PT85929B - Processo para a preparacao de eteres insecticidas e de composicoes insecticidas que os contem - Google Patents

Description

Memória descritiva referente à patente de invenção de IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES PLC, britânica, industrial e comercial, com sede em Imperial Chemical House, Millbank, London SW1P 3JF, Inglaterra, (inven tor: Alan John Whittle, residente na Inglaterra), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ÉTERES INSECTICIDAS E DE COMPOSIÇÕES INSECTICIDAS QUE OS CONTEM.

Memória descritiva

A presente invenção refere-se ao processo pa ra a preparação de novos éteres insecticidas e seus intermediários, às composições insecticidas que os contenham e aos métodos para com eles combater e contém as pragas de insectos.

Num primeiro aspecto, a invenção proporciona compostos de fórmula (i):

R³ π³

C ---ch₂---0---ch₂ R

R² (1) em que R representa um grupo sentados por R nos compostos escolhido entre os grupos repreactivos insecticidas de fórmula»

ο é escolhido entre fluoro-metilo ou difluoro-metilo e, a) 12 AZ

R e R representam alquilo de um, dois, três ou quatro átomos de carbono ou b) R e R considerados em conjunto com o átomo de oarbono adjacente formam um anel ciclo-alquilo de quatro,cin co ou seis átomos de carbono.

Os compostos preferidos,de acordo com a invenção, são os que estão de acordo com a fórmula (i) em que representa um grupo de fórmula»

em que W representa oxigénio, o grupo metileno ou azoto que suporta um átomo de hidrogénio, X representa azoto ou carbono e Y e Z escolhem-se independentemente entre hidrogénio e halogéneo. SSo particularmente preferidos os compostos que possuam fórmula 1 2 (I) em que R e R representam ambos metilo.

Apresentam-se nas Tabelas 1 e II exemplos de compostos de acordo com a presente invenção.

Na Tabela (i) os compostos apresentados correspondem à fórmula (iA):

= 2 e na Tabela (li) os compostos apresentados correspondem à Éórmula (IB):

TABELA I

Composto No.	R1	R2	r3	w	X	Y	Z
1	CH3	CH 3	chf2	0	CH	F	H
2	ch^ ch3 ch3	ch3	chf2	0	CH	H	H
3	C2H5	chf2	0	CH	H	H
4	ch3	chf2	CH2	CH	F	H
5	ch3 ch3 ch3 ch3	ch3	chf2	0	N	H	H
6	ch3	chf2	NH	CH	F	H
7	CH3	ch2f	0	CH	F	H
8	ch3	ch2f	0	CH	H	H
9	CH3	C2H5	chf2	0	CH	F	H
10	CH3	C2H5	chf2	ch2	CH	F	H
11	ch3	C2HÍ	chf2	NH	CH	F	H
12	CH3	C2H5	chf2	0	N	H	H
13	CH3 CH3 ch3 CH3 CH3	ch3	ch2f	ch2	CH	F	H
14	C2H5	ch2f	0	CH	H	H
15	c2h5	ch2f	0	CH	F	H
16	C2H5	ch 2f	ch2	CH	F	H
17	CH3 CH^ ch3	chf2	0	CH	F	Cl
18 19	CHo CH3 CH3	chf2 CHFg	0 0	CH CH	H H	Cl Cl
20	CH3	ch2f	0	CH	H	Cl

- 3 «

TABELA II

Composto No.	n	R3	w	X	Y	H
21	4	CHFg	0	CH	F	H
22	4	chf2	0	CH	H	H
23	4	CHF2	CH2	CH	F	H
24	4	CHgF	0	CH	H	H
25	4	CH2F	0	CH	F	H
26	4	ch2f	CH2	CH	F	H
27	5	chf2	0	CH	H	H
28	5	chf2	0	CH	F	H
29	5	chf2	CH2	CH	F	H
30	3	chf2	0	CH	H	H
31	3	chf2	0	CH	F	H
32	3	CHF2	CH2	CH	F	H
33	5	CHgF	0	CH	F	H
34	3	CH2F	0	CH	F	H
35	3	chf2	NH	CH	F	H
36	3	CHgF	NH	CH	z F	H
37	3	CHF2	0	CH	F	Cl
38	4	chf2	0	CH	H	Cl

Alguns dos compostos de acordo com a fórmula I podem conter, pelo menos, um átomo assimétricamente substituído de Carbono, por exemplo nos compostos em que os grupos R e R não são idênticos. 0 âmbito da invenção engloba todas as formas estereo-isoméricas dos compostos da invenção que resultam da presença de tais centros assimétricos e misturas de tais isómeros, incluindo misturas racémicas.

Os compostos de fórmula (i) em que R^J representa difluoro-metilo podem preparar-se a partir dos álcoois correspondentes de fórmula (li)

HO

(II)

4a r em que R , R e R tem qualquer das significações atras referi das, por oxidação do aldeído correspondente utilizado, por exem pio, cloro-cromato de piridínio, tal como foi descrito por Corey e Suggs em Tetrahedron Letters, 1975 página 2647 ou pelo procedimento de oxidação descrito por Swern e outros no Journal of Organic Chemistry, 197θ> vol. 43, página 2482, seguindo-se o tratamento do aldeído com um agente de fluoração apropria do, por exemplo, tetrafluoreto de enxofre ou trifluoreto de dijj til-amino-enxofre. Os compostos de fórmula (i) em que R reprje senta fluoro-metilo, podem também, preparar-se a partir dos álcois correspondentes de fórmula (li), por conversão da junção hidroxilo num derivado removível, tal como o derivado tosilato ou o mesilato, seguindo-se o deslocamento por reacção com o ani ão fluoreto, utilizando-se, por exemplo, o fluoreto de potássio.

Os próprios compostos de fórmula (li) podem preparar-se por reacção de 2,2-di-substituído-l,3-diol de fórmu la (ill)í = 5 =

HO----CHg-----C -----CHgOH (III)

2* em que R e R têm qualquer das significações anteriores com um halogeneto de fórmula R^CH_O-Hal, em que Hal representa um r r 4 átomo de halogéneo, preferencialmente bromo ou cloro e R tem qualquer das significações anteriores, efectuando-se a reacção de preferência, na presença de uma base. Osdiois de fórmula

3 (II) em que R e conjuntamente com o átomo de carbono adjacente formam um anel ciclo-alquilo, podem preparar-se a partir de um éster di-alquílico do ácido ciclo-alquil-l,l-dicarboxíli co, por redução, por exemplo, utilizando, hidreto de alumínio-lítio.

Às vias gerais de sistema podem não ser apropriadas para a preparação de compostos de fórmula (Ià) e (lB)e em que W representa azoto que suporta um átomo de hidrogénio devido à possibilidade de ocorrerem reacções contrárias no gru po amino. Uma via de síntese alternativa adequada para a prepa ração de 1,l-difluoro-2,2-dimetil-3-(3-fenil-amino-4-fluoro-benziloxi)-propano está ilustrada a título de exemplo,no esquema 1. Nos exemplos seguintes representam-se pormenores adi cionais ao processo anteriormente descrito.

PBr„/piridina —---->

= 6 =

Chave t PCC

Trifluoreto de dietil-amino-enxofre

DAST =

Cloro-cromato

Podem utilizar-se os compostos de fórmula (i) para combater e controlar infestações de pragas de insectos e, também, outras pragas de invertebrados, por exemplo pragas de aearídeos. As pragas de insectos e acarídeos que podem comba·· ter-se e controlar-se com a utilização de compostos da invenção, englobam as pragas associadas à agricultura (este termo engloba as culturas alimentares e de fibras, horticultura, criação de animais), silvicultura, armazenamento de produtos de origem vegetal, tais como frutos, cereais e madeira e, ainda as pragas associadas a transmissão de doenças ao homem e animais.

No sentido de se aplicar os compostos aos locais da praga, formulam-se, normalmente, em composições que englobam para além do ingrediente activo ingredientes activos insecticidas de fórmula (i), materiais veiculares ou diluentes inertes adequados, e/ou agentes tensio-activos.

