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PT855999E - Derivados de 1-(piperidinilo 1,2-di-substituido)-4-piperidina substituida como antagonistas dos receptores da taquiquinina - Google Patents

Derivados de 1-(piperidinilo 1,2-di-substituido)-4-piperidina substituida como antagonistas dos receptores da taquiquinina Download PDF

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PT855999E
PT855999E PT96944691T PT96944691T PT855999E PT 855999 E PT855999 E PT 855999E PT 96944691 T PT96944691 T PT 96944691T PT 96944691 T PT96944691 T PT 96944691T PT 855999 E PT855999 E PT 855999E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
alkyl
phenyl
formula
hydrogen
piperidinyl
Prior art date
Application number
PT96944691T
Other languages
English (en)
Inventor
Francois Maria Sommen
Dominique Louis Nest Surleraux
Yves Emiel Maria Va Roosbroeck
Frans Eduard Janssens
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8221023&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT855999(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
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Description

DESCRIÇÃO “DERIVADOS DE 1-(PIPERIDINIL0 l,2-DI-SUBSTITUÍDO)-4-PIPERlDlNA SUBSTITUÍDA COMO ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DA TAQUIQUININA” A presente invenção refere-se a derivados de l-(piperidinilo l,2-di-substituído)-4-piperidina substituída que têm actividade de antagonista da taquiquinina, em particular uma actividade antagonista da substância P, e sua preparação; refere-se ainda a composições que as compreendem, bem como ao seu uso como um medicamento. A substância P é um neuropéptido da família da taquiquinina que ocorre naturalmente. Existem amplos estudos que mostram que a substância P e outras taquiquininas estão envolvidas em várias acções biológicas e, por isso, desempenham um papel essencial em várias perturbações (Regoli et al., Pharmacological Reviews 46(4), 1994, p. 551-599, “Receptors and Antagonists for Substance P and Related Peptides”). O desenvolvimento de antagonistas da taquiquinina levou até à data, a uma série de compostos de péptidos, o que permitiu antecipar que eles são demasiado lábeis para ser empregues como substâncias farmaceuticamente activas (Longmore J. et al., DN&P 8(1), Fevereiro 1995, p. 5-23, “Neurokinin Receptors”). A presente invenção refere-se a antagonistas de taquiquinina não-peptídicos, em particular a antagonistas da substância P não-peptídica, que são, em geral, metabolicamente mais estáveis e, deste modo, podem ser mais apropriados como substâncias farmaceuticamente activas. São descritos na técnica vários antagonistas da taquiquinina não-peptídica. Por exemplo, a EP-0 532 456-A, (Ciba-Geigy) publicada a 17 de Março, 1993, descreve compostos de 1-acilpiperidina, em particular, derivados de 2-arilalquil-l-arilcarbonil-4-piperidinamina, e seu uso como antagonistas da substância P. A EP-0 151 824-A (JAB 435) e a EP-0 151 826-A (JAB 436) descrevem derivados de l-(l-(carbonil ou imino)-4-piperidinil)-4-piperidinamina estruturalmente relacionados como antagonistas de histamina- e da serotonina.
Os presentes compostos diferem dos compostos da técnica pela sua estrutura e pelas suas propriedades faimacologicamente favoráveis. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula 2
d)
as formas de N-óxido, os sais de adição de base ou ácido farmaceuticamente aceitáveis e as suas formas estereoquimicamente isoméricas, em que n é 0,1 ou 2; m é 1 ou 2, com a condição de que se m for 2, então n é 1; p é 0,1 ou 2; =Q é =0 ou =NR3; X é uma ligação covalente ou um radical bivalente de fórmula -O-, -S-, -NR3-; R1 é Ar* Ci-C6-alquilo; R2 é Ar2; Ar2 Ci-Cô-alquilo; Het ou Het Ci-Cô-alquilo; R3 é hidrogénio ou Ci-C6-alquilo; R4 é hidrogénio; Ci-C4-alquilo; Ci-C4-alquiloxi-Ci-C4-alquilo; hidroxi-Ci-C4-alquilo; carboxilo; Ci-C4-alquiloxicarbonilo ou Ar3; R5 é hidrogénio; hidroxi; Ar3; Ar3 Q-Cô-alquiloxi; diCAr3) CrCô-alquiloxi; Ar3 Ci-Ce-alquiltio; diíAr3) Ci-Ce-alquiltio; Ar3 Ci-Ce-alquilsulfoxi; diíAr3) Cj-Ce-alquilsulfoxi; Ar3 Ci-Cô-alquilsulfonilo; diCAr3) Ci-Ce-alquilsulfonilo; -NR7R8; Ci-Ce-alquilo m a substituído por -NR R ; ou um radical de fórmula o O N o --Y—C—R9 ou (a-1)
em que R7 é hidrogénio; Ci-C6-alquilo; piridinilo ou Ar3; R8 é hidrogénio; Cj-Có-alquilo; Ar3 Ci-Cô-alquilo; diíAr3) Cj-Cô-alquilo; imidazolilo substituído por Ar3, Ci-C6-alquilo ou Ar3 Ci-Có-alquilo; benzoxazolilo ou benzotiazolilo; R9 é hidrogénio; hidroxi; Ci-C6-alquilo; Ci-C6-alquiloxi; Ar3; Ar3 Ci-Ce-alquilo; difAr3) Ci-C6-alquilo; amino; mono- ou di-(Ci-C6-alquil)amino; imidazolilo; imidazolilo substituído por Ar3, Cj-Q-alquilo ou Ar3 Cj-Ce-alquilo; pirrolidinilo; piperidinilo; homopiperidinilo; morfolinilo ou tio-morfolinilo; li li
R10 é hidrogénio ou C i -Cõ-alquilcarbonilo; R11 é hidrogénio; halogéneo ou mono-, di- ou tri(halogeno)metilo; Y é Y1 ou Y2, em que Y1 é uma ligação covalente; Ci-Cô-alcanodiilo; -NR7- ou -Ci-Ce-alcano-diilo-NR7-; ou Y2 é -O-, com a condição de que R9 seja diferente de hidroxi ou C|-Cô-alquiloxi; R4 e R5 podem também ser tomados conjuntamente para formarem um radical bi valente de fórmula -0-CH2-CH2-0- ou -C(=0)-NR3-CH2-NR7-; R6 é hidrogénio; hidroxi; Ci-Ce-alquiloxi; Ci-Cô-alquilo ou Ar3 Cj-Cô-alquilo;
Ar1 é fenilo; fenilo substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, sendo cada um deles, independentemente, seleccionado de halogéneo, Ci-C4-alquilo, halogeno Ci-CValquilo, ciano, aminocarbonilo, Ci-C4-alquiloxi ou halogeno-Ci-C4-alquiloxi;
Ar2 é naftalenilo; fenilo; fenilo substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, sendo cada um deles, independentemente, seleccionado de hidroxi, halogéneo, ciano, nitro, amino, mono- ou di(Ci-C4-alquil)amino, Ci-C4-alquilo, halogeno-Ci-C4-alquilo, C1-C4-alquiloxi, halogeno-Ci-C4-alquiloxi, carboxilo, Ci-C4-alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo e mono- ou di(Ci-C4-alquil)aminocarbonilo;
Ar3 é fenilo ou fenilo substituído por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de halogéneo, hidroxi, amino, nitro, aminocarbonilo, Q-Cô-alquilo, halogeno-Ci-Cô-alquilo ou C1-C6-alquiloxi; e Het é um heterociclo monocíclico seleccionado de pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo e piradazinilo; ou um heterociclo bicíclico seleccionado de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzofuranilo e benzotienilo; podendo cada heterociclo monocíclico e bicíclico ser opcionalmente substituído num átomo de carbono por 1 ou 2 substituintes seleccionados de halogéneo, Ci-C4-alquilo ou mono-, di- ou tri(halogeno)metilo.
Os heterociclos na definição de Het estão, de preferência, ligados ao resto da molécula, i.e., X.-C(=Q)- ou Cj-Cô-alquilo, por um átomo de carbono.
Tal como é usado nas definições anteriores e daqui em diante, halogéneo é genérico para flúor, cloro, bromo e iodo; Ci-C4-alquilo define radicais de liidiocaibonetos saturados de cadeia linear e ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo e do género; Ci-Ce-alquilo destina-se a incluir Ci-C4-alquilo e os seus homólogos mais elevados tendo 5 a 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, pentilo, 2-metilbutilo, hexilo, 2-metil- pentilo e do género; Ct-C4-alcanodiilo define radicais de hidrocarbonetos saturados bivalentes de cadeia linear e ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono, tais como, por exemplo, meti leno, 1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo, 1,4-butanodiilo e do género; Ci-Q-alcanodiilo destina-se a incluir Ci-C4-alcanodiilo e os seus homólogos mais elevados tendo 5 à 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, 1,5-pentanodiilo, 1,6-hexanodiilo e do género.
Tal como é usado nas definições anteriores e daqui em diante, halogeno-Ci-C4-alquilo é definido como mono- ou poli-halogeno-Ci-C4-alquilo substituído, em particular C1-C4-alquilo substituído por 1 a 6 átomos de halogéneo, mais particularmente diflúor- ou tríflúormetilo.
Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, tal como mencionados acima, destinam-se a compreender as formas de sais de adição de ácido não-tóxicas terapeuticamente activas que os compostos de fórmula (I) são capazes de formar. Os referidos sais podem ser convenientemente obtidos tratando a forma de base dos compostos de fórmula (I) com ácidos apropriados, tais como, por exemplo, ácidos inorgânicos, tais como hidrácidos halogenados, por exemplo, ácido clorídrico ou ácido bromídrico; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico e ácidos do género; ou ácidos orgânicos, tais como, por exemplo, ácido acético, ácido propanoico, ácido hidroxiacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metano-sulfónico, ácido etano-sulfónico, ácido benzeno-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido ciclâmico, ácido salicílico, ácido p-amino-salicílico, ácido pamoico e ácidos do género.
Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, tal como mencionados acima, destinam-se também a compreender a base não-tóxica terapeuticamente activa, em particular as formas de sais de adição de metais ou de amina que os compostos de fórmula (I) são capazes de formar. Os referidos sais podem ser convenientemente obtidos tratando os compostos de fórmula (I) que contêm átomos de hidrogénio acídico com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas, tais como, por exemplo, os sais de amónio, os sais de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, por exemplo, os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e do género, sais com bases orgânicas, por exemplo, os sais de benzalina, JV-melil-D-glucamina e hidiabamina, e sais com amino ácidos, tais como, por exemplo, a arginina, a lisina e do género.
Ao invés, as referidas formas de sais podem ser convertidas por meio de tratamento com uma base ou ácido apropriado na forma de ácido livre ou base. 5 1 i
O termo sal de adição, tal como é usado acima, compreende também os solvatos que os ^ compostos de fórmula (I), bem como os seus sais. são capazes de formar. Tais solvatos são, por exemplo, os hidratos, os alcoolatos e do género.
Para fins de isolamento e purificação, é também possível usar sais farmaceuticamente mão-aceitáveis. Apenas são usados terapeuticamente os sais não-tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, sendo por isso preferidos aqueles sais. O termo “formas estereoquimicamente isoméricas”, tal como usado acima, define todas as formas isoméricas possíveis, bem como as formas conformacionais, que os compostos de fórmula (I) podem possuir. A não ser que se refira ou indique de outra maneira, a designação química dos compostos representa a mistura, mais em particular, a mistura racémica, de todas as formas estereoquimica e conformacionalmente isoméricas possíveis, contendo as referidas misturas todos os diastereómeros, enantiómeros e/ou confórmeros da estrutura molecular básica. Mais particularmente, os centros estereogénicos podem ter a configuração R- ou S-; os substituintes nos radicais saturados cíclicos bivalentes podem ter ou a configuração cis- ou a configuração trcms-; os radicais >C=NR3 e C3-Cô-alcenilo podem ter a configuração E- ou Z-. Para os compostos que têm dois centros estereogénicos, são usados os estereosímbolos relativos R* e S* de acordo com as regras dos Sumários Químicos (“Chemical Abstracts”) (Manual de Selecção do Nome da Substância Química (“Chemical Substance Name Selection Manual”) (CA), Edição de 1982, Vol. ΠΙ, Capítulo 20). Todas as formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmula (I), quer na forma pura quer nas suas misturas, se destinam a ser englobadas dentro do âmbito da presente invenção.
Alguns dos compostos de fórmula (I) podem também existir na sua forma tautomérica. Entende-se que, embora não explicitamente indicado na fórmula acima, tais formas estão incluídas dentro do âmbito da presente invenção. Por exemplo, os compostos de fórmula (I) em que X é -NH- e =Q é =0 ou R5 é um radical de fórmula (a-1) ou (a=2), podem existir na sua forma tautomérica correspondente.
As formas de N-óxido dos compostos de fórmula (I) destinam-se a compreender os compostos de fórmula (I) em que um ou vários átomos de azoto são oxidados no denominado N-óxido, em particular os N-óxidos em que um ou mais dos piperidino-azotos são iV-oxidados.
Sempre que usado daqui em diante, o termo “compostos de fórmula (1)” destina-se a incluir também as suas formas de N-óxido, os seus sais de adição farmaceuticamente' aceitáveis e as suas formas estereoquimicamente isoméricas. '
Um grupo especial de compostos são os compostos de fórmula (I) em que R8 é hidrogénio; Ci-C6-àlquilo; Ar3 Ci-C6-alquilo; diíAr3) Ci-C6-alquilo; benzoxazolilo ou benzotiazolilo; R9 é hidrogénio; hidroxi; Ci-C6-alquilo; Ci-Q-alquiloxi; Ar3; Ar3 Ci-C6-alquilo; diíAr3) Q-Co-al quilo; amino; mono- ou di(Ci-C6-alquil)amino; pirrolidinilo; piperidinilo; homopiperidinilo; morfolinilo ou tiomorfolinilo; e Het é um heterociclo monocíclico seleccionado de pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo e piridazinilo; ou um heterociclo bicíclico seleccionado de quinolinilo, benzimidazolilo, benzoxazolilOi benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzofuranilo e benzotienilo; cada heterociclo monocíclico e bicíclico pode ser opcionalmente substituído num átomo de carbono por 1 ou 2 substituintes seleccionados de halogéneo, Cj-C4-alquilo ou mono-, di- ou tri(halogeno)metilo.
