PT87441B

PT87441B - Processo para a preparacao de imidazolonas triciclicas com actividade cardiotonica e de composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT87441B
Application number: PT87441A
Authority: PT
Inventors: Richard Cyrus Dage; Winton Dennis Jones; George Philip Claxton; Richard A Schnettler
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1987-05-29
Filing date: 1988-05-09
Publication date: 1992-08-31
Also published as: JP2657819B2; ATE73454T1; CN1017152B; CN1030417A; DK253888A; FI882159A0; EP0292711A1; ZA883271B; HUT47108A; US4743607A; KR970000044B1; PT87441A; CA1329807C; PH24527A; JPS63307877A; NO167144C; IL86232A0; GR3004049T3; HU198049B; NZ224352A

Description

grupo imidazólico dos compostos de fórmula geral 1 existe em muitas formas tautoméricas. Na memória descritiva da presente invenção as imidazolonas tricíclicas de fórmula geral 1 incluem também estes tautómeros.

Nos compostos de fórmula geral 1 pode substituir-se os átomos de azoto do núcleo imidazólico por grupos alquilo (C^-C^), alcanoílo como, por exemplo, um grupo acetilo ou benzoílo. Estes compostos azotados substituídos são equiva- q- -

lentes aos compostos iniciais insubstituídos porque o substituinte separa-se depois da administração a um doente e porque também muitos dos compostos azotados substituídos possuem independentemente capacidade significativa para reforçar a força contráctil do miocárdio e são úteis como agentes cardiotónicos.

Tal como acontece para outras classes de compostos eficazes sob o ponto de vista terapêutico, certas subclasses e certas formas são mais eficazes do que outras. Nestas circunsI tâncias preferem-se os compostos de fórmula geral 1.

na qual

Q representa um átomo divalente de oxigénio

Preferem-se também os compostos de fórmula geral 1 na qual n representa o número inteiro 1.

Os compostos mais preferidos de fórmula geral 1 são aqueles em que Q representa um átomo divalente de oxigénio e n representa o número inteiro 1.

Os compostos de acordo com a presente invenção são ι

úteis quer sob a forma livre quer sob a forma de sais de adição. Os sais de adição de ácido representam simplesmente uma forma mais conveniente de utilização e na prática a utilização do sal equivale a da base. A expressão sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico diz respeito a qualquer sal de adição de ácido inorgânico ou orgânico resultante dos compostos de fórmula geral 1. Exemplos de ácidos inorgânicos capazes de formar sais apropriados, são, por exemplo, o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido sulfú-

rico e o ácido fosfórico e sais metálicos ácidos como, por exemplo, o ortofosfato ácido sódio e o sulfato ácido potássio. Exemplos de ácidos orgânicos que formam sais apropriados incluem, por exemplo, os ácidos sulfónicos tal como o ácido metanossulfónico e o ácido 2-hidroxietanossulfónico. Podem formar-se sais mono- ou diácidos que podem existir sob a forma hidratada ou sob uma forma substancialmente anidra. Estes sais de ácido preparam-se por técnicas convencionais como, por exemplo, dissolvendo a base livre numa solução aquosa ou hidroalcoólica ou noutro dissolvente apropriado contendo o ácido apropriado e separando, mediante evaporação da solução, o composto resultante, ou fazendo reagir a base livre no seio de um dissolvente orgânico caso em que o sal se separa directamente ou se pode obter por concentração da solução.

Os compostos de fórmula geral 1 exibem também características activas e podem formar sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico com bases inorgânicas apropriadas. Estes sais incluem sais metálicos alcalinos como, por exemplo, os sais de litio, sódio ou potássio. Podem preparar-se estes sais utilizando técnicas convencionais como, por exemplo, neutralização de uma solução de um ácido livre no seio de um dissolvente polar com uma quantidade estequiométrica de base como, por exemplo, um alcóxido tal como metóxido de sódio ou etóxido de sódio ou um hidreto tal como o hidreto de litio. Estas reacções realizam-se de preferência no seio de uma solução. Dissolventes apropriados são, por exemplo, álcoois inferiores tal como o metanol, o etanol, o isopropanol ou o propanol n; dissolventes cetónicos tais como a acetona ou a metiletilcetona;