Os compostos da presente invenção podem sei o único ingrediente activo da composição ou podem ser misturados com um ou vários ingredientes activos adicionais, tal como insectieidas, agentes sinérgicos insecticidas, herbicidas, fungicidas ou reguladores do crescimento das plantas, conforme o caso.

Os ingredientes activos adicionais apropria dos para inclusão numa mistura com os compostos da presente invenção, podem ser compostos que alarguem o espectro de actividade dos compostos da invenção ou que aumentem a sua persistência no loeal da praga. Estes, podem proporcionar um efeito sinérgieo à actividade dos compostos da invenção ou complementá-la, por exemplo, aumentando a velocidade do efeito, melhorando a destrui ção ou superando a repelência. Em adição, as misturas multi-componentes deste tipo, podem ajudar a superar ou evitar o desenvol vimento de resistência aos componentes individuais.

insecticida, herbicida ou fungicida específico englobado na mistura dependerá da sua utilidade pretendida e do tipo de acção complementar desejada.

São exemplos de insecticidas adequados os seguintes:

ss 8 Si

a) Piretróides, tais como permetria, esfenvalerato, deltametrina, ci-halotrina, bifentrina, fenpropatrina, ciflutrina, teflutrina, piretróides inofensivos para os peixes, por exemplo, etofenprox, piretrina natural, tetrametrina, praletrina e carboxilato de 5-benzil-3-furil-metil-E-(15, 35),2-dimetil-3-(2-oxotiolan-3-ilideno-metil)-ciclo-propano.

b) Organofosfatos tais como profenofos, sulprofos, metil-paration, azinfos-metilo, demeton-s-metilo, heptenofos, tiometon, fenamifos, monocrotofos, profenofos, triazofos, metamidofos, dimetoato, fosfamidon, malation, clorpirifos, fosalona, fensulfotion, fonofos, foratos, foxim, pirimifos-metilo, fenitrotion, ou diazinon;

e) Carbonatos (incluindo aril-carbamatos) tais como pirimicarb, cloetocarb, carbofurano, etiofenearb, aldicarb, tiofurox, carbosulfan, bendiocarb, fenobucarb, propoxur ou oxamilo;

d) Ureias de Benzoílo, tais como triflumuron, clorofluazuron;

e) Compostos orgânicos estanhados tais como cihexatina, óxido de fenbutatina, azociclotina;

f) Macrolidos tais como avermectinas ou milbemicinas, por exemplo, tais como abai cetina, avermectina e milbecina;

g) Hormonas tais como a hormona do crescimento, juvabiona ou ecdlsona;

h) Feromonas

1) Compostos de organocloro tais como o hexacloreto de benzeno, DDT, clordano, endosulfan ou dieldrina.

Para além das principais Classes químicas de insecticidas anteriormente referidas, podem utilizar-se na mistura, outros insecticidas que possuam objectivos específicos se apropriados para a utilidade pretendida para a mistura. Por = 9 =

exemplo, podem empregar-se insecticidas selectivas para culturas específicas, por exemplo, insecticidas específicos para a broca dos caules de arroz, tais como o cartap ou buprofezin.

Em alternativa, também se podem incluir nas composições, insecticidas específicas para espécies/estádios de desenvolvimento de insectos particulares, por exemplo, ovolarvicidas tais como clofentezina, flubenzimina, hexitiazox e tetradifon, motilicidas tais como o dicofol ou propargite, acaricidas tais como o bromopropilato, clorobenzilato, ou reguladores do crescimento de insectos tais como hidrametilon, ciromazin, cloro fluazuron e diflubenzuron.

Exemplos de insecticidas adequadas proporcionam um efeito sinérgico para utilização nas composições, englobam, o butóxido de piperonilo, sesamex e dodecil-imidazol. Os Herbicidas, fungicidas e reguladores do crescimento das plantas adequadas para inclusão nas composições, dependerão do objectivo pretendido e do efeito desejado. Um exemplo dum herbicida selectivo para o arroz, que se pode incluir é o propanilo; um exem pio de um regulador do crescimento das plantas para utilização no algodão é o Pix^Mj e os exemplos de fungicidas para utilização no arroz incluem blasticidas tais como blasticidina-S. A escolha de outros ingredientes que se utilizam na mistura com o ingrediente activo, são frequentemente do âmbito do especialista que prepara a formulação e, preparar-se-ão a partir de alternati vas conhecidas consoante o efeito total que se pretenda alcançar.

A proporção entre os compostos da presente invenção e qualquer outro ingrediente activo na composição, dependerá de diversos factores incluindo o tipo de pragas de insectos que se pretenda controlar e dos efeitos que se pretendem obter da mistura. Contudo, de uma forma geral, o ingrediente activo adicional da composição aplicar-se-à na proporção em que normalmente seria aplicado se se utilizasse isolado, ou numa proporção inferior, se ocorrer um efeito sinérgico.

As composições podem estar sob a forma de pós finos em que o ingrediente activo se mistura com um diluente ou veículo sólido, por exemplo, caulino, bentonite, terras de diata máceas ou talco, ou podem estar sob a forma de grânulos, em que « 10

o ingrediente activo é absorvido por um material granular poroso, por exemplo, pedra pomes.

Em alternância, as composições podem apresentar-se sob a forma de preparações líquidas que se utilizam como aerossois, banhos ou aspersões. Os banhos ou aspersões são, geralmente, dispersões ou emulsões aquosas do ingrediente activo, na presença de um ou vários agentes humectantes, agentes disper santes ou agentes emulsionantes conhecidos (agentes tensio-activos). As composições em aerossol podem conter o ingrediente ou ingredientes activos, um propulsor e um diluente inerte, por exemplo querosene inodoro ou benzenos alquilados. Os agentes humectantes, os agentes dispersantes e os agentes emulsionantes podem ser do tipo catiónico, aniónico ou não iónico. Os agentes adequados do tipo Catiónico, englobam, por exemplo, compostas de amónio quaternário, por exemplo brometo de cetil-trimetil-amónio.

Os agentes adequados do tipo aniónico englobam, por exemplo, sabões, sais de mono-esteres alifáticos de ácido sulfúrico, por exemplo lauril-sulfato de sódio, sais de compostos aromáticos sulfonados, por exemplo, dodecil-benzeno sulfonato de sódio, ligno-sulfonato de sódio, cálcio ou amónio ou sulfonato de butil-naftaleno e uma mistura de sais de sódio de sulfonatos de di-isopropil- e de tri-isopropilnaftaleno. Os agentes do tipo não iónico adequados, são por exemplo, os produtos de condensação do óxido de etileno com álcoois gordos tais como o álcool oleíco ou álcool cetílico ou os fenóis de alquilo tais como o fenol de octilo, o fenol de nonilo e o cresol de octilo. Outros agentes não iónicos são os ésteres parciais derivados de ácidos gordos de cadeia longa e de anidridos de hexitol, os produtos da condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno e as lecitinas.

As composições podem preparar-se dissolvendo o ingrediente activo num solvente adequado, por exemplo, um solvente cetónico, tal como álcool de diacetona ou um solvente aromático tal como o trimetilbenzeno e adicionando a mistura assim • obtida a água, a qual pode conter um ou mais agentes humectante^

dispersantes ou emulsionantes. Os outros solventes orgânicos apropriados são a dimetllformamida, o dicloreto de etileno, o álcool isopropílico, propileno-glicol e outros glicóis, álcool de di-acetona, tolueno, querosene, tricloro-etileno e White oil” metil-naftaleno, xilenos, tricloro-etileno N-metil-2-pirrolidona e álcool tetra-hidrofurfurílico (THFA).