Um primeiro grupo de compostos de interesse consiste nos compostos de fórmula (I) em que se aplica uma ou mais das seguintes restrições: a) R2 é pirimidinilo; naftalenilo; pirrolilo; furanilo; quinoxalinilo; piridinilo; indolilo; benzofuranilo; benzotienilo; tiazolilo; tienilo; pirazinilo; podendo cada um dos referidos hetericiclos monocíclicos e bicíclicos ser opcionalmente substituído num átomo de carbono por 1 ou 2 substituintes seleccionados de halogéneo, C1-C4-alquilo ou mono-, di- ou tri(halogeno)metilo; ou R2 é fenilo substituído por 1,2 ou 3 substituintes, sendo cada um deles, independentemente, seleccionado de halogéneo, ciano, Cj-C4-alquilo, Ci-C4-alquiloxi, halogeno-Ci-C4-alquiloxi, Ci-C4-alquiloxicarbonilo e halogeno-Ci-C4-alquilo, em particular, seleccionados de metilo e trifluormetilo; ou fenil-Ci-C6-a]quilo, em que fenilo no referido fenil-Cr Q-alquilo é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados . de halogéneo e Ci-C4-alquiloxi; ou b) n é 1; ou c) mél;ou d) =Q é =0; ou e) X é uma ligação covalente ou um radical bivalenie de fórmula -S- ou -NR3-, cm particular uma ligação covalente.
Um segundo grupo de compostos de interesse consiste nos compostos de fórmula (I) em que p é 1; R4 é hidrogénio; Ar3 ou Cj-C4-alquiloxi-Ci-C4-alquilo; R5 é hidroxi; Ar3, 7 diCAr3) Ci-C6-alquiloxi; -NR7R8; Ci-C6-alquilo substituído por -NR7R8; ou um radical de fórmula (a-1) ou (a-2); R4 e R5 são tomados em conjunto para formarem um radical bivalente de fórmula -O-CH2-CH2-O- ou -C(=0)-NR7-CH2-NR7-; R6 é hidrogénio. São de especial interesse os compostos de fórmula (I) em que R1 é Ar1 Cj-Cô-alquilo, R2 é fenilo substituído por 2 substituintes seleccionados de metilo ou trifluormetilo, X é uma ligação covalente e =Q é =0. São ainda de especial interesse os compostos de fórmula (I) em que nemsãolepél.
Um grupo particular de compostos consiste nos compostos de fórmula (I) em que R1 é fenilmetilo; R2 é fenilo substituído por 2 substituintes seleccionados de metilo ou trifluormetilo; n e m são 1; X é uma ligação covalente; e =Q é =0.
Um outro grupo particular de compostos consiste nos compostos de fórmula (I) em que pé 1; R4 é hidrogénio; Ci-C4-alquiloxi-Ci-C4-alquilo, fenilo ou fenilo substituído por halogéneo; R5 é fenilo; amino substituído por fenilo ou imidazolilo substituído; ou fenilo substituído por halogéneo; ou R5 é um radical de fórmula (a-1), em que Y é Y1 ou Y2, em que Y1 é uma ligação covalente,·-NR7- ou -CH2-NR7-; em que R7 é hidrogénio ou fenilo opcionalmente substituído por halogéneo; Y2 é -0-; R9 é Ci-Cô-alquilo, C1-C6-alquiloxi, pirrolidinilo, fenil-Ci-C6-alquilo, imidazolilo substituído por fenil-Ci-C6-alquilo ou Ar3; ou R5 é um radical de fórmula (a-2) em que R10 é hidrogénio ou Ci-Q-alquilcarbonilo; Rn é hidrogénio; ou R4 e R5 são tomados em conjunto para formarem um radical bivalente de fórmula -C(=0)-NR3-CH2-NR7- em que cada símbolo R7, independentemente, é seleccionado de hidrogénio ou fenilo; e R6 é hidrogénio.
Os compostos preferidos são os compostos de fórmula (I) em que R1 é fenilmetilo; R2 é fenilo substituído por 2 substituintes seleccionados de metilo ou trifluormetilo; n, m e p são 1; X é uma ligação covalente; =Q é =0; R4 é hidrogénio, fenilo ou fenilo substituído por halogéneo; R5 é fenilo, fenilo substituído por halogéneo; ou R5 é um radical de fórmula (a-1) em que Y é Y1 ou Y2, em que Y1 é uma ligação covalente, -NR7- ou -CH2-NR7-; em que R7 é hidrogénio ou fenilo opcionalmente substituído por halogéneo; Y2 é -0-; R9 é Ci-Cô-alquilo, Çi-Cô-alquiloxi, pirrolidinilo, fenil-Ci-C6-alquilo ou Ar3; ou R5 é um radical de fórmula (a-2) em que R10 é hidrogénio ou Ci-Q-aiquilcajbonjio, Ru é hidrogénio; ou R4 e R5 são tomados em conjunto para formarem um radical bivalente de fórmula -C(=0)-NH-CH2-NR7- em que R7 é fenilo; e R6 é hidrogénio.
Os compostos mais preferidos são os compostos seleccionados de 8 l-[3,5-bis(trifluormetil)benzoil]-4-[4-(2,3-di-hidro-2-oxo-l//-benzimidazol-l-il)-l- -piperidinil]-2-(feni1metil)piperidina: l-[3,5-bis(trifluonhetil)benzoil]-2-(fenilmetil)-4-[4-fenil-4-(l-pirrolidinilcarbonil)-l- -piperidinil]piperidína; iV-[l-[l-[3,5-bis(trifluormetil)benzoil]-2-(fcniImctil)-4-pipcridiniI]-4-fenil-4- piperidinil]metil]acetamida; 1 -[3,5-bis(trifluormetil)benzoil]-4-[4-oxo- 1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-8-il]-2--(fenilmetil)piperidina; l-[3,5-bis(trifluormetil)benzoil]-4-t4-fenil-4-(l-pirrolidinilcarbonil)-l-piperidinil]-2--t[4-(trifluormetil)fenil]metil]piperidina; e l-[3,5-bis(trifIuormetil)benzoil]-2-[(3,4-difluorfenil)metil]-4-[4-fenil-4-(l-pirrolidinil-carbonil)-l-piperidinil]piperidina; e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e as suas formas estéreo isoméricas.
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados W-alquilando redutivamente um intermediário de fórmula (ΠΙ) com um intermediário de fórmula (Π). A referida N-alquilação redutiva pode ser levada a cabo num dissolvente inerte para a reacção, tal como, por exemplo, diclorometano, etanol, tolueno ou uma sua mistura, e na presença de um agente de redução, tal como, por exemplo, um boro-hidreto, por exemplo, boro-hidreto de sódio, ciano-boro-hidreto de sódio ou boro-hidreto de tiiacetóxi. No caso de ser usado um boro-hidreto como agente de redução, pode ser conveniente usar um catalisador, tal como, por exemplo, isopropilato de titânio (IV), tal como descrito em J. Org. Chem., 1990, 55, 2552-2554. Usando o referido catalisador pode também resultar numa proporção cis/trans melhorada a favor do isómero trans. Pode também ser conveniente usar hidrogénio como um agente de redução em combinação com um catalisador apropriado, tal como, por exemplo, paládio em carvão ou platina em carvão. No caso de ser usado hidrogénio como agente de redução, pode ser vantajoso adicionar um agente desidratante à mistura reaccional, tal como, por exemplo, rerc-butóxido de alumínio. A fim de evitar uma hidrogenação indesejada seguinte de certos grupos funcionais nos reagentes e nos produtos reaccionais, pode também ser vantajoso adicionar um beneno de catalisador apropriado à mistura reaccional, por exemplo, 9 tiofeno ou quinolino-enxofre. A agitação e temperaturas e/ou pressões opcionalmente elevadas podem aumentar a taxa da reacção.
9 R
Nesta e nas preparações seguintes, os produtos reaccionais podem ser isolados do meio reaccional e, se necessário, ainda purificados de acordo com metodologias geralmente conhecidas na técnica, tais como, por exemplo, extracção, cristalização, trituração e cromatografia.
Os compostos de fórmula (I) podem também ser preparados fazendo reagir um intermediário de fórmula (IV), em que W1 é um grupo lábil apropriado, tal como, por exemplo, um halogéneo, por exemplo, cloro ou bromo, ou um grupo lábil sulfoniloxi, por exemplo, metano-sulfoniloxi ou benzeno-sulfoniloxi, com um intermediário de fórmula (V). A reacção pode ser levada a cabo no seio de um dissolvente inerte para a reacção, tal como, por exemplo, um hidrocarboneto clorado, por exemplo, diclorometano, um álcool, por exemplo, etanol, ou uma cetona, por exemplo, meti! isobutilcetona, na presença de uma base apropriada, tal como, por exemplo, carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de sódio ou trietilamina. A agitação pode aumentar a taxa da reacção. A reacção pode ser convenientemente levada a cabo a uma temperatura variando entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo.
0) (V) (W)
Os compostos de fórmula (I) podem também ser preparados fazendo reagir um derivado de piperidinona de fórmula (VI) com um reagente organometálico apropriado de fórmula (VII), em que R4 é o mesmo que R4 mas diferente de hidrogénio c M é uma parte organometálica, tal como, por exemplo, -MgBr, que origina compostos de fórmula (I) em que R5 é -OH, sendo os referidos compostos representados pela fórmula (I-a).
Q , U > R*—X—C—N
V<ch^d V(CHj),, \-(θ& V*ch*V OH (I*a) (VI) (VII) .«·
Tal como descrito abaixo, os compostos de fórmula (I) podem ser convertidos uns nos outros, usando transformações conhecidas na técnica.
Por exemplo, os compostos de fórmula (I) em que R5 é -OH podem ser convertidos nos compostos de fórmula (I) em que R5 é Ar3 C]-C6-alquiloxi, difAr3) Ci-Ce-alquiloxi ou um radical de fórmula (a-1), em que Y é O.
Os compostos de fórmula (I) em que R5 é -NR7H, podem também ser convertidos nos compostos de fórmula (I) em que R5 é -NR7R8, sendo R8 diferente de hidrogénio; ou em que R5 é um radical de fórmula (a-1), em que Y é -NR7-.
Os compostos de fórmula (I) em que R5 é um radical de fórmula (a-2), em que R10 é hidrogénio, podem ainda ser convertidos em compostos de fórmula (I) em que R5 é um radical de fórmula (a-2), em que R10 é um C i -Q-alqui Icarbonilo.
Os compostos de fórmula (I) podem também ser convertidos nas formas de A-óxido correspondentes seguindo procedimentos conhecidos na técnica para converter um azoto trivalente na sua forma de A-óxido. A referida reacção de A-oxidação pode geralmente ser levada a cabo fazendo reagir o material de partida de fórmula (I) com um peróxido orgânico ou inorgânico apropriado. Os peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peróxido de hidrogénio, peróxidos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; os peróxidos orgânicos apropriados podem compreender ácidos peróxi, tais como, por exemplo, ácido benzenocarboperoxoico ou ácido benzenocarboperoxoico substituído por halogéneo, por exemplo, ácido 3-clorobenzenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por exemplo, ácido peroxoacético, alquil-hidroperóxidos, por exemplo, hidroperóxido de /erc-butilo. São dissolventes apropriados, por exemplo, a água, alcanois inferiores, por exemplo, etanol e do género, hidrocarbonetos, por exemplo, tolueno, cetonas, por exemplo, 2-butanona, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano, e misturas destes dissolventes.
Os materiais de partida e alguns dos intermediários são compostos conhecidos e encontram-se à disposição no comércio ou podem ser preparados dc acordo com 11 procedimentos reaccionais convencionais geralmente conhecidos na técnica. Por /
exemplo, os intermediários de fórmula (ΙΠ), (IV), (VII) e (XI) podem ser preparados de acordo com procedimentos conhecidos na técnica. Os intermediários de fórmula (Π) podem ser preparados através da condensação de um intermediário de fórmula (IV) com um intermediário de fórmula (VIII), de forma análoga ao procedimento descrito na EP-0 532 456-A.
R
(IV)
(VH D A preparação de intermediários de fórmula (VIII) é também desc A. Contudo, os intermediários de fórmula (VHI) em que R1 é Ar1 ( referido R1 representado por -CH(R,a)2 e sendo os ref< representados pela fórmula (Vni-a), podem também ser preparado esquema 1.
Esquema 1
Cj.ealquilo
^-(CH7U λ O—C—Nl Wh,,, v
C]_ealquilo—O- ’· w (R“),c=0 (X) (IX-a)
(Vm-a) (lX-d)
No esquema 1, os intermediários de fórmula (IX-b) podem se reagir um intermediário de fórmula (IX-a) com um aldeído ou ui (X). O agrupamento Ci-C6-alquilcarbamato nos intermediários de
12 ser convertido numa oxazolona fundida que, por sua vez, pode ser reduzida para um intermediário de fórmula (EX-d). O referido intermediário (IX-d) pode, por sua vez, ser desprotegido, formando assim um intermediário de fórmula (VlII-a). Subsequentemente, podem fazer-se reagir os intermediários de fórmula (VlII-a) com um intermediário de formula (IV), para preparar intermediários de fórmula (Π), em que R1 é definido como -CH(Rla)2, sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (Π-a). As reacções realizadas no esquema 1 podem todas ser conduzidas seguindo métodos convencionais que são geralmente conhecidos na tccnica.
