PT86197B

PT86197B - Processo para a preparacao de tetrahidro-amino-quinolinois heterociclicos fundidos e seus derivados

Info

Publication number: PT86197B
Application number: PT86197A
Authority: PT
Inventors: Gregory Michael Shutske; Kerin J Kapples
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1986-11-24
Filing date: 1987-11-23
Publication date: 1990-11-07
Also published as: GR3005461T3; EP0273176A2; ZA878763B; FI875145A0; IL84564A0; AU604786B2; DE3780015D1; KR880006203A; PT86197A; DE3780015T2; NO167863B; EP0273176A3; DK613687D0; ATE77625T1; NO874872L; IL84564A; EP0273176B1; US4753950A; FI875145A7; ES2051723T3

Description

R^ é alquilo inferior e R^ é hidrogénio ou alquilo inferior ι

_ 0 OH _ Hl-Z- e -C- ou -CH-, n e 1, 2 ou 3, e ^sao independentemente hidrogénio, alquilo inferior ou aril-alquilo inferior, e Rj é hi drogênio ou alquilo inferior, com a condição de quando =X-Y- fôr =N-N-, n fôr 2 ou 3, R, fôr hidrogénio e R_o for hidrogénio ou al l 1 z^R4 ⁴ II~ quilo inferior, Z não é -C-, e aos seus sais de adiçao de acido farmaceuticamente aceitáveis os quais são úteis para aumentar a memória e para tratar a doença de Alzheimer; refere-se também ãs composições farmacêuticas constituídas por uma quantidade eficaz de tais compostos para aumentar a memória e a um método para o tratamento de um paciente que necessite de aumentar a memória, o qual consiste em administrar-se um desses compostos ao paciente.

Salvo quando indicado ou especifica do de outro modo, as definições seguintes deverão ser aplicadas em toda a memória descritiva e nas reivindicações anexas.

termo alquilo inferior significará um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono. Os Exemplos do referido alquilo inferior englobam o metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo e pentilo e hexilo de cadeicL linear ou ramificada.

termo halogeneo significará fluoro, cloro, bromo ou iodo.

termo arilo significará um grupo fenilo insubstituído ou um grupo fenilo substituído com 1, 2 ou 3 grupos substituintes sendo cada um deles independentemente alquilo inferior, halogeneo, alcoxi inferior, ou trifluoro-metilo.

Em toda a memória descritiva e reivindicações anexas, uma dada fórmula química ou nome englobará todos os isõmeros õpticos e respectivas misturas em que tais isõ meros existam.

Os compostos da presente invenção preparam-se utilizando um ou vários dos passos a seguir descritos .

No sentido de se simplificar a des. crição dos esquemas de sintese, apresentar-se-ã a descrição com referência específica à situação em que n é 2, mas facilmente se

£

compreenderá que os esquemas de síntese também se podem aplicar a outras situações em que n seja 1 ou 3 efectuando as modificações evidentes sempre que necessário.

Ao longo da descrição dos passos de síntese, as notações X, Y, Z, n, R^, R₂, Rg, R^ e Rg possuirão as respectivas significações atrás referidas salvo se fôr indica do ou especificado de outro modo.

PASSO A

Faz-se reagir um la II com um derivado de hidrazina de fórmula nar um derivado de pirazol de fórmula IV.

composto de fõrmuIII para proporcio

-se num metanol

(III) (II)

Normalmente, esta reacção efectuatal como alcanol inferior englobando o solvente adequado e o etanol a 50-1509 C. Este tipo de reacção foi descriexemplo, por Breuer e outros, patente dos Estados Unidos 3732335; Breuer e Treuner, patente dos Estados Unidos N9.

3847908; e Campbell e outros, pedido de patente europeia n9: 141608 (1985).

ta, por n9.

PASSO B la lo

Faz-se reagir um composto de fórmuV (o qual pode existir na forma de um dímero) com malononitri para proporcionar um derivado de tiofeno de fórmula VI.

R- .0

(V)

na presença de uma base tal

Normalmente esta reacção efectua-se como trietil-ainina, trimetil-amina,

O

piperidina ou pirrolidina e de um solvente adequado tal como alcanol inferior englobando o metanol e o etanol ou uma amina terciária englobando Ν,Ν-dimetil-formamida, Ν,Ν-dimetil-acetamida e N-meti1-pirrolidinona a 50-1209 C ou à temperatura de ebulição do solvente. Este tipo de reacção foi descrita, por exemplo, por K. Gewald, Chem. Ber. 98, 3571 (1965).

PASSO C

Faz-se reagir um composto de formula VII (o qual pode existir na forma de um dimero) com malononitrilo para proporcionar um derivado de furano de fórmula VIII.