As composições que se utilizam na forma de dispersões ou emulsões aquosas fornecessem-se geralmente na forma de um concentrado que contém uma elevada proporção de ingrediente ou ingredientes activos, devendo diluir-se com água o referido concentrado antes de se utilizar. Estes concentrados destinam-se frequentemente a armazenamento por períodos prolongados, exigindo-se após tal armazenamento, que sejam susceptíveis de diluição com água para formar preparações aquosas que permaneçam homogéneas durante um tempo suficiente de modo a permitir aplicá-las por meio de equipamento de aspersão convencional. Os concentrados podem conter 10/85$ em peso de ingrediente ou ingre dientes activos. Quando diluídos para formar preparações aquosas, tais preparações podem conter quantidades variáveis do ingrediente activo consoante o fim para que são utilizadas. Para fins agrícolas ou hortícolas é, particularmente, útil uma preparação aquosa que contenha entre 0,0001$ e 0,1$ em peso de ingrediente activo.

Na sua utilização, as composições aplicam-se às pragas, aos locais das pragas, ao habitat das pragas, ou às plantas em desenvolvimento expostas à infestação das pragas, por qualquer um dos meios conhecidos para aplicação de composições pesticidas, por exemplo, pulverizando ou aspergindo. As composições da invenção são muito tóxicas para muitas variedades de insectos e outras pragas de invertebrados, incluindo, por exemplo os seguintes:

Myzus persicae (afídeos) Aphis fabae (afídeos) Megoura viceae (afídeos) Aedes aegypti (mosquitos) Anopheles spp. (mosquitos) s 12 =

Culex spp. (mosquitos)

Dysdercus fasciatus (capsídeos)

Musca doméstica (mosca doméstica)

Pieris brassicae (borboleta branca)

Plutella maculipennis (traças)

Phaedon cochleariae (escaravelho da mostarda)

Aonidiella spp. (insectos de escama)

Trialeuroides spp. (mosca branca)

Blattella germanica (baratas)

Blatta orientalis (baratas)

Periplaneta americana (baratas)

Spodoptera littoralis (verme da folha do algodão)

Heliothis virescens (verme dos rebentos do tabaco) Chortiocetes terminifera (gafanho tos)

Diabrotica spp. (verme das raízes)

Nilaparvata lugens (gafanho tos)

I Agrotis spp. (agrotis)

Chilo supressalis (broca do caule do arroz)

Chilo partellus (broca do caule do milho)

Neophotettix cincticeps (gafanhotos)

Tetranychua urticae (acarídeos vermelhos)

Tetranychua cinnabarinus (acarídeos carmesins)

Panonychus ulmi

Panonychus citri

Para além de proporcionarem um controle eficaz das pragas lepidópteras do algodão, por exemplo, Spodoptera spp. e Hetiottis spp», os compostos de fórmula (i) e as composições que os contêm demonstraram ser particularmente úteis para • controle das pragas do milho e do arroz, tais como chilo spp.

x 13 =

(brocas do caule), Nilaparvata spp. e Neophottis spp. (gafanhotos) . Alguns dos compostos apresentam elevados níveis de actividade contra as pragas do arroz em proporções que não são tóxi eas para o peixe, permitindo, assim, a sua utilização nos arrozais onde se criam peixes.

Os compostos de fórmula (i) e composições que os contêm também podem ser úteis para combater as pragas de insectos e acarídeos que infestam os animais domésticos, tais como lucília sericata, e carrapatos tais como Boophilus spp., Ix_o des spp., Amblyomma spp., Rhipicaphallus spp. e Dermacentor spp. São eficazes para combater as estirpes destas pragas resis tentes ou susceptíveis de criar resistência na sua forma adulta, lavar e estádios intermediários de crescimento e podem ser apli cados ao animal hospedeiro infestado, por administração tópica, oral ou parenteral.

Os exemplos seguintes ilustram vários aspectos da presente invenção. Na preparação dos Exemplos os produtos foram, geralmente, identificados e caracterizados por meio de espectroscopia de ressonância magnética nuclear e, espectros copia de infra-vermelhos. Em cada caso em que um produto esteja especificamente designado, as suas características espectrais são consistentes com a estrutura assinalada. Salvo se especificado de outro modo, os compostos exemplificados que possuam um ou vários átomos de carbono substituídos assimetricamen te foram preparados na forma racémica.

Nos exemplos, os tempos de retenção da cromatografia de gás-líquido (CLG) determinaram-se num cromatografo de gás Hewlet Packard 5^90, utilizando-se uma coluna Chrompack CPSil 5 CB de 12,5 cm de comprimento e 0,2 mm de diâmetro interno. Salvo quando especificado de outro modo a temperatura de injecção foi de 100° C e a temperatura de gradiente de 15° /minuto até uma temperatura máxima de 280° C que se manteve durante 4 minutos. 0 veículo gasoso foi o hélio, a uma pressão da cabeça da coluna que se manteve a 11 psi (11 x 6,9 X Ka Pascal). As temperaturas de injecção e máxima, em alternativa, são indicadas nos exemplos quando apropriado.

= 14 ®

À espectrometria de ressonância magnética nuclear (RMN) efectuou-se â frequência de 270 MHz num espectrómetro Jeol FX 270 de RMN, salvo quando especificado de outro mo do, efectuou-se a espectrometria RMN a 90 MHz, 60MHz e 400

MHz, utilizando espectrómetros Jeol FX 90 Q, Jeol PMX 60 SI e Jeol GX 400, respectivamente. A espectrometria ^^F RMN efectuou -se num espectrómetro Jeol FX 90 Q a uma frequência de 84,26 MHz. Todos os valores de desvio RMN (<$) estão indicados em ppm relativamente a um padrão (TMS ou CFCl^).

Os picos de Ião Molecular (M⁺), medidos em unidades de massa atómica, determinaram-se num de três espectro metros de massa» Jeol DX 303, Kratos MS 80 ou Hewlett Paekard 5992.

Exemplo 1

Este exemplo ilustra a preparação do 2,2-dimetil-3-(4-fluoro-3-fenoxi-benziloxi)-propan-l-ol.

Adicionou-se uma solução de 2,2-dimetil-proQ pan-l,3-diol (5,2 g) em tetra-hidrofurano (35 cm ) em pequenas alíquotas a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (0,6 g) Q em tetra-hidrofurano (35 cnr) com arrefecimento. Depois de ter cessado a efervescência adicionou-se iodeto de tetrabutil-amónio (1,7 g) à suspensão cinzenta resultante, seguindo-se a adição de tuna solução de brometo de 4-fluoro-3-fenoxi-benzilo (7,1

g) em tetra-hidrofurano (30 cnr) seco à temperatura ambiente (cerea de 25^o C), e agitou-se a mistura durante mais de 2 horas, Verteu-se a mistura em água e extraiu-se os produtos em acetato de etilo. Combinaram-se os extractos orgânicos, secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentraram-se por evaporação do solvente; o óleo residual foi identificado como uma mistura de 2,2-dimetil-3-(4-fluoro-3-f‘enoxibenziloxi)-propan-l-ol e de ; algum 2,2-dimetilpropan-l-l ,3-diol que não reagiu, por exame es·· pectroscópico de RMN e Infra-vermelhos.

’ή RMN (CDC1₃) » 0,9 (s,6H); 2,2 (s largo, 1H); 3,3 (s,2H);

3,5 (s,2H); 4,4 (s,2H); 6,9-7,4 (m,8H) • Infra-vermelhos (película líquida) : 3400, 1595, 1515, 1280, = 15 « *

1215 cm“ (apenas os picos cipais).

prinExemplo 2 do to

Prepararam-se os compostos seguintes a diol e benzil-brometo apropriados utilizando o método no Exemplo 1.

