 3.1 (HCT/VM34); 30, 41 (HCT/VP35);
38, 39 (Moser); e 67, 12.5 (SW900).
(1) Valores para etoposido no mesmo ensaio: 7.0 , 4.6 (B16-FlO); 9.6, 10.2 (HCT-116); 31, 33 (HCT/VM34); 92, 51 (HCT/VP
35); 126, 112 (Moser); e 25, 65 (SW900)
É evidente que em presença dos resultados dos ensaios em animais, proporcionados anteriormente que os compostos de fórmula geral IV possuem uma acção inibidora eficaz sobre os tumores de mamíferos. De acordo com a presente inven ção proporciona-se um método para a inibição dos tumores em mamíferos que consiste na administração de uma dose eficaz inibidora do tumor de um composto anti-tumoral de fórmula geral IV a um hospedeiro que apresente um tumor.
Um outro aspecto da presente invenção propor ciona uma composição farmacêutica que consiste numa quantidade eficaz inibidora de tumor de um composto anti-tumoral de fórmula geral IV e um veículo aceitável em farmácia. Estas composições podem ser preparadas sob qualquer forma farmacêutica apropriada de acordo com a via de administração a utilizar. Exemplos destas composições incluem composições sólidas para administração oral tais como comprimidos, cápsulas, pílulas, pós e grânulos e composições líquidas também para administração oral tais como soluções, suspenções, xaropes ou elixires e preparações para administração parentérica tais como soluções estereis, suspensões ou emulsões estereis. Também podem ser preparadas sob a forma de composições sólidas estereis que podem ser dissolvidas em água estéril, solução de cloreto de sódio fisiológico estéril ou outros meios injectáveis estereis imediatamente antes da utilização.
As doses óptimas e os regimes de dose para um dado hospedeiro mamífero pode ser determinada fácilmente pelos técnicos. Será correcto evidentemente que a dose actual utilizada varie de acordo com a composição particular em causa o composto utilizado, o modo de aplicação e o local, hospedeiro e doença particular a serem tratados. Muitos factores que modificam a acção do fármaco têm que ser considerados incluín do a idade, peso, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração, taxa de excreção, condições do doente, associa ções de fármacos, reacções de sensibilidade e gravidade da doença.
Os exemplos que seguem têm finalidade de esclarecimento e não devem ser entendidos como limitando o âmbi to da presente invenção.
Nos exemplos seguintes todas as temperaturas estão referidas em graus centigrados. Os pontos de fusão foram registados de acordo com o aparelho de pontos de fusão Thomas-Hoover e não estão corrigidos. 0 espectro de ressonância magnética nuclear protonica foram determinados num espectrofotometro de Bruker WM 360 ou num espectrofotometro Varian VX2 200 utilizando-se CDC13 como referência interna. Os desvios quimicos estão referidos em unidades b e as constantes de frequência em Hertz.
Os diagramas de cisão são designados do seguinte modo: s, singleto; d, dubleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; bp, pico largo; e dd, dubleto de dubleto.
Os espectros de infravermelhos foram determinados ou num espectrof otometro Beckman modelo 4240 ou num espectrofotometro
PerKin-Elmer 1800 Pourier Transform Infrared Spectrophot orne ter e estão referidos em cm 1. A cromatografia em camada fina CCF foi realizada em placas revestidas de gel de sílica (60F-254) utilizando-se como visualizadores luz ultravioleta e/ou vapores de iodo. 0 espectro de massa de alta e baixa resolu28 ção foram determinados num espectrofotometro Kratos MS 50 e Kratos MS 25 RFA respectivamente. A cromatografia rápida refere-se a um método descrito por Still (Still, W.C. et al , J. Org. Chem., 43:2923, 1978) e foi realizada utilizando - se ou gel de sílica E. Merck (200-400 malhas) ou gel de sílica Woelm ( 32-63 jum) . Todas as evaporações dos solventes foram realizadas sob pressão reduzidas.
Exemplo 1
Etop°sido ort£-guinona-3'-ΟZSéÈii2xim^ (IVa; A=R^=metilo, y=H) Uma solução de (350 mg, 0,611 mmol) de orto-quinona etoposido de fórmula geral Illa em (20 ml) de piridina foi tratada com uma solução de (350 mg, 4,19 mmol) de cloridato de metoxilamina em (10 ml) de piridina. A solução cor de laranja resultante foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente e a piridina em seguida eliminada sob vácuo. 0 residuo foi dissolvido em cloreto metileno (50 ml) e dividido com (20 ml) de água e (10 ml) de ácido clorídrico IN. A fase aquosa foi em seguida extraída com (25 ml) de cloreto metileno e os extractos orgânicos reunidos foram secos sobre sulfato magnésio. O solvente foi evaporado sob vácuo para fornecer um óleo cor de laranja escuro. A cromatografia rápida sobre gel de sílica (14 g) com álcool metílico em cloreto metileno forneceu 243 mg do composto em epígrafe (66% de rendimento) sob a forma de um produto sólido cor de lajaranja. A trituração com éter dietílico forneceu a amostra analítica.
Em larga escala esta óxima de um modo geral não é purificada mas directamente hidrogenada para fornecer uma amina de fórmu la geral Va com rendimento total de cerca de 70%.
- f
IR (KBr) 3480, 1775, 1670, 1625, 1488, 1237, 1040 cm 1H NMR (CDC1 ) S 6.82 (s,lH), 6.56 (s,lH), 6.48 (d,lH), 6.07 (d,lH9, 6.01 (d,lH), 5.75 (d,lH), 4.92 (d,lH), 4.76 (q,lH),
4.66 (d,lH), 4.50 (dd,lH), 4.38 (dd,lH); 4.27 (d,lH),
4.22-4.17 (m,lH), 4.15 (s,lH); 3.79 (s,lH), 3.78-3.74 (m,lH),
3.63-3.58 (m,lH), 3.44 (dd,lH), 3.38-3.30 (m,3H), 2.95-2.87 (m,lH), 1.40 (d,3H) .
Anal. Calcd para C H NO : C, 57.90; H, 5.19; N, 2.33. δ y 3 ± J. 3
Determ: C, 56.01; H, 5.04; N, 2.41.
Exemplo 2
Etoposido-orto-quinona-31-O-benziloxima (IVa; A=metilo; Y=H; R^ = benzilo) .
O processo geral descrito no exemplo 1 foi seguido excepto no facto de se utilizar cloridrato de O-benzil-hidroxilamina em substituição do cloridrato metiloxilamina para se obter o composto em epígrafe.
Exemplo 3
31-amino-3'-desmetoxi etoposido (Va)
A óxima impura obtida a partir do orto-quinona etoposido de fórmula geral Illa (4,1 g, 7,2 mmol) e de cloridrato de metoxilamina, (4,1, 49 mmol) de acordo com o processo descrito no exemplo 1 foi dissolvida em álcool etílico (275 ml) e tratado com hidróxido de paládio sobre carvão a 20%, (290 mg) e (1,6 g) de paládio sobre carvão a 10%. A mistura foi hidrogenada com hidrogénio a 40-50 psi. Após 16 horas a mistura foi filtrada através de celite, lavada com acetato de etilo e o solvente evaporado. 0 produto impuro foi purificado por cromatografia rápida sobre 300 g de gel de sílica
E. Merck 230-400 malhas utilizando-se como eluente acetato de etilo/hexano a 8:2 para se obter 2,89 g (rendimento total 70%) do composto em epígrafe sob a forma de um produto sólido bran co. A recristalização com etanol forneceu a amostra analítica.
IR (KBr) 3455, 1775, 1615, 1490, 1235, 1070, 1030, 1000, 930 cm 1H NMR (CDC1 ) S 6.76 (s,lH), 6.48 (s,lH), 6.37 (d,lH), 5.96 (ABq,2H), 5.65 (d,lH), 4.87 (d,lH), 4.73 (q,lH), 4.61 (d,lH),
4.47 (d,lH), 4.38 (dd,lH), 4.23-4.16 (m,2H), 3.78 (s,3H),
3.76-3.72 (m,lH), 3.60-3.55 (m,lH), 3.42 (dd,lH), 3.37-3.30 (m,2H), 3.21 (dd,lH), 2.97-2.88 (m,lH), 1.37 (d,3H).
Anal. Calcd para C28H3i^ai2: Cf ^8.63; H, 5.45; N, 2.44. Determ: C, 57.85; H, 5.76; N, 2.35.
Exemplo 4 ' -Dθsnietoxí~3ΑςΕθtilamina®Í.2Eosido (VI; A=R^=metilo;
Y=R =R =H)
4
Uma solução aquosa a 40% de metilamina (1 ml,
12,80 mmol) em (4 ml) de álcool metilico foi adicionada duran te 3 minutos a uma solução de orto-quinona etoposido de fórmula geral Illa constituída por (0,25 g, 0,437 mmol) em (50 ml) de álcool metilico e agitada à temperatura ambiente. A solução vermelho escura transformou-se para castanho escuro. Após 30 minutos a solução foi concentrada e purificada por cromatografia preparativa sobre gel de sílica utilizando-se como eluente álcool metilico a 5% em cloreto metileno. 0 isolamento das duas bandas do ultravioleta activas mais inten sas proporcionou os dois produtos principais da mistura do complexo. A banda principal isolada forneceu o composto em epígrafe. 45 mg (rendimento 18%) sob a forma de um sólido quási branco.
1H NMR (CDC13) ê> 6.82 (s,lH), 6.38 (s,lH), 6.16 (s,lH), 5.94 (m,2H), 5.85 (s,lH), 4.95 (d,J=3.2Hz,1H), 4.75 (m,lH), 4.70-4.32 (m,3H), 4.21 (m,2H), 4.78 (s,3H), 4.75-2.85 (m,7H),
2.72 (s3H), 1.40 (d,J=5.0Hz,1H).
A banda inferior isolada forneceu o composto do exemplo 3 na quantidade de 51 mg (rendimento 20%).
Exemplo 5
3'-butilamina-31-desmetoxi etoposido (VI; A=metilo; Y=R3=R^=H,
R_ representa butilo).
O processo geral descrito no exemplo 4 foi adoptado utilizando-se n-butilamina para se obter o composto em epígrafe e o composto do exemplo 3.