Os intermediários de fórmula (V) podem ser apropriadamente preparados fazendo reagir um intermediário de fórmula (VIQ-1), que é um intermediário protegido de fórmula (Vm) com um grupo de protecção P1, tal como, por exemplo, um grupo Ci-C6-alquiloxicarbonilo, com um intermediário de fórmula (ΙΠ), de acordo com o procedimento de N-alquilação reductiva anteriormente descrito, e desprotegendo subsequentemente o intermediário assim formado. R1 P*—N \=0 N—<CHk
N-alquilaç3o reductiva desprotceçuo )-(CHj)m/4-VR4 (V) (vm-i) <ni)
Em particular, os intermediários de fórmula (V) em que R1 é -CH(Rla)2, sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (V-a), podem ser preparados tal como é descrito no esquema 2.
Esquema 2 desprotecção » ( O-1
C—N V
« \—(CHj^ O (IX*C) C(R->2 ° J-mAn c—N y=0 S 1ch2)d flX-e)
5 (UI)
13
O intermediário cetalizado de fórmula (IX-c) pode ser transformado na cetona { correspondente de fórmula (IX-e). que pode ser subsequentemente aminada redutivamente com um derivado de pirrolidina, piperidina- ou homopiperidina de fórmula (ΠΙ). O intermediário assim obtido pode depois ser reduzido com um agente de redução apropriado para um intermediário de fórmula (V-a).
Os derivados de piperidinona de fórmula (VI) podem ser preparados fazendo reagir um intermediário de fórmula (Π) com um intermediário de fórmula (XI), de acordo com o procedimento de V-alquilação anteriormente descrito, seguido de desprotecção.
(XI) (VI) O»
As formas isoméricas estereoquimicamente puras dos compostos de fórmula (I) podem ser obtidas pela aplicação de procedimentos conhecidos na técnica. Os diastereómeros podem ser separados por métodos físicos, tais como cristalização selectiva e técnicas cromatográficas, por exemplo, distribuição contra-corrente, cromatografia líquida e do género.
Os compostos de fórmula (I), tal como preparados nos processos descritos acima, são geralmente misturas racémicas de enantiómeros que podem ser separados uns dos outros seguindo procedimentos de resolução conhecidos na técnica. Os compostos racémicos de fórmula (I), que são suficientemente básicos ou acídicos, podem ser convertidos nas formas de sal diastereoméricas correspondentes por meio da reacção com um ácido quiral apropriado, respectivamente uma base quiral. As referidas formas de sais diastereoméricas são subsequentemente separadas, por exemplo, por cristalização selectiva ou fraccional e os enantiómeros são libertados das mesmas por meio de alcali ou ácido. Uma maneira alternativa de separar as formas enantioméricas dos compostos de fórmula (I) envolve a cromatografia líquida, em particular a ciomatografia líquida usando uma fase estacionária quiral. As referidas formas isoméricas estereoquimicamente puras podem também ser derivadas das formas isoméricas estereoquimicamente puras correspondentes dos materiais de partida apropriados, desde que a reacção ocorra estereoespecificamente. Se se desejar preferencialmente um estereoisómero específico, o referido composto será sintetizado 14 14
por métodos de preparação estereoespecífícos. Estes métodos empregarão vantajosamente materiais de partida enantiomericamente puros.
Os compostos de fórmula (I) têm propriedades farmacológicas valiosas no sentido de que interagem corii receptores de taquiquinina e antagonizam os efeitos induzidos pela taquiquinina, em especial os efeitos induzidos pela substância P, quer in vivo quer in vitro, podendo assim ser usados no tratamento de doenças mediadas pela taquiquinina e, em particular de doenças mediadas pela substância P.
As taquiquininas, também referidas como neuroquininas, são uma família de péptidos entre os quais se podem identificar a substância P (SP), a neuroquinina A (NKA), a neuroquinina B (NKB) e o neuropéptido K (NPK). Ocorrem naturalmente nos mamíferos, incluindo as pessoas, e estão distribuídos pelo sistema nervoso central e periférico, em que actuam como neurotransmissores ou neuromoduladores. A sua acção é mediada através de vários subtipos de receptores, tais como, por exemplo, os receptores ΝΚι, NK2 e NK3. A substância P revela a maior afinidade para os receptores NKi, enquanto que o NKA se liga preferencialmente aos receptores NK2 e o NKB se liga preferencialmente aos receptores NK3. Contudo, a selectividade destas taquiquininas é relativamente fraca e, em condições fisiológicas, a acção de qualquer destas taquiquininas pode ser mediada pela activação de mais do que um tipo de receptor. A substância P e outras neuroquininas estão envolvidas numa larga variedade de acções biológicas, tais como a transmissão da dor (“nociception”)» a inflamação neurogénica, a contracção dos músculos lisos, o extravasamento de proteínas do plasma, a vasodilatação, a secreção, a desgranulação das células mestras e também na activação do sistema imunológico. Considera-se que várias doenças podem ser causadas pela activação dos receptores de neuroquinina, em particular o receptor NKj, pela libertação excessiva de substância P e outras neuroquininas, em particular de células, tais como células do plexo neurónico do tracto gastrointestinal, neurões aferentes, sensitivos, primários, não-mielinados, neurões simpáticos e para-simpáticos e tipos de células não-neurónicas (DN&P 8 (1), Fevereiro 1995, p. 5-23, “Neurokinin Receptors” de Longmore J. et al.: Pharmacological Reviews 46 (4), 1994, p. 551-599, “Receptors and Antagonists for Substance P and Related Peptides” de Regoli et al.).
Os compostos da presente invenção são inibidores potentes dos efeitos mediados pela neuroquinina, em particular os mediados através do receptor NKj podendo, por isso, ser descritos como antagonistas da taquiquinina, em especial como antagonistas da substância P, conforme indicado in vitro pelo antagonismo do relaxamento induzido pela substância P das artérias coronárias do porco, que é descrito em seguida. A afinidade de ligação dos presentes compostos para os receptores da neuroquinina das pessoas, da cobaia e do gerbilo pode ser determinada in vitro num teste de ligação do receptor usando a substância P-3!! como radioligando. Os compostos em apreço revelam também uma actividade antagonista da substância P in vivo, tal como pode ser evidenciado, por exemplo, pelo antagonismo do extravasamento do plasma induzido pela substância P nas cobaias, ou o antagonismo da emese induzido por fármacos em furões (Watson et al., Br. J. Pharmacol. 115, 84-94,1995).
Devido à sua capacidade em antagonizar as acções das taquiquininas através do bloqueamento dos receptores da taquiquinina e, em particular, de antagonização das acções da substância P pelo bloqueamento do receptor NKi, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento profiláctico e terapêutico das doenças mediadas pela taquiquinina, tais como, por exemplo, - a dor, em particular a dor traumática, tal como, a dor pós-operatória; a dor traumática provocada por extraeção, tal como o plexo braquial; a dor crónica, tal como a dor artrítica, tal como a que ocorre na artrite osteo-reumatoide ou na artrite psoriática; a dor neuropática, tal como a nevralgia pós-herpès, a nevralgia trigeminal, a nevralgia segmentai ou intercostal, a fibromialgia, a causalgia, a neuropatia periférica, a neuropatia diabética, a neuropatia provocada pela quimioterapia, a neuropatia relacionada com a SIDA, a nevralgia occipital, a nevralgia geniculada, a nevralgia glossofaríngica, a distrofía de reflexo simpático, a dor do membro artificial; várias formas de dor-de-cabeça, tais como a enxaqueca, a dor-de-cabeça provocada pela tensão aguda ou crónica, a dor temperomandibular, a dor da cavidade maxilar, a dor-de-cabeça em cacho; a dor de dentes; a dor provocada pelo cancro; a dor de origem visceral; a dor gastrointestinal; a dor da prisão dos nervos; a dor provocada por danos desportivos; a dismenorreia; a dor menstrual; a meningite; a aracnoidite; a dor músculo-esqueletal; a dor lombar, por exemplo, a estenose espinal; o disco sujeito a prolapso; a dor ciática; a angina; a espondeolite anquilosante; a gota; queimaduras; dor de cicatrização; a coceira; e a dor do tálamo, tal como a dor talomática pós-apoplexia; - doenças respiratórias e inflamatórias, em particular a inflamação provocada pela asma, gripe, bronquite crónica e artrite reumatoide; doenças inflamatórias do tracto gastrointestinal, tais como a doença de Crohn, a colite ulcerativa, a doença inflamatória do intestino e os danos provocados pelos fármacos anti-inflamatórios não-esteroidais; doenças inflamatórias da pele, tais como o herpes e o eczema; 16 —\ S*»·' * doenças inflamatórias da bexiga, tais como a cistite e a incontinência; e as inflamações dos olhos e dos dentes; a cmcse, i.e., a náusea, o desejo de vomitar e o vómito, incluindo a emese aguda, a emese retardada e a emese antecipada, independentemente da forma como a emese é induzida, por exemplo, a emese pode ser induzida por fármacos, tais como os agentes quimioterapêuticos do cancro, tais como agentes de alquilação, por exemplo, a ciclofosfamida, carmustina, lomustina e clorambucil; antibióticos citotóxicos, por exemplo, a dactinomicina, doxorubicina, mitomicina-C c bleomicina; anti-metabolitos, por exemplo, a citarabina, metotrexato e o 5-fluoruracilo; alcaloides vinca, por exemplo, o etoposido, a vinblastina e a vincristina; e outros, tais como a cisplatina, dacarbazina, procarbazina e hidroxiureia; e suas combinações; doenças provocadas por radiações; terapia por radiações, por exemplo, irradiação do tórax ou do abdómen, tal como no tratamento do cancro; tóxicos; toxinas, tais como as toxinas causadas por perturbações metabólicas ou por infecções, por exemplo, a gastrite, ou libertadas durante a infecção gastrointestinal bacteriana ou virai; a gravidez; as perturbações vestibulares, tais como as náuseas provocadas pelo movimento, as vertigens, tonturas e a doença de Meniere; as náuseas pós-operatórias; obstrução gastrointestinal; a motilidade gastrointestinal reduzida; a dor visceral, por exemplo, o enfarte do miocárdio ou a peritonite; enxaqueca; o aumento de pressão intercraniana; a diminuição de pressão intercraniana (por exemplo, o enjoo provocado pela altitude); analgésicos opioides, tais como a morfina; e a doença do refluxo gastro-esofágico, a indigestão provocada por ácidos, a sobredosagem de comida ou de bebida, a acidez do estômago, azia do estômago, azia/regurgitação, ardor do estômago, tal como o ardor episódico, o ardor noctumo, e o ardor provocado pelas refeições e a dispepsia; perturbações do sistema nervoso central, em particular a psicose, tais como a esquizofrenia, a mania, a demência ou outras perturbações cognitivas, por exemplo, a doença de Alzheimer, a ansiedade; a demência relacionada com a SIDA; a neuropatia diabética; a esclerose múltipla; a depressão; a doença de Parkinson; e a dependência de fármacos ou substâncias viciantes; perturbações alérgicas, em particular perturbações alérgicas da pele, tais como a urticária, e perturbações alérgicas das vias respiratórias, tais como a rinite; perturbações gastrointestinais, tais como a síndrome do intestino irritável; perturbações da pele, tais como a psonase, a prurite e a queimadura solar; doenças vasoespásticas, tais como a angina, a dor de cabeça vascular e a doença de Reynaud; isquémia cerebral, tal como o espasmo cerebral a seguir a uma hemorragia subaracnoide; 17
- apoplexia, epilepsia, trauma de cabeça, trauma da espinal medula e danos neuronais isquémicos; - doenças dc formação de fibrose e do colagéneo, tais como o escleroderma e a fascioliase osinofílica; - perturbações relacionadas com o aumento ou supressão imunológicas, tais como o lupus sistémico eritematoso; - doenças reumáticas, tais como a fibrosite; - doenças neoplásicas; - proliferação de células; e - tosse.
Os compostos da presente invenção têm uma estabilidade metabólica favorável e exibem uma boa disponibilidade oral. Têm também um começo e uma duração de acção vantajosos. Os compostos da fórmula (I) têm também a capacidade de penetrar no sistema nervoso central, tal como pode ser demonstrado in vivo pelo seu efeito de inibição nas alterações do comportamento induzidas pela substância P aplicada intracerebro-ventricular no gerbilo.
Devido à utilidade dos compostos de fórmula (I), proporciona-se um método para o tratamento de animais de sangue quente, incluindo as pessoas, que sofram de doenças mediadas pela taquiquinina, tal como se mencionou acima, em particular, a dor, a emese ou a asma. O referido método compreende a administração sistémica de uma quantidade efectiva de antagonização da taquiquinina de um composto de fórmula (I), uma forma de N-6xiào, um sal de adição farmaceuticamente aceitável ou uma sua forma estereoisomérica possível, a animais de sangue quente, incluindo as pessoas. Assim, proporciona-se o uso de um composto de fórmula (I) como medicamento e, em particular, um medicamento para o tratamento da dor, da emese ou da asma.