R, 0 w	CN 1 + CH 1 CN
r₅	OH
(VII)

(VIII)

Esta reacção efectua-se de modo essencialmente idêntico ao do PASSO B com a excepção de a temperatura da mistura de reacção se manter inferior a 409 C. Este tipo de reacção foi descrito, por exemplo, por K. Gewald, Chem. Ber. 99, 1002 (1966).

PASSO D

Faz-se a cloração de um composto de fórmula IX com um reagente de cloração tal como o oxi-cloreto de fosforo, cloreto de tionilo ou pentacloreto de fosforo segundo um processo conhecido na especialidade para proporcionar um deri vado de cloro de fórmula X. Faz-se reagir um composto de fórmula X com azida de sódio segundo um processo conhecido na especialidade para proporcionar um derivado de azida de fórmula XI. Faz-se a hidrogenação catalítica de um composto de fórmula XI na pre sença de paladio/carbono segundo um processo conhecido na especialidade para proporcionar um derivado de piridina de fórmula XII.

A

esquema de síntese anterior foi descrito por J. Rokach e Y. Girard, J. Heterocyclic Chem., 15, 683 (1978) e por J. L. La Mattina e R. L. Taylor, J. Org. Chem., 46, 4179 (1981).

PASSO E

Faz-se reagir um composto de formula XIII obtido a partir dos PASSOS A, B, C e D anteriormente dejs critos, com 1,3-ciclo-hexadiona para proporcionar um derivado de enamina de fórmula XIV.

Normalmente efectua-se a referida reacção num solvente adequado tal como um solvente etereo englobando tetra-hidrofurano, éter dietílico, éter dimetilico de dietileno-glicol e dioxano ou um hidrocarboneto aromático englobando o benzeno e o tolueno a uma temperatura entre 30-1209 C aproximadamente .

PASSO F
de fórmula	Faz-se XIV para proporcionar um
XIV	CuCl

	^K2^CO3

a ciclização de um composto composto de fórmula XV.

(XV)

Normalmente a referida reacção efec tua-se fazendo a preparação de uma suspensão constituída por um composto de fórmula XIV, uma base tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio ou hidreto de sódio triturados, um catalizador de halogeneto de cobre tal como o cloreto de cobre, brometo de cobre ou iodeto de cobre num meio adequado tal como um solven te etereo englobando tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano e éter dimetílico de dietileno-glicol, mantendo-se a mistura de reacção ã temperatura de 50-1209 C ou em refluxo suave.

PASSO G

Faz-se reagir um composto XV com um brometo de alquilo inferior ou brometo de aril-alquilo inferior da fórmula XV (R^ não ê hidrogénio) to de fórmula XVI.

XV + RpBr para proporcionar um compos-

(R_x / H)

Normalmente esta reacção efectua-se preparando uma solução de composto XV num solvente adequado tal como um solvente aprótico polar englobando o dimetil-sulfóxido, Ν,Ν-dimetil-formamida e Ν,Ν-dimetil-acetamida, adicionando ã solução uma base tal como KOH, NaOH, NaH ou butóxido terciário de potássio pulverizados, agitando a mistura durante um curto inter valo de tempo (15 minutos por exemplo) a uma temperatura entre 10-409 C, adicionando o composto de brometo e agitando a mistura de reacção a uma temperatura entre 10-409 C.

PASSO H

Faz-se reagir o composto XVI com um brometo de alquilo inferior ou brometo de aril-alquilo inferior da fórmula R2^-Br (^R2 ⁿ^° ® hidrogénio) para proporcionar um composto de fórmula XVII.

XVI + RgBr

^R3 ⁰

(XVII)

Esta reacção efectua-se essencialmente de modo idêntico ao do PASSO G.

PASSO I

Faz-se a redução de um composto de fórmula XVIII (em que R·^ e R₂ são independentemente hidrogénio, alquilo inferior ou aril-alquilo inferior) obtido a partir dos PASSOS F, G ou I, com LiAlH₄, Al(iso-Bu)₂H, NaAlH₂(OCH₂CH₂OCH₃)₂

Esta reacção efectua-se normalmente num meio adequado tal como um solvente etereo anidro englobando o tetra-hidrofurano, éter dietílico e éter dimetilico de etileno -glicol ou um hidrocarboneto aromático tal como o benzeno ou o tolueno e agitando a mistura de reacção entre -10? C e 309 C.

Os compostos de fórmula (I) da presente invenção são úteis para o tratamento de diversas disfunções da memória caracterizadas pela diminuição da função coliner gica, tais como a doença de Alzheimer. Esta utilidade demonstra-se pela capacidade dos compostos para refazerem a memória colinergicamente deficiente no Ensaio de Evitar a Escuridão.