1) 2,2-dimetil-3-(3-fenoxi-benziloxi)propan-l-ol (obtido como tuna mistura que contém o composto em epígrafe e uma pequena quantidade de 2,2-dimetil-propan-l,3-diol que não reagiu.

partir descri (s,6h); 2,4 (s largo, 1H); (d largo, 2H)j 4,5 (s,2H);

: 3340, 1585, 1490 e 1255

3,3 (s,2H); e 6,8-7,5 (m,

-1 cm ^XH RMN (CDC1₃) : 0,9

3,5 9H)

IV (película líquida) ii) (RS)-2-etil-2-metil-3-(3-fenoxi-benziloxi)propan-l-ol

Neste caso destilou-se o óleo bruto num aparelho ”Kugelrohr”, sendo o ponto de ebulição do composto em epígrafe de 200° C (0,03 mm Hg).

¹H RMN (CDC1₃) : 0,8 (m,6H); 1,4 (m,2H); 2,5 (s largo, 1H);

3,4 (s,2H); 3,5 (s largo, 2H); 4,5 (s,2H); e

6,9-7,5 (m,9H)

IV (película líquida): 3450, 1590, 1490, 1260, 1220, e 695 cm¹ (apenas os picos principais).

iii) 2,2-dimetil-3-(4-fluoro-3-benzil-benziloxi)-propan-l-ol

IV (película líquida): 3700-3000 cm“^X (0H) tempo de retenção GLC: 8,22 minutos (78% puro) iv) l-hidroxi-metil-l-(4-fluoro-3-fenoxibenziloxi-metil)-ciclopentano.

A preparação do l,l-bis-(hidroxi-metil) ciclo pentano está descrita no Exemplo 11.

^XH RMN (CDC1₃) : 1,2-1,65 (8H,m); 2,55 (1H, t largo); 3,38 (2H, s 16 =

s)| 3,49 (2H,d)j 4,43 (2H,s)j 7,0-7,4 (8H,m)

IV (película líquida): 3430 cm*¹ (OH)

Exemplo 3

Este exemplo ilustra as fases de preparação do 2,2-dimetil-3-/^_(6~fenoxi-pirid-2-il)metiloxi/-propan-l-ol.

i) 2-cloro-metil-6-fenoxi-piridina

Adicionou-se, porção a porção, trietil-amina (2,27 cnr) a uma solução agitada de 2-hidroxi-metil-6-fenoxiI -piridina (3 g), cloreto de para-tolueno-sulfonilo (3,7 g) e 4-dimetil-amino-piridina (1,17 g) ^em dicloro-metano (30 cnr), en quanto a mistura de reacção se mantinha à temperatura ambiente (cerca de 22° C) sob uma atmosfera de azoto. Decorrido um perío do de 4 horas, verteu-se a mistura de reacção em éter dietílico e lavou-se sequencialmente com bicarbonato de sódio aquoso satu rado, água e uma solução salina. Depois, secou-se com a camada orgânica e, após remoção do solvente por evaporação sob pressão reduzida, submeteu-se o produto bruto a cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando dicloro-metano como eluente para proporcionar 2-cloro-metil-6-fenoxi-piridina (2,05 g)· ^XH RMN (CDC1₃) : 4,55 (s,2H)j 6,75 (d,lH)j 7,2 (m,4H)j 7,4 (m, ) 2H)j 7,7 (t,lH)

IV (película líquida) : 2980, 1595, 1575, θ 1445 cm¹.

tempo de retenção GLC: 4,27 minutos.

ii) 2,2-dimetil-3-/(6-fenoxi-pirid-2-il)metiloxi7propan-l-ol.

Fez-se reagir 2,2-dimetil-propan-l,3-diol com cloro-metil-6-fenoxi-piridina, de acordo com o procedimento exposto no Exemplo 1, utilizando dimetil-formamida como solvente.

Purificou-se o produto bruto por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando éter de petróleo (com um ponto de ebulição entre os 40-60° C) contendo 40$ em volume . de éter dietílico como eluente, para proporcionar 2,2-dimetil* -3-/”(6-fenoxi-pirid-2-il)-metiloxi7-propan-l-ol na forma de um = 17 =

óleo vermelho.

•’ή RMN (CDC1₃) t 0,95 (s,6H)j 2,8 (s largo, 1H); 3,4 (s,2H)j

3,5 (s,2H); 4,5 (s,2H)j 6,65 (d,lH)j 7,15 (m,4H)j 7,4 (t,2H)j 7,65 (t,lH)

IV (película líquida) í 3400, 2960, 2870, 1598, 1580 e 1440 -1 cm tempo de retenção GLCs 7,29 minutos

Exemplo 4

Este exemplo ilustra a preparação de 2,2-dimetil-3-(4-fluoro-3-fenoxi-benziloxi)-propan-l-al.

Adicionou-se, gota a gota, uma solução de

2,2-dimetil-3-(4-fluoro-3-fenoxi-benziloxi)-propan-l-ol (5,0 g) em dicloro-metano (30 cnr) a uma suspensão agitada de cloro-cr<> mato de piridinio (6,77 g) em dicloro-metano (20 cnr) mantendo-se a temperatura da reacção entre 0-5° C. Quando se completou a adição, deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente, durante um período de duas horas. Removeu-se o solvente e purificou-se o óleo residual (3,0 g) por cromatografia em coluna utilizando um suporte de gel de sílica e, eluindo com éter de petróleo (ponto de ebulição entre 4O-6o°c) contendo 10$ em volume de éter dietílico para proporcionar 2,2-dimetil-3-(4-fluoro-3-fenoxibenziloxi)-propan-l-al (1,5 g) na forma de um óleo amarelo.

^XH RMN (CDC1₃) S 1,1 (s,ÓH)j 3,5 (s,2H); 4,5 (s,2H)j 7,0-7,5 (m,8H)j 9,6 (s,1H)

IV (película líquida) s 1735, 1590, 1510, 1490, 1280, 1210 cm¹ (apenas picos principais).

Exemplo 5

Os aldeídos seguintes prepararam-se por oxidação do álcool apropriado utilizando o método do Exemplo 4.

i) 2,2-dimetil-3-(3-fenoxi-benziloxi)-propan-l-al.

• ^XH RMN (CDC1₃) t 1,1 (s,6h)j 3,45 (s,2H); 4,5 (s,2H)j 6,8-7,4 — 18 »

(m,9H); e 9,55 (s,1H)

IV (película líquida) t 1735, 1590, 1490, 1445, 1250, 1215,

1100 e 690 cm¹ ii) (RS)-2-etil-2-metil-3-(3-fenoxi-benziloxi)-propan-l-al Neste caso purificou-se o óleo bruto por de_s tilação numa estufa Kugelrohr, possuindo o composto em um ponto de ebulição a 170° C (0,07 mmHg).

epígrafe

1_H

RMN (CDCip : 0,8 (t,3H); 1,05 (s,3H)j 1,55 (m,2H);

1H)j 3,5 (d,lH); 4,45 (s,2H)j 6,9-7,4 e 9,5 (s,1H)

3,4 (d, (m,9H)í (película líquida) : 1730, 1590, 1490, 126o, 1220, e 695 cm¹ iii) 2,2-dimetil-3-(4-fluoro-3-benzil-benziloxi)-propan-l-al.

1_H RMN (CDC1₃) : 1,05 (s,6H); 3,39 (s,2H); 3,99 (s,2H); 6,95-7,35 (m,8H); 9,52

IV (s,2H)j 4,4o (s,1H)

IV (película líquida) : 2880, 1732, 1608, 1508, -1 cm

1250, e 1105 iv) 2,2-dimetil-3-2”(6-fenoxi-pirid-2-il)-me tiloxi/-propan-l-al ¹H RMN (CDCl^) : 1,1 (s,6H)j 3,55 (s,2H)j

1H); 7,0-7,2 (m,4H); 7,4

9,6 (s,lH)

4,5 (s,2H)₅ 6,7 (d, (t,2H); 7,65 (t,lH);

IV (película líquida) : 2980, 2880, 1730,

1598, 158O e 1440 cm¹

Tempo de retenção GLC : 6,91 minutos.

v) l-formil-l-(4-fluoro-3-fenoxi-benziloxi-metil)-ciclopentano.