Para facilidade de administração, os compostos objecto da presente invenção podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para fins de administração. Para preparar as composições farmacêuticas da presente invenção, combina-se uma quantidade terapeuticamente efectiva do composto em particular, opcionálmente na forma de sal de adição, como ingrediente activo em mistura íntima com um agente veicular farmaceuticamente aceitável, que pode tomar uma larga variedade de formas, dependendo da forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas estão desejavelmente na forma de dosagem unitária apropriada, de preferência, para administração por via oral, rectal, percutânea ou por injecção parentética. Por exemplo, ao preparar as composições na forma de dosagem oral, pode 18 ser empregue qualquer dos meios farmacêuticos usuais, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e do género, no caso de preparações líquidas orais, tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou agentes veiculares sólidos, tais como amidos, açúcares, caulino, lubrificantes, ligandos, agentes desintegrantes e do género, no caso de pós,' pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas representam a forma de dosagem oral unitária mais vantajosa, em cujo caso são obviamente empregues agentes veiculares farmacêuticos sólidos. Para composições parentcricas, o agente veicular compreenderá usualmente água esterilizada, pelo menos em grande parte, embora possam ser incluídos outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar na solubilidade. Podem ser preparadas, por exemplo, soluções injectáveis em que o agente veicular compreende uma solução salina, uma solução de glucose ou uma mistura de solução salina e solução de glucose. Podem ser formuladas soluções injectáveis contendo os compostos de fórmula (I) num óleo para acção prolongada. Os óleos apropriados para este fim são, por exemplo, o óleo de amendoim, o óleo de sésamo, o óleo de semente de algodão, o óleo de milho, o óleo de soja, ésteres de glicerol sintético de ácidos gordos de cadeia longa e misturas destes e outros óleos. Podem também ser preparadas suspensões injectáveis, em cujo caso podem ser empregues agentes veiculares líquidos apropriados, agentes de suspensão e do género. Nas composições apropriadas para administração percutânea, o agente veicular compreende opcionalmente um agente de aumento da penetração e/ou um agente molhante apropriado, opcionalmente combinado com aditivos apropriados de qualquer natureza, em pequenas proporções, aditivos esses que não causam qualquer efeito prejudicial significativo na pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração na pele e/ou podem ajudar na preparação das composições desejadas. Estas composições podem ser administradas de várias maneiras, por exemplo, sob a forma de um pacho transdérmico, numa mancha (“spot-on”) ou como um unguento. Os sais de adição de ácido ou de base dos compostos de fórmula (I), devido à sua maior solubilidade em água sobre a forma de base ou ácido correspondente, são obviamente mais apropriados na preparação de composições aquosas. A fim de aumentar a solubilidade e/ou estabilidade dos compostos de fórmula (I) nas composições farmacêuticas, pode ser vantajoso empregar · -, · - ou · -ciclodextrinas ou seus derivados, em particular ciclodextrinas substituídas por hidroxi-alquilo, por exemplo, 2-hidroxipropil-· -ciclodextrina. Os codissolventes, tais como álcoois, podem também aumentar a solubilidade e/ou a estabilidade dos compostos de fórmula (I) nas composições farmacêuticas. 19 É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas anteriormente mencionadas na forma de dosagem unitária, para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma dc dosagem unitária, tal como é usada na presente memória e reivindicações, refere-se a unidades fisicamente discretas apropriadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade pré-determinada de ingrediente activo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com o agente veicular farmacêutico requerido. Exemplos dessas formas de dosagem unitária são os comprimidos (incluindo os comprimidos com núcleo ou revestidos), cápsulas, pílulas, saquetas de pó, bolachas, soluções injectáveis ou suspensões, colheres de chá, colheres de sopa e do género, e seus múltiplos segregados.
Os peritos no tratamento das doenças mediadas pela taquiquinina podem determinar a quantidade diária terapêutica efectiva a partir dos resultados dos testes a seguir apresentados. Uma quantidade diária terapêutica efectiva situar-se-á entre cerca de 0,001 mg/kg e cerca de 40 mg/kg do peso do corpo, mais preferencialmente entre cerca de 0,01 mg/kg e cerca de 5 mg/kg do peso do corpo. Pode ser apropriado administrar a dose terapeuticamente efectiva uma vez ao dia ou como duas, três, quatro ou mais sub-doses, em intervalos apropriados, ao longo do dia. As referidas sub-doses podem ser formuladas cómo formas de dosagem uhitária, por exemplo, contendo 0,05 mg a 500 mg e, em particular, 0,5 mg a 50 mg de ingrediente activo por forma de dosagem unitária. A dosagem e a frequência de administração exactas dependem do composto em particular de fórmula (I) usado, do estado particular a ser tratado, da gravidade do estado a ser tratado, da idade, do peso e das condições físicas em geral do paciente em particular, bem como de outra medicação que o paciente possa estar a tomar, tal como é sabido pelos peritos na matéria. Além disso, é evidente que a referida quantidade diária efectiva pode ser diminuída ou aumentada, dependendo da resposta do paciente tratado e/ou dependendo da avaliação do médico que prescreve os compostos da presente invenção. As gamas de quantidade diária efectiva acima mencionadas são, por isso, apenas guidelines.
Os exemplos seguintes destinam-se a ilustrar e não limitam o âmbito da presente invenção.
Parte Experimental
Daqui em diante, ‘THF’ significa tetra-hidrofurano, “DIPE” significa éter diisopropflico, "TA” significa temperatura ambiente e “DMF’ significa N,N-dimetil- 20 formamida. A configuração estereoquímica absoluta de alguns compostos de fórmula (I) não foi determinada experimentalmente. Nesses casos, a forma estereoquimicamente isomérica que foi primeiro isolada é designada como “A” e a segunda como “B’\ sem outra referência à configuração estereoquímica actual.
Preparação dos compostos intermediários Exemplo AI a) Arrefeceu-se uma mistura de l,4-dioxo-8-azaspiro[4,5]-8-carboxilato dc 1,1-dimetiletilo (0,1 moles) em éter dietílico (150 ml) e Λί,,Λ/,ΛΓ,ΛΓ-tetrametil-etileno-diamina (33,2 ml), num banho de 2-propanol/CC>2 sob um fluxo de N2. Adicionou-se, gotejando, a uma temperatura abaixo de -60°C, sec-butil-lítio (1,3 M; 0,11 moles) e agitou-se a mistura durante 3 horas. Adicionou-se, gotejando, uma mistura de 3,5-(diflúor)benzaldeído (0,12 moles) em éter dietílico (75 ml). Agitou-se lentamente a mistura durante a noite e deixou-se aquecer para a TA. Decompôs-se a mistura com água e separou-se nas suas camadas. Extraiu-se a camada aquosa com 012(½. Secou-se a camada orgânica combinada, filtrou-se e evaporou-se o dissolvente, originando 38,5 g de 7-1(3,4-difluorfenil)hidroxi-metil]-l,4-dioxo-8-azaspiro[4,51-8-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (intermediário 10). b) Agitou-se e levou-se a refluxo durante 2 horas uma mistura do intermediário 10 (0,1 moles) e 2-metil-2-propanol, sal de potássio (1 g) em tolueno (200 ml). Evaporou-se o dissolvente e recolheu-se o resíduo em CltC^/água. Separou-se a camada orgânica, secou-se, filtrou-se e evaporou-se o dissolvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: CH2CI2/CH3OH 98/2). Recolheram-se ás fraeções puras e evaporou-se o dissolvente. Suspendeu-se o resíduo em éter de petróleo, filtrou-se o precipitado e secou-se, originando 10 g (32 %) de (±)-r-(3,4-difluorfenil)tetra-hidrospiro[l,3-dioxolan-2,7’(rH)-[3H]-oxazolo[3,4-a]piridin]-3-ona (intermediário 11). c) Hidrogenou-se a 50° C uma mistura do intermediário 11 (0,032 moles) em CH3OH (250 ml) com paládio em carbono activado (10 %; 2 g). Depois da absorção do hidrogénio, filtrou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado, originando 9 g (100 %) de 7-[(3,4-difluorfenil)metil]-l,4-dioxo-8-azaspiro[4,5]-decano (intermediário 12). d) Agitou-se a 75° C uma mistura do intermediário 12 (0,032 moles) em HC1 (6N; 90 ml) e depois arrefeceu-se. Adicionou-se CH2CI2 e alcalinizou-se a mistura com NaOH a uma temperatura inferior a 20° C. Separou-se a camada orgânica, secou-se, filtrou-se e evaporou-se o dissolvente. Secou-se o resíduo, originando 7,2 g de 2-[(3,4-difluorfenil)metil]-4-piperidinona (intermediário 13).
De forma semelhante à descrita no procedimento d), prepararam-se: (±)-2-(fenilmetil)-4-piperidinona (intermediário 1); 21 (±)-rrans-l-(3,5-dimetilbenzoil)-4-(4-oxo-l-piperidinil)-2-(fenilmetil)piperidina (intermediário 2, p.f. 108,4° C); (±)-cis-1 -(3,5-dimetilbcnzoil)-4-(4oxo-1 -piperidmil)-2-(fenilmetil)piperidina (intermediário 3); e 2-[[3-flúor-5-(trifluormetil)fenil]metil]-4-piperidinona (intermediário 14). e) Agitou-se durante a noite, à TA, uma mistura do intermediário 1 em CH2CI2, cloreto de 3,5-dimetilbenzoilo (7,4 g) e trietilamina (11 ml). Adicionou-se NaOH diluído. Separou-se a camada orgânica, secou-se, filtrou-se e evaporou-se o dissolvente. Cristalizou-se o resíduo a partir de DIPE, originando 7,44 g (58 %) de (1)-1-(3,5)-dimetilbenzoil)-2-(fenilmetil)-4-piperidinona (intermediário 4).
De forma semelhante à descrita no procedimento e), prepararam-se: (±)-l-[3,5-bis(trifluormetil)benzoil]-2-[[4-(trifluormetil)fenil]metil]-4-piperidinona (intermediário 15); (±)-l-[3,5-bis(trifluormetil)benzoil)-2-í(3,4-difluorfenil)metil]-4-piperidinona (intermediário 16); e (±)-l-[3,5-bis(trifluormetil)benzoil]-2-[[3-fluor-5-(trif]uormetil)fenil]metil]-4-piperidinona (intermediário 17).
Exemplo A2
Em alternativa à sequência de procedimento, tal como se descreveu no exemplo Al.a) a Al.c). Pode ser usado o procedimento seguinte. Adicionou-se sec-butil-lítio (0,63 moles) a -78° C sob um fluxo de N2, a uma solução de l,4-dioxo-8-azaspiro[4,5]-8-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,57 moles) e ΜΜΝ’,Ν’-tetrametil-etilenodiamina (1,14 moles) em (1000 ml). Uma hora depois da adição estar completa, adicionou- se uma mistura de 3-(trifluormetil)benzaldeído (0,57 moles) em (C2Hs)20 (200 ml). Deixou-se a aquecer mistura até à TA e depois agitou-se à TA durante 16 horas. Evaporou-se o dissolvente. Adicionou-se uma mistura de 2-metil-2-propanol, sal de potássio (0,2 moles) em tolueno (500 ml). Agitou-se a mistura a 80° C durante 5 horas. Evaporou-se o dissolvente. Aqueceu-se o resíduo com uma solução de NH4CI saturada e extraiu-se com CH2CI2. Separou-se a camada orgânica, secou-se, filtrou-se e evaporou-se o dissolvente. Suspendeu-se o resíduo em DIPE, filtrou-se e secou-se. Dissolveu-se esta fracção em CH3OH (250 ml) e hidrogenou-se a mistura com paládio em carbono activado (10 %, 3 g) como um catalisador. Depois da absorção do hidrogénio, filtrou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo sobre gel de sílica num filtro de vidro (eluente: CH2CI2/CH3OH 95/5). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o dissolvente. Dissolveu-se esta fracção em HC1 (6N, 100 ml) e CH3OH (100 ml) e agitou-se a mistura a 50° C durante 8 horas. Evaporou-se o dissolvente orgânico. Lavou-sc o concentrado com uma solução de K2CO3 saturada e extraiu-se 22 22 ; com CH2CI2. Separou-se a camada orgânica, secou-se, filtrou-se e evaporou-se o dissolvente. Purificou-se o resíduo sobre gel de sílica num filtro de vidro (eluente: CH2CI2/CH3OH 95/5). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o dissolvente, originando 48,5 g (70 %) de (±)-2-[[4-(trifluormetil)fenil]metil]-4-piperidinona (intermediário 18).
Exemplo A3
Agitou-se a 70° C, durante 1 hora e 30 minutos, uma mistura de (±)-8-/<src-butoxi-carbonil-7-(fenilmetil)-l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano (33,34 g) em HC1 (6N; 250 ml). Arrefeceu-se a mistura, adicionou-se CH2CI2 (100 ml) e alcalinizou-se a mistura com NaOH enquanto se arrefecia até à TA. Separou-se a camada orgânica e extraiu-se a camada aquosa com CH2CI2. Adicionou-se trietilamina.(20,2 g), seguida de cloreto de 3,5-bis(trifluormetil)benzoilo (27,7 g) dissolvido em CH2CI2 e agitou-se a mistura durante 2 horas. Secou-se a camada orgânica, filtrou-se e evaporou-se. Cristalizou-se o resíduo a partir de DIPE, filtrou-se o precipitado e secou-se. Evaporou-se a camada mãe e cristalizou-se o resíduo a partir de DIPE. Filtrou-se o precipitado e secou-se. Recolheram-se as duas fracções sólidas em água e CH2CI2. Adicionou-se NaOH e extraiu-se a mistura. Secou-se a camada orgânica, filtrou-se e evaporou-se, originando 16,14 g (38 %) de (±)-l-[3,5-bis-(trifluormetil)benzoil]-2-(fenilmetil)-4-piperidinona (intermediário 5, p.f. 102,5° C).
Exemplo A4
Adicionou-se dicarbonato de di-íerc-butilo (21,8 g) a uma mistura do intermediário 1 (17 g) em CH2CI2 (500 ml) e agitou-se a mistura à TA durante 48 horas. Evaporou-se a mistura, recolheu-se o resíduo em água e tolueno e separou-se a camada orgânica. Extraiu-se a camada aquosa novamente com tolueno. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas, filtraram-se e evaporaram-se, originando 38 g (100 %) de 4-oxo-2-(fenil-metil)-l-piperidino-carboxilato de (±)-l,l-dimetiletilo (intermediário 6).