MS (EI) m/e+ = 630 (m+l)+.
Espectro parcial (CDC13):<Ç 6.80 (s,lH), 6.54 (s,lH),
6.14 (bS,lH), 5.94 (d,2H), 5.78 (bs,lH), 3.75 (s,3H), 1.36 (d,3H), 0.89 (t,3H) .
Exemplo 6
31-desmetoxi-3'-formilamina etoposido (VI; A=metilo; R3=R^=Y=H;
R_ =formilo,.
Uma solução de anidrido fórmico acético foi preparada utilizando-se (0,60 ml, 16 mmol) (98% de ácido fórmico) (1,23 ml, 13 mmol) de anidrido acético sob agitação à temperatura ambiente e com atmosfera de azoto. A solução foi mantida a 55°C durante uma hora e meia e deixada arrefecer até à temperatura ambiente. Uma fracção deste reagente de (0,45 ml) foi em seguida adicionada gota a gota a uma solução
de 3'-aminoetoposido de fórmula geral Va (0,26 g, 0,454 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (4 ml) sob agitação à temperatura de 2°C e com atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi agitada durante 2 horas à temperatura de 2°C e deixada aquecer até à temperatura de 10°C durante o período de uma hora. A mistura reaccional foi vertida sobre (50 ml) de água e extraí da com uma porção de (60 ml) de cloreto metileno e em seguida com uma porção de (30 ml) de acetato de etilo. Os extractos orgânicos reunidos foram secos sob vácuo. Uma cromatograia rápida sobre gel de sílica utilizando-se álcool metilico em cloreto de metileno, primeiro a 3% e depois a 4% como eluente e isolamento do material com um RS da cromatografia em camada fina ligeiramente inferior ao de uma amina inicial em cloreto de metileno com álcool metilico a 10% proporcionou 0,213 g (rendimento 78%) de um composto sólido ligeiramente rosado.
P.F. 216°-220°C.
IR (KBr) 3430 (b), 2940, 1780, 1690 cm ’ή NMR (CDCl3)â> 8.46 (bs,lH), 8.45, 8.19 (par de singleto,
IH, formilo H), 7.80 (bm,lH), 6 ,95 , 6.85 , 6.71 , 6 .58 , 6 .53 ,
6.15, (singleto, total integ. 4H), 5.98 (bs,2H), 5.05 (m,lH),
4.78 (d,J=4,9Hz,1H), 3.80-3.51 (m,2H), 3.60-3.30 (m,4H), 3.02 (bm,lH), 1.39 (d,J=4.9H , 3H) .
FAB MS m/e (intensidade relativa) 602 (MH+).
Exemplo 7
31-acetilamino-31-desmetoxi etoposido (VI; A=metilo; Y=R3=R^= =H; R =acetilo).
Adicionou-se gota a gota (0,065 ml, 0,69 mmol) de anidrido acético a uma solução de (0,420 g, 0,70 mmol) de '-aminoetoposido de fórmula geral Va em 14 ml de cloreto mes o tileno anidro sob agitação a temperatura de 2 C e atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi agitada durante 5 horas e \ o meia a temperatura de 2 C e em seguida adicionada com mais
0,01 ml (0,11 mmol) de anidrido acético. A mistura reaccional \ o foi agitada durante 1 hora a temperatura de 2 C e em seguida vertida sobre uma solução constituída por 25 ml de água e 25 ml de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A mistura foi extraída com três porções de 50 ml de cloreto metileno, os extractos orgânicos reunidos lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato magnésio anidro. A concentração e uma cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando-se como eluente primeiro álcool metílico em cloreto metileno a 3% e depois a 4% forneceu 19,3 mg de um produto secundário não identificado (CCS rf=0,17 ; álcool metilico a 5% em cloreto metileno) e 0,328 g (rendimen to 73%) do composto em epígrafe sob a forma de um pó quase branco: rf=0,14, de CCS com álcool metilico em cloreto metile no a 5% P.F. 225
227°C.
IR (KBr) 3350-3080, 2960, 1770 cm1.
1H NMR (CDC1 ) S θ.45 (s,lH), 8.23 (bs,lH), 6.76 (s,lH),
6.61 (s,lH), 6.49 (s,lH), 6.38 (s,lH), 5.84 (d,J=8.6Hz , 2H) ,
4.86 (d,J=3.2Hz,1H), 4.63 (m,lH), 4.30-4.15 (m,3H), 4.15-4.05 (m,2H), 3.72 (s,3H), 3.6-3.4 (m,2H), 3.4-3.25 (m,4H), 2.86 (m,lH), 2.19 (s3H), 1.26 (d,J = 5.0Hz , 3H) .
Exemplo 8
31-desmetoxi-31-trifluoro acetilamina etoposido (VI; A=metilo,
Y=R_=R.=H; R_=trifluoroacetilo) 3 4 5 /
Adicionaram-se gota a gota (76 mg) (0,362 mmol) de anidrido trifluoroacetico durante 1 minuto de 3'-aminoetoposido, Va (200 mg, 0,349 mmol) em cloreto de metileno (10 ml) e piridina (50 jil) sob agitação e atmosfera de azoto à temperatura de 0°C. Agitou-se a mistura primeiro à temperatura de o >
C., durante trinta minutos e em seguida a temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi distribuída por 75 ml de tampão de fosfato de pH 7 e 75 ml de cloreto metileno, a fracção orgânica foi lavada com 75 ml de solução concentrada de cloreto de sódio, seca com sulfato de sódio e o solvente foi evaporado sob vácuo. A cromatografia preparativa em camada fina sob gel de sílica, álcool metilico a 5% em cloreto metileno, forneceu 149,7 mg (rendimento 64,1%) do composto em epígrafe sob a forma de um produto sólido, branco, puro, P.F. 209° - 212°C.
IR (KBr) 3420, 1775, 1737, 1625, 1510, 1490, 1237, 1165,
1082, 1045, 1010, 940, 878, 702 cm1.
1H NMR (CDC1 ) £ 7.03 (d,lH), 6.99 (d,lH), 6.82 (s,lH), 6.49 (s,lH), 6.00 (br s,2H), 4.97 (d,lH), 4.74 (q,lH), 4.66 (d,lH),
4.57 (d,lH), 4.42 (dd,lH), 4.30-4.14 (m,2H), 3.92 (s,3H),
3.75 (m,lH), 3.56 (m,lH), 3.49-3.17 (m,4H), 3.09-2.92 (m,lH),
1.38 (d,3H).
Anal, calcd. para: : C, 53 . 82 ; H, 4.52; N, 2.09.
Determ.: C, 53,62; H, 4.44; N, 1.96,
Exemplo 9
31-desmetoxi-3[ (2,2,2-tricloroetil)-oxi]-carbonil]-amina etoposido (IVb; A=metilo; Y=R^=R^=H; R^ = 2 , 2 , 2-tricloroetoxicarbonilo).
Adicionou-se gota a gota (0,10 ml, 0,73 mmol) de cloroformato de tricloroetilo por meio de uma seringa a uma solução de 3'-aminoetoposido de fórmula geral Va (0,40 g , 0,70 mmol) e 90 jal, 1,11 mmol) de piridina em 5 ml de cloreto metileno sob agitação à temperatura de 2°C e com atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi agitada durante 5 horas a uma temperatura compreendida 2° e 10°C e em seguida adicionada com mais 10 ul de cloroformato de tricloro-etilo e a mistura reaccional foi agitada durante 15 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi vertida sobre 50 ml de água e estraída com 3 porções de 50 ml cada uma de cloreto metileno. As fases orgânicas reúnidas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e em seguida purificadas por cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando-se como eluente álcool metilico a 3% em cloreto de metileno. O isolamento do composto principal, o produto menos polar forneceu 0,32 g de (rendimento 62%) de um composto sólido amarelo. P.F. acima de 220°C com decomposição.
IR (KBr) 3440, 2910, 1780 (b), 1625, 1552 cm”1.
1H NMR (CDC13)£ 7.12 (m,lH), 6.83 (m,2H), 6.49 (s,lH), 5.95 (m,2H), 5.65 (s,lH), 4.94 (d,J=3.28Hz,1H) , 4.80-4.60 (m,4H),
4.54 (d,J=5.3Hz,1H) , 4.38 (m,lH), 4.23-4.05 (m,2H), 3.94 (s,3H), 3.72 (m,lH), 3.52 (m,lH), 3.43 (m,lH), 3.32 (m,2H), 3.23 (dd,J=14.2,5.4Hz,1H), 3.01 (m,lH), 2.68 (s,lH), 2.41 (s,lH), 1.38 (d,J=2.4Hz,3H).
MS (FAB) m/e 748 (M+H)+
Exemplo 10 1 - [ ( 2-cloroetilamina) -carbonil ] -amino-3 '-desmetoxi etoposido (VI; A=metilo; Y=R =R.=H, R_-2-cloroetilaminocarbonilo)
4 5
A uma solução de (0,40 g, 0,69 mmol) de 3'·«
-aminoetoposido de fórmula geral Ya sob agitação à temperatura de 20°C com atmosfera de azoto em 4 ml de cloreto metileno anidro adicionou-se (62 pl, 076 mmol) de isocianato de 2-cloroetilo gota a gota por meio de uma seringa começou a formarse um precipitado branco imediatamente após a adição. A mistura reaccional foi agitada durante 4 horas à temperatura de 20°C e depois 15 minutos a 0°C. A filtração por sucção e secagem sob vácuo forneceu 0,32 g (rendimento 68%) de um sólido o o amorfo quase branco: P.F. 195 -197 C.
IR (KBr) 3400 (b) , 2920,1770 , 1660 cm1.