Ensaio de Evitar a Escuridão

Neste ensaio verifica-se a capacida

de dos ratos para se lembrarem de um estímulo desagradável duran te um período de 24 horas. Coloca-se um rato numa câmara que pos sui um compartimento escuro; uma luz incandescente forte conduz o rato para o compartimento escuro, onde lhe ê administrado um choque elêctrico através de placas metálicas no chão. Remove-se o animal do dispositivo de ensaio e experimenta-se de novo, decorridas 24 horas, a sua capacidade para se lembrar do choque elêctrico.

Se se administrar escopolamina, um anti-colinêrgico que ê conhecido por provocar uma diminuição de memória, antes da exposição inicial do animal à câmara de ensaio, o animal entra novamente no compartimento escuro imediatamente apôs ter sido colocado na câmara de ensaio 24 horas mais tarde. Este efeito da escopolamina ê bloqueado por um composto de ensaio activo, originando um intervalo superior antes de entrar no vamente no compartimento escuro.

Os resultados para um composto acti vo são expressos como percentagem de um grupo de animais nos quais ê bloqueado o efeito da escopolamina, conforme manifestado por um intervalo crescente entre a sua colocação na câmara de en saio e a reentrada no compartimento escuro. Na Tabela 1 apresenta-se um exemplo de resultados de ensaio em conjunto com os resultados dos compostos da técnica anterior.

TABELA 1. ENSAIO DE EVITAR A ESCURIDÃO

Composto Dose (mg/kg de % de animais em qu€

Peso do Corpo) foi anulada a falte de memória induzide pela escopolamina

4-amino-5,6,7, 8-tetra-hidro-tieno/2,3-b7-quinolin-5-01	0,31	27
(compostos da técni-
ca anterior) Tacrina	0,63	13
Pilocarpina	1,25	19

Ê possível administrar a um paciente quantidades eficazes dos compostos da presente invenção por qualquer dos diversos métodos, por exemplo, oralmente na forma de cápsulas ou pastilhas, parenteralmente na forma de soluções ou suspensões esterilizadas, e em alguns casos intravenosamente na forma de soluções esterilizadas. Os produtos finais de base livre, apesar de eficazes por si próprios, podem formular-se e administrar-se na forma dos seus sais de adição de ãcido farmaceuticamente aceitáveis por razões de estabilidade, conveniência de cristalização, solubilidade acrescida e semelhantes.

Os ácidos úteis para a preparação dos sais de adição de ãcido farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção englobam os ácidos inorgânicos tais como os ãcidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico e perclorico, assim como os ãcidos orgânicos tais como os ãcidos tartãrico, cítrico, acético, succinico, maleico, fumãrico e oxãlico,

Os compostos activos da presente in venção podem administrar-se oralmente, por exemplo, com um diluente inerte ou com um veículo comestível, ou podem encerrar-se em cápsulas de gelatina, ou podem ser comprimidos em pastilhas. Para o objectivo de administração terapêutica oral, os compostos activos da presente invenção podem incorporar-se com excipientes e utilizar-se na forma de pastilhas, comprimidos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas, goma de mascar e semelhantes. Estas preparações deverão possuir pelo menos 0,5% de compos^ to activo, mas pode haver variações que dependem da forma particular podendo ser convenientemente entre 4% e 70% aproximadamente do peso da unidade.

A quantidade de composto activo em tais composições ê tal que se obtenha uma dosagem adequada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente in venção preparam-se de modo que uma forma unitária de dosagem oral contenha entre 1,0-300 miligramas de composto activo.

As pastilhas, pílulas, cápsulas, comprimidos e semelhantes também podem conter os ingredientes se guintes: um ligante tal como celulose micro-cristalina, goma al• cantira ou gelatina; um excipiente tal como amido ou lactose, um

agente de desintegração tal como o acido alginico, Primogel, amido de cereais e semelhantes; um lubrificante tal como o estea rato de magnésio ou Sterotex”; um agente deslizante tal como o diõxido de silício coloidal; e também se pode adicionar um agente edulcorante tal como a sacarose ou a sacarina ou um agente aromatizante tal como a hortelã-pimenta, salicilato de metilo, ou um aroma de laranja. Quando a forma unitária de dosagem fôr uma cápsula, pode conter, para além dos materiais do tipo anterior, um veículo líquido tal como um óleo gordo. As outras formas unitárias de dosagem podem conter materiais diversos que modifiquem a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, os revestimentos. Estas pastilhas ou pílulas podem ser revestidas com açúcar, goma laca, ou outros agentes de revestimento entérico. Um xarope pode conter, para além dos compostos activos, saca rose como agente adulcorante e alguns agentes conservantes, corantes, e aromatizantes. Os materiais utilizados para a preparação destas composições deverão ser farmaceuticamente puros e não tóxicos nas quantidades utilizadas.