Exemplo A5
Adicionou-se ácido clorídrico em 2-propanol (10 ml) a uma mistura de (cis+trans)-4-[4-(2,3-di-hidro-2-oxo- lH-benzimidazol- 1-il)-1 -piperidinil]-2-(fenilmetil)-1 -piperidino-carboxilato de (±)-l,l-dimetil etilo (12 g) em CH.^OH (100 ml) e agitou-se a mistura e levou-se a refluxo durante 2 horas e 30 minutos. Evaporou-se o dissolvente e recolheu-se 0 resíduo em CH2CI2 e água com NaOH diluído. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se 0 resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: CH2Cl2/(CH30H/NH3) 93/7). Recolheu se uma primeira fraeção e evaporou-se, originando 2,1 g de (±)-cis-1,3-di- hidro-l-[l-[2-(feni]metil)-4-piperidinil]-4-piperidinil]-2H-benzimidazol-2-ona (intermediário 7). Recolheu-se uma segunda fracção e evaporou-se, originando 0,9 g de (±)-írans-l,3-di-hidio-l-[l-[2-(fcnilmetil)-d-piperidinil]-4-piperidinil]-2H-benzimidazol-2-ona (intermediário 8).
Exemolo A6
Hidrogenou-se 4-(metoximetil)-jV-fenil-l-(fenilmetil)-4-piperidinamina (15 g) em CH3OH (250 ml) com paládio em carbono activado (10 %; 3 g) como um catalisador. Depois da absorção de H2, filtrou-se o catalisador. Evaporou-se o filtrado, dissolveu-se o resíduo em 2-propanol (300 ml) e converteu-se no sal de ácido bromídrico (1:2) com ácido bromídrico em ácido acético. Agitou-se esta mistura durante 1 hora. Adicionou-se DIPE (200 ml) e agitou-se a mistura resultante durante 1 hora. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com DIPE e recristalizou-se a partir de etanol/DIPE 3/1. Filtraram-se os cristais e secaram-se, originando 12,9 g (70 %) de dibromidrato de 4-(metoximetil)-jV-fenil-4-piperidinamina (intermediário 9, p.f. 220,0° C).
Exemplo A7 a) Hidrogenou-se a 50° C, uma mistura de 4-oxo-2-(fenilmetil)-l-piperidino carboxilato de (±)-l,l-dinietiletilo (0,1 moles) e íV-(4-fenil-4-piperidinil)-acetamida (0,1 moles) em 2-propanol (500 ml), com platina (4 g) como catalisador, na presença de isopropóxido de titânio (IV) (28,5 g) e tiofeno (4 %; 1 ml). Depois da absorção de hidrogénio, filtrou-se 0 catalisador e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: CH2CI2/CH3OH 97/3). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o dissolvente, originando 40 g (74,1 %) de 4-[4-(acetilamino)-4-fenil-l-piperidinil]-2-(fenilmetil)-l-piperidino-carboxilato de (±)-l,l-dimetiletilo (intermediário 19). b) Agitou-se e levou-se a refluxo durante 2 horas, uma mistura do intermediário 19 (0,081 moles) em CH3OH (300 ml) e 2-propanol em HC1 (30 ml). Evaporou-se o dissolvente. Recolheu-se o resíduo em água/DIPE e separopu-se a mistura nas suas camadas. Alcalinizou-se a camada aquosa com NaOH e adicionou-se CH2CI2. Lavou-se a camada orgânica combinada com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se o dissolvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Recolheram-se duas fracções puras e evaporaram-se os seus dissolventes, originando 3 g da fracção 1,2 g da fracção 2 e 2,5 g de (±)-V-[l-[2-(fenilmetil)-4-piperidinil]-4-fenil-4-piperidinil]acetamida (intermediário 20). Dissolveu-se a fracção 1 em 2-propanol e converteu-se no sal de ácido clorídrico (1:2) com HCl/2-propanol. Filtrou-se o precipitado e secou-se, originando 0,24 g de dicloridrato dc (±)-cw-/V-[l[2-(fenil-metil)-4-piperidinil]-4-fenil-4-piperidinil]ace- 24 tamida di-hidratado (intermediário 21). Purificou-se novamente o intermediário 20 por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: Cí^C^/ÍCHsOH/NHa) 95/5). Recolhcram-se as fracções puras e evaporou-se o dissolvente. Dissolveu-se o resíduo em 2-propanol e converteu-se no sal do ácido clorídrico (1:2) com HCl/2-propanol. Filtrou-se o precipitado e secou-se, originando 0,44 g de dicloridrato de (±)-trans-/V-[4-fenil-l-[2-(fenilmetil)-4-piperidinil]-4-piperidinil]acetamida di-hidratado (intermediário 22). Purificaram-se novamente fracções menos puras (20 g) por HPLC sobre gel de sílica (eluente: CHhCVíCHaOH/NHa) 95/5). Recolhcram-se dois grupos de fracções puras e evaporou-se o seu dissolvente, originando 6,5 g de (±)-ci.y-N-[4-fenil-l-[2-(fenilmetil)-4-piperidinil]-4-piperidinil)acetamida (intermediário 23) e 7,2 g de (±)-mm-/V-[l-[2-(fenilmetil)-4-piperidinil]-4-fenil-4-piperidini]]acetamida (intermediário 24).
De forma semelhante, prepararam-se: (E)-2-butenodioato de (±)-írans-l-[[l-[4-fenil-2-(fenilmetil)-4-piperidinil]-4-piperidinil]carbonil]pirrolidina (1:2) (intermediário 25); (E)-2-butenodioato de (±)-cis-l-[[l-[4-fenil-2-(fenilmetil)-4-piperidinil]-4-piperidinil]carbonil]pirrolidina (1:2) (intermediário 26); (±)-cis-l-[[l-[4-fenil-2-(fenilmetil)-4-piperidinil]-4-piperidinil]carbonil]-pirrolidina (intermediário 27); e (±)-íran5-l-[[l-[4-fenil-2-(fenilmetil)-4-piperidinil]-4-piperidinil]carbonil]-pirrolidina (intermediário 28).
Exemplo A8 a) Agitaram-se a 50° C, durante 2 horas, éster de 1,1-dimetiletilp do ácido 4-oxo-l-piperidino-carboxílico (0,053 moles), l-[(4-fluorfenil)metil]-l//-imidazol-2-amina e isopropóxido de titânio (IV) (0,055 moles). Adicionaram-se etanol (350 ml) e boro-hidreto de sódio (0,53 moles). Agitou-se a mistura à TA durante a noite e adicionou-se água. Filtrou-se a mistura sobre decalite, lavou-se com etanol/CH2Cl2 e evaporou-se o dissolvente. Retirou-se o resíduo em CH2CI2, secou-se, filtrou-se e evaporou-se o dissolvente. Purificou-se o resíduo sobre gel de sílica num filtro de vidro (eluente: CH2CI2/CH3OH 100/0,99/1,98/2,97/3,96/4 e 94/6). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o dissolvente. Cristalisou-se o resíduo a partir de DIPE, filtrou-se o precipitado e secou-se, originando 11,3 g (57 %) de 4-[[l-[(4-fluorfeniI)metil]-l//-imidazoI-2-il]amino)-l-piperidino-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (intermediário 29). b) Agitou-se e levou-se a refluxo durante 1 hora uma mistura do intermediário 29 (0,026 moles) numa solução de HC1 em 2-propanol (15 ml) e CH3OH (110 ml). Evaporou-se o dissolvente. Retirou-se o resíduo em H2O/ CH2CI2. Alcalinizou-se a mistura com NaOH. Separou-se a camada orgânica, secou-se, filtrou-se e evaporou-se o dissolvente, 25
originando 4,95 g (69 %) de W-[l-[(4-fluorfenil)metil]-l//-imidazol-2-il]-4- piperidinamina (intermediário 30).
Preparação dos compostos de fórmula (D Exemplo BI a) Adicionou-se isopropóxido de titânio (IV) (18 g) a 4-hidroxipiperidina (5 g) e ao intermediário 4 (16 g) em CH2CI2 (25 ml) e agitou-se a mistura à TA durante 3 horas. Adicionou-se cianoboro-hidreto de sódio (2 g) dissolvido cm ctanol (50 ml) e agitou-se a mistura à TA durante a noite. Adicionaram-se água (50 ml) e CH2CI2 (1000 ml), filtrou-se a mistura através de celite, lavou-se com CH2CI2 e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: CH2CI2/CH3OH 96/4). Recolheram-se as fracções puras e evaporaram-se, originando 8,3 g (41 %) de (±)-cis-l-(3,5-dimetilbenzoil)-4-(4-hidroxi-l-piperidinil)-2-(fenilmetil)piperidina (composto 30) e 4,1 g (20 %) de (±)-/raní-l-(3,5-dimetilbenzoil)-4-(4-hidroxi-l-piperidinil)-2-(fenilmetil)-piperidina (composto 31). b) Agitou-se a 40° C, durante 2,5 horas, uma mistura do intermediário 5 (0,01 moles), 4-[[l-[(4-fluorfenil)metil]-lH-benzimidazol-2-il]metil]-4-piperidinol (0,01 mole) e isopropóxido de titânio (IV) (0,011 moles) em 2-propanol (5 ml) e depois arrefeceu-se. Adicionaram-se etanol (100 ml) e boro-hidreto de sódio. Aqueceu-se a mistura para 50° C e adicionou-se boro-hidreto de sódio (0,05 moles) durante um período de 3 horas. Agitou-se a mistura à TA durante a noite. Adicionou-se água (30 ml) e agitou-se a mistura durante 30 segundos e depois filtrou-se sobre decalite. Lavou-se a decalite com CH2CI2, secou-se e filtrou-se, para dar a mistura 1. Evaporou-se o filtrado e retirou-se o resíduo em CH2CI2, secou-se e filtrou-se, para dar a mistura 2. Combinaram-se as misturas 1 e 2 e evaporou-se o dissolvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre RP 18 (eluente: acetato de amónio (0,5 % em IfeOyCHsOH/CHjCN 70/15/15 a CH3OH/CH3CN 50/50 para CH3CN 100 %). Recolheram-se duas fracções puras e evaporaram-se os seus dissolventes, originando 2,9 g de (±)-cw-l-[3,5-bis(trifluormetil)benzoil]-4-[4-[[l-[(4-fluorfenil)metiI]-l//-benzimidazol-2-il]metil]-4-hidroxi-l-piperidinil)-2-(fenilmetil)piperidina (39 %) (composto 74) e 3 g (40 %) de (±)-rra«í-l-[3,5-bis(trifluormetil)benzoil]-4-[4-[[l-[(4-fluorfenil)-metil]-l//-benzimidazol-2-il]metil]-4-hidroxi-l-piperidinil]-2-(fenilmetil)-piperidina (composto 75). c) Agitou-se à TA, durante 4 horas, uma solução do intermediário 15 (0,01 moles), cloridrato de l-(4-fenil-4-piperidinil-carbonil)pirrolidina (0,01 mole), trietilamina (0,015 moles) em THF (10 ml) e isopropóxido de titânio (IV) (3,72 ml). Adicionou-se etanol (10 ml) e cianoboro-hidreto de sódio (0,01 mole). Agitou-se a mistura durante algumas horas. Adicionaram-se gelo e etanol (10 ml) e agitou-se a mistura à TA durante 26 26
30 minutos e depois filtrou-se sobre decalite. Evaporou-se o dissolvente e extraiu-se o resíduo com CH2CI2. Separou-se a camada orgânica, secou-se, filtrou-se e evaporou-se o dissolvente. Purificou-se o resíduo por HPLC sobre gel de sílica (eluente: CH2CI2/CH3OH 95/5). Recolheram-se duas fracções puras e evaporaram-se os seus dissolventes. Crist'alizou-se o resíduo a partir de DIPE. Filtrou-se o precipitado e secou-se, originando 4,07 g de (±)-cw-l-[3,5-bis-(trifluormetil)benzoil]-4-[4-fenil-4-(l-pirrolidinÍlcarbonil)-l-piperidinil)-2-[[4-(trifluormetil)fenil]metil]piperidina (55 %) (composto 111) e 1,3 g dc (±)-frans-l-[3,5-bis(trifluormetil)benzoil]-4-[4-fenil-4-(l-pirrolidinilcarbonil)-l-piperidinil]-2-[[4-(trifluormetil)fenil]metil]piperidina (18 %) (composto 112).
Exemplo B2
Hidrogenou-se a 50° C, durante a noite, com paládio em carbono activado (10 %; 2 g) como catalisador, uma mistura do intermediário 2 (14,6), benzenometanamina (3,9 g) em CH3OH (250 ml) e tiofeno (4 %; 1 ml). Filtrou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado. Retirou-se o resíduo em CH3OH (250 ml) e hidrogenou-se a seguir, à ΤΛ, durante a noite, com paládio em carbono activado (10 %; 2 g) como um catalisador. Depois da absorção de hidrogénio, filtrou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Recolheram-sé as fracções puras e evaporaram-se, originando 9,1 g (62 %) de (±)-rrans-4-(4-amino-1 -piperidinil)-1 -(3,5-dimetilbenzoil)-2-(fenilmetil)piperidina (composto 22).
Exemplo B3
Hidrogenou-se a 50° C, durante a noite, com paládio em carbono activado (10 %; 1 g) como catalisador na presença de tiofeno (solução a 4 %; 1 ml), uma mistura do intermediário 2 (2 g) e 2-metoxibenzilamina (0,7 g) em CH3OH (150 ml). Depois da absorção de hidrogénio, filtrou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado. Purificou-se por HPLC sobre gel de sílica (eluente: de 100 % de CH2CI2 a 100 % de CH2CI2/CH3OH (90/10) durante 20 minutos a 125 ml/minuto). Recolheram-se as fracções desejadas e evaporou-se o dissolvente. Secou-se o resíduo, originando 0,1 g (3,9 %) de (+)-trans-1-(3,5-dimetilbenzoil)-4-[4-[[(2-metoxifenil)metil]-amino]-l-piperidinil]-2-(fenilmetil)-piperidina (composto 35, p.f. 71,2° C).