1H NMR (CDC13/DMSO) 8.97 (bs,lH), 7.87 (s,lH), 6.71 (s,lH),
6.54 (t,J=5,6Hz,1H), 6.33 (s,lH), 6.31 (s,lH), 6.24 (S,1H),
5.78 (ABQ,J =5.5Hz,2H), 4.79 (d , J = 5.3Hz,1H) , 4.58 (m,lH),
AB
4.51-4.24 (m,4H), 4.06-3.98 (m,2H), 3.61 (s,3H), 3.45-3.33 (m,6H), 3.24-3.12 (m,4H), 2.80-2.76 (m,lH), 1.21 (d,J=2.7Hz,1H) MH+ calcd. para C^H O^Cl: 678.1828
Determ: 678.1826
Exemplo 11
3'-desmetoxi-31 -[[(fenilmetil)-amino]-carboni1]-amino etoposido
Adicionaram-se lentamente (0,25 ml de trietilamina e a seguir (50 ul, 0,40 mmol) de isocianato de benzilo a uma solução de (200 mg, 0,349 mmol) de 3'-aminoetoposido de fórmula geral Va em uma mistura de cloreto metileno e tetra-hidrofurano a 9:1. Após 20 minutos o precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com acetato de etilo arrefecido e seco para fornecer 150 mg (rendimento 61%) do composto em epígrafe sob a forma de um produto sólido incolor. 1H NMR (CDC1 ) £ 7.33-7.18 (m,6H), 7.01 (s,lH), 6.55 (d,lH),
6.51 (s,lH), 6.00 (d,2H), 5.22 (d,2H), 4.92 (d,lH), 4.71 (q,lH), 4.59 (d,1H,J=7.7Hz), 4.49 (d,1H,J=5.5Hz) , 4.31-4.07 (m,3H), 3.67 (s,3H), 3.49-2.95 (nt,7H), 1.37 (d,3H).
Exemplo 12
3'-desmetoxi-3'-metanosulfonamida etoposido (VI; A=metilo ; Y=R3=R^=H; R|_ =metano-sulfonilo)
Adicionaram-se (31 jil, 0,384 mmol) de cloreto de metano-sulfonilo gota a gota a uma solução de (0,22 g,
0,384 mmol) de 31-aminoetoposido de fórmula geral Va e (0,10 ml de piridina, 1,24 mmol) em 9 ml de cloreto metileno anidro x o sob agitação a temperatura de -20 C e atmosfera de azoto. A reacção foi agitada durante 3 horas à temperatura de -20° C e deixada retomar a temperatura de 20°C durante 1 hora sob agitação. A mistura reaccional foi vertida sobre 50 ml de água e extraída com uma porção de 50 ml e em seguida duas porções de 10 ml de cloreto metileno. As fases orgânicas reúnidas foram secas sobre sulfato magnésio anidro e concentradas sob vácuo.
A cromatografia rápida utilizando-se álcool metílico em cloreto metileno primeiro a 3% e em seguida a 4% como eluente proporcionou 0,139 g (rendimento 56%) de um produto sólido esbranquiçado. P.F. 208°-211°C (espuma sólida branca a rosado). IR (KBr) 3460 (b), 2925, 1779, 1620, 1340, 1163 cm”1.
1H NMR (CDC13/DMSO) £ 7.04 (s,lH), 6.97 (s,lH), 6.77 (s,lH), 6.66 (d,J=1.7Hz,1H), 6.41 (s,lH), 6.37 (d,J=1.7Hz,1H), 5.89 (m,2H), 4.89 (d,J=3.4Hz,1H), 4.67 (m,lH), 4.66 (m,2H), 4.40 (m,lH), 4.17 (m,2H), 3.82 (s,3H), 3.66 (t,J=8.8Hz,1H), .39-3.28 (m,4H), 2.90 (m,lH), 2.85 (s,3H), 1.32 (d, J=5,0Hz,3H) . FAB MS m/e intensidade relativa 652 (MH+).
Exemplo 13
3'-desmetoxi-31-[(N-succinimido)-metil]-amina etoposido (VI; A=metilo; Y=R_=R.=H; R_=metil (N-succinimida)
4 o uma solução de (0,30 g, 0,52 mmol) de 3'-ami noetoposido de fórmula geral Va e (0,052 g, 0,52 mmol) de succinimida em 4ml de etanol anidro sob atmosfera de azoto foi levada à temperatura de refluxo e adicionada com 0,040 ml (0,52 mmol) de uma solução aquosa de formaldeído a 37%. A mistura reaccional foi mantida ao refluxo durante 4 horas tempo duran te o qual se formou um precipitado branco. A mistura reaccional foi arrefecida para 0°C e filtrada por sucção e o resíduo lavado com 5 ml de álcool etilico arrefecido para fornecer
O, 272 g (76% de rendimento) de um produto sólido quase branco:
P. F. 210°-212°C.
IR (KBr) 3435 (b), 2920, 1780, 1705, 1620 cm _1.
1H NMR (CDClg/DMSO) & 6.81 (s,lH), 6.40 (s,2H), 5.80 (d,J=7.9Hz,2H) , 5.83 (s,lH), 5.82 (s,lH), 5.04-4.97 (m,2H (1 variavel)), 4.73-4.67 (m,3H), 4.51 (d,J=7.6Hz,lH), 4.38 (m,2H), 4.14 (t,J=8.3Hz,2H), 3.97 (d,J=2.9Hz,1H), 3.75 (s,3H),
3.61 (t,J = 2.2Hz,1H) , 3.53 (t, J = 9.0Hz,1H) , 3 . 36-3.25 (m,4H),
2.99 (bm,lH), 2.51 (m,4H), 1.32 (d,J=5.0Hz,3H) .
MH+ calcld. para CHON: 684.2167 3336142
Determ: 684.2151
Exemplo 14
3'-desmetoxi-3'-[N-(3-octiltio)-succinimida]-metilamina etoposido (VI; A=metilo; Y=Rg=R5=H; R^=metil[N-(3-acti1tio)-succinimida ] )
Adicionaram-se (26 /il, 0,35 mmol) de formalina a uma solução de (0,20 g, 0,35 mmol) de 3'-aminoetoposido de fórmula geral Va e (0,085g, 0,35 mmol) de 3'-octiltio succini mida sob agitação à temperatura de refluxo em 6 ml de álcool etilico. A mistura reaccional foi mantida ao refluxo durante horas e deixada sob agitação 14 horas à temperatura ambiente. Adicionaram-se mais 5 mg de succinimida e 5 pl de formalina e a mistura reaccional foi mantida ao refluxo durante uma hora e arrefecida para a temperatura ambiente. A eliminação do etanol sob vácuo seguida de cromatografia rápida utilizando-se como eluente cloreto metileno a 4% sobre gel de sílica, forneceu o produto sob a forma de um pó branco (0,111 g, rendimento 38%), P.F. em análise por HPLC evidenciou a presença de dois diastereoisomeros (1:1).
IR (KBr) 3480, 2962, 2925, 1781, 1707, 1621, 1520, 1490 cm-1. 1H NMR (CDC1 ) S 6-83, 6.81 (s,lH), 6.49, 6.47 (s,lH), 6.45 (s,lH), 5.95 (m,2H), 5.84, 5.81 (s,lH), 5.33 (s,lH), 5.01 (m,2H), 4.80-4.70 (m,2H), 4.62 (m,lH), 4.45 (m,lH), 4.37 (m,lH), 4.15 (m,2H), 3.80 (s,3H), 3.68 (m,lH), 3.57 (m,2H),
3.41 (m,lH), 3.19 (m,2H), 3.04 (m,lH), 3.02 (m,2H), 2.82 (m,lH), 2.62-2 . 30 (m,4H), 1.60-1.40 (m,2H), 1.37 (d, J=2.4Hz ,3H) ,
0.86 (t ,J=6.3Hz,3H) .
Exemplo 15 '-desmetoxi-31 -[(maleimido)metil]amina etoposido (VI; A=metilo; Y=R_=R.=H; R_=maleimidometilo)
4 5
De acordo com um processo idêntico ao descri to no exemplo 14 com a substituição de 3-octiltio-succinimida por maleimida obteve-se após cromatografia com rendimento de 68% um pó levemente amarelo: P.F.
| IR (KBr) 3440, 2918, | 1775, 1710, | 1616 , | 1505, 1486 cm 1. | |
| 1H NMR (CDC1 )ζ 6.85 | (s ,1H) , 6.57 (s, | 1H), 6.56 | (s ,2H) , 6.45 | |
| (s ,1H) , 5.95 (m,2H) , | 5.76 (s,lH), | 5.31 | (S,1H), | 5.01 |
| (d , J=3.3Hz,1H) , 4.91 | (m,lH), 4.78 | -4.66 | (m,3H), | 4.47 |
| (d,J=5,3Hz,1H), 4.37 | (m,lH), 4.18 | (m,2H), 3.82 | (s ,3H) , 3.74 | |
| (m,lH), 3.55 (m,lH), | 3.43 (m,lH), | 3.22 | (m,2H), | 3.20 |
(dd,J=7.0, 5.26Hz,lH), 3.05 (m,lH), 2.68 (s,lH), 2.41 (s,lH),
1.38 (d,J=4.9Hz,3H).
Ms (FAB) m/e 682 M+.
Exemplo 16
31-desmetoxi-3'-[N-[3-(2-piridil)tio]succinimida]metilamina etoposido (VI; A=metilo; Y=R^=R^=H; R^=[metilo-N-[3-(2piridilo)tio]succinimida]
Por um processo idêntico ao descrito no exem pio 14 com a substituição de 3-octiltio-succinimida por
3-(2-piridilo)tio-succinimida obteve-se um composto sólido de o cor creme. P.F. acima de 185 C com decomposição lenta.
Exemplo 17 '-desmetoxi-3'-[(3-tienilo)metileno]amina etoposido (VII; A=metilo; Y=R =H; R =3-tienilo)
D
Uma mistura de 222 mg, (0,387 mmoles de 3’-aminoetoposido de fórmula geral Va 2g de sulfato de magnésio anidro, 2,7 g de crivos moleculares 4A activados e 11 mg de ácido p-tolueno-sulfonico mono-hidratado foi tratada sob atmosfera de azoto com 30 ml de cloreto de metileno anidro e adicionado por meio de uma seringa com 3,37 g (30,1 mmoles) de 3-tiofenocarboxaldeido. A mistura foi agitada na ausência de luz durante sete dias à temperatura ambiente, filtrada e o
ί produto sólido lavado com 10 ml de cloreto de metileno e 25 ml de acetato de etilo. O filtrado foi concentrado para um volume de cerca de 15 ml e aplicado no cimo de uma coluna de 3 cm compactada com 4-1/2 de alumina neutra Woelm. A eluição com 250 ml de cloreto de metileno, seguidos de álcool metilico a 5% em cloreto de metileno forneceu 95,0 mg (rendimento 37%) do composto em epígrafe sob a forma de um sólido castanho ama relado. P.F. 190-195°C (com decomposição).