Para satisfazer os objectivos da ad ministração terapêutica parenteral, os compostos activos da presente invenção podem incorporar-se numa solução ou suspensão. Es_ tas preparações deverão conter pelo menos 0,1% de composto activo, mas pode haver variações entre 0,5 e 30% aproximadamente do seu peso. A quantidade de composto activo nessas composições é tal que se obtenha uma dosagem adequada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção preparam-se de modo que uma unidade de dosagem parenteral contenha entre 0,5 e 100 miligramas de composto activo.

As soluções ou suspensões também po dem englobar os componentes seguintes: um diluente esterilizado tal como a água para injecções, uma solução salina, õleos estáveis, polietileno-glicois, glicerina, propileno-glicol ou outros solventes sintéticos; agentes anti-bacterianos tais como o álcool benzilico ou metil-parabens; anti-oxidantes tais como o ácido ascorbico ou o bissulfeto de sódio; agentes queliferos tais como . o ácido etileno-diamina-tetra-acêtico; tampões tais como os acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajustamento da toni ί

cidade tais como o cloreto de sódio ou a dextrose. As preparações parenterais podem encerrar-se em seringas descartáveis ou em frascos de doses múltiplas feitos com vidro ou plástico.

Os exemplos dos compostos da presen te invenção englobam:

4-amino-7 ,8-di-hidro-tieno/2,3-b/quinolin-5-(6H)-ona;

4-amino-5,6,7,8-tetra-hidro-tieno/2,3-b/quinolin-5-ol; 4-benzil-amino-7,8-di-hidro-tieno/2,3-b/quinolin-5(6H)-ona; 4-benzil-amino-5,6,7,8-tetra-hidro-tieno/2,3-b7quinolin-5-ol;

4-amino-l-metil-5H-l,6,7,8-tetra-hidro-pirazoloZ3,4-b7~quinolin-5-01;

4-benzil-amino-l-metil-5H-l,6,7,8-tetra-hidro-pirazoloZ3,4-b7~ -quinolin-5-ona;

4- benzil-amino-l-metil-5H-l,6,7,8-tetra-hidro-pirazolo-/3,4-b?-quinolin-5-ol;

5- amino-6,7,8,9-tetra-hidro-benzenoZBZ /1,7/naftiridin-6-ona; 5-amino-6,7,8,9-tetra-hidro-benzo/b7 /1,7_7naftiridin-6-ol;

5-benzil-amino-6,7-8,9-tetra-hidro-benzo/b/ /1, Ijnaf.tiridin-6-ona; e

4-amino-7,8-di-hidro-2,3-dimetil-furano/2,3-b7quinolin-5(6H)-ona.

Os exemplos seguintes apresentam-se com o objectivo de ilustrar a presente invenção.

EXEMPLO 1

Maleato de 4-amino-7,8-di-hidro-tienoZ2,3-b7quinolin-5(6H)-ona

Fez-se uma suspensão de 2-(l-oxo-2-ciclo-hexan-3-il)-amino-3-ciano-tiofeno (15,15 g) em 350 ml de tetra-hidrofurano (THF) e depois adicionou-se 16,7 g de carbonato de potássio e 0,7 g de cloreto de cobre. Levou-se a mistura de reacção atê ao refluxo e manteve-se assim durante um período total de 7 horas (decorrida 1 hora adicionou-se mais 0,7 g de cloreto de cobre). Decorrido este tempo adicionou-se ã mistura de reacção 100 ml de metanol e manteve-se ao refluxo durante mais 15 minutos e depois filtrou-se. Evaporou-se o filtrado e depois . purificou-se por cromatografia intermitente (10% de isopropanol/

/tolueno). Evaporaram-se as fracções que continham o produto e removeu-se com uma quantidade mínima de isopropanol quente. 0 sal maleato formou-se por adição de um ligeiro excesso de ãcido maleico, permitindo-se que o sal cristalizasse e filtrando depois os cristais. A recristalização a partir de metanol/éter proporcionou 2,1 g de maleato analiticamente puro, pf 183-1849 C.