Exemplo B4
Agitou-se e levou-se a refluxo durante a noite uma mistura do composto 3 (2 g), metano-sulfonato de feniletilo (1 g) e carbonato de sódio (0,75 g) em etanol (50 ml). Evaporou-se 0 dissolvente, retirou-se o resíduo em água e extraiu-se com CH2CI2. 27
Secou-se a camada orgânica, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: CH2CI2/CH3OH 95/5). Rccolheram-se as fracções puras e evaporou-se o dissolvente. Secou-se o resíduo, originando 0,61 g (24 %) de (±)-ínms-l-(3,5-dimetilbenzoil)-4-[4-[(2-(feniletil)amino]-l-piperidinil]-2-(fenilmetil)piperidina (composto 27, p.f. 67,8° C).
Exemplo B5
Adicionou-se cloreto de 3,5-diclorobenzoilo (1 g) a uma mistura do composto 31 (2 g) e trietilamina (0,5 g) em CH2CI2 (25 ml) e agitou-se a mistura à TA durante 1 hora. Lavou-se a mistura com água. Secou-se a camada orgânica, filtrou-se e evaporou-se o dissolvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: CH2CI2/CH3OH 97/3). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o seu dissolvente. Secou-se o resíduo, originando 0,34 g (11,7 %) de 3,5-diclorobenzoato de (±)-franí-l-[l-(3,5-dimetilbenzoil)-2-(fenilmetil)-4-piperidinil]-4-piperidinilo (composto 33, p.f. 83,3° C).
Exemplo B6
Usando o mesmo procedimento reaccional tal como descrito no exemplo B5, fez-se reagir cloreto de 3,5-bis(trifluormetil)benzoilo com o intermediário 8, para formar (±)-rrartí-l-[3,5-bis(trifluormetil)benzoil]-4-[4-(2,3-di-hidro-2-oxo-l//-benzimidazol-l-il)-l-piperidinil]-2-(fenilmetiI)piperidina (composto 43, p.f. 156,1° C).
Exemplo B7
Usando o mesmo procedimento reaccional tal como descrito no exemplo B6, fez-se reagir cloreto de 3,5-dimetilbenzoilo com o composto 22, para formar (±)-trans-N-[l-[l-(3,5-dimetilbenzoil)-2-(fenilmetil)-4-piperidinil]-4-piperidinil]-3,5-dimetil-benzamida (composto 21, p.f. 120,1° C).
Exemplo B8
Usando o mesmo procedimento reaccional tal como descrito no exemplo B6, fez-se reagir cloreto de propionilo com (±)-czs-4-[4-(2,3-di-hidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-il)-l-piperidinil]-l-(3,5-dimetilbenzoil)-2-(fenilmetil)piperidina, para formar (±)-cz's-l-[Hl-fS.S-dimetilbenzoiO^-ffenil-metilM-piperidinill^-piperidinin-l.S-di-hidro-S-O-oxopropil)-2/7-benzimidazol-2-ona (composto 34).
Exemplo B9
Agitaram-se e levaram-se a refluxo aparas de magnésio (0,25 g) em THF. Adicionou-se, gotejando 2-bromnanisole (0.9 g) dissolvido em THF (15 ml) e agitou-se e levou-se a refluxo a mistura durante 3 horas. Adicionou-se o intermediário 2 (2,7 g) dissolvido em THF (15 ml) e agitou-se e levou-se a refluxo a mistura durante a noite. Lavou-se a mistura com água, separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com CH2CI2. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas, filtraram-se e evaporaram-se. Secou-se o resíduo e purificou-se posteriormente por HPLC (eluente: CH2CI2/CH3OH 100/0 a 98/2). Recolheram:se as fracções puras e evaporaram-se. Suspendeu-se o resíduo em água/CHsOH/CHsCN 30/40/40, filtrou-se e secou-se, originando 0,2 g (5,8 %) de (±)- rranj-l-(3,5-dimctilbcnzoil)-4-[4-hidroxi-4-(2metoxifenil)-l-piperidinil]-2-(fenil- metil)-piperidina (composto 17, p.f. 213,1° C).
Exemplo B10
Agitou-se e levou-se a refluxo, durante 30 horas, uma solução de cis-1 -[ 1 -(3,5-dimeti 1-benzoil)-2-(fenilmetil)-4-piperidinil]-4-fenil-4-piperidino-carboxilato de (±)-etilo (2,96 g) em NaOH (20 ml) e dioxano (50 ml). Evaporou-se a mistura e adicionou-se HC1 (IN; 20 ml). Filtrou-se o precipitado, adicionaram-se água (100 ml) e CH2CI2 (10 ml) e filtrou-se novamente. Retirou-se o precipitado em água, aqueceu-se, esfriou-se, filtrou-se e secou-se. Purificou-se o produto por HPLC (eluente: acetato de amónio e CH3CN). Recolheram-se as fracções puras, evaporaram-se e secaram-se, originando 1,09 g (39 %) 1 de ácido (±)-cis-1 -[1 -(3,5-dimetilbenzoil)-2-(fenilmetil)-4-piperidinil]-4-fenil-4-piperidino-carboxílico (composto 38, p.f. 259,1° C).
Exemplo BI 1
Agitou-se e aqueceu-se a 80° C, durante 4 horas, uma mistura de (±)-cw-4-(4-amino-1 -piperidinil)-l-(3,5-dimetilbenzoil)-2-(fenilmetil)piperidina (4 g) e 2H,3H-1,3-benzoxa-zina-2,6-diona (1,6 g) em DMF (100 ml). Evaporou-se a mistura e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: CH2CI2/CH3OH 98/2). Recolheram-se as fracções puras e evaporaram-se. Secou-se o resíduo, originando 1,34 g (25,5 %) de (±)-cis-2-amino-/V-[l-[l-(3,5-dimetiIbenzoil)-2-(fenilmetil)-4-piperidinilj-4-piperidinil]benzamida (composto 24, p.f. 121,1° C).
Exemplo B12
Adicionaram-se ácido 2,4-dimetil-5-tiazoico (0,080 g) e 1 //-benzotriazol-1 -ol (0,060 g) ao intermediário 22 (0,100 g) em CH2O2 (5 ml). Agitou-se a mistura e arrefeceu-se num banho de gelo, sob um fluxo de N2. Adicionou-se, gotejando, uieiilamina. Adicionou-se, gotejando, uma solução de (CH3)2-N-(CH2)3-N=N-CH2-CH3 (0,080 g) em CH2CI2 (5 ml) e deixou-se aquecer a mistura reaccional para a TA, sob N2. Agitou-se a mistura reaccional durante a noite. Depois, isolou-se o composto e purificou-se por cromatografia em coluna (eluente: (0,5 % de acetato de amónio em 29 H20)/ÇH30H/CH3CN 70/15/15 subindo para 0/0/100). Recolheram-se as fracções desejadas e evaporou-se o dissolvente, originando 0,070 g de (±)-frans-iV-[l-[l-[(2,4-dimetil-5-tiazolil)carbonil]-2-(fenÍlmetil)-4-piperidinil]-4-fenil-4-piperidinil]acetajTiida (composto 121).
Exemplo B13
Hidrogenou-se a 50° C, com platina em carbono activado a 5 % (2 g) como catalisador na presença dc uma solução de tiofeno (1 ml), uma mistura de (±)-l-[3.5-bis-(trifluormetil)benzoil]-2-(fenilmetil)-4-piperidinona (0,018 moles), intermediário 30 (0,018 moles) e isopropóxido de titânio (IV) (0,018 moles) em 2-propanol (150 ml). Depois da absorção de hidrogénio, filtrou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado. Recolheu-se o resíduo em H2O e CH2CI2, filtrou-se sobre decalite e lavou-se várias vezes com H2O. Separou-se a camada orgânica, secou-se, filtrou-se e evaporou-se o dissolvente. Purificou-se o resíduo por HPLC sobre gel de sílica (eluente: CH2Cl2/CH30H/(CH30H/NH3) 95/4,5/0,5). Recolheram-se duas fracções puras e evaporaram-se os seus dissolventes. Secou-se o resíduo, originando 1,02 g de (±)-c/s-l-[3,5-bis(trifluormetil)benzoil]-4-[4-[[l-[(4-fluorfenil)metil]-lH-imidazol-2-il]amino]-l-piperidinil]-2-(fenilmetil)piperidina (composto 72) e 0,77 g (6 %) de (±)-frans-l-[3,5-bis(trifluormetil)benzoil]-4-[4-[[l-[(4-fluorfenil)metil]-lH-imidazol-2-il]amino]-l-piperidinil]-2-(fenilmetil)piperidina (composto 73).
Exemplo B14
Agitou-se à TA, durante a noite, uma mistura do intermediário 23 (0,0025 moles) e 3,5--di(trifluormetil)-l-isocianato-benzeno (0,0025 moles) em CH2CI2 (25 ml). Evaporou-se o dissolvente e cristalizou-se o resíduo a partir de CH3CN. Filtrou-se o precipitado e secou-se, originando: 0,88 g (54 %) de (±)-cís-4-[4-(acetilamino)-4-fenil-l-piperidinil]-/V-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-2-(fenilmetil)-l-piperidino-carboxamida (composto 127).
As tabelas seguintes listam compostos de fórmula (I) preparados de acordo com um dos exemplos acima (Ex.).
Tabela 1
30
\ /
31
Co. Ex. R12 R4 R5 Dados físicos N° N°. 21 B7 ch3 H OCHj -HH—C-OCHi (±)-trans; p.f. 120,1° C OCH, 22 B2 ch3 H -nh2 (±)-trans; 23 B2 ch3 H -nh2 (±)-cis; 24 Bll ch3 H -NH—C— (±)-czs; p.f. 121,1° C NHj 25 Bll ch3 H -NH—C— (±)-trans; p.f. 256,6° C y—' NH} 26 B4 ch3 H -NH-(CH2)2-C6H5 (±)-cis; p.f. 224,5° C 27 B4 ch3 H -NH-(CH2)2-C6Hs (±)-trans; p.f. 67,8° C 28 Bla ch3 H ÇeHi —N—C—CH, II 3 o (±)-cz's; p.f. 88,3° C 29 Bla ch3 H ÇeHs —N— C—CH, II 3 0 (±)-trans; p.f. 91,6° C 30 Bla ch3 H OH (±)-cis; 31 Bla ch3 H OH (tytrans; 32 B5 ch3 H -oJ-Q (±)-cis\ p.f. 68,2° C 33 B5 ch3 H (±)-trans; p.f. 83,3° C 34 B8 ch3 H 0=Ç-CjH5 “(X) 1 qcHj (±)-m 35 B3 ch3 H (±)-trans; p.f. 71,2° C —nh—^ y 36 B2 ch3 fenilo -C(=0)-0-C2H5 (±)-cis-, p.f. 133,6° C 37 B2 ch3 fenilo -C(=0)-0-C2H5 (±)-trans; 38 B10 ch3 fenilo -C(=0)-OH (±)-cis\ p.f. 259,1° C 39 Bla cf3 4-clorofenilo OH (A) 40 Bla cf3 4-clorofenilo OH (B) ι 32 Co. Εχ. R12 R4 R5 Dados físicos Ν°. Ν°. 41 Bla cf3 H (±) 42 Β6 cf3' H (±)-cis; p.f. 159,2° C 43 Β6 CF3 H (±)-trans; p.f. 156,1° C 44 Bla cf3 H -0-CH(C6H5)2 (A) 45 Bla cf3 H -0-CH(C6H5)2 (B) 46 Bla cf3 fenilo Xo (+y(cis+trans) 47 Bla cf3 fenilo J-O (±)-cis; p.f. 127,0° C 48 Bla cf3 fenilo -*-0 (±)-trans; p.f. 137,8° C 49 Bla cf3 fenilo -CH2-NH-CO-CH3 (±) 50 Bla cf3 fenilo fenilo (A) 51 Bla cf3 fenilo fenilo (B) 52 Bla cf3 H -ar (A) Λ“~€> 53 Bla cf3 H <B) 54 Bla cf3 H (A) 55 Bla cf3 H _ch,'nK^O (B) 60 Bla cf3 H vO (±)-c/s 61 Bla cf3 H γζ) ^ (±)-trans 0 62 B6 F fenilo -NH-C(=0)-CH3 (±)-CIS 63 B6 Cl fenilo -NH-C(=0)-CH3 (±)-cis 64 B6 Cl fenilo -C(=0)-0-C2H5 (±)-cis ( . “X / / 33 VÃ-·'......' -
Co. N°. Ex. N°. R12 R4 R5 Dados físicos / 65 B6 H fenilo -NH-C(=0)-CH3 (±)-cis 66 B6 Cl fenilo -C(=0)-0-C2H5 (±)-trans 67 B6 H fenilo -C(=0)-0-C2H5 (±)-trans 68 B6 F fenilo -C(=0)-0-C2Hs (±)-trans 69 B8 ch3 ch2-o-ch3 —N—U—CHl-CHj A (:±)-cis 70 B6 F fenilo U1 -J-a (±)-cis 71 B8 ch3 ch2-o-ch3 —N—11—CH2_ch3 Λ (±)-cis 72 B13 cf3 H u X} -H w (±)-cis 73 B13 cf3 H X? "“o. (±)-trans 74 Blb cf3 OH -XO (:±)-cis 75 Blb cf3 OH -XO "a. (±)-trans 76 Blb cf3 fenilo -C(=0)-0-C2H5 {±)-trans 77 Blb cf3 fenilo -C(=0)-0-C2H5 (±)-cis 78 Blb cf3 fenilo -NH-C(=0)-CH3 (±)-cis 79 Blb cf3 fenilo -NH-C(=0)-CH3 {±)-trans
Tabela 2
34
Tabela 3