IR (KBr) 3445, 1775, 1630, 1605, 1510, 1495, 1290, 1240,
1165, 1085, 1045, 1008, 940, 875, 805, 700 cm1.
1H NMR (CDC1 ) $ 8.45 (s,lH), 7.77 (d,lH, J=2.9Hz), 7.64 (d,1H,J=5 . 2Hz) , 7.35 (dd,lH,J=2.9 e 5.2Hz), 6.81 (s,lH), 6.58 (d,lH,J=1.6Hz), 6.54 (s,lH), 6.40 (d,1H,J=1.6Hz), 5.97 (d,2H),
4.91 (d , 1H , J=3 . 5Hz) , 4.75 (q,1H,J = 5.0Hz) , 4.65 (d , 1H , J=7.5Hz) ,
4.61 (d,lH,J=5.3Hz) , 4.41 (dd,lH), 4.22 (dd,lH), 4.16 (dd,lH),
3.81 (s,3H), 3.74 (dd,lH), 3.56 (dd,lH), 3.43 (dd,lH),
3.34-3.31 (m,2H), 3.26 (dd,lH,J=5.3 e 14.0Hz), 2.94-2.88 (m,lH), 1.38 (d,3H,j = 5 .0Hz) .
Exemplo 18
3'-desmetoxi-3'-[(2-furilo)metileno]amina etoposido (VII;
A=metilo; Y=R =H; R =2-furilo)
Ο Ό
Realizou-se o processo descrito no exemplo utilizando-se 213 mg (0,371 mmoles) de 3'-aminoetoposido a, 2,0 g de sulfato de magnésio, 2,5 g de crivos moleculares A4 activados, 13 mg de ácido p-tolueno-sulfónico mono-hidratado, 3,39 g (35,2 mmoles) de 2-furanocarboxaldeido e 30 ml de cloreto de metileno. Após 72 horas à temperatura ambiente a mistura foi avançando lentamente e purificada como descrito no exemplo 19 para fornecer 79,0 mg (33% rendimento) do composto em epígrafe sob a forma de um produto sólido amarelo laranja.
IR (KBr) 3440, 1775, 1630, 1603, 1508, 1488, 1285, 1235,
1162, 1080, 1023, 935, 893, 765, 705 cm”1.
1H NMR (CDC1 ) £ θ·30 (s,lH), 7.57 (d,1H,J=1.5Hz), 6.95 (d,lH,J=3.5Hz) , 6.80 (s,lH), 6.66 (d,1H,J=1.5Hz) , 6.53 (s,lH),
6.34 (d,lH,J=1.5Hz), 5.97 (d,2H), 4.89 (d,1H,J=3.4Hz) , 4.73 (q,lH,J=5.0Hz), 4.65 (d,lH,J=7.5Hz), 4.60 (d,1H,J=5.3Hz),
4.41 (dd,lH), 4.23-4.13 (m,2H), 3.83 (s,3H), 3.75 (dd,lH),
3.56 (dd,lH), 3.43 (dd,lH), 3.34-3.31 (m,2H), 3.25 (dd,lH,J=5.3 e 14.1Hz), 2.93-2.88 (m,lH), 1.38 (d,3H,J=5.0Hz).
Exemplo 19
S^desmetoxi-l1-!(4-piridilo)metileno]amino etoposido (VII ;
A=metilo; Y=R=H; R =4-piridilo)
J Ό
Uma mistura de 215 mg (0,375 mmoles) de
3'-aminoetoposido Va, 2,1 g de crivos moleculares 4A activados e 3,8 g (35,5 mmoles) de 4-piridinacarboxaldeido em 38 ml de cloreto de metileno anidro foi agitada à temperatura ambiente durante 7 dias e em seguida aplicada directamente no cimo de uma coluna de 2 cm compactada com alumina neutra Woelm a
6-1/2. A eluição com 250 ml de cloreto de metileno e em seguida com EtOAC em CH2C12 a 1:1 (250 ml) eliminou o aldeido em excesso. A eluição posterior utilizando-se como eluente álcool metilico em cloreto de metileno a 5-6% forneceu 114,2mg (rendimento 46%) do composto em epígrafe sob a forma de um produto sólido amarelo alaranjado com o P.F. 198-204°C ( com decomposição).
IR (KBr) 3440, 1775, 1608, 1490, 1388, 1292, 1238, 1165,
1085, 1040, 1010, 940, 705 cm”1.
1HNMR (CDC1 ) £ 8.72 (d , 2H , J = 4.5Hz) , 8.49 (s,lH), 7.70 (d,2H,J=4.5Hz), 6.82 (s,lH), 6.65 (s,lH), 6.63 (d,1H,J=1.7Hz),
6.54 (s,lH), 6.49 (d,1H,J=1.7Hz), 5.98 (d,2H), 4.92 (d,lH,J=3.5Hz) , 4.73 (q,1H,J=5.0Hz) , 4.66 (d,1H,J=7.6Hz) ,
4.62 (d , 1H,J=5.3Hz), 4.42 (dd,lH), 4.25-4.15 (m,2H), 3.82 (s,3H), 3.77 (m,lH), 3.56 (dd,lH), 3.44 (dd,lH), 3.34-3.20 (m,3H), 2.91-2.87 (m,lH), 1.38 (d , 3H,J=5.OHz) .
Exemplo 20 1 -desmetoxi-3'-[[(4-metoxi)fenilo]metileno]amina etoposido (VII; A=metilo; Y=R=H; R =p-metoxifenilo)
D
Uma solução de 260 mg (0,453 mmoles) de 3'-aminoetoposido de fórmula geral Va, 4,1 g (30,1 mmoles) de p-anisaldeido e 7,0 mg de ácido p-tolueno-sulfonico mono -hidratado em 70 ml de cloreto de metileno anidro foi mantida ao refluxo durante 6 horas num balão equipado com extractor de Soxhlet cheio com 4,8 g de crivos moleculares 4A activados.
A mistura em seguida foi tratada com 0,31 g de crivos moleculares 4A activados e agitada à temperatura ambiente durante dias. A mistura reaccional foi aplicada directamente ao topo duma coluna de 2cm preenchida com 20,5 g de alumina neutra Woelm. A eluição com 400-500 ml de cloreto de metileno e em seguida com álcool mstilico a 2% em cloreto de metileno forneceu 175 mg (rendimento 56%) do composto em epígrafe sob a forma de um sólido amarelo pálido puro analiticamente.
P.F. 173-178°C (com decomposição)
IR (KBr) 3450, 1775, 1605, 1390, 1260, 1235, 1168, 1080,
- /
1040, 940, 840, 705 cm
| 1H NMR | (CDC1 ) S 8.37 (s, | 1H) | , 7.81 (d, | 2H) | , 6.94 | (d, | 2H) | , 6.81 |
| (s,1H) , | 6.57 (d,lH), 6.55 | ( s | ,1H), 6.41 | (d | ,1H) , | 5 .97 | (d | ,2H) , |
| 4.91 (d | ,1H), 4.73 (q,lH), | 4 . | 65 (d ,1H) , | 4 . | 61 (d, | 1H) , | 4 . | 41 |
| (dd,lH) | , 4.23-4.13 (m,2H) | , 3 | .85 (s,3H) | , 3 | .81 (s | ,3H) | , 3 | .74 |
| (dd,lH) | , 3.56 (dd,lH), 3. | 43 | (dd,lH), 3 | .34 | -3.31 | (m,2 | Η) , | 3.25 |
| (dd,lH) | , 2.94-2.87 (m,lH) | , 1 | .37 (d,3H) | • | ||||
| Anal. C | alcd. para C_^H__N 36 37 | °13 | : C, 62.51 | ; h | , 5.39 | ; n, | 2 . | 02 . |
| Det | erm | : C, 62.48 | ; H | , 5.67 | ; N, | 2 . | 11 . |
Exemplo 21
31-desmetoxi-3'-[[(3,4,5-trimetoxi)fenilo]metileno]amina etoposido (VII; A=metilo; Y=R3=H; Rg=3,4,5-trimetoxifenilo)
Uma mistura de 145 mg (0,253 mmoles) de 3 *-aminoetoposido de fórmula geral Va, 829 mg (4,23 mmoles) de 3 , 4,5-trimetoxibenzaldeido, 2 mg de ácido p-tolueno-sulfonico mono-hidratado e sulfato de magnésio anidro em 15 ml de cloreto de metileno foi agitada à temperatura ambiente durante 11 dias. Retirou-se a fase sólida por filtração e lavou-se com cloreto de metileno recente. 0 filtrado foi evaporado sob vácuo e o residuo cromatografado sobre uma coluna de 2 cm de alumina neutra Woelm. A eluição com acetato de etilo em hexano a 30% seguida de álcool metilico a 3% em cloreto de metileno forneceu 155,5 mg (82% de rendimento) do composto em epígrafe sob a forma de um sólido amarelo claro. P.F. 192-196°C (com decomposição).
IR (KBr) 3445, 1776, 1585, 1490, 1460, 1380, 1330, 1235,
1128, 1038, 1005, 940, 760, 700 cm1.
1H NMR (CDC13) S 8.39 (s,lH), 7.11 (s,2H), 6.81 (s,lH), 6.53 (s,lH), 6.53-6.49 (m,2H), 5.97 (d,2H), 4.91 (d,lH), 4.73 (q,lH), 4.63 (d,lH), 4.59 (d,lH), 4.41 (dd,lH), 4.24-4.08 (m,2H), 3.91 (br s,9H), 3.80 (s,3H), 3.72 (dd,lH), 3.55 (dd,lH), 3.42 (dd,lH), 3.32-3.17 (m,3H), 2.94-2.88 (m,lH),
1.37 (d,3H) .