ANÁLISE:

Calculado para ^cii^hio^H2^OS’^C4^H4°4^: 53.88%C 4.22%H 8.38%N

Encontrado: 53.74%C 4.21%H 8.34%N

EXEMPLO 2

4-amino-5,6,7,8-tetra-hidro-tieno/^,3-b/quinolin-5-ol

Fez-se uma suspensão de 4-amino-7,j8 -di-hidro-tieno/2,3-b/quinolin-5(6H)-ona (5,61 g) em 50 ml de te tra-hidrofurano seco. Depois de se arrefecer com gelo/ãgua, adicionou-se 25 ml de hidreto de alumínio-litio 1M em tetra-hidrofu rano. A reacção completou-se decorridos 30 minutos. Adicionou-se uma solução de cloreto de amónio saturada (8 ml) e filtrou-se o precipitado o qual continha o produto e os sais de alumínio. Tra tou-se este precipitado com ãcido clorídrico aquoso a 5%, propor cionando primeiro uma solução e depois um novo precipitado. Filtrou-se este precipitado e extraiu-se com metanol quente e alcalinizou-se a mistura com NHg aquoso. A base livre precipitada, livre de sais de alumínio, filtrou-se e recristalizou-se duas ve zes a partir de dimetil-sulfóxido/ãgua para proporcionar 2,1 g, pf 2269 C (d).

ANÁLISE:

Calculado para C-^H-^N^S: 59.97%C 5.49%H 12.72%N

Encontrado: 59.45%C 5.51%H 12.63%N

EXEMPLO 3

4-benzil-amino-7,8-di-hidro-tienoZ2,3-b7quinolin-5(6H)-ona

Dissolveu-se 4-amino-7,8-di-hidro-tieno/2,3-b7quinolin-5(6H)-ona (6,21 g) em 60 ml de dimetil-sul fóxido (DMSO). Adicionou-se ã mistura de reacção hidróxido de po tãssio (2,3 g, calculado como 85%) , o qual havia sido pulverizado sob pentano. Decorridos 30 minutos adicionou-se 5,0 g de brometo de benzilo, e decorridos mais 30 minutos adicionou-se 1,0 g de hidróxido de potássio e 2,0 g de brometo de benzilo. Decorrido um tempo de reacção total de 90 minutos adicionou-se 200 ml de água à mistura de reacção, originando a separação de um preci. pitado gomoso. Recolheu-se o produto bruto por filtração e purificou-se por cromatografia intermitente (10% de acetato de etilo/dicloro-metano) seguindo-se a recristalização a partir de ace

tato de etilo. Deste modo obteve-se 2,35 g de produto analitica-
mente puro, pf	159-1609 C.
ANÁLISE:
Calculado para	^C18^H16^N2^OS:	70.10%C	5.23%H	9.09%N
Encontrado:	70.15%C	5.43%H	0.05%N

EXEMPLO 4

4-benzilamino-5,6,7,8-tetra-hidrotienoZ2, 3-fe>7quinolin-5-ol

Dissolveu-se 4-benzil-amino-7,8-di-hidro-tienoZ2,3-b7<l^ui^noliⁿ“5 (6H)-ona (2,63 g) em 50 ml de tetra -hidrofurano seco. A esta solução adicionou-se 5,0 ml de hidreto de alumínio-lítio 1M em tetra-hidrofurano e depois agitou-se a mistura de reacção durante 45 minutos. Decorridos este tempo adi cionou-se 5 ml de cloreto de amónio aquoso saturado e depois fil trou-se o precipitado inorgânico. Evaporou-se o filtrado e recristalizou-se o resíduo a partir de metanol/ãgua para proporcio nar 1,72 g de produto analiticamente puro, pf 180-1819 C.

ANÁLISE:

Calculado para ^cj8^Hig^N2^OS: 69.64%C

Encontrado: 69.92%C

5.84%H 9.03%N

5.90%H 8.89%N

EXEMPLO 5

Maleato de 4-amino-l-metil-5H-l,6,7,8-tetra-hidro-pirazolo/3,4-b7~quinolin-5-ona

Durante 2,5 horas aqueceu-se ao refluxo suave uma suspensão constituída por 5-(l-oxo-2-ciclo-hexen -3-il)-amino-l-metil-4-ciano-pirazol (32,5 g) , carbonato de potássio triturado (20,8 g), cloreto de cobre (1,5 g) e 1,4-dioxano (500 ml). Decorrido este tempo, adicionou-se mais 5 g de carbonato de potássio e 55 mg de cloreto de cobre. Aqueceu-se tudo durante mais 1,5 horas e decorrido este tempo adicionou-se 100 ml de metanol e filtrou-se a mistura. Concentrou-se para metade do volume e adicionou-se 800 ml de água. Depois concentrou-se pa ra proporcionar um sólido que se dissolveu em metanol-dicloro-me tano e foi prê-absorvido em sílica.