Co. N° Ex. Nn R12 -r4-r5- Dados físicos 56 B2 ch3 -0-CH2-CH2-0- (±)-cis; p.f. 65,6° C 57 B2 ch3 -0-CH2-CH2-0- (±)-trans\ p.f. 70,8° C 58 Bla cf3 -C(=0)-NH-CH2-N(fenil)- (±)-cís 59 Bla cf3 -C(=0)-NH-CH2-N(fenil)- (±)-trans 80 Bla cf3 -C(=0)-N(CH3)-CH2-N(fenil)- (±)-CIÍ 81 Bla cf3 -C(=0)-N(CH3)-CH2-N(fenil)- (±)-trans
Co. N° Ex. N° R13 X* R2 Dados físicos 82 B12 H l.d. co: CHj (±)-trans 83 B6 H l.d. 3-(trifluor)fenilo (±)-cis 84 B12 H l.d. ΎΧ CHj (±)-trans 85 B12 H l.d. (±)-cis 86 B12 H l.d. CH, (±)-cis 87 B12 H l.d. Cl- (±)-cis 88 Blb F l.d. 3,5-di(trifluormetil)fenilo (±)-cis 89 B6 H l.d. 0-^3^- (±)-trans 35
Co.N° Ex.N° R13 X* R2 Dados físicos.., 91 B6 H l.d. 3-metilfenilo (:±)-trans 92 B6 H I.d. 3-cianofenilo (±)-trans 93 B6 H l.d. 2,4,6-trimetilfenilo (±)-trans 94 B6 H l.d. 2-naftalenilo (±)-trans 95 B6 H l.d. 2-quinoxalinilo (+)-trans 96 B6 H l.d. 2,6-dicloro-4-piridinilo (±)-trans 97 B6 H l.d. 2-furanilo (±)-lrans 98 B6 H l.d. (CH3)2-CH- (±)-trans 99 B6 H l.d. 1 -metil-2-pirrolilo (±)-trans 100 B6 H l.d. 2-furanilo (±)-cis 101 B6 H l.d. 2-quinoxalinilo (:±)-cis 102 B6 H l.d. 2,6-dicloro-4-piridinilo (±)-cis 103 B6 H -S- fenilo C±)-cis » \
* I.d. significa ligação directa Tabela 4
Co. N°. Ex. N°. R14 R15 R16 R2 Dados físicos 104 B12 H H H ΎΧ (±)-c« ''CHj 105 B12 H H H xr (±)-CI5 106 B12 H H H jy (±)-trans 107 B12 H H H CCr (±)-trans 108 B12 H H H (±)-trans
36 Co. N°. Ex. N°. R14 R15 RÍ6 R2 Dados físicos 109 Blb F H n Ή w 3,5-di(trifluomietiI)fenilo (±)-cis 110 Blb F H cf3 3,5-di(trifluormetil)fenilo (±)-trans 111 Blc H H cf3 3,5-di(trifluormetil)fenilo (±)-cis 112 Blc H H cf3 3,5-di(trifluormetil)fenilo (:±)-trans 113 Blb H F F 3,5-di(trifluormetil)fenilo (±)-cis 114 Blb H F F 3,5-di(trifluormetil)fenilo (±)-trans 115 B6 H Cl Cl 3,5-di(trifluormetil)fenilo (±)-CÍí 116 B6 H Cl Cl 3,5-di(trifluormetil)fenilo (±)-trans 117 B6 H H H (CH3)2-CH- (±)-cis 118 B6 H H H 3-(trifIuormetil)fenilo (±)-trans
Co. Ex. R14 R15 R16 X* R2 Dados N°. N° físicos 119 B12 H H H l.d. ox. (±)-cis 120 B12 H H H l.d. rrV (±)-cis 121 B12 H H H l.d. ""íx, (±)-trans 122 B6 H H H l.d. 3-cianofenilo (±)-trans 123 B6 H H H l.d. 3-metilfenilo {±)-cis 124 Blb F H cf3 l.d. 3,5-di(trifluormetil)fenilo (±)-cis 125 Blb F H cf3 l.d. 3,5-di(trifluormetil)fenilo (±)-trans 126 B6 H H H l.d. 3-(trifluormetil)fenilo (±)-cis 127 B14 H H H l.d. 3,5-di(trifluormetil)fenilo (±)-cis 37
Co. Ex. R14 R15 r16 X1 R2 Dados N°. N° físicos 128 Blb H F F l.d. 3,5-di (trifluormetil)fenilo (±)-trans 129 Blb H F F I.d. 3,5-di (trifluormetil)fenilo (±)-cis 130 B6 H H H l.d. 2,4,6-trimetilfenilo (±)-cis 131 B6 H H H l.d. 2,4,6-trimetoxifenilo (±)-cis 132 B6 H H H l.d. 4-(trifluormetoxi)fenilo (±)-cis 133 B6 H H H l.d. 2-tienilo (±)-cis 134 B6 H H H l.d. 2-quinolinilo (:±)-cis 135 B6 H H H l.d. çyt (±)-cis 136 B6 H H H l.d. 2,4-diclorofenilo (±)-trans 137 B6 H H H l.d. l-metil-2-pirrolilo (±)-trans 138 B6 H H H l.d. 2-naftalenilo (:±)-trans 139 B6 H H H l.d. 2-quinoxalinilo (±)-trans 140 B6 H H H l.d. 2-naftalenilo (±)-trans 141 B6 H H H l.d. 2-quinoxalinilo (±)-cis 142 B6 H H H l.d. Ϊ A CHj—O—C—V y- (±)-cis 143 B6 H H H l.d. 2-furanilo (±)-cis 144 B6 H H H l.d. 2,6-dicloro-4-piridinilo (±)-trans 145 B6 H H H l.d. 2-furanilo (±)-trans 146 B6 H H H l.d. "Vv (±)-cis ** ry- 147 B6 H H H l.d. F1 N—K (±)-cis α—^ N==/ 148 B6 H H H l.d. 2-naftalenilo (±)-cis 149 B6 H H H l.d. 2-benzotienilo (±)-cis 150 B6 H H H l.d. 0-5- (±)-cis 151 B6 H H H -S- fenilo (±)-cis 152 B6 H H H l.d. l-metil-2-pirrolilo (±)-cis 153 Bla H cf3 H l.d. ^.^-diCtrifluormetiOfenilo (±)-cis 154 Bla H cf3 H l.d. 3,5-di (trifluormetil)fenilo (+)-trans 1 I.d. significa ligação directa 38 C. Exemplos farmacológicos
Exemplo C.l: Antagonismo do relaxamento induzido pela substância P das artérias coronárias do porco
Viraram-se segmentos das artérias coronárias retirados de porcos (mortos por injecção de uma overdosé de sódio pentobarbital) e montaram-se para registo da tensão isométrica em banhos de orgãos (20 ml de volume) com o endotélio do lado de fora. Banharam-se as preparações numa solução de Krebs-Henseleit. Manteve-se a solução a 37° C e gaseificou-se com uma mistura dc 02/C02 (95/5). Depois de as preparações estarem estabilizadas, administrou-se prostaglandina Fm (10'5 M) para induzir a contracção. Repetiu-se este processo até as respostas de contracção se tomarem estáveis. Depois, administrou-se novamente prostaglandina Fza e adicionou-se a substância P (3 x IO'10 M e 10'9 M cumulativamente). A substância P induziu os relaxamentos dependentes do endotélio. Depois de se retirarem os agonistas por lavagem, adicionou-se uma concentração conhecida de um composto de fórmula (I). Depois de um período de incubação de 30 minutos, administraram-se novamente a prostaglandina F20 (10‘5 M) e as mesmas concentrações de substância P, tal como se descreveu acima, na presença do composto a ser testado. Os relaxamentos causados pela substância P foram expressos como relaxamentos em condições de controlo e a 1 percentagem de inibição (% de inibição) da resposta a 10'9 M de substância P foi tomada como medida da actividade antagonista do composto a ser testado. Os resultados para os compostos da presente invenção numa certa concentração de ensaio estão listados na tabela 6.
Tabela 6
Comp. N°. Concentração do composto de ensaio % de inibição Comp. N°. Concentração do composto de ensaio % de inibição 1 3 x 10‘7 70,7 61 3 x 10 '9 66,3 2 3 x 10‘8 26,3 62 3 x 10 '° 23,8 3 3 x 108 23,5 65 3 x IO10 11,6 4 3 x 10'8 23,5 68 3 x IO’9 21,3 5 3 x IO’8 66,4 70 3 x 10‘9 7,2 6 3 x 10‘8 70,7 71 3 x 10 9 9,1 7 3 x 10‘8 27,8 72 3 x ισ9 40.6 8 3 x 10'8 49,4 73 3 x 10'9 51.3 9 3 x 10‘8 70,0 74 3 x 10'9 22,6 39
Comp. N°. Concentração do composto de ensaio % de inibição Comp. N°. Concentração do composto de ensaio % de inibição 10 3 x 10'8 89,2 75 3 x IO'9 68,4 11 3 x 10'8 94,1 76 3 x IO’9 71,3 12 3 x 10‘8 6,0 77 3x IO'9 68,2 13 3 x IO’8 19,4 78 3 x IO'9 40,8 14 3 x IO'8 42,9 79 3 x 10'9 19,4 15 3 x IO'8 69,6 80 3 x 10* 82,9 17 3 x IO'8 68,3 81 3 x IO’9 93,1 19 3 x 10‘8 12,8 82 3 x ισ9 12,5 20 3 x 10‘8 22,7 83 3 x IO’9 10,0 21 3 x 10‘8 25,3 88 3 x IO'9 68,6 24 3 x IO'8 13,1 91 3 x IO'9 17,6 25 3 x IO'8 28,2 92 3 x ισ9 21,0 26 3 x IO'8 17,6 93 3 x IO'9 7,0 27 3 x 10‘8 12,9 96 3 x IO'9 18,4 28 3 x ισ8 36,3 98 3 x IO'9 16,7 29 3 x 10‘8 78,4 101 3 x IO'9 7,9 32 3 x IO'8 21,0 102 3 x IO'9 12,9 33 3 x IO'8 51,4 103 3 x IO’9 5,8 34 3 x IO’8 47,7 105 3 x 10‘9 10,6 35 3 x IO’8 50,0 106 3 x IO’9 18,2 36 3 x 10‘8 57,5 107 3 x IO 9 5,1 37 3 x ισ8 84,9 109 3 x 10'9 68,7 39 3 x 10‘8 63,3 110 3 x IO'10 57,6 40 3 x IO’8 79,4 111 3 x IO'9 85,7 41 3 x IO 8 77,6 112 3 x 10'9 96,8 42 3 x IO'8 66,9 113 3 x 10'9 89,3 43 3 x IO’9 93,7 114 3 x 10‘9 95,3 44 3 x IO'8 57,8 115 3 x IO 9 91,1 45 3 x IO'8 85,7 116 3 x IO10 93,1 46 3 x 10R 67,8 117 3 x IO'9 9,4 47 3 x IO'9 88,4 118 3 x IO'9 36,9 48 3 x IO'9 92,3 121 3 x 10'9 6,3 49 3 x IO'8 78,1 124 3 x 10'9 31,2 50 3 x IO 8 91,0 125 3 x 1&'9’ 20,1 51 3 x 10'8 90,4 128 3 x IO’9 16,7 40
Comp. N°. Concentração do composto de ensaio % de inibição Comp. N°. Concentração do composto de ensaio %de inibição 52 3 X IO'9 86,0 129 3 x IO'9 64,9 53 ' 3xl0’8 70,3 131 3 x IO'9 21,6 54 3 x 10‘8 83,6 134 3 x 10'9 32,0 55 3 x 10·8 79,3 138 3 x IO'9 9,1 56 3 x 10 7 100 144 3 x IO'9 16,6 57 3 x IO'7 43,2 148 3 x IO10 12,6 58 3 x 10‘8 91,7 149 3 x IO10 9,9 59 3 x 10"9 80,7 153 3 x ισ9 43,5 60 3 x 10 9 72,8 154 3 x 10'9 95,7
Exemplo C.2: Antagonismo do derramamento de plasma induzido pela substância P em cobaias
Induziu-se o derramamento de plasma por injecção da substância P (2 mg/kg) na artéria femural de cobaias fêmeas. Injectou-se simultaneamente corante Evans Blue (30 mg/kg). Administrou-se o composto de ensaio ou o dissolvente 1 hora antes da injecção da substância P. 10 minutos depois da aplicação, checaram-se os animais relativamente à coloração azul (uma medida directa para o derramamento de plasma) do nariz, das patas dianteiras e da conjuntiva. 30 minutos depois da aplicação, sacrificaram-se os animais por inalação de gás de CO2 e verificou-se a coloração azul da traqueia e da bexiga. As doses que inibem activamente o derramamento de plasma induzido pela substância P são definidas como as doses em que apenas 1/3 ou menos da área de superfície total do nariz, das patas dianteiras, da conjuntiva, da traqueia ou da bexiga têm a cor azul devido a um derramamento intensivo. A tabela 7 lista as doses activas mais baixas (DAB) em mg/kg para os compostos de ensaio.
Tabela 7
Co. N° DAI B (em mg/kg) nariz Patas dianteiras conjuntiva traqueia bexiga 128 2,5 2,5 2,5 10 10 59 2,5 2,5 .2,5. 10 25 129 10 10 10 10 10 78 10 10 10 10 10 79 10 10 10 10 10 41
Co.N° DAI B (em mg/kg) nariz Patas dianteiras conjuntiva traqueia bexiga 76 10 10 10 10 10 112 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 116 10 10 10 10 2,5 115 10 10 10 10 10 60 10 10 10 10 10 61 10 10 10 10 10 114 0,63 0,63 0,63 2,5 10 80 10 10 10 10 10 81 10 10 10 10 10 43 2,5 2,5 2,5 10 10 47 2,5 2,5 10 40 40 48 2,5 2,5 2,5 10 40 110 10 10 10 10 10 88 >10 10 10 10 10 D. Exemplos de composições “Ingrediente Activo” (I.A.), tal como é usado em todos estes exemplos, refere-se a um composto de fórmula (I), um sal de adição farmaceuticamente aceitável, uma forma estereoquimicamente isómérica ou a uma sua forma de JV-óxido.