/

ou a dimetilformamida (BMP). Na generalidade faz-se reagir um equivalente molar do composto ácido livre de fórmula geral 1 com cerca de um equivalente molar da base durante um período de tempo compreendido entre cerca de um minuto e cerca de 24· horas, de preferência cerca de 1 hora, o que. depende dos reagentes e da temperatura que pode estar compreendida entre cerca de -30°C e cerca de 78°C, de preferência entre cerca de 0° e cerca de 25°C. Na generalidade os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico ou os sais de adição de ácido também aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico sao compostos cristalinos mais solúveis em água e em diversos dissolventes hidrofílicos que comparados com os ácidos livres, exibem pontos de fusão e solubilidade superiores.

Os compostos de acordo com a presente invenção preparam-se facilmente mediante uma condensação catalisada por um ácido de uma alfa amino cetona cíclica de fórmula geral 2 com um cianato ou tiocianato como se pode observar no esquema reaccional

cianato ou tiocianato >

H

N

Esquema reaccional 1

1 Esta reacção de condensação consiste na reacção entre um composto de fórmula geral 2 e um cianato ou tiocianato de prefe- 7 rência o cianato ou tiocianato de sódio ou potássio. Esta reacção é catalisada por um ácido preferindo-se no seio da mistura reaccional a presença adicional de um ácido fraco, por exemplo mineral diluído tal como o ácido clorídrico, o ácido sulfurico ou o ácido fosfórico diluídos, um ácido carboxílico tal como o ácido acético, o ácido trifluoracêtico, o ácido benzóico ou o ácido fórmico ou um ácido sulfónico tal como o ácido metanossulfónico ou p-toluenossulfónico, o dissolvente actuará como um catalisador ácido. A reacção realiza-se misturando cerca de um equivalente molar de alfa amino-cetona cíclica com cerca de 1 a cerca de 5 equivalentes molares, de preferência cerca de 2 a 3 equivalentes molares do cianato ou do tiocianato no seio de um dissolvente apropriado. Dependendo por exemplo do dissolvente e da temperatura utilizada, que pode estar compreendida entre cerca de 0°C e cerca de 100°C, a reacção realizar-se-á durante um período de tempo compreendido entre cerca de 5 mn. e cerca de 10 horas. Esta reacção realiza-se de um modo conveniente à temperatura ambiente, isto ê, a uma temperatura próxima de 25°C que é a temperatura preferida. Como dissolventes apropriados para esta reacção podem utilizar-se dissolventes não reactivos tal como a água, ou um dissolvente miscível com a água, por exemplo um ácido orgânico tal como o ácido acético; um álcool tal como o etanol ou o metanol; ou um éter tal como o tetrahidrofurano ou o p-dioxano. De preferência mistura-se com água um dissolvente não aquoso. 0 dissolvente preferido é a água.

produto resultante desta reacção pode isolar-se e purificar-se utilizando qualquer técnica convencional como, por exemplo, evaporação do dissolvente reaccional. Pode purifi8

car-se o produto com êxito por reeristalização numa mistura de etanol e metanol. Quando o dissolvente é uma mistura de ácido acético e água o produto separa-se facilmente da mistura reaccional sob a forma de uma substância cristalina que se pode depois isolar facilmente mediante filtração. As alfa amino cetonas cíclicas de fórmula geral 2 preparam-se a partir das correspondentes cetonas cíclicas de fórmula geral 3 via uma óxima de fórmula geral 3A e um derivado de paratoluenosulfonilo, tosilo (Ts), de fórmula geral 3B como se pode observar no esquema reaccional 2.