A quinolinona desejada purificou-se por cromatografia intermitente (acetato de etilo) para proporcio nar 13,9 g de um sólido, pf 199-2149 C. Depois fez-se nova croma tografia de uma porção de 4,5 g do sólido para proporcionar 3,7 g de um sólido, pf 214-2189 C. Recristalizou-se este sólido a partir de tetra-hidrofurano/hexano (1:1) para proporcionar 2,36 g de um pó, pf 218-2209 C. Fez-se uma suspensão deste pó em 50 ml de isopropanol e adicionou-se 1,1 equivalentes de ácido malei co. Agitou-se durante 2,5 horas, filtrou-se e secou-se para proporcionar 2,25 g de um pó, pf 167-1699 C.

ANÃLISE:

Calculado para Cg^H^gN^OO^H^O^: 54.21%C 4.85%H 16.86%N

Encontrado: 54.07%C 4.98%H 17.69%N

EXEMPLO 6

4-amino-l-metil-5H-l,6, 7,8-tetra-hidro-pirazoloZ3,4-b7-quinolin-5-01

A uma suspensão arrefecida de 4-ami no-l-metil-5H-l,6,7,8-tetra-hidro-pirazolo/3,4-b/quinolin-5-ona • (6,0 g) em 80 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se 27 ml de hi-

dreto de alumínio-lítio 1M em tetra-hidrofurano. Agitou-se duran te 45 minutos e depois temperou-se com 15 ml de uma solução de cloreto de amónio saturada. Adicionou-se mais 20 ml de tetra-hidrofurano e 50 ml de acetato de etilo e filtrou-se os produtos inorgânicos. Os produtos orgânicos secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro e foram pré-absorvidos em sílica. O quinolinol desejado purificou-se por cromatografia intermitente (5% de meta no1/dicloro-metano) para proporcionar 3,3 g de um pó, pf 149-1539 C (d). Fez-se a recristalização deste pó a partir de tetra -hidrofurano/hexano (2:1) para proporcionar 1,9 g de um pó, pf 154-1579 C (d).

ANÁLISE:

Calculado para ^cj_j_^Hi4^N4^O: 60.53%C 6.47%H 25.67%N

Encontrado: 60.38%C 6.39%H 26.29%N

EXEMPLO 7

HEmi-maleato de 4-benzil-amino-l-metil-5H-l,6,7,8-tetra-hidro-pi razolo/3,4-h/-quinolin-5-ona

Tratou-se uma suspensão de 4-amino-l-metil-5H-l,6,7,8-tetra-hidro-pirazolo/3,4-b7quinolin-5-ona (9,5 g) em 85 ml de dimetil-sulfóxido com hidróxido de potássio pulverizado. Ã solução resultante adicionou-se brometo de benzilo (9,0 g). Decorridos 15 minutos adicionou-se mais 3 ml de brometo de benzilo e agitou-se durante 15 minutos. Depois adicionou -se ao balao de reacção 200 ml de ãgua. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com ãgua e triturou-se com êter para proporcionar 9,7 de um põ, pf 136-1539 C.

Purificou-se ainda mais uma porção deste produto por cromatografia intermitente (15% de acetato de etilo/dicloro-metano) para proporcionar um põ, pf 167-1719 C, con.

o qual se fez uma suspensão em isopropanol e tratou-se com exces so de 10% de ácido maleico. Agitou-se a mistura durante 1,5 horas e filtrou-se, secando-se o produto sólido para proporcionar . um põ analiticamente puro, pf 176-1819 C (d).

ANÁLISE:

Calculado para C₁₈ ^H ₁₈N₄O*O.5C₄H₄O₄: 65.92%C 5.53%H 15.38%N

Encontrado: 65.72%C 5.47%H 15.33%N

EXEMPLO 8

4-benzil-amino-l-metil-5H-l,6,7,8-tetra-hidro-pirazoloZ3,4-b7~ -quinolin-5-ol

Ά uma suspensão arrefecida de 4-ben zil-amino-l-metil-5H-l ,6,7,8-tetra-hidro-pirazolo/3,4-b/quinolin -5-ona (3,9 g) em 70 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se 7 ml de hidreto de alumínio-lítio 1M em tetra-hidrofurano. Agitou-se durante 20 minutos e depois temperou-se com 8 ml de uma solução de cloreto de amónio saturada. Diluiu-se a mistura de reacção con mais tetra-hidrofurano, filtrou-se e secou-se sobre sulfato de sódio anidro.