IV (película líquida) : 1727 cm ¹ (C=i0) ^XH RMN (CDC1₃) : 1,4-1,65 (8H,m)j 3,44 (2H,s)j 4,4 (2H,s);

6,8-7,4 (8H,m); 9,4 (lH,s) s 19 =

Exemplo 6

Este exemplo ilustra as fases para a preparação de l-fluoro-2,2-dimetil-3-(4-fluoro-fenoxi-benziloxi)-prjo pano.

Fase 1: p-tolueno-sulfonato de 2,2-dimetil-3-(4-fluoro-3-fenoxi-benziloxi)-prop-l-ilo

Agitou-se uma mistura de 2,2-dimetil-3-(4-fluoro-3-fenoxi-benziloxi)-propan-l-ol (5 g), cloreto de ja-too lueno-sulfonilo (3,75 g) e piridina (10 cnr), a temperatura ambiente (cerca de 20° C), durante 24 horas. Verteu-se a mistura numa solução de ácido clorídrico aquosa diluída e extraiu-se a mistura aquosa com acetato de etilo (3 X 250 cm^), As camadas orgânicas combinadas lavaram-se com uma solução salina e, depoií secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro. A evaporação do solvente sob pressão reduzida proporcionou um óleo escuro (4 g) que se purificou por cromatografia em coluna num suporte de gel de sílica, eluindo com éter de petróleo (ponto de ebulição entre 6O-8O°C) contendo 20% em volume de acetato de etilo para proporcionar o composto em epígrafe (3,9 g) na forma de um óleo amarelo.

Tempo de retenção GLC s 13,7® minutos

Fase 2: l-fluoro-2,2-dimetil-3-(4-fluoro-3-fenoxi-benziloxi)-propano

Aqueceu-se durante 3 horas a 160° C, sujeito a um tubo para extrair a humidade, £-tolueno-sulfonato de

2,2-dimetil-3-(4-fluoro-fenoxi-benziloxi)-prop-l-ilo (2,5 g),

O fluoreto de potássio (θ,8 g) e tetra-etileno-glicol (7 cnr). Deixou-se a mistura de reacção arrefecer e manteve-se à temperatura ambiente durante 17 horas. Verteu-se a mistura em água e

Q extraiu-se os produtos com éter dietílico (2 x 200 cnr), Os extractos orgânicos combinados lavaram-se com água e secaram-se em sulfato de magnésio anidro. A evaporação do solvente sob pres são reduzida proporcionou um óleo laranja (1,5 g) que se fez passar através duma pequena coluna de gel de sílica utilizando como eluente éter de petróleo (ponto de ebulição entre 4O-6O°C) =

~~ contendo 10$ em volume de di-etilo. A análise do óleo resultante indicou três componentes principais que se separaram e isola ram por cromatografia de líquido a alta pressão, eluindo com hexano contendo 1$ em volume de acetato de etilo. A primeira e terceira fracções identificaram-se como l-cloro-2,2-dimetil-3-(4-fluoro-3-fenoxi-benziloxi)-propano (0,25 g que se pensou ter-se formado por contaminação dos materiais de partida com o ião cloreto), e 2-(4-fluoro-3-fenoxi-benziloxi)-but-l-eno (um sub-produto de eliminação), respectivamente. 0 composto em epígrafe (o,29 g) obteve-se na segunda fracção eluídaj os dados ca racterísticos para este composto apresentam-se a seguir:

^XH RMN (CDCip : 0,92 (6H,s)j 3,22 (2H,s); 4,18 (2H,d); 4,43 (2H,s)j 6,8-7,4 (8H,m)

Ião Molecular: 306

Exemplo 7

Este exemplo ilustra as fases para a preparação de l-fluoro-2,2-dimetil-3-(fenoxi-benziloxi)-propano.

Fase 1: metano-sulfon&to de 2,2-dimetil-3-(fenoxi-benziloxi)-prop-l-ilo

Adicionou-se N,N-dimetil-amino-piridina (0,015 g) a uma solução agitada de cloreto de metano-sulfonilo o

(0,2 g) em piridina (0,3 cnr) e arrefeceu-se a mistura para 0 C; adicionou-se, uma solução de 2,2-dimetil-3-(3-fenoxi-benziloxi)O

-prop-l-ol (0,25 g) em piridina (0,1 cnr) à mistura arrefecida. Removeu-se o banho de arrefecimento e deixou-se aquecer a mistu ra até à temperatura ambiente (cerca de 20° C). Manteve-se a agitação durante 3 horas e deixou-se, depois, a mistura em repouso durante 2 dias. Repartiu-se a mistura entre acetato de etilo (50 cm'’) e água (50 cm^J) e separou-se a fase orgânica. Ex traiu-se a camada aquosa com acetato de etilo adicional e as ca madas orgânicas combinadas lavaram-se com água e com uma solução salina e secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro. A eva poração do solvente sob pressão reduzida proporcionou um óleo laranja, contendo o composto em epígrafe e cloreto de meta-sul. fonilo residual que se removeu parcialmente por evaporação a * 21

pressão reduzida. Utilizou-se o material bruto (0,26 g) sem purificação adicional.

MHz ¹H RMN (CDC1₃) : 1,0 (6H,s)$ 2,9 (3H,s)j 3,2 (2H,s)j

3,62 (3H,s - vestígios cloreto de metano-sulfonilo)j 4,0 (2H,s) 4,44 (2H,s);

6,8-7,4 (9H,m).

Tempo de retenção GLC : 10,51 minutos

Fase 2; l-fluoro-2,2-dimetil-(3-fenoxi-benziloxi)-propano

Preparou-se este composto a partir de metano-sulfonato de 2,2-dimetil-3-(3-fenoxi-benziloxi)-prop-l-ilo utilizando o método descrito na fase 2 do Exemplo 6.

A purificação dos produtos brutos de reacção, por cromatografia de líquido de alta pressão, proporcionou três compostos separados que se identificaram como l-cloro-2,2-dimetil-3-(3-fenoxi-benziloxi)-propano (primeira fracção), 2-(3-fenoxi-benziloxi)-but-l-eno (terceira fracção) e o composto em epígrafe cujos dados característicos se apresentam a seguir; ^XH RMN (CDC1₃) í 0,9 (6H,s)j 3,22 (2H,s)j 4,2 (2H,d)j 4,44 (2H,s)_? 6,8-7,4 (9H,m)

Ião Molecular t 288

Exemplo 8

Este exemplo ilustra a preparação de 1,1-difluoro-2,2-dimetil-3-(fluoro-3-fenoxi-benziloxi)-propano.

Arrefeceu-se para 0° C uma solução agitada de 2,2-dimetil-3-(^-fluoro-3-fenoxi-benziloxi)-propan-l-al

Q (O,5 g) em tricloro-fluoro-metãno (3 cnr) numa atmosfera de azoto. Adicionou-se, gota a gota, trifluoreto de dietil-amino-enxofre (0,8 g), à solução arrefecida e, observou-se uma ligeira exotermia. Deixou-se a mistura agitada aquecer até à temperatura ambiente (cerca de 20° C) e agitou-se durante mais uma hora. Repartiu-se a mistura entre éter dietílico e água (verificou-se efervescência e exotermia), separou-se a camada orgânica e extraiu-se a camada aquosa duas vezes com éter dietílico. As cama = 22

das orgânicas combinadas lavaram-se com água e secaram-se com sulfato de magnésio anidro. A evaporação do solvente sob pressão reduzida proporcionou um óleo amarelo que se purificou por cromatografia de coluna em suporte de gel de sílica, eluindo com éter de petróleo (ponto de ebulição entre 4θ-6θ° C), conten do 2% em volume de éter dietílico para proporcionar o composto em epígrafe (0,23 g), na forma de um óleo.