TsCl

->

Trietilamina

3B

NH,

3B

1) Etóxido de sódio

Etanol --—------>

2) 2N HC1 (CH₂)_n

Esquema reaccional 2

- ±υ -

Utilizando uma técnica convencional converte-se facilmente uma cetona cíclica de fórmula 3 numa óxima de fórmula 3A, por exemplo, fazendo reagir a cetona cíclica com hidroxilamina. Utilizando uma técnica convencional o derivado de óxima é convertido no derivado de tosilo de fórmula geral 3B como, por exemplo, fazendo reagir o cloreto de tosilo na presença de um composto que recebe protões tal como a trietilamina. Convertesse depois o derivado de tosilo de fórmula geral 3B na aminocetona utilizando o rearranjo de Reber um método bem conhecido que permite converter cetóximas em alfa amino-cetonas, apresentado na edição de Março de Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mecanisms and Structure, McGraw-Hill Book Company,

New York, 1968, págs. 815-16, e revisto em C. O^fBrien, Chem. Revs. 64, 81 (1964); D.J. Cram, Eundenmentals of Carbanion Chemistry (Academic Press, New York, 1965), p. 249; C.G. McCarty in S. Patai, Ed., Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond (Interscience, New York, 1970), P· 4471; T.S. Stevens, W.E. Watts, Selected Rearrangements 1973, p. 138; Y. Tamura et al., Synthesis 1973, 215; and R.E. Parcell, J.C. Sanchez, J. Qrg. Chem. 46, 5229 (1981).

composto de fórmula geral 3, na qual n representa o número inteiro 1, foi descrito por J. Epsztain e A. Bieniek em J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 213 (1985). Estes compostos e aqueles em que n representa 0 ou o número inteiro 2 podem preparar-se a partir do correspondente composto de fórmula geral 4 via um derivado de N-óxido de fórmula geral 4A, um derivado de um acetato (AcO) de fórmula geral 4B e um derivado de um álcool de fórmula geral 4C como se pode observar no esquema reaccional 3.

4C

1) DMS0

2) cloreto de Oxalilo

3) 4C

4) TEA

ESQUEMA REACCIONAL 3

- 12 Os derivados de N-óxido preparam-se facilmente utilizando qualquer técnica convencional como, por exemplo, tratando um composto de fórmula geral 4 com peróxido de hidrogénio no seio de ácido acético ou ácido fórmico. Os derivados de um acetato preparam-se depois facilmente aquecendo o N-óxido de preferência à temperatura de refluxo no seio de uma mistura do correspondente derivado de N-óxido de fórmula geral 4A e de anidrido acético. Converte-se depois um derivado de acetato no álcool por simples hidrólise do éster, por exemplo aquecendo uma solução do acetato numa solução aquosa de um ácido como por exemplo o ácido clorídrico (5N). As cetonas cíclicas de fórmula geral 5 preparam-se depois a partir do álcool correspondente de fórmula geral 4 por oxidação utilizando qualquer técnica eficaz convencional, tendo em consideração que o agente oxidante não deve oxidar outras funções na molécula como por exemplo o azoto da amina. Os autores da presente invenção oxidaram os álcoois de fórmula geral 4 utilizando a reacção de Swern, isto é, tratando o álcool com uma mistura de dimetilsulfóxido (DMSO) e cloreto de oxalilo adicionando depois um aceitante de protões como, por exemplo, a trietilamina.

composto de fórmula geral 4 na qual n representa o número inteiro 1 prepara-se por redução catalítica da isoquinolina utilizando, por exemplo, paládio sobre carvão como catalisador. Os compostos de fórmula geral 4 na qual n representa 0 ou o número inteiro 2 formam-se mediante uma reacção semelhante à de Diels-Alder a partir dos produtos de 2+4 por uma reacção de adiçao da 1,2,4-triazina com um produto obtido

- 13 in situ resultante da condensação de ciclopentanona ou cicloheptanona e pirrolidina como se pode observar no esquema reac· cional 4- e que D. L. Boger, et al., descreveram em J. Org. Chem. 4-7, 895 (1982). A condensação in situ é facilitada por um agente de desidratação como por exemplo peneiros moleculares 4-A. 0 produto da reacção de adição 2+4-, depois de perder espontaneamente a pirrolidina e o azoto molecular dá origem ao produto pretendido de fórmula geral 4-, W. W. Pandler e T.