Os produtos orgânicos foram depois pre-absorvidos em sílica e purificou-se por cromatografia intermitente (acetato de etilo) para proporcionar 2,9 g de um pó, pf 185-1899 C. Recristalizou-se este põ a partir de 75 ml de tetra-

-hidrofurano/hexano (2:1) para proporcionar 2,2 g de um sólido floculento, pf 185-1879 C (d).
ANÃLISE:
Calculado para C₁₈H_?nN₄O:	70.10%C 6.54%H	18.17%N
Encontrado:	70.11%C 6.60%H	18.24%N

EXEMPLO 9

5-amino-6,7,8,9-tetra-hidro-nenzo/b7 /1,77naftiridina-6-ona

Durante 1 hora fez-se o refluxo de uma mistura constituída por 3-(l-oxo-2-ciclo-hexan-3-il)-amino-4-ciano-piridina (3,3 g), carbonato de potássio (2,35 g), clore to de cobre (153 mg) e 80 ml de tetra-hidrofurano. A esta mistura adicionou-se 25 ml de metanol e fez-se a remoção dos produtos inorgânicos por filtração. Depois fez-se passar o líquido filtra

do através de uma coluna carregada e fez-se a eluição com acetato de etilo para proporcionar 3,0 g de um sólido, pf 237-242? C. Recristalizou-se este sólido a partir de acetato de n-butilo para proporcionar 1,85 g de cristais, pf 242,5-2459 C.

ANÃLISE:

Calculado para C^H-^NgO: 67.59%C 5.20%H 19.71%N

Encontrado: 67.59%C 5.27%H 19.73%N

EXEMPLO 10

5-amino-6,7,8,9-tetra-hidro-benzo/b7 /1,7ynaf tiridin-6-ol

A uma solução arrefecida de 5-amino -6,7,8,9-tetra-hidro-benzo/b7 /l,7_7naftiridin-6-ona (3,05 g) adi cionou-se 14,5 ml de hidreto de alumínio-lítio 1M em tetra-hidro furano. Agitou-se tudo durante 1 hora.

Temperou-se a reacção com 12 ml de uma solução de cloreto de amónio saturada, filtraram-se os produ tos inorgânicos e agitou-se a massa residual em metanol/dicloro-metano. Os produtos orgânicos filtrados combinados secaram-se sobre sulfato de sodio anidro e foram pré-absorvidos em sílica. Purificou-se o álcool por cromatografia intermitente (10% de metano 1/dicloro-metano) para proporcionar 3,0 g de um sólido fibro so. Recristalizou-se este sólido a partir de dimetil-sulfóxido/ /água para proporcionar 1,49 g de um sólido analiticamente puro, pf 201-2049 C.(d).

ANÃLISE:

Calculado para: 66.96%C 6.09%H 19.52%N

Encontrado: 66.71%C 6.16%H 19.42%N

EXEMPLO 11

Maleato de 5-benzil-amino-6,7,8,9-tetra-hidro-benzo/l, 7ynaftiridin-6-ona

A uma solução de 5-amino-6,7,8,9-te

tra-hidro-benzo/b/ /1,7/naftiridin-ona (3,1 g) em 40 ml de dimetil-sulfoxido adicionou-se hidróxido de potássio pulverizado. De pois adicionou-se-lhe brometo de benzilo (2,1 ml). Decorridos 15 minutos adicionou-se mais 1 ml de brometo de benzilo. Agitou-se durante 15 minutos e adicionou-se 150 ml de água. Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com água, dissolveu-se em diclo ro-metano e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Isto foi prê-absorvido em sílica e purificou-se por cromatografia intermi tente (15% de isopropanol/tolueno) para proporcionar 1,2 g de um sólido, pf 175-1809 C. Fez-se uma suspensão com uma porção deste sólido em isopropanol e adicionou-se 1,1 equivalentes de ácido maleico. Filtrou-se este sólido resultante para proporcionar um sólido analiticamente puro, pf 172-1729 C.

ANÁLISE:

Calculado para : 65.86%C 5.05%H 10.02%N

Encontrado: 65.86%C 5.22%H 9.84%N

EXEMPLO 12

4-amino-7,8-di-hidro-2,3-dimetil-furano/2,3-b/quinolin-5(6H)-ona

Durante 2 horas aqueceu-se ao reflu xo suave uma suspensão constituída por 2-(l-oxo-2-ciclo-hexen-3-il)-amino-3-ciano-4,5-dimetil-furano (11,1 g), carbonato de potássio (7,3 g), cloreto de cobre (476 mg) e 130 ml de 1,4-dioxano.

Ã mistura de reacção adicionou-se ml de dicloro-metano/metanol (1:1) e filtraram-se os produtos inorgânicos. Os produtos orgânicos foram passados por uma coluna de silicato de magnésio (acetato de etilo) e depois foram prê-ab sorvidos em sílica. O composto desejado purificou-se por cromato grafia intermitente (7% de isopropanol/tolueno) para proporcionar 820 mg de um pó, pf 190-1989 C (d). Recristalizou-se uma por ção a partir de acetato de etilo para proporcionar um sólido ana liticamente puro, pf 202-2059 C (d).