Exemplo 22
31-desmetoxi-3'-[[(3-nitro)fenilo]metileno]amino etoposido (VII; A=metilo; Y=R_=H; R =3-nitrofenilo)
6
Uma solução de 200 mg (0,349 mmoles) de 3'-aminoetoposido de fórmula geral Va e 83 mg (0,55 mmoles) de m-nitrobenzaldeido em 10 ml de ácool etílico foi tratada com mono-hidrato do ácido ρ-tolueno-sulfonico (3 mg). Após 15 minutos o precipitado resultante foi isolado por filtração e lavado com álcool metilico arrefecido para fornecer 20 mg de um produto sólido cristalino amarelo. 0 filtrado foi evaporado e a cristalização do residuo forneceu 150 mg do composto em epígrafe sob a forma de um sólido amarelo (conjunto dos rendimentos 69%).
IR (KBr) 3445, 1775, 1605, 1535, 1505, 1485, 1355, 1235,
1095, 1075, 1040, 1005, 935, 890, 870, 815, 735, 680 cm1.
A
Parcial H NMR (d6-DMSO) £ 8.79 (s,lH), 8.39 (d,1H , J=7 . 5Hz) , 8.34-8.30 (m,2H), 7.76 (dd,lH), 6.99 (s,lH), 6.65 (d,1H,J=1.3Hz) , 6.53 (s,lH), 6.26 (d,1H,J=1.3Hz) , 6.00 (s,2H), 5.25-5.22 (m,2H), 4.95 (d,lH), 4.73 (q,lH), 4.58 (d,lH), 4.52 (d,lH), 4.29-4.26 (m,2H), 4.07 (dd,lH), 3.72 (s,3H)
1.23 (d,3H,J=5Hz) .
Exemplo 23 ' -desmetoxi-3'-[(N,N-dimetilamino)-metileno]amina etoposido (IX; A=R =R =metilo; Y=R =H) o ó
A uma solução de 0,26 g (0,454 mmoles) de 3'-aminoetoposido de fórmula geral Va agitada à temperatura de 20°C em 4 ml de cloreto de metileno sob atmosfera de azoto adicionou-se 80 jtil (0,60 mmoles) de Ν,Ν-dimetil dimetilformamida acetal. Após 20 minutos a cromatografia em camada fina evidenciou a presença de um produto rf=0,18% eluido com álcool metilico a 10% em cloreto de metileno e ausência de material inicial rf=0,25. O solvente foi eliminado sob vácuo. A cromatografia rápida sob gel de sílica utilizando-se como eluente uma mistura de acetato de etilo a 80% em hexano e em seguida acetato de etilo forneceu 171 mg de um sólido castanho claro que cromatografado sobre gel de sílica utilizando-se como eluente acetona em acetato de etilo primeiro a 10% depois a
20% e, em seguida a 30% forneceu 85 mg (rendimento 30%) de um sólido quase branco. P.F. 198-200°C.
IR (KBr) 3440 (b), 2925, 1780, 1645, 1615 cm'1.
| NMR (CDC1 | 3’ ε | 7 . | 60 | ( | s , | IH) , 6.82 (s ,1H) | , 6.57 | (S,1H), 6.37 | |
| ( s | ,1H) , 6.17 | ( S , | IH) | t | 5 . | 99 | (d,J=4,4Hz,2H), | 4.91 | ( d , J = 3.4Hz,lH) |
| 4 . | 76 (q,J=9. | 0Hz , | IH) | r | 4 . | 66 | (d, J=7.2Hz,1H) , | 4.58 | (d , J = 4.6Hz,lH) |
| 4 . | 42 (t,J=9. | 6Hz , | IH) | r | 4 . | 22 | (t, J=7.8Hz,2H) , | 3.75 | (s ,3H) , 3.60 |
| (t | ,J=9Hz,1H) | , 3. | 49- | 3. | 21 | (: | m,5H) , 3.03 (s,6: | Η) , 2 . | 95 (m,lH), |
1.41 (d,J = 6.0Hz,3H) .
FAB MS m/e intensidade relativa 629 (MH+):
Exemplo 24
31-desmetoxi-3’-nitro etoposido (XII; A=metilo; Y=R3=H)
Uma solução de 100 mg (0,174 mmoles) de 3'-aminoetoposido de fórmula geral Va em 5 ml de cloreto de metileno foi tratada durante 3 minutos com m-CPBA sob a forma sólida (Aldrich 80-85%, 114 mg, 0,542 mmoles) e agitada à temperatura ambiente durante 6 dias. A mistura foi dividida com 75 ml de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e 75 ml de cloreto de metileno. A fracção aquosa foi em segui da diluida com tampão de fosfato pH 7, 70 ml, e solução concentrada de cloreto de sódio, 50 ml e extraida em seguida com ml de cloreto de metileno e 100 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas foram lavadas com solução concentrada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob o vácuo. O residuo foi submetido a uma cromatografia rápida sob gel de sílica utilizando-se como eluente cloreto de metileno a 2-5% com álcool metilico para fornecer 83,7 mg (rendimento 82%) do composto em epígrafe sob a forma pura.
IR (KBr) 3460, 1775, 1630, 1550, 1492, 1455, 1393, 1340,
1275, 1240, 1160, 1100, 1080, 1040, 935, 890, 760, 705 cm”1. 1H NMR (CDCip ζ 7.42 (d,1H,J=1.6Hz), 6.83 (s,lH), 6.76 (d,lH,J=1.6Hz), 6.44 (s,lH),5.99 (d,2H),4.93 (d,1H,J=3.2Hz), 4.72 (q,lH,J=5Hz), 4.62 (d,1H,J=7.6Hz), 4.59 (d,1H,J=5.4Hz),
4.42 (dd,lH), 4.23 (dd,lH), 4.15 (dd,lH), 3.94 (s,3H), 3.71 (dd,lH), 3.55 (m,lH), 3.41 (dd,lH), 3.37-3.27 (m,3H),
2.81-2.73 (m,lH), 1.37 (d,3H,J=5Hz).
13C NMR (CDC1 ) 174.6, 149.3, 149.1, 147.6, 145.6, 133.2,
131.0, (2C's), 128.5, 121.3, 116.3, 110.2, 109.2, 102.0,
101.7, 99.7, 79.6, 74.4, 73.5, 73.0, 68.0, 67.9, 66.4, 56.7,
43.0, 40.7, 37.3, 20.1.
/
Exemplo 25
Sal intrno de hidróxido de 31-desmetoxi-31-diazonio etoposido (Xa; A=metilo; Y=H)
Adicionaram-se 3,0 ml (26,2 mmoles) de ácido acético glacial e em seguida 0,15 (2,17 mmoles) de nitrito de sódio a uma solução de 0,22 g (0,384 mmoles) de 3’-aminoetopo sido de fórmula geral Va em 17 ml de tetra-hidrofurano anidro sob agitação e atmosfera de azoto à temperatura de 0°C. A mistura reaccional foi agitada durante 3 a 4 horas à temperatura de 0°C e vertida em 150 ml de cloreto de metileno. A fase orgânica vermelho escura foi lavada com 100 ml de hidrogenocarbonato de sódio, em solução aquosa. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com 100 ml de solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secas sob sulfato de magnésio e concentradas sob vácuo para fornecerem 0,177 g (79% de rendimento) dum sólido cor de laranja avermelhado. P.F. 150°C (decomposição lenta).
IR (KBr) 3440 (b), 2930, 2160, 2120, 1779 cm1.
1H NMR (CDCip Ò 6.78 (s,lH), 6.73 (s,lH), 6.52 (s,lH), 5.97 (d,J=8.3Hz,2H) , 5.82 (s,lH), 4.86 (d,J=2.2Hz,1H) , 4.72 (m,lH), 4.54 (d,J=7.6Hz,1H) , 4.43 (t,J=9.0Hz,1H) , 4.35 (d,J=5.1Hz,1H), 4.26 (t,J=8.3Hz,1H), 4.14 (m,lH), 3.71 (S,3H), 3.55 (t, J=9 .7Hz,1H) , 3.40 (t, J=8.1Hz,1H) , 3.3 (bm,4H),
3.02 (m,lH), 1.35 (d , J=4.9Hz,3H) .
Exemplo 26 1 -desmetoxi-31-azido etoposido (XI; A=metilo; Y=R =H )
A uma solução de 210 mg (0,366 mmoles) de 3'-aminoetoposido de fórmula geral Va em 10 ml de tetra-hidro /X ί» \ ο furano anidro arrefecido a temperatura de 0 C sob atmosfera de azoto adicionaram-se 2 ml de ácido acético glacial e em seguida 149 mg (2,16 mmoles) de nitrito de sódio sólido. A mistura foi agitada à temperatura de 0°C durante 2 horas e à temperatura ambiente durante 1 hora. Uma solição de 110 mg (1,69 mmoles) de azida de sódio em 1 ml de água, foi em segui da adicionada e após 15 minutos uma quantidade adicional de 200 mg de azida de sódio sob a forma sólida. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e em seguida repartida em 100 ml de cloreto de metileno e 30 ml de solução aquosa de bicarbonato de sódio e 100 ml de água. A fração aquosa foi em seguida extraida com 2 x 40 ml de cloreto de metileno e as fracções orgânicas reunidas lavadas com 65 ml de água e 75 ml de solução concentrada de cloreto de sódio e secas sobre sulfato de sódio. A evaporação num evaporador rotativo seguida de uma cromatografia sobre gel de sílica E. Merek 230-400 malhas (0,45 g) utilizando como eluente cloreto de metileno e em seguida cloreto de metileno com álco ol metilico a 2% forneceu 210 mg (96% de rendimento) do composto em epígrafe sob a forma de um sólido amarelo dourado puro.
, 1510, 1490, 1240, 1165,
IR (KBr) 3460, 2120, 1775, 1612 1080, 1045, 1006, 935, 700 cm1 1H NMR (CDC13) «Ç 6.80 (d,lH), 6 (ABq,2H), 5.79 (d , 1H,J=1.6Hz) , (q,lH,J=5Hz), 4.62 (d,lH,J=7.5H (dd,lH), 4.23-4.15 (m,2H), 3.85 (m,lH), 3.41 (dd,lH), 3.33-3.30 .79 (s,lH) , 6.48 (s,lH) , 5
4.88 (d ,1H,J=3,5Hz) , 4.73
z) , 4.54 (d,lH,J=5.3Hz) , 4 (s ,3H) , 3.74 (m,lH) , 3.56 (m,2H), 3.24 (dd,lH),
2.89-2.83 (m,lH), 1.37 (d,3H,J=5Hz).