K. Chen, em J. Heterocyclic Chem. 767 (1970) descreveram o composto 1,2,4-triazina.

I

ESQUEMA REACCIONAL 4

Os compostos de fórmula geral 1 são agentes cardiotónicos úteis no tratamento da insuficiência cardíaca e pensa-se que actuam reforçando o músculo cardíaco devido à sua capacidade para reforçar a força contráctil do miocárdio e reduzir o excesso de carga como consequência da sua acção vasodilatadora. A utilidade dos compostos de fórmula geral 1 como agentes cardiotónicos pode determinar-se administrando a caes híbridos de ambos os sexos por via endovenosa intraperitoneal, intraduodenal ou intragástrica uma quantidade compreendida entre 0,1 e 100 mg/kg do composto em ensaio misturado com um veículo apropriado. Anestesiam-se os caes intervenientes no ensaio e preparam-se isolando uma artéria apropriada como, por exemplo, a femural ou uma vulgar carótida e uma veia como, por exemplo a femural ou a jugular externa e introduzindo cateteres de polietileno cheios com heparina sódica a 0,1$ para registar a pressão sanguínea arterial e administrar os compostos respectivamente. Abriu-se o tórax partindo o externo pela linha média ou fazendo uma incisão no quinto espaço intercostal esquerdo e formou-se um suporte pericardial para apoiar o coração. Para controlar a força contráctil do miocárdio sutura-se no ventrículo direito ou esquerdo um manómero de pressão de Walton-Brodie, para medir o débito cardíaco sem interferência da corrente sanguínea coronária pode colocar-se uma sonda de fluxo electromagnético junto à base da aorta ascendente.

Na aurícula esquerda ou no ventrículo esquerdo pode também colocar-se um cateter para registar a pressão da aurícula esquerda ou do ventrículo esquerdo. Induz-se insuficiência cardíaca administrando 20 a 40 mg/kg de pentobarbital sódico seguindo-se

uma perfusão contínua de 0,25 a 2 mg/kg/mn.de cloridrato de 4 mg/kg de cloridrato de propanolol seguindo-se depois uma profusão contínua de 0,18 mg/kg/mn. do sangue que inunda o coração. Depois da administração de depressores cardíacos a pressão auricular direita diminui dramaticamente e o débito cardíaco diminui gravemente. A inversão destes efeitos pelo composto em ensaio indica a sua acção cardiotónica.

A quantidade de ingrediente activo a administrar pode variar de um modo amplo com a dose a administrar, o período de tratamento, a idade e o sexo do doente tratado e a natureza e a gravidade da perturbação a tratar. A quantidade total de ingrediente activo que se administra está normalmente compreendida entre cerca de 0,1 mg/kg e 100 mg/kg, de preferência entre cerca de 0,5 mg/kg e 10 mg/kg. Uma dose unitária pode conter entre 5 θ 500 mg de ingrediente activo e pode administrar-se uma ou mais vezes ao dia. 0 composto activo de fórmula geral 1 pode administrar-se associado a um veículo farmacêutico utilizando formas unitárias de dosagem galénica convencional para administrar por via oral, parentérica ou tópica.

De acordo com a presente invenção o termo doente” significa um animal de sangue quente corro, por exemplo, aves tal como galinhas e perus, e mamíferos teis como carneiros, cavalos, gado bovino, porcos, cães, gatos, ratos, murganhos e primatas incluindo o homem.