¹H RMN (CDC1₃) : 1,0 (6H,s)j 3,25 (2H,s); 4,4 (2H,s)j 5,7 (1H, t); 6,9-7,4 (8H,m)

Tempo de retenção GLC : 6,23 minutos

I

Exemplo 9

Os compostos seguintes prepararam-se a partir de aldeídos apropriados utilizando o método descrito no Exemplo 8.

i) ljl-difluoro-ZjS-dimetil-D-O-fenoxi-benziloxi)-propano

Neste caso a reacção efectuou-se a -7θ° 0 ¹H RMN (CDC1₃) í 1,0 (6H,s)j 3,3 (2H,s); 4,46 (2H,s)j 5,7 (1H, t)j 6,8-7,5 (9H,m) ¹⁹F RMN (CDC1₃) : -132,587 (d) í Mais um pequeno sinal a -111,481 (d) devido a impurezas

Tempo de retenção GLC : 6,91 minutos ii) (RS)-l,l-difluoro-2-etil-2-metil-3-(3-fenoxi-benziloxi)-propano.

Neste caso a reacção efectuou—se a -20° C bl RMN (CDC1₃) : 0,85 (3H,t); 0,91 (3H,s); 1,50 (2H,m)j 3,31 (2H,s); 4,45 (2H,s); 5,74 (lH,t); 6,9-7,4 (9H,m) ¹⁹F RMN (CDC1₃) : -32,399 (dd, J == 57Hz)

Tempo de retenção GLC : 7,48 minutos ; iii) l,l-difluoro-2,2-dimetil-3-(4-fluoro-3-benzil-benziloxi)• -propano.

» 23 =

Neste caso a reacção efectuou-se, inicialmente a -78° C, mas detectou-se pouco produto. Adicionou-se mais trifluoreto de dietil-amino-enxofre, à temperatura ambiente e, deixou-se a mistura de reacção em repouso durante 17 horas e, depois agitou-se durante 5 horas. A análise GLC demonstrou que a reacção estava quase completa e, nesse momento, isolou-se o produto.

’ή RMN (CDCl^) : 1,0 (ÓH,s); 3,24 (2H,s)j 4,0 (2H,s); 4,39 (2H,s)j 5,64 (lH,t); 7,26 (8H,m) ¹⁹F RMN (CDC1₃) í -132,58 (2F,d); -120,1 (lF,s) Tempo de retenção GLC : 6,87 minutos iv) l-difluoro-metil-l-(4-fluoro-fenoxi-benziloxi-metil)-ciclopentano

Nesta caso a reacção efectuou-se a -78^o C ’ή RMN (CDC1₃) : 1,2-1,9 (8H,m); 3,31 (2H,s)j 4,41 (2H,s)j 5,9 (lH,t)j 7,0-7,4 (8H,m) ¹⁹F RMN (CDC1₃) : -130,334 (2F,d); -133,040 (lF,s)

Tempo de retenção GLC t 8,54 minutos

v) 1,1-difluoro-2,2-dimetil-3-27 (6-fenoxi-pirid-2-il)-metiloxi/-propano

RMN (CDC1₃) : 1,03 (6H,s)j 3,38 (2H,s); 4,50 (2h,s)j 5,75 (lH,t); 6,65 (lH,d)j 7,15 (4H,m)í 7,4 (2H,t); 7,65 (lH,t) ¹⁹F RMN (CDC1₃) : -132,4 (d) Tempo de retenção GLC : 6,71 minutos

Exemplo 10

Este exemplo ilustra as fases para a preparação de 1,1-difluoro-2,3-dimetil-3-(4-fluoro-3-fenil-aminobenziloxi)-propano.

• Fase 1» 4-fluoro-3-bromo-benzaldeído — 24 —

Fez-se uma suspensão de tricloreto de aluo mínio em pó (226 g) em dicloro-metano seco (250 cnr) e arrefeceu-se a suspensão para 0° C. Adicionou-se 4-fluoro-benzaldeído (124 g) à suspensão agitada, mantendo-se a temperatura da mistura inferior a 10° C, durante a adição. Manteve-se a agitação da mistura escura de reacção a 0° C durante 15 minutos e, depois adicionou-se bromo (176 g) numa só porção. Aqueceu-se a mistura ate à temperatura de refluxo durante um total de 14 horas, mantendo-se a mistura em repouso, à temperatura ambiente, durante a noite, duas vezes nesse período. Decorrido esse perío do, a análise GLC, demonstrou apenas 7θ% de bromação. Adicionou -se mais bromo (5 cm³), mantendo-se o aquecimento até à tempera tura de refluxo, durante mais duas horas, mas observou-se fraca variação por análise GLC. Arrefeceu-se a mistura para a tempera tura ambiente e verteu-se em gelo (1 kg). Depois do gelo fundido, separou-se e extraiu-se a camada aquosa com dicloro-metano. As camadas orgânicas combinadas lavaram-se com uma solução de meta-bi-sulfito de sódio e uma solução salina para remover o bromo que não reagiu e, depois, secaram-se sobre sulfato de mag nésio anidro. A evaporação do solvente sob pressão reduzida pr<> porcionou um óleo vermelho que se purificou por destilação utilizando-se uma coluna ”Vigreux de 15 cm. Recolheu-se o produto em epígrafe (84 g) que era a fracção principal, sendo o ponto de ebulição a 144° C/28 mmHg.

^XH RMN (CDC1₃) í 7,2-8,3 (3H,m)j 9,94 (lH,s)

IV (película líquida) : 1711 cm~^X (C=0)

Tempo de retenção GLC : 3,88 minutos (50-250° C run)

Fase 2j álcool 3«bromo-4-fluoro-benzílico.

Adicionou-se hidreto de alumínio-lítio (O,O75 g) ^a uma solução agitada de 3-bromo-4-fluoro-benzaldeído O (1,2 g) em tetra-hidrofurano seco (20 αη ) mantendo-se a temperatura inferior a 5° 0, por arrefecimento externo. Depois, permitiu-se que a temperatura da mistura de reacção sub&sse até à temperatura ambiente (cerca de 20° C) e agitou-se a mistura durante 2 horasj a análise GLC de uma amostra que se retirou, in• 25 =

dicou, nesse momento, 82$ de conversão, por isso, adicionou-se à mistura mais hidreto de alumínio-lítio. Decorridas mais de

1,5 horas a análise GLC indicou que a reacção estava completa.

o

Verteu-se a mistura em água (20 cnr) e extrairam-se os produtos em éter dietílico (3 x 20 cnr). Os extractos etéreos combinados lavaram-se com uma solução salina e secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro. A evaporação do solvente sob pressão reduzida proporcionou o composto em epígrafe de pureza elevada.

•‘•H RMN (CDClg) : 1,78 (lH,t); 4,65 (2H,d)j 7,1-7,7 (3H,m)

TV (película líquida) : 3347 cm’^ (OH, largo)

Tempo de retenção GLC s 2,34 minutos

Fase 3: Brometo de 3-bromo-4-fluoro-benzilo

O

Adicionou-se piridina (0,7 cnr) e uma solução de álcool 3-bromo-4-fluoro-benzílico (5 g) ®m tolueno seco

O (50 cnv ), a uma solução agitada de tribrometo de fósforo (2,64 O

g) em tolueno seco (50 cnr) sob uma atmosfera de azoto, mantendo-se a temperatura da mistura de reacção a -10° C, durante a adição. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente (cerca de 20° C) e agitou-se durante uma hora. Verteu-se a mistura em gelo e extrairam-se os produtos em éter dietílico. Os extractos orgânicos combinados lavaram-se com solução salina e secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro, proporcionando um óleo laranja-avermelhado que demonstrou, por cromatografia de camada fina, possuir dois componentes. A espectroscopia RNM da mistura sugeriu a presença de um intermediário fosfito e do pro duto pretendido. Dissolveu-se novamente o óleo em tolueno seco (50 cm^) e, adicionou-se mais tribrometo de fósforo (0,2 g) e

Q Λ piridina (0,7 cnr). Agitou-se a mistura a 50^Q C durante 4 horas e, depois, manteve-se em repouso à temperatura ambiente durante 17 horas. Verteu-se a mistura em gelo e adicionou-se uma solução de bicarbonato de sódio para neutralizar a mistura ácida re sultante. Extrairam-se os produtos em éter dietílico e os extractos orgânicos combinados lavaram-se com uma solução salina e secaram-se em sulfato de magnésio anidro. A evaporação do soj.