Exemplo 27
Derivado de benzoxazol-etoposido (VIII; A=metilo; Y=R14=H)
Uma solução de 240 mg (0,419 mmoles) de 3'-aminoetoposido de fórmula geral Va em uma mistura a 9:1 de cloreto de metileno/álcool metilico foi tratada com ortoformato de trimetilo (1 ml) e 1 a 2 gotas de ácido perclorico a 60%. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e após estas o solvente foi eliminado sob vácuo e o residuo purificado por cromatografia sobre gel de sílica preparativa (cloreto de metileno/álcool metilico 9:1) para fornecer 80 mg (rendimento 33%) do composto em epígrafe sob a forma de um sólido incolor.
1H NMR (CDC1 ) S 7.97 (s,lH), 7.18 (br S,1H), 6.81 (s,lH), 6.52 (br s,2H), 5.97 (m,2H), 4.90 (d , 2H,J=3.4Hz) , 4.75-4.71 (m,2H), 4.64 (d,1H,J=7.5Hz) , 4.41 (dd,lH), 4,20-4.15 (m,2H),
4.02 (s,3H), 3.76-3.72 (m,lH), 3.58-3.54 (m,lH), 3.45-3.41 (m,lH), 3 .37-3.32 (m,3H), 2.95-2.90 (m,lH), 1.37 (d,3H,J=5Hz) .
Exemplo 28
5'-desmetoxi-5'-acetilamino etoposido 31,41-ortoguinona (XIV; A=metilo; R^^acetilo; Y=H)
Adicionaram-se 1,5 ml (26,2 mmoles) de ácido acético e em seguida 34 mg (0,49 mmoles) de nitrito de sódio a uma solução de 0,150 g (0,244 mmoles) de 3'-acetamidoetoposido em 10 ml de tetra-hidrof urano anidro sob agitação e atmos fera de azoto à temperatura de 2°C. A solução límpida transformou-se lentamente em vermelho e escureceu gradualmente enquanto a recção se processava. A mistura reaccional foi agi _ o tada durante 3.5 horas a temperatura de 2 C, e vertida sobre
100 ml de acetato de etilo em 50% em éter etilico e lavada com duas porções de 50 ml de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma porção de 50 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio concentrada sobre vácuo e submetida a uma cromatogra fia rápida sobre gel de silica utilizando-se como eluente álcool metilico a 5% em cloreto de metileno para se obter 91 mg (rendimento 62%) de um produto sólido vermelho escuro.
P.F. 245-250°C, CCF rf (álcool metilico a 5% em cloreto de metileno).
IR (KBr) 3450 (b), 2925, 1779, 1669 cm”1.
1H NMR (CDC1 ) 7.78 (m,2H), 6.77 (s,lH), 6.56 (s,lH), 5.99
| (m | ,2H) , 5.70 (s,lH) , | 4.89 | (d, J=3. | 24Hz,lH), 4.74 ( q, J=5.1Hz,lH), |
| 4 . | 56 (d,J=7.8Hz,1H), | 4.45 | (t,J=3. | 2Hz,lH), 4.34 (t, J=7.5Hz, 1H ) , |
| 4 . | 26 (d,J=6 .3Hz ,1H) , | 4.16 | (dd,J=5 | .4,2.1Hz ,1H) , 3.70 |
| (t | ,J=8.5Hz,1H), 3.57 | (m,lH), 3.42 | (t,J=ll.8Hz,2H) , 3.34-3.29 | |
| (m | ,2H), 2.89 (m,lH), | 2.75 | (bs ,1H) | , 2.50 (bs,lH) , 1.37 |
(d , J=4.9Hz,3H) .
Exemplo 29
5'-desmetoxi-5'-[[(2-cloro-etil)amino]carbonil]amino etoposido 3',41-orto-quinona (XIV; A=metilo; R11=2-[(cloroetilo)amino ]carbonilo)
O processo geral descrito no exemplo 28 foi seguido utilizando-se o produto do exemplo 10 em substituição de 3’-acetilamino etoposido para se obter o composto em epígrafe, P.F. 195-197°C (com decomposição).
- t
IR (KBr) 3400 (b), 2940, 1780 cm”1.
1H NMR (CDC1 ) S 8-62 (s,lH), 7.53 (s,lH), 7.43 (s,lH), 7.28 ( bt,J=7.2Hz,ÍH) , 6.83 (s,lH), 6.61 (s,lH), 5.98 (bs,2H),
5.59 (s,lH), 4.95 (d,J=3.1Hz,ÍH), 4.79 (m,2H), 4.58-4.30 (m,3H), 4.28-4.13 (m,2H), 3.80-3.60 (bm,7H), 3.60-3.25 (bm,3H), 2.98 (m,lH), 1.41 (d,J=5.1Hz,3H).
FAB MS m/e (intensidade relativa) 665 (MH+).
Exempl 30
5'-desmetoxi-5-[[(2,2,2-tricloroetil)oxi]carbonilo]amino etoposido 31,4'-orto-quinona (XIV; A=metilo; R^^ = 2,2,2-[(tricloroetilo)oxi]carbonilo)
Utilizou-se o processo geral descrito no exemplo 28 com o produto do exemplo 9 em substituição de 3’-acetilamino etoposido para se obter o composto em epígrafe.
Exemplos 31 - 33
Seguiu-se o processo geral seguido no exemplo 28 utilizando-se o reagente de etoposido do composto A, /
• · ζ em que R tem o significado defenido a seguir em substituição de 3'-acetilamino etoposido para se obterem os derivados orto
-quinonicos correspondentes.
Exemplo Etoposido reactivo
R = H (Exemplo 6)
R = CF^ÍExemplo 8)
R = -NHCH^Ph (Exemplo 11)
Exemplo 34 *-desmetoxi-5'-demetilo-3'-acetilamino etoposido (XV; A-meti lo; Y-H; R^-acetllo)
Seguiu-se o processo descrito no exemplo 7 utilizando-se 65,4 μΐ (0,69 mmoles) de anidrido acético e 0,38 g (0,66 mmoles) de 3'-aminoetoposido de fórmula geral Va em 10 ml de cloreto de metileno. 0 produto obtido após secagem sobre sulfato de magnésio e concentração sob vácuo foi dissolvido em 10 ml de tetra-hidrofurano anidro e submetido a reacção com 1,5 ml (26,2 mmoles) de ácido acético e em seguida com 0,182 g (2,64 mmoles) de nitrito de sódio de acordo com o processo descrito no exemplo 30. Em seguida o produto sólido vermelho escuro obtido após cromatografia rápida foi dissolvido em 100 ml de acetato de etilo. Adicionaram-se 60 ml de solução saturada aquosa de metabissulfito de sódio e agitou-se a mistura (menos de um minuto) até desaparecimento da coloração vermelho escura, que deixou uma camada orgânica ligeiramente rosada que foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo. Uma cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando-se cloreto de metileno com 4% de álcool metilico, forneceu 73 mg (rendimento 18%) de um produto sob a forma de um sólido creme. P.F. 210°-220°C (com decomposição).
IR (KBr) 3440 (b), 2945, 1775 cm1.
1H NMR (CDC13) 9.49 (bs,2H), 6.97 (bs,lH), 6.84 (S,1H),
6.61 (d,J=2.0Hz,1H), 6.46 (s,lH), 6.20 (d,J=2.0Hz,1H), 5.95 (s,2H), 4.94 (d,J=3.6Hz,1H), 4.75 (q,J=5.2Hz,1H), 4.55-4.39 (m,3H), 4.30-4.16 (m,2H), 3.61 (m,2H), 3.43-3.29 (m,4H),
2.98 (bm,lH), 2.19 (s,3H), 1.38 (d,J=4.8Hz,3H) .
FAB MS (m/e) 602 (MH+).
Exemplos 35 - 38
Submeteu-se as orto-quinonas que se seguem ao processo de redução com metabissulfito de sódio como descrito no exemplo 34, para se obterem as hidroquinonas correspondentes .
Exemplo R
NHCH2CH2C1 (Exemplo 29)
H (Exemplo 31)
-NHCH2Ph (Exemplo 33)
Exemplo 39
31-desmetoxi-51-dimetil-31 -[[[(2,2,2-tricloro)etil]-oxi]carbonilojamino etoposido (XV; A=metilo; Y=H; R^^=2,2,2-tricloro)etiloJoxicarbonilo)
Adicionaram-se 0,200 g (2,90 mmoles) de nitrito de sódio a uma solução de 5 '-tricloroetilcarbonato de etoposido (produto do exemplo 11, 0,354 g, 0,473 mmoles) e 3 ml de ácido acético em 10 ml de tetra-hidrofurano agitandose à temperatura de 2°C sob atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi agitada durante 3 horas e a solução vermelha vertida sobre 80 ml de uma solução saturada de carbonato ácido de sódio e extraida com 80 ml de acetato de etilo e em seguida com porções de 25 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com solução aquosa de cloreto de sódio, 50 ml, secas sobre sulfato de sódio concentrado sob vácuo, para fornecerem um produto sólido vermelho que se dissolveu em 7 ml de tetra-hidrofurano. Adicionaram-se 1 ml de água e 1 ml de ácido acético glacial. A mistura reaccional foi arrefecida sob um banho de água arrefecida com gelo e adicionada com 0,20 g (3,06 mmoles) de zinco activado. A mistura reaccional foi retirada do banho de gelo. A cor vermelha desapareceu rápidamente e a mistura reaccional após 15 minutos foi vertida em água e extraída 3 vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio, purificadas por cromatografia rápida sob gel de sílica, utilizando-se cloreto de metileno com 5% de álcool metilico como eluente para se obterem 0,2052 g (rendimento de 58%) de um sólido quase branco, P.F..
IR (KBr) 3440, 2930, 1772 (b), 1623 cm1.