Exemplo D.l: SOLUÇÃO ORAL
Dissolveram-se 4-hidroxibenzoato de metilo (9 g) e 4-hidroxibenzoato de propilo (1 g) em água purificada a ferver (4 1). Dissolveram-se em 3 1 desta solução, primeiro ácido 2,3-di-hidroxibutanodioico (10 g) e, em seguida, I.A. (20 g). Combinou-se a última solução com a parte restante da solução anterior e adicionando 1,2,3-propanotriol (12 1) e uma solução de sorbitol a 70% (3 1). Dissolveu-se sacarina de sódio (40 g) em água (500 ml) e adicionou-se essência de framboesa (2 ml) e de groselha (2 ml). Combinou-se a última solução com a anterior, adicionou-se água q.b. até um volume de 20 1, proporcionando uma solução oral compreendendo 5 mg do ingrediente activo por colher de chá (5 ml). Deitou-se a solução resultante em recipientes apropriados.
Exemplo D.2: COMPRIMIDOS REVESTIDOS COM PELÍCULA Preparação do núcleo do comprimido
Misturou-se bem uma mistura de I.A. (100 g), lactose (570 g) e amido (200 g) e humidificou-se depois com uma solução de dodecil sulfato de sódio (5 g) e polivinilpirrolidona (10 g) em água (200 ml). Penéirou-se a mistura em pó húmida, 42 42
secou-se e peneirou-se novamente. Depois, adicionou-se celulose microcristalina (100 g) e óleo vegetal hidrogenado (15 g). Misturou-se bem tudo e comprimiu-se em comprimidos, dando 10.000 comprimidos, contendo cada um 10 mg do ingrediente activo.
Revestimento
Adicionou-se a uma solução de metil celulose (10 g) em etanol desnaturado (75 ml), uma solução de etil celulose (5 g) cm CH2CI2 (150 ml). Depois, adicionaram-se CH2CI2 (75 ml) e 1,2,3-propanotriol (25 ml). Fundiu-se polietileno glicol (10 ml) e dissolveu-se em CH2CI2 (75 ml). Adicionou-se a última solução à anterior e depois adicionaram-se-lhe octadecanoato de magnésio (2,5 g), polivinilpirrolidona (5 g) e uma suspensão corante concentrada (30 ml) e homogeneizou-se tudo. Revestiram-se os núcleos do comprimido com a mistura assim obtida num aparelho de revestimento.
Exemplo D.3: SOLUÇÃO INJECTÁVEL
Dissolveram-se 4-hidroxibenzoato de metilo (1,8 g) e 4-hidroxibenzoato de propilo (0,2 g) em água a ferver (500 ml) para injecções. Depois de se arrefecer para cerca de 50° C, adicionaram-se, enquanto se agitava, ácido láctico (4 g), propileno glicol (0,05 g) e ο I.A. (4 g). Arrefeceu-se a solução até à TA e suplementou-se com água para injecções q.b. ad 11, dando uma solução que compreendia 4 mg/ml de I.À. Esterilizou-se a solução por filtração e deitou-se em recipientes esterilizados.
Lisboa, 2 6 DEZ, 2001
Maria Silvina Ferreira ADVOGADA
Agente Oficial de Propriedade Industrial R. Castilho. 50-5!- 1250 - 071 LISBOA Tel. 2138150 50 - Fax. 21383 1150

Claims (7)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto da fórmula
(I) uma forma de N-óxido, um sal de adição farmaceuticamente aceitável ou uma sua forma estereoquimicamente isomérica, em que n é 0,1 ou 2; m é 1 ou 2, com a condição de que se m for 2, então n é 1; p é 0,1 ou 2; =Q é =0 ou =NR3; X é uma ligação covalente ou um radical bivalente de fórmula -O-, -S-, -NR3-; R1 é Ar1 Ci-C6-alquilo; R2 é Ar2; Ar2 Ci-Cô-alquilo; Het ou Het Ci-Ce-alquilo; R3 é hidrogénio ou Ci-Cô-alquilo; R4 é hidrogénio; Ci-Gt-alquilo; Ci-Gt-alquiloxi-Ci-C^alquilo; hidroxi-Ci- C4-alquilo; carboxilo; Ci-C4-alquiloxicarbonilo ou Ar3; R5 é hidrogénio; hidroxi; Ar3; Ar3 Ci-Cô-alquiloxi; diCAr3) Ci-Ce-alquiloxi; Ar3 Ci-Ce-alquiltio; di(Ar3) Ci-C6-alquiltio; Ar3 Ci-Ce-alquilsulfoxi; diíAr3) Ci-Ce-alquilsulfoxi; Ar3 Ci-Cô-alquilsulfonilo; dKAr3) Ci-Ce-alquilsulfonilo; -NR7R8; Ci-Ce-alquilo substituído por -NR7R8; ou um radical de fórmula o -Y—c—R9 OU O Ί* I o (a-1) (a-2) em que R7 é hidrogénio; Ci-Ce-alquilo; piridinilo ou Ar3; 2 2 é hidrogénio; Ci-Cô-alquilo; Ai3 Ci-Cô-alquilo; diíAr3) Cj-Có-alquilo; imidazolilo substituído por Ar3, C)-Ceai quilo ou Ar3 Ci-Cé-alquilo; benzoxazolilo ou benzotiazolilo; é hidrogénio; hidroxi; Ci-C6-alquilo; Q-Cô-alquiloxi; Ar3; Ar3 Ci-Cô-alquilo; diíAr3) Ci-Cô-alquilo; amino; mono- ou di-(Ci-C6-alquil)amino; imidazolilo; imidazolilo substituído por Ar3, Ci-Cô-alquilo ou Ar3 C]-Q-alquilo; pirrolidinilo; piperidinilo; homopiperidinilo; morfolinilo ou tiomorfolinilo; é hidrogénio ou Ci-Cô-alquilcarbonilo; é hidrogénio; halogéneo ou mono-, di- ou tii(halogeno)metilo; é Y1 ou Y2, em que Y1 é uma ligação covalente; Ci-C^-alcanodiilo; R8 R9 R.0 Rn Y -NR'- ou Ci-Ce-alcanodiilo-NR7-; ou Y2 é-O-, com a condição de que R9 seja diferente dehidroxi ou Ci-Ce-alquiloxi; R4 e R5 podem também ser tomados em conjunto, para formarem um radical bivalente de fórmula -O-CH2-CH2-O- ou -C(=0)-NR3-CH2-NR7-; R6 é hidroxi; Ci-Ce-alquiloxi; Ci-Q-alquilo ou Ar3 Ci-Ce-alquilo; Ar1 é fenilo; fenilo substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, sendo cada um, independentemente, seleccionado de halogéneo, Ci-C4-alquilo, halogeno-C]-C4-alquilo, ciano, aminocarbonilo, Ci-C4-alquiloxi ou halogeno-C|-C4-alquiloxi; Ar2 é naftalenilo; fenilo; fenilo substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, sendo cada um, independentemente, seleccionado de hidroxi, halogéneo, ciano, nitro, amino, mono- ou di(Ci-C4-alquil)amino, Ci-C4-alquilo, halogeno-Ci-C4-alquilo, Ci-C4-alquiloxi, halogeno-Ci-C4-alquiloxi, carboxilo, Cj-C4-alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo e mono- ou di(Ci-C4-alquil)-aminocarbonilo; Ar3 é fenilo ou fenilo substituído por 1, 2 ou 3 substituites seleccionados de halogéneo, hidroxi, amino, nitro, aminocarbonilo, Ci-C6-alquilo, halogeno-Ci-Q-alquilo ou Ci-Ce-alquiloxi; e Het é um heterociclo monocíclico seleccionado de pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo e piridazinilo; ou um heterociclo bicíclico seleccionado de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, 3 3
benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzofuranilo e benzotienilo; podendo cada heterociclo monocíclico e bicíclico ser opcionalmente substituído num átomo de carbono por 1 ou 2 substituintes seleccionados de halogéneo, C1-C4-alquilo ou mono-, di- ou tri(halogeno)metilo. n Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R é hidrogénio; Ci-Cô-alquilo; Ar3 Ci-Ce-alquilo; difAi3) Ci-Cô-alquilo; benzoxazolilo ou benzotiazolilo; R1 é hidrogénio; hidroxi; Q-Ce-alquilo; Ci-Cô-alquiloxi; Ar3; Ar3 Ci-Ce-alquilo; difAr3) Ci-Cô-alquilo; amino; mono- ou di(Ci-C6-alquil)amino; pirrolidinilo; piperidinilo; homopiperidinilo; morfolinilo ou tiomorfolinilo; e Het é um heterociclo monocíclico seleccionado de pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirídinilo, pirimidinilo, pirazinilo e piridazinilo; ou um heterociclo bicíclico seleccionado de quinolinilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzofuranilo e benzotienilo; podendo cada heterociclo monocíclico e bicíclico ser opcionalmente substituído num átomo de carbono por 1 ou 2 substituintes seleccionados de halogéneo, Ci-C4-aIquilo ou mono-, di- ou tri(halogeno)metilo. 2 ^
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R é fenilo substituído por 2 substituintes seleccionados de metilo ou trifluormetilo, X é uma ligação covalente e =Q é =0. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em que m, n e p são 1.
1 Y1 ou Y2 em que Y1 é uma ligação covalente, -NR2 3- ou -CH2-NR2-; em que R2 é hidrogénio ou fenilo opcionalmente substituído por halogéneo; Y2 é -0-; R1 é Ci-Cô-alquilo, Ci-C6-alquiloxi, pirrolidinilo, fenil-Ci-Cô-alquilo, imidazolilo substituído por fenil-Ci-Cé-alquilo ou Ar3; ou R4 é um radical de fórmula (a-2) em que R5 é hidrogénio ou Ci-Cô-alquilcarbonilo; Ru é hidrogénio; ou R4 e R4 são 2 halogéneo; R4 6 é fenilo; amino substituído por fenilo ou imidazolilo substituído; ou 3 fenilo substituído por halogéneo; ou R4 é um radical de fórmula (a-1) em que Y é 4 Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, em que pé 1; R4 é 5 considerados em conjunto para formarem um radical bivalente de fórmula 6 hidrogénio; Ci-C4-alquiloxi-Ci-C4-alquilo, fenilo ou fenilo substituído por 4 -C(=0)-NR3-CH2-NR7- em que cada símbolo R7, independentemente, é seleccionado de hidrogénio ou fenilo; e R6 é hidrogénio.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é l-[315-bis(trifíuormetil)benzoil]-4-[4-(2,3-di-hidro-2-oxo-lf/-benzimidazol-l-il)- l-piperidinil]-2-(fenilmetil)piperidina; l“[3,5-bis(trifluormetil)benzoil]-2-(fenilmetil)-4-[4-fenil-4-(l-pirrolidinil- carbonil)-l-piperidinil]piperidina; iV-[[l-[l-[3,5-bis(trifluormetil)benzoil]-2-(fenilmetil)-4-piperidinil]-4-fenil-4--pjperidinil]metil]acetamida; ou l-[3,5-bis(trifluormetil)benzoil]-4-[4-oxo-l-feniI-l,3,8-triazaspiro[4,5]dec-8-il]-2- (fenilmetil)piperidina; l-[3,5-bis(trifluormetil)benzoil]-4-[4-fenil-4-(l-pirrolidini]carbonil)-l--piperidinil]'2-[[4-(trifluormetil)fenil]metil]piperidina; e l-[3,5-bis(trifluormetiI)benzoil]-2-[(3,4-difluorfenil)metil]-4-[4-fenil-4-(l--pirrolidinilcarbonil)-l-piperidinil]piperidina; uma forma estereoisomérica, ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, para uso como medicamento.
8. Composição farmacêutica que compreende um agente veicular farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente activo, uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6.
9. Processo para a preparação de uma composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de o agente veicular farmaceuticamente aceitável ser intimamente misturado com uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6. 5
10. Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a) se //-alquilar redutivamente um intermediário de fórmula (III), em que R4, R5 e R6 são definidos tal como na reivindicação 1, com um intermediário de fórmula (Π) R1 Q )—<CH£m R5—X—C~N ^=0 + (CH20 Â\ r4 *£3ffi° hK -> '—(CH^p (II) (Π1) em que R1, R2, X, =Q, n, m e p são definidos tal como na reivindicação 1, no seio de um dissolvente inerte para a reacção, na presença de um agente redutor e, opcionalmente, na presença de um catalisador apropriado; b) se fazer reagir um intermediário de fórmula (IV), em que R2, Xe =Q são tal como se definiu na reivindicação 1, e W1 é um grupo lábil apropriado, com um intermediário de fórmula (V)
em que R1, R4, R5, R6, X, =Q, n, m e p são tal como se definiu na reivindicação 1, no seio de um dissolvente inerte para a reacção e na presença de uma base apropriada; c) se fazer reagir um derivado de piperidinona de fórmula (VI), em que R > ^ > R6, X, =Q, n, m e p são tal como se definiu na reivindicação 1, com um intermediário de fórmula (VII)
6 ? em que M é uma parte organometálica apropriada e R4 é o mesmo que R4, tal como definido na reivindicação 1, mas diferente de hidrogénio; e, se se desejar, se converterem compostos de fórmula (I) uns nos outros, seguindo transformações conhecidas na técnica; e ainda, se se desejar, se converterem os compostos de fórmula (I) num sal de adição de ácido não-tóxico terapeuticamente activo por tratamento com um ácido ou, inversamente, se converter o sal de adição de ácido na base livre, por tratamento com um alcali; e, se se desejar, se prepararem as formas cstcreoquimicamente isoméricas ou suas formas de N-óxido. Lisboa, 2 6 DEZ, 2001
ΛΟ Maria Silvina Ferreira ADVOGADA Agente Oficial de Propriedade Industrial R. Castilho, 50-5?- 1250 - 071 LISBOA Tel. 2138150 50 - Fax. 21383 1150
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