• vente proporcionou um sólido branco que se purificou por croma. tografia de coluna intermitente em suporte de gel de sílica, = 26 =

eluindo com éter de petróleo contendo 5% em volume de éter dietílico, para proporcionar o composto em epígrafe (4,6 g) na for ma de um sólido cristalino incolor.

MHz •’ή RMN (CDC1₃) : 4,42 (2H,s)j 7,0-7,7 (3H,m)

Ião molecular : 266

Fase 4í 2,2-dimetil-3-(3-bromo-4-fluoro-benziloxi)-propan-l-ol

Preparou-se este composto a partir do brome to de 3-bromo-4-fluoro-benzilo e, 2,2-dimetil-propan-l,3-diol, utilizando o método do exemplo 1.

Tempo de retenção GLC : 5,32 minutos

IV (película líquida) : 3417 cm¹ (OH, largo)

Fase 5* 2,2-dimetil-3-(3-bromo-4-fluoro-benziloxi)-propan-l-al.

Preparou-se este composto a partir do 2,2-dimetil-3-(3-bromo-4-fluoro-benziloxi)-propan-l-ol, utilizando o método do Exemplo 4.

‘H RMN (CDC1₃) : 1,03 (6H,s); 3,38 (2H,s)j 4,37 (2H,s)j 6,9-7,5 (3H,m)í 9,49 (lH,s)

Tempo de retenção GLC : 4,87 minutos

IV (película líquida) : 1728 cm^-1 (C-O)

Fase 6: 1,l-di-fluoro-2,2-dimetil-3-(3-bromo-4-fluoro-benziloxi )-propano.

Adicionou-se trifluoreto de dietil-amino-en xofre (3,34 g) a 2,2-dimetil-3-(3-bromo-4-fluoro-benziloxi)-pro pan-l-al, numa atmosfera de azoto, mantendo-se a temperatura da mistura inferior a -28° C, durante a adição (note-se que a agitação foi impossível por a mistura de reacção solidificar a esta temperatura). Deixou-se aquecer a mistura à temperatura ambiente e agitou-se continuamente durante uma hora. Dissolveu-se

O a mistura em éter dietílico (100 cnr) e adicionou-se água, cuidadosamente, para eliminar o excesso de trifluoreto de dietil-amino-enxofrej observou-se uma reacção vigorosa e exotérmica e libertou-se ácido fluorídrico. Separou-se a mistura e extraiu= 27 =

-se a camada aquosa com éter dietílico. As camadas orgânicas combinadas lavaram-se com uma solução de bicarbonato de sódio e uma solução salina e, depois, secaram-se sobre sulfato de mag nésio anidro. A evaporação do solvente sob pressão reduzida pro porcionou um óleo laranja (cerca de 2 g) que se purificou por cromatografia de coluna em suporte de gel de sílica eluindo com éter de petróleo, para proporcionar o composto em epígrafe (0,75 g).

^XH RMN (CDCl^) : 1,0 (6H,s)j 3,3 (2H,s)j 4,42 (2H,s)j 5,76 (lH,t); 6,8-7,7 (3H,m)

Tempo de retenção GLC : 3,91 minutos

Ião Molecular : 310

Fase 7» l,l-difluoro-2,2-dimetil-3-^3-(N-fenil-N-acetilamino)-4-fluoro-benziloxi7pxOpano.

Aqueceu-se uma mistura de l,l-difluoro-2,2-dimetil-3-(3-bromo-4-fluoro-benziloxi)-propano (1,5 g) , acetamilida (0,716 g), cloreto de cobre (0,1 g) carbonato de potássio (0,67 g) « Ν,Ν-dimetil-formamida seca (10 cnr) e tri 2-(2-metoxi-etoxi)etil7amina (quantidade catalítica) a 158° C durante 4 dias, sob uma atmosfera de azoto. Manteve-se a mistura em repouso à temperatura ambiente durante uma semana. Os extractos orgânicos combinados lavaram-se com água e uma solução salina e secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro. A evapora ção do solvente sob pressão reduzida proporcionou um óleo escuro que se submeteu a cromatografia em coluna intermitente num suporte de gel de sílica, eluindo com éter de petróleo (ponto de ebulição entre 4θ-6θ° C) contendo 20% em volume de acetato de etilo (para proporcionar materiais de partida e uma pequena quantidade de produto desacetilado) e, depois, com éter de petróleo (ponto de ebulição entre 4θ-6θ° C), contendo 50% em volu me de acetato de etilo, para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um óleo escuro (0,68 g).

MHz ^XH NMR (CDCl^) í 1,0 (6H,s); 2,08 (3H,s); 3,23 (2H,s);

4,4 (2H,s)j 5,65 (lH,t); 7,0-7,4 (8H,m) = 28 s

IV (película líquida) : 1684 cm”¹ (Cs=o)

ISo Molecular s 365

Fase 8: l,l-difluoro-2,2-dimetil-3-(3-fenil-amino-4-fluoro-benziloxi)-propano.

Fez-se uma suspensão de 1,l-difluoro-2,2-dimetil-3-/^_3-(N-fenil-N-acetil-amino)-4-fluoro-benziloxi7-pro pano (0,5 g) numa solução 1 molar de hidróxido de potássio em água contendo 20$ em volume de etanol e, aqueceu-se a mistura a temperatura de refluxo, durante 8 horas. Depois de ter repousado, durante a noite, à temperatura ambiente, agitou-se a mistura várias vezes com acetato de etilo e os extractos orgânicos combinados lavaram-se com água e uma solução salina e secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro, A evaporação do solvente sob pressão reduzida proporcionou um óleo castanho que se purificou por cromatografia de coluna em gel de sílica, eluindo com éter de petróleo (ponto de ebulição entre 4θ-6θ° C) contendo 10$ em volume de acetato de etilo, para proporcionar o composto em epígrafe (0,23 g) na forma de um óleo amarelo ténue.

¹H RMN (CDCl^) : 0,99 (6H,s); 1,6 (s, vestígio de água); 3,28 (2H,s); 4,39 (2H,s)j 5,72 (lH,t); 5,8 (s largo, 1H); 6,8-7,4 (8H,m)

IV (película líquida) : 3429 cm”¹ (NH)

Tempo de retenção GLC : 7,72 minutos

Ião Molecular : 323

Exemplo 11

Este exemplo ilustra as fases para a preparação de l,l-bis-(hidroxi-metil)-ciclopentano

Fase 1: Ciclopentano-l,l-dicarboxilato de dietilo

Preparou-se uma solução do etóxido de sódio em etanol dissolvendo cuidadosamente sódio (7,19 g) θ® etanol o

(100 cnr ), Arrefeceu-se a solução agitada com um banho de gelo e adicionou-se-lhe, gota a gota, uma solução de malonato de die_ o tilo (20 g) em etanol (20 cnr ); formou-se uma suspensão amarela = 29 =

espessa. Agitou-se a mistura durante mais 15 minutos e adicionou-se 1,4-dibromo-butano (27 g). Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 17 horas. Repartiu-se a mistura entre éter dietílico e água e separou-se a camada aquosa e extraiu-se mais três vezes com éter dietílico. Se caram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de magné sio anidro e evaporou-se o solvente para proporcionar o composto em epígrafe (23,3 g) na forma de um óleo escuro. Utilizou-se o produto sem purificação adicional na fase 2.