1H NMR (CDC1 ) £ 8.12 (bs,lH), 7.79 (bs,lH), 7.64 (bs,lH),
6.73 (s,lH), 6.64 (s,lH), 6.26 (s,lH), 6.24 (s,lH), 5.73 (m,2H), 4.75 (d,J = 3.4Hz , 1H) , 4.76-4.43 (m,4H), 4.31 (d,J=7.5Hz,1H), 4.24-4.15 (m,2H), 4.02-3.95 (m,2H),
3.43-3.33 (m,2H), 3.20-3.05 (m,4H), 2.86-2.78 (m,lH), 1.16 (d,J=5.0Hz,3H) .
MS (FAB) m/e 734 (M+H)+.
Exemplo 40
31-desmetoxi-51-dimetil-31-amino etoposido (XVI; A=metilo ;
Y=H)
Adicionaram-se 0,40 g (6,11 mmoles) de zinco em pó activado a uma solução de di-hidroxi tricloroetilcarbamato de etoposido (0,205 g, 0,273 mmoles) em 5 ml de tetra-hidrofurano, 0,5 ml de água e 0,5 ml de ácido acético glacial agitando-se à temperatura ambiente. O recipiente de reacção foi suspenso num agitador de ultra sons durante 90 minutos. A análise por cromatografia em camada fina com álcool metilico a 5% em cloreto de metileno e gel de sílica, evidenciou a formação de um produto de rf inferior ao rf do material inici al. A reacção foi vertida em água e extraída quatro vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas foram secas sobre sulfato de sódio, concentradas e purificadas sobre cromatografia rápida em gel de sílica utilizando-se como eluente cloreto de metileno com 5% de álcool metilico para se obterem 29 mg (19% de rendimento) dum composto sólido metálico cinzen to, P.F..
IR (KBr) 3434, 2923, 1767, 1734, 1486 cm'1.
1H NMR (CDC13/DMSO) 5 7.75 (bs,lH), 6.61 (s,lH), 6.26 (s,lH), 5.76 (s,lH), 5.71 (m,2H), 5.67 (s,lH), 4.70 (d,J=3.2Hz,1H),
4.53 (m,lH), 4.45 (bs,lH), 4.28 (d,J=7.7Hz,1H), 4.22-4.13 (m,2H), 3.996 (m,2H), 3.50 (bm,lH), 3.34 (m,2H), 3.15-3.0 (m,3H), 2.80-2 .75 (m,lH), 1.15 (d,J=4.9Hz , 3H) .
MS (FAB) m/e 560 (M+H)+.
Exemplo 41
31-desmetoxi-31-metiltriazenil etoposido (XIII; A=Rg=metilo; Y=R3=H) produto do exemplo 9 em cloreto de metileno foi submetido a tratamento com piridina e em seguida com metil-cloreto de 2-trimetilsililetoxi para fornecer o derivado sililetoximetilacetal protegido no grupo fenólico. Adicionouse zinco em pó activado a uma solução do composto fenol/prote gido em THF/H^O/ACOH. O composto 3'-amino obtido deste modo foi diazotado com uma mistura de ácido clorídrico/nitrito de sódio. A reacção do composto diazono com metilamina e subsequente eliminação do grupo de protecção SEM éter utilizandose B/i^NF forneceu o composto em epígrafe.
Exemlo 42
31-desmetoxi-3'-amino etoposido orto-quinona (XIX; A=metilo; Y=H) produto do exemplo 40 foi diazotado e em seguida tratado com azida de sódio, seguindo-se o processo geral descrito no exemplo 26. 0 refluxo do composto azido resultante em cloroformio forneceu o composto em epígrafe.
Claims (59)
- REIVINDICAÇÕES1 . Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qualY representa um átomo de hidrogénio eA representa um grupo alquilo alcenilo 2q' c^~ cloalquilo θ, 2-furilo, 2-tienilo. arilo, aralquilo ou aralcenilo, comportando cada núcleo aromático, eventual-59- mente, um ou mais grupo(s) escolhido(s) entre átomos de halocênec ou grupos alquilo ci_g> alcoxi C^_g, hidróxi, nitro ou amino? ouA e Y representam, cada um, um grupo alquilo C^_g? ou A e Y e o átomo de carbono adjacente representam um grupo cicloalquilo Cg g; e B representa um grupo de fórmula geralNOR1 , em que R^ representa um grupo alquilo C^^g, cicloalquilo alcenilo C£ ou alcinilo C? comportando, eventualmente, cada um dos grupos citados antes, um ou mais sufcstituin te(s) escolhido (s) entre átomos de halogéneo ou grupos alcoxi C.j g, amino, nitro, ciano, hidróxi ou mercapto representados pelo símbolo Z; arilo, heteroarilo, aralquilo ou heteroalquilo comportando, eventualmente, no núcleo, um ou mais sufcstituinte(s) escolhido (s) entre átomos ou grupos representados pelo símbolo Z definido antes ou alquilo C^_g? R2 re?resenta um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; representa um átomo de hidrogénio, um grupo -CH ou um aruoo de fórmula ceII ral -CR..ii I U-COR.n ou ii I UCNHR. - em cue R. n recreH 10 10 senta um grupo alquilo C^ comportando, eventualmente, um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre átomos ou grupos representados pelo símbolo Z definido antes ou aril-alguilo ^1-5' ^3 rePresenta 11111 ãtomo de hidrogénio ou um grupo- protector da função fenol; e R$ representam, cada um, independentemente, átomos ou grupos representados pelos símbolos R^ ou R^ definidos antes; ou R^ representa um átomo de hidrogénio e Rçj representa um grupo sulfonilo ou um grupo de fórmula geral ouR em que R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo θ e R12 representa um átomo de hidrogénio, um grupo representado pelo símbolo R^ definido antes ou um grupo de fórmula geral -S-R^ na qual R^ tem o significado definido antes; ou R3, R4 e Rj., considerados conjuntamente, representam um grupo de fórmula geral -CHR14 = , na qual R^4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou -NR4R^ representa um grupo nitro ou azido ou um grupo de fórmula geral N2O X Θ com a condição de Rg não representar um ãtomo de hidrogénio quando Χθ representa um grupo aniónico; ou-NR4R5 representa um grupo de fórmula geral -N=CHRg, -N=CHNRyRg ou -N=NNHR em Rc representa um grupo simbolizado por R. defi9 b l nido antes, R? e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ^_θ e R^ represen-61ta um grupo alquilo θ ou e -NR^Rj. representam, considerados conjuntamente, um sal interno de hidróxido de diazónio, caracterizado pelo facto:A) de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qualA e Y têm o significado definido antes, com uma óxima de fórmula geral ^NOR^ , na qual R^ tem o significado definido antes, ou com um seu sal de adição de ácido, para se obter um composto de fórmula geral / -62-ΑΟ na qualA, Y e R^ têm o significado definido antes,B) de se reduzir um composto de fórmula geral IVa para se obter um composto de fórmula geral γOBV na qualA e Y têm os significados definidos antes, ou de se fazer reagir um composto de fórmula geral III com amoníaco ou com uma alquilamina para se obter directamente um composto de fórmula geral V que se faz reagir com um composto escolhido no grupo que consiste em:-63reagentes de acilaçao; reagentes de sulfonilação; cloroformato; ésteres do ácido carbónico; isocianatos substituídos; reagentes de alquilação; um aldeído de fórmula geral R^CHO; um trialcoxi-éster de fórmula geral R^C(Oalg)^;um acetal amídico de fórmula geral (alqO)gCHNR^Rg;um reagente de diazotação e, eventualmente, em sequência, uma azida de metal alcalino ou uma amina de fórmula geral RQNH0; um o y z perácido; uma imida cíclica de fórmula HN \ ou de fórmula geA M ral HN'zX\xK13, na presença de um aldeído q de fórmula geral R^CHO;C) de se oxidar um composto de fórmula geral IV na qual B representa um grupo de fórmula geral e R2 representa um grupo metilo;Rg e representam, cada um, um átomo de hidrogénio e Rg representa um grupo acilo, para se obter a o-quinona correspondente que se reduz eventualmente com obtenção da o-hidroquinona correspondente, após o que se submete a uma desacilação, e, eventualmente, de se fazer reagir o produto desacilado com um composto escolhido no grupo que consiste em reagentes de alquilação, reagentes de acilaçao, clorofor-64matos, ésteres do ácido carbónico, isocianatos e reagentes de alquilação substituídos, ou de se submeter o produto desacilado a uma diazotação, tratamento com uma azida e a uma termólise.'
- 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual B representa um grupo de fórmula geral na qual representa um grupo alquilo c-]_-|0 ou fenil-alquilo tendo, eventualmente, no núcleo aromático um ou mais substituintes escolhidos entre átomos ou grupos representados pelo símbolo Z definido antes ou grupos alquilo θ, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
- 3. Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual Y representa um átomo de hidrogénio e A representa um grupo metilo ou 2-tienilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 4. Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual A representa um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 5. Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual R^ representa um grupo alquilo caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 6. Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual representa um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 7. Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual R^ representa um grupo fenilmetilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondente substituídos.
- 8. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual B representa um grupo de fórmula geralNR.RC 4 5 cν' na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector da função fenol; R4 representa um átomo de hidrogénio e Rg representa um grupo sulfonilo ou alquilo ou um grupo representado pelo sím bolo R^ definido antes ou um grupo de fórmula geral em que representa um átomo de hidrogénio e R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou um grupo de fórmula geral -S-R^; ou R^ e R^ representam, cada um, um grupo alquilo C.j_.|q; ou R^, R4 e Rg representam, considerados conjuntamente, um grupo de fórmula geral -CHR14 = na qual R14 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou -NR4Rg representa um grupo nitro, azido ou NgOx® com a condição de Rg não representar um átomo de hidrogénio quando Χθ representa um grupo aniónico; ou -NR4R,- representa um grupo de fórmula geral -N=CHRg, -N=CHNR^Rg ou _N=NNHRg em que Rg representa um grupo arilo ou heteroarilo, comportando o anel de cada grupo eventualmente, um ou mais substituin· te(s) escolhido(s) entre átomos ou grupos representados pelo símbolo Z definido antes ou grupos alquilo (Ζ^θ; R? θ Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^g,· e Rg representa um grupo alquilo θ; ou Rg e -NR4Rg representam um sal interno de um hidróxido de diazónio, caracteri-67 do pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentente substituídos.