A via de administração preferida é a via oral. Para administrar por via oral incluem-se os compostos em composições sólidas ou líquidas como, por exemplo, cápsulas, pílulas, comprimidos, pastilhas, pós, soluções, suspensões ou emulsões. As cápsulas são formas unitárias sólidas que podem ser cápsulas de gelatina duras ou moles contendo por exemplo agentes tensioactivos, agentes lubrificantes e excipientes inertes como, por exemplo, a lactose, a sacarose, o fosfato de cálcio e o amido de milho. Os compostos de acordo com a presente invenção também se podem comprimir usando excipientes convencionais como por exemplo a lactose, a sacarose e o amido de milho misturados com agentes aglutinantes como, por exemplo, a acácia, amido de milho ou gelatina; agentes de desagregação capazes de assegurar a desagregaçao e a dissolução do comprimido após a administração como, por exemplo, o amido de batata, o ácido algínico, o amido de milho e a goma guar; agentes lubrificantes para melhorar o escoamento dos granulados a comprimir e para impedir a adesão do material a comprimir à superfície dos punções como, por exemplo, o talco, o ácido esteárico, o estearato de magnésio, de cálcio ou de zinco, agentes corantes e agentes aromatizantes para melhorar as qualidades de apresentação dos comprimidos e torná-los mais aceitáveis relativamente ao doente. Excipientes apropriados para utilizar na preparação de composições líquidas incluem diluentes como, por exemplo, a água e álcoois tal como o etanol, o álcool benzílico e álcoois polietilénicos eventualmente com a adição de agentes tensioactivos, agentes suspensores ou agentes emulsionantes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Os compostos de acordo com a presente invenção também se podem administrar por via parentérica, isto é, via subcutânea, via endovenosa, via intramuscular ou via interperitonial sob a forma de doses injectáveis do composto num diluente

aceitável sob o ponto de vista fisiológico que pode ser um líquido ou uma mistura de líquidos estéreis como, por exemplo, a água, o cloreto de sódio, soluções aquosas de dextrose ou açúcares relacionados, um álcool tal como o etanol, o isopropanol ou o hexadecílico, glicóis como, por exemplo, o propilenoglicol ou o polietilenoglicol, cetais do glicerol tal como o 2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-metanol, éteres como, por exemplo, o polietilenoglicol 400, um óleo, um ácido gordo, um éster dum ácido gordo ou ácido gordo ou glicérido ou um glice'rido de um ácido gordo acetinado eventualmente com a adição de um agente tensioactivo aceitável em farmácia como por exemplo um sabão ou detergente, um agente de suspensão tal como a peptina, carbómeros, a metilcelulose, a hidroxipropilmetilcelulose ou carboximetilcelulose ou agentes emulsionantes e outros adjuvantes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Exemplos de óleos que se podem utilizar nas composições de acordo com a presente invenção para administrar por via parentérica são de origem vegetal, animal ou provenientes do petróleo como, por exemplo, o óleo de amendoim, o óleo de soja, o óleo de sésamo, o óleo de algodão, o óleo de milho, o azeite ou a parafina líquida. Ácidos gordos apropriados incluem o ácido oleico, o ácido esteárico e o ácido isoesteárico. Ésteres de ácidos gordos apropriados sao, por exemplo, o oleato de etilo e o miristato de isopropilo. Sabões apropriados incluem os sais derivados de metais alcalinos gordos, de amoníaco e de triet ano lamina e detergentes apropriados incluem detergentes catiónicos como, por exemplo, halogenetos de dimetil dialquilamónio, halogenetos de alquilpiridínio e acetatos de alquilaminas; detergentes aniónicos como, por exemplo, sulfonatos de alquilo, arilo, ou

olefina, sulfatos e sulfossuccinatos alquilo, de olefinas, de éteres e de monogliceridos detergentes não iónicos como, por exemplo, óxidos de aminas gordas, alcanolamidas de ácidos gordos e copolimeros de polioxietilenopolipropileno; e detergentes anfotéricos como, por exemplo, alquil-beta-aminopropionatos e sais de amónio quaternário de 2-alquilimidazolina bem como as suas misturas. As composições de acordo com a presente invenção para administrar por via parentérica conterão de um modo característico uma quantidade do ingrediente activo compreendida entre cerca de 0,5 θ cerca de 25% em peso da solução.