Fase 2» l,l-bis(hidroxi-metil)ciclopentano

Adicionou-se uma solução de ciclopentano-1,1-dicarboxilato de dietilo (23,3 g) em tetra-hidrofurano

Q (500 cnr) seco, a uma suspensão agitada de hidreto de alumínioΛ

-lítio (2,3 g) em tetra-hidrofurano seco (150 cm⁵) a 0^o C sob uma atmosfera de azoto. Deixou-se aquecer a mistura até â temperatura ambiente e deixou-se em repouso durante 17 horas. A análise GLC de uma amostra que se retirou indicou a presença, nesse momento, de um éster de partida. Adicionaram-se mais duas porções de hidreto de alumínio-lítio (0,5 g e 3,0 g) e agitou-se a mistura durante um total de 2,5 horas. Decorrido este tempo, a análise GLC não apresentou mais material de partida. Verteu-se a mistura numa mistura de éter dietílico e água. Separou -se a camada aquosa e extraiu-se duas vezes com éter dietílico. Os compostos orgânicos combinados lavaram-se com uma solução salina e secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro. A evaporação do solvente sob pressão reduzida proporcionou o composto em epígrafe (12,95 g) com 89% de pureza (por análise GLC) na forma de um sólido branco sujo.

MHz ^XH RMN (CDClg) s 0,9-1,7 (8H,m); 3,4 (2H, s largo)j 3,5 (4H,s)

Tempo de retenção GLC t 1,54 minutos

Exemplo 12

Este exemplo ilustra as propriedades insecticidas dos produtos da presente invenção.

A actividade do produto determinou-se uti= 30 =

lizando uma variedade de pragas de insectos.

Utilizou-se o Produto na forma de preparações líquidas contendo 500,100 ou 10 partes por milhão (p.p.m.) em peso do Produto. As preparações obtiveram-se dissolvendo o Produto em acetona e diluindo as soluções em água contendo 0,0J$ em peso do agente humectante vendido sob o nome comercial LISSAPOL^M NX até as preparações líquidas conterem a concentração necessária do Produto. LISSAPOL” é uma marca comercial regista da. 0 procedimento de ensaio adoptado relativamente a cada praga foi basicamente o mesmo e consistiu em instalar diversas pra gas num meio normalmente constituído por uma planta hospedeira ou numa Preparação alimentar na qual as pragas se alimentam e em tratar quer as pragas, quer o meio ou ambos, com as preparações. A mortalidade das pragas avaliou-se, então, em períodos normalmente compreendidos entre um e três dias após o tratamento .

No caso da espécie Musca domestica (mosca doméstica) efectuaram-se ensaios adicionais para determinar o efeito de eliminação dos compostos.

Os pormenores apresentam-se na Tabela III.

Os resultados dos ensaios para cada um dos Produtos fornecem-se na Tabela IV, numa proporção em partes por milhão, apresentada na segunda coluna com uma graduação de mortalidade designada por A, B ou C em que A indica 80-100$ de mor talidade ou eliminação, B indica 5θ~79$ de mortalidade ou elimi nação e C indica menos do que 50$ de mortalidade ou eliminação.

Na Tabela IV, os organismos da praga utilrL zada designam-se por uma letra de código e a espécie de praga, o meio de suporte ou alimentar e o tipo e duração do ensaio são dados na Tabela III.

=

TABELA III

TABELA III (CONTINUAÇÃO)

»

TABELA IV

SP		o	<5	ffl	<1	<5	<(*	<i	o
w s	M w	c	<!	m	O	<!	pq	<	O	O
Q			<5	co	<	<	o	<!	pq	□
ô m		<		o	m	<5	1	<5	o	1
ra Ω		<1			c	<5	<1	<5	<!	<5
£		<	o	o	o	O	<5	<5	pq	pq
Z		<1	1	1	1	<5	1			1
O %		1	<	o	1	1	<		<5
CL X		o	o	o	o	m	<5	o	ϋ	o
e		o	o	o	o	«5	<5	o	O	o
o
κβ
c»
L	Z**b								•s.	*Sk
0	E	SL	•SU	HSL	TSk	•a.	“Sl	ISk
CL	CL	~Sl	•s.	TSk	Sl	ts.	SL	S.	Sk	TSk
0	CL		m	m	m		m	ir\		m
A
CL
0
-P
<0
0	•									rH
CL	0	H	N	cn	j·	m	\D	t-	00	CM
E	z
0
o

= 34 =

composto

R²

(I) em que R representa um grupo seleccionado dos grupos tados por R em compostos insecticidamente activos de represenfórmula:

R³

R¹

escolhido de entre fluorometilo e difluorometilo, e ou (a)

Λ Z

R representam alquilo com um, dois, três ou quatro átomos 12 , * Ί considerados em conjunto com o atomo formam um anel ciclo-alquilo de quatro, de carbono, caso de R representar fluorometilo se facom a fórmula carbono, ou (b) R e R carbono adjacente cinco ou seis de de átomos caracterizado zer reagir um por no álcool

HO

CH₂--0 — CH₂— R⁴

4 * em que R , R e R tem qualquer dos significados referidos anteriormente, com um reagente que forma um derivado substituível

do grupo hidroxi correspondente, seguindo-se o passo de reacção do referido derivado substituível com um fluoreto de metal alcalino.

Claims (1)

1. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o reagente que forma o derivado substituível ser escolhido de entre cloreto de para-(metil-tolueno-sulfonilo) e cloreto de metano-sulfonilo.

   - 3* Processo de acordo com a reivindicação 1, 3 caracterizado por quando R representa difluorometilo se fluorar directamente a função aldeído de um composto de fórmula

   OCH

   12 4 * em que R , R e R tem qualquer das significações anteriores.

   - 4* -

   Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o agente de fluoração ser seleccionado de entre tetrafluoreto de enxofre e trifluoreto de di-etil-amino-enxofre.

   - 5? -

   Processo de acordo com a reivindicação 1,

   4 caracterizado por R representar um grupo de formulas = 36 = em que W representa oxigénio, o grupo metileno ou azoto suportando um átomo de hidrogénio e cada Y e Z é seleccionado de entre hidrogénio e halogéneo.

   - 6» Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R¹ e R² representarem ambos metilo.

   - 7» -

   Processo de acordo com a reivindicação 5» caracterizado por R¹ e R² representarem ambos metilo.

   -8* Processo de acordo com qualquer das reivin dicaçães anteriores caracterizado por se obter um composto seleccionado do grupo que consiste em l,l-difluoro-2,2-dimetil-3-(4-fluoro-3-fenoxi-benziloxi)-propano, 1,1-difluoro-2,2-dimetil-3-(3-fenoxi-benziloxi)-propano, 1,1-difluoro-2,2-dimetil-3-(4-fluoro-3-benzil-benziloxi)-propano, 1,1-difluoro-2,2-dimetil-3-^”(6-fenoxi-pirid-2-il)-metiloxi7propan^o, 1,1-di—fluoro-2,2-dimetil-3-(3-fenilamino-4-fluoro-benziloxi)propano, 1-fluoro-2,2-dimetil-3-(4-fluoro-3-fenoxi-benziloxi)propano, 1-fluoro-2,2-dimetil-3-(3-fenoxi-benziloxi)propano,

   - 9? -

   Processo para a preparação de uma composição insecticida caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade insecticidamente eficaz de um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1, em associação com um veículo ou diluente insecticidamente inerte.

   A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na Grã-Bretanha em 16 de Outubro de 1986, sob o nS 8624831.

   Lisboa, 15 de Outubro de 1987

   PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ETERES INSECTICIDAS E DE COMPOSIÇÕES INSECTICIDAS QUE OS CONTEM

   A invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto de fórmula (i)

   --C--- CH₂--0--CH₂ — R^

   R² (I) em que R representa um grupo seleccionado dos grupos representados por R³ em compostos insecticidamente activos de fórmulas

   O

   R^y é seleccionado de entre fluorometilo e difluorometilo, ou

   12 A Z (a) R e R representam alquilo de um, dois, três ou quatro át_o mos de carbono, ou (b) R e R considerados em conjunto com o átomo de carbono adjacente formam um anel ciclo-alquilo de quatro, cinco ou seis átomos de carbono, que compreende fazer-se reagir um álcool de fórmula