- 9. Processo de acordo com a reivindicação 8, para a prepação de compostos de fórmula geral IV na qual Y representa um ^mo de hidrogénio e A representa um grupo metilo ou 2-tienilo, racterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corresndentemente substituídos.
- 10. Processo de acordo com a reivindicação 9, para a prepara o de compostos de fórmula geral IV na qual A representa um grupo -tilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais >rrespondentemente substituídos.|
- 11. Processo de acordo com a reivindicação 10, para a prepaição de compostos de fórmula geral IV na qual R2 representa um upo metilo; e θ representam, cada um, um átomo de hidrogé.o, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais >rrespondentemente substituídos.
- 12. Processo de acordo com a reivindicação 11, para a prepaiçao de compostos de fórmula geral IV na qual R^ representa um áto 3 ou grupo representado pelo símbolo R^ definido antes, caracteÍzado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondenteínte substituídos.
- 13. Processo de acordo com a reivindicação 12, para a prepa ração de compostos de fórmula geral IV na qual R$ representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.)
- 14. Processo de acordo com a reivindicação 12, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual R^ representa um grupo formilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 15. Processo de acordo com a reivindicação 12, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual R^ representa um grupo acetilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 16. Processo de acordo com a reivindicação 12, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual R^ representa um grupo trifluoroacetilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 17. Processo de acordo com a reivindicação 12, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual representa um grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 18.-69-18. Processo de acordo com a reivindicação 12, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual R^ representa um grupo 2-cloroetilaminocarbonilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 19. Processo de acordo com a reivindicação 12, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual R^ representa um grupo fenilmetilaminocarbonilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 20. Processo de acordo com a reivindicação 11, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual R^ representa um grupo N-maleimida-metilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.>
- 21. Processo de acordo com a reivindicação 11, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual R^ representa um grupo de fórmula geral na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -SR^ na qual R^ tem o significado definido antes, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondente--70mente substituídos.
- 22. Processo de acordo com a reivindicação 21, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 23. Processo de acordo com a reivindicação 21, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual R13 representa um grupo octiltio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 24. Processo de acordo com a reivindicação 21, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual representa um grupo 2-piridiltio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 25. Processo de acordo com a reivindicação 11, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual R^ representa um grupo sulfonilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 26. Processo de acordo com a reivindicação 25, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual R^ representa um grupo metano-sulfonilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 27. Processo de acordo com a reivindicação 11, para a· preparação de compostos de fórmula geral IV na qual R$ representa um grupo alquilo C^_g, caracterizado pelo facto de se utilizar compo£ tos iniciais correspondentemente substituídos.
- 28. Processo de acordo com a reivindicação 27, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual Rg representa um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 29. Processo de acordo com a reivindicação 27, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual Rg representa um grupo butilo n., caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 30. Processo de acordo com a reivindicação 10, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual R2 representa um grupo metilo, Rg representa um átomo de hidrogénio e -NR^Rg representa um grupo de fórmula geral -N=CHRg na qual Rg tem o significado definido na reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 31. Processo de acordo com a reivindicação 30, para a prepa/-72ração de compostos de fórmula geral IV na qual Rg representa um grupo 2-furilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 32. Processo de acordo com a reivindicação 30, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual Rg representa um grupo 2-tienilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 33. Processo de acordo com a reivindicação 30, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual Rg representa um grupo 3,4,5-trimetoxifenilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 34. Processo de acordo com a reivindicação 30, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual Rg representa um grupo 4-metoxifenilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 35. Processo de acordo com a reivindicação 30, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual Rg representa um grupo 3-nitrofenilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 36. Processo de acordo com a reivindicação 30, para a prepa-73- ração de compostos de fórmula geral IV na qual ϊ?θ representa um grupo 4-piridilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 37. Processo de acordo com a reivindicação 10, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual ϊ?2 representa um grupo metilo, R^ representa um átomo de hidrogénio e -NR^R^ representa um grupo nitro, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 38. Processo de acordo com a reivindicação 10, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual R2 representa um grupo metilo, representa um átomo de hidrogénio e -NR^R^ representa um grupo azido, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 39. Processo de acordo com a reivindicação 10, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual R2 representa um grupo metilo, R^ representa um grupo protector da função fenol e -NR^Rj. representa um grupo de fórmula geral Ν2θ Χθ na qual Χθ representa um grupo aniónico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 40. Processo de acordo com a reivindicação 10, para a preparação de compostos de fórmula IV na qual R2 representa um grupo-Ί4 metilo, R3 representa um átomo de hidrogénio e -NR^R^ representa um grupo Ν,Ν-dimetilformamidina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 41. Processo de acordo com a reivindicação 10, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual R2 representa um grupo metilo, R^ representa um átomo de hidrogénio e -NR^R^ representa um grupo de fórmula geral -N=NNHRg na qual Rg representa um grupo alquilo caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 42. Processo de acordo com a reivindicação 10, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual R2 representa um grupo metilo e R^ e -NR^R^ representam um sal interno de hidróxido de diazõnico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 43. Processo de acordo com a reivindicação 10, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual R2 representa um grupo metilo e R^, R^ e R^, considerados conjuntamente, representam um grupo -CH=, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 44. Processo de acordo com a reivindicação 10, para a preparação de compostos.de fórmula geral IV na qual ^^3 e R4 rePresea tam, cada um, um átomo de hidrogénio e representa um grupo simbolizado por definido antes, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 45. Processo de acordo com a reivindicação 44, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 46. Processo de acordo com a reivindicação 44, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual Rj. representa um grupo de fórmula geral -CR^g , -COR^g ou -CNHR^g em que R^g 0 0 0 representa um grupo alquilo C^g tendo, eventualmente, como substituinte (s), um ou mais grupos representados pelo símbolo Z definido antes, ou um grupo aril-alquilo C^_^, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 47. Processo de acordo com a reivindicação 46, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual R^ representa um grupo acetilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 48. Processo de acordo com a reivindicação 46, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual R^ representa um grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 49. Processo de acordo com a reivindicação 10, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual R2 e representam, cada um, um átomo de hidrogénio e -NR^Rj. representa um grupo azido, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 50. Processo de acordo com a reivindicação 10, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual R2 representa um átomo de hidrogénio e R^ e -NR^R^ representam um sal interno de hidróxido de diazõnio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 51. Processo de acordo com a reivindicação 10, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual R2 representa um átomo de hidrogénio, R3 representa um grupo protector da função fenol e -NR^R^ representa um grupo de fórmula geral N2® Χθ na qual χΘ representa um grupo aniónico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 52. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual B representa um grupo de fórmula geral-πNHRn na qual R., representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo -CH ou 1 I ii um grupo de fórmula geral ° ~CR10 , -COR10 ou -CNHR.J θ em que R1Q representa um grupo alquiII ” '1 lo ιθ comportando, eventualmente, um ou mais substituintes representados pelo símbolo Z definido antes, ou um grupo aril-alquilo caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 53. Processo de acordo com a reivindicação 52, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual Y representa um átomo de hidrogénio e A representa um grupo metilo ou 2-tienilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 54. Processo de acordo com a reivindicação 53, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual A representa um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 55.55. Processo de acordo com a reivindicação 54, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual R^ representa um grupo de fórmula geral -CR10 r -COR^q ou -CNHR^q, em que R^0 0 0 representa um grupo alquilo comportando, eventualmente, um ou mais substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo, ou grupos aril-alquilo caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 56. Processo de acordo com a reivindicação 55, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual R^ representa um grupo acetilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 57. Processo de acordo com a reivindicação 55, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual R^ representa um grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 58. Processo de acordo com a reivindicação 55, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual R^ representa um grupo 2-cloroetilaminocarbonilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 59. Processo de acordo com a reivindicação 52, para a prepa-Ί9 ração de compostos de fórmula geral IV na qual representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos,Lisboa, 18 de Maio de 1988 O Agente U._____uu hGpi.cdude Indusfriol-VRESUMOProcesso para a preparação de novos derivados azotados de gluccsidos derivados da epipodofilotoxina” ►Descreve-se um processo para a preparação de novos derivados azotados de glucosidos derivados da epipodofilotoxina ce fórmula geral caracterizado pelo factoA) de se fazer reagir um composto de fórmula ceral /III com uma óxima de fórmula geral H2NOR1, na qual R^ tem o significado definido antes, ou com um seu sal de adição de ácido, para se obter um composto de fórmula geral na cual A,Y e R^ têm o significado cefinicc antes,S) de se reduzir um composto de fórmula geral IVa para se obter um composto de fórmula geral na qualA e Y têm os significados definidos antes, ou ce se fazer reagir um composto de fórmula geral III com amoníaco ou com uma alquilamina para se obter directamente um composto de fórmula geral V que se faz reagir com um composto escolhido no grupo que consiste em:reagentes ce acilação; reagentes ce sulfonilação; clorofcrmatc; ésteres do ácido carbónico; isocianatos substituídos; reagentes de alcuilação; um alceído de fórmula geral R^CHO; um trialcoxi-éster de fórmula geral R14C(Oalo)3?um. acetal amícico de fórmula geral (alcO) CHNR,R~;2 / um reagente de diazotação e, eventualmente, em sequência, uma azi-83- ca de metal alcalino ou uma amina de fórmula ceral RgNH2; um perácido; uma imida cíclica de fórmula geral na presença de um aldeído de fórmula ceral R^CHO·C) de se oxidar um composto de fórmula geral IV na qual B representa um grupo de fórmula geralSB4R5 e R2 representu um grupo metilo;R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio e representa um grupo acilo, para se obter a c-cuinona correspondente que se reduz eventualmente com obtenção da c-hidrocuinona correspondente, após o que se submete a uma cesacilação, e, ever. tualmente, de se fazer reagir o produto desacilado ccm um composto escolhido no grupo que ccnsiste em reagentes ce alquilaçãc, reagentes ce acilação, clorcfornatos, ésteres do ácico carbónico, isocianatos e reagentes de alquilaçãc substituídos, ou de se submeter o produto desacilaco a uma diazctação, tratamento com uma azida e a uma termólise.Estes compostos exibem acção anti-tumoral.Lisboa, O Agente18 de Maio de 1988 Oficio! do FrcprLduae industria!
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