ANÃLISE:

Calculado para: C₁₃H₁₄N₂O₂: 67.81%C 6.13SH 12.17%N

Encontrado: 67.53%C 6.04%H 12.08%N ί n

Claims

REIVINDICAÇÕES

Processo para a preparação de um composto com a fórmula I em que =X-Y- é =C-S-, =N-N-, =CH-N=CH- ou =C-0-,

I II ^R5 ^R4

R. ê alquilo inferior e Rr é hidrogénio ou alquilo inferior ,

0OH

- HI

-Z- e -C- ou -CH-, n e 1,
2 ou
3, Rj ^e R2 ^sao independentemente hidrogénio, alquilo inferior ou aril-alquilo inferior, e Rg é hi drogênio ou alquilo inferior, com a condição de quando =X-Y- fôr =N-N-, n fôr 2 ou 3, R-^ fôr hidrogénio e R2 fôr hidrogénio ou al

R. 0 ⁴ ~ H ~ quilo, Z nao ser -C-, ou um seu sal de adiçao de acido farmaceuticamente aceitável, caracterizado por

a) se fazer a ciclização de um composto da formula XIV

H

XIV em que Rg, X e Y possuem as significações anteriores, para proporcionar um composto da fórmula I em que Rg, X e Y possuem as significações anteriores,

Λ

Ζ é -C-, R^ e R₂ são ambos hidrogénio e n é 2,

b) se fazer reagir opcionalmente um composto da formula I, conforme obtido no PASSO A) anterior, com um brometo de alquilo inferior ou de aril-alquilo inferior para proporcionar um com posto da formula I em que é alquilo inferior ou aril-alqui lo inferior e R₂ ê hidrogénio,

c) fazer-se reagir opcionalmente um composto de formula I confor me obtido no PASSO B) anterior com um brometo de alquilo infe rior ou com um brometo de aril-alquilo inferior para proporcionar um composto da formula I em que Rg, X e Y possuem as significações anteriores, n é 2, Z é

II

-C-, R-j. e R₂ sao independentemente alquilo inferior ou aril-alquilo inferior, e

d) reduzir-se opcionalmente um composto da fórmula I conforme ob tido nos PASSOS A), B) ou C), para proporcionar um composto da fórmula I em que Rg, X e Y possuem as significações anteriores, R, e R~ são independentemente hidrogénio, alquilo in-

X 2 OH ferior ou aril-alquilo inferior, n é 2 e Z é -CH- 2- Processo de acordo com a reivindica ção 1 caracterizado por a ciclização se efectuar na presença de um catalizador halogeneto de cobre.

Processo de acordo com a reivindica ção 1 caracterizado por n ser 2.

4Processo de acordo com a reivindica ção 3 caracterizado por ser hidrogénio e R₂ ser hidrogénio ou aril-alquilo inferior.

_ ₅â _

Processo de acordo com a reivindica ção 4 caracterizado por Z ser -CH-.

OH

Processo de acordo com a reivindica ção 1 caracterizado por se preparar o composto 4-amino-5,6,7,8-tetra-hidro-tieno/2,3-b/-quinolin-5-ol.

A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado nos Estados Unidos da Amêri. ca em 24 de Novembro de 1986, sob o numero de série 934,038.

Lisboa, 23 de Novembro de 1987.

RESUMO

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE TETRABIDRO-AMINQ-QUINOLINOIS HETEROCICLICOS FUNDIDOS E SEUS DERIVADOS

A invenção refere-se a um processo

para a preparação de um composto de fórmula I *3 Λ 1 ___,Z ll ^^H2 ¹ Y---- (CH₀) 2' n

a) que compreende fazer-se a ciclização de um composto da formula XIV

H

XIV para proporcionar um composto da formula I em que, _ H ~ - Z e -C-, e R₂ sao ambos hidrogénio e n e 2,

b) fazer-se reagir opcionalmente um composto da formula I, conforme obtido no PASSO A) anterior, com um brometo de alquilo inferior ou de aril-alquilo inferior para proporcionar um com posto da fórmula I em que R^ é alquilo inferior ou aril-alqui lo inferior e R₂ ê hidrogénio,

c) fazer-se reagir opcionalmente um composto de fórmula I confor me obtido no PASSO B) anterior com um brometo de alquilo infe rior ou com um brometo de aril-alquilo inferior para proporcionar um composto da fórmula I em que R^, X e Y possuem as significações anteriores, n é 2, z é

II

-C-, R^ e R₂ são independentemente alquilo inferior ou aril-