Os agentes conservantes e tampões também se podem utilizar vantajosamente. Para minimizar ou eliminar a irritação no local injectado, estas composições podem conter um agente tensioactivo não iónico que exibe um equilíbrio hidrófilo-lipófilo (EHL) compreendido entre 12 e 17. Nestas composições a quantidade de agente tensioactivo está compreendida entre cerca de 5 θ cerca de 15% em peso. 0 agente tensioactivo pode ser o único composto exibindo um EHL de acordo com os valores citados antes ou uma mistura de dois ou mais compostos exibindo um EHL pretendido·. Exemplos de agentes tensioactivos utilizados nas composições para administração por via parentérica são os ésteres de ácido gordo do sorbitano e polietileno, por exemplo, o monooleato de sorbitano e as ligações de elevado peso molecular do óxido de etileno com uma base hidrofóbica formada pela condensação de óxido de propileno com propilenoglicol. 0 ingrediente activo também se pode administrar sob a forma de um sistema de libertação controlada que permite que o composto de fórmula geral 1 se liberte gradualmente a uma velocidade uni20 ί * forme e controlada de um veículo inerte ou biodegradável por difusão, osmose, ou desagregação do veículo durante o tratamento. Os sistemas que transportam os compostos a libertar de um modo controlado podem apresentar-se sob a forma de pensos ou adesivos para aplicar sobre a pele ou nas membranas bocal, sublingual ou ainda intranasal ou comprimidos de desagregação gradual ou cápsulas ou um reservatório gastrointestinal para administrar por via oral. A administração por meio de sistemas que permitem o transporte da substância a libertar de um modo

I contínuo permite que os tecidos do corpo estejam expostos constantemente durante um longo período de tempo à dose eficaz sob o ponto de vista profiláctico de um composto de fórmula geral 1. A dose unitária do composto administrado por meio de um sistema de libertação contínua aproximar-se-á de uma dose eficaz diária multiplicada pelo número máximo de dias durante os quais o veículo permanece sobre o interior do corpo do hospedeiro. 0 veiculo que permite a libertação contínua pode apresentar-se sob a forma de um sólido ou de uma matriz porosa ou de um reservatório e pode ser constituído por um ou mais polímeros sintáticos ou naturais incluindo celulose eventualmente modificada, amido, gelatina, colagánio, borracha, poliolefinas, poliamidas, poliacrilatos, poliálcoois, poliéteres, poliésteres, poliuretanos, polissulfonas, polissiloxanos e poliimidas bem como misturas e copolímeros destes polímeros. Os compostos de fórmula geral 1 podem incorporar-se num veículo apropriado para libertação contínua sob uma forma pura ou podem dissolver-se em qualquer líquido apropriado ou veículo sólido incluindo o polímero que constitui o veículo que permite a libertação controlada

EXEMPLOS

Os exemplos específicos seguintes ilustram os compostos de acordo com a presente invenção bem como as composições farmacêuticas contendo esses compostos mas não a limitam.

EXEMPLO 1

Preparação de 1,3,4>5-tetra-hidro-2H-imidazozT4,5-f_/-isoquinoí linona-2.

A. Preparação da 5-hidroximinoisoquinolina de fórmula geral 3A na qual n representa o número inteiro 1.

À temperatura de refluxo da mistura reaccional agitaram-se durante 6 horas 21,57 g (0,147 moles) de isoquinolinona-5 e 15,55 g (0,22 moles) de hidroxilamina em associação com aproximadamente 500 ml de etanol anidro e 75 ml de piridina. Eliminou-se depois o dissolvente por evaporação e dissolveu-se o resíduo resultante em 600 ml de uma mistura * de éter etílico e água (1:1). Separou-se a fase orgânica e extraíu-se com água para eliminar a piridina residual, lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre cristais de sulfato de magnésio. Eliminou-se a matéria inorgânica por filtração e evaporou-se o dissolvente obtendo-se 14,7 g (rendimento 61,7%) do composto pretendido.

B. Preparação do éster tosílico de 5-hidroximinoisoquinolina, composto de fórmula geral 3B na qual n representa o número ?2 inteiro 1.

Pouco a pouco e durante 5 mn. adicionaram-se 20,7 g (0,109 moles) de cloreto de tosilo a uma solução de 14,7 g (0,0906 moles) de 5-hidroximinoisoquinolina em cerca de 200 ml de piridina anidra à temperatura de 0°C. Concluída a adição agitou-se a mistura a uma temperatura próxima de 0°C durante 2 horas depois do que se arrefeceu durante 48 horas a uma temperatura próxima de 4°0 e finalmente a reacção cessou mediante a adição de 1200 ml de água. Por filtração, isolou-se o sólido resultante (rendimento 75,9%) que se secou. PP 125°-127°C (com decomposição).

C. Preparação da 6-aminoisoquinolinona-5 de fórmula geral 2 na qual n representa o número inteiro 1.

Adicionaram-se 2,37 g (0,103 moles) de lentilhas de sódio a 50 ml de etanol e agitaram-se até completa dissolução do sódio. Durante 5 mn. Adicionou-se uma mistura de éster tosílico (0,0687 moles) de 5-hidroximinoisoquinolina e 350 ml de etanol depois do que a reacção prosseguiu à temperatura ambiente durante 2 horas e 30 mn», e subsequentemente à temperatura de 4°C durante toda a noite. Adicionou-se a mistura a cerca de 2,5 1 de éter etílico depois do que se filtrou para eliminar o precipitado. Extraíu-se o filtrado com cerca de 400 ml de ácido clorídrico 2N e eliminou-se o dissolvente por evaporação obtendo-se o produto pretendido (rendimento 70%).

D. Preparação da l,3,4,5-tetra-hidro-2H-imidazo/'4,5-f _7-isoquinolinona-2 de fórmula geral 1, na qual Q representa

um átomo de oxigénio e n representa o número inteiro 1.

Adicionaram-se 8,63 g (0,106 mole ) de cianato de potássio a uma solução de 5,0 g (0,0213 mole ) de 6-aminoisoquinolinona-5 em ácido clorídrico (pH=l) mantendo a acidez mediante adição ulterior de ácido clorídrico concentrado. Agita-se durante 1 hora e 30 mn. Depois do que se observou a precipitação do produto que se separou por filtração. A recristalização numa solução aquosa de etanol a 50% forneceu 1,03 g (rendimento 25%) do composto pretendido.

PF > 310°C.

Análise elementar para Ο^θΗ^Ν^Ο H01, calculada: 0, 53,7O;H, 4,51; N, 18,78; encontrado (à segunda tentativa): 0, 53,47 (53,54); H,4,52 (4,75); N, 18,56 (18,38).

EXEMPLO 2

Prepararam-se comprimidos com a seguinte composição:

1,3,4,5-tetra-hidro-2H-imidazo/ 4,5-f _7isoquinolinona-2 amido de milho talco estearato de magnésio

25O mg mg 10 mg mg

EXEMPLO 5

Prepararam-se cápsulas com a seguinte composição:

, 3_}4,5-tetra-hidro-2H-imidazo/”4,5-f ./isoquinolinona-2 400 mg talco 40 mg carboximetilcelulose sódica 40 mg amido de milho 120 mg

Claims

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

H na qual

Q representa um átomo divalente de oxigénio ou de enxofre; e n representa zero ou o número inteiro 1 ou 2, e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, ca- racterizado pelo facto de se condensar uma '-y.-amino-cetona cíclica de fórmula geral

NH₂ (CH₂)n

N na qual n tem o significado definido antes, com um cianato ou tiocianato no seio de um dissolvente apropriado e na presença de um ácido fraco como catalisador, de se isolar o produto resultante por técnicas convencionais e de se recristalizar depois em uma mistura de etanol e metanol.

2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual Q representa um átomo de oxigénio divalente, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual n representa o número inteiro 1, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

4. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a prepara ção de compostos de fórmula geral 1 na qual n representa o número inteiro 1, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

5. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para o tratamento de insuficiência cardíaca ou para reforçar a força contráctil do miocárdio, caracterizado pelo facto de se converter em uma forma de dosagem galénica uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral 1, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico em associação com um veículo aceitável em farmácia.

(WteUdái c/Xroplie Sa&nffii