PT81422B

PT81422B - Process for the preparation of 3-amino-2,3-dihidro-1-benzoxepincompounds

Info

Publication number: PT81422B
Application number: PT81422A
Authority: PT
Original assignee: Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date: 1984-11-05
Filing date: 1985-10-31
Publication date: 1987-07-31
Also published as: PT81422A; FI854343L; GR852638B; DK506885D0; CA1254893A; NO854392L; IL76936A; EP0180889A3; NZ214066A; ZA858376B; JPS61178979A; EP0180889A2; DD238049A5; IL76936A0; AU4934685A; US4672062A; PH22384A; EP0180889B1; JPH0641461B2; ATE43839T1

Description

Descrição do objecto do invento que

KALI-CHEMIE PI-IARMA GmbH, alemã, industrial, com sede em Postfach 220, Hans-Hóckler-Állee 20, D-3000 Hannover, República Federal da Alemanha, pretende obter em Portugal para, "PROCESSO RADA A PREPARAÇÃO DE COI-IPOSTOS DS 3-AMINO-2,3-DIHIDRO-l-BENZOSSPINA"

0 presente invento refere-se a ura processo pa.ra a preparação de novos compostos de 3-amino-2,3-dihidro-l-benxoxepina e aos seus sais de adição de ácido assim como às com posições farmacêuticas que contêm estes compostos,

A partir da Patente Portuguesa, N9.71 600 (correspondente ao Pedido de Patente Europeia N224-56O), são conhecidos compostos de 2,3,4,5-tetrahidro-3-amino-benzoxepin-5-ol com acção de influência favorável sobre a motilidade do estômago.

0 presente invento tem como objectivo proporcionar um processo para a preparação de novos derivados de 3-^1^0-2,3-dihidro-l-benzoxepina com propriedades farmacológicas valiosas.

Verificou-se agora que novos compostos de 3-amino-2,3-dihidro-l-benzoxepina possuem propriedades farmacológicas valiosas e se caracterizam por possuírem as propriedades típicas dos antidepressivos. Em consequência das suas propriedades farmacológicas, os compostos são apropriados como medicamentos, especialmente para o tratamento de estados patológicos depressivos.

0 presente invento refere-se portanto a ura processo pa

ra a obtenção de novos compostos de 3-amino-2,3-dihidro-l56619

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-benzoxepina da fórmula geral I

(ver Fórmula i)

na qual

R^ significa hidrogénio, halogénio, alquilo inferior ou alcóxi inferior e Rg significa hidrogénio, halogénio, alquilo inferior ou alcoxi inferior ou um dos substituintes R^ e Rg é hidrogénio e o outro substituinte significa nitro ou tri fluormetilo,

R^ significa hidrogénio ou um grupo alquilo inferior que eventualmente pode ser substituído num átomo de carbono não ligado ao átomo de azoto por hidroxi ou por alcoxi inferior ou por um grupo fenilo de fórmula (a)

(ver fórmula a)

em que R^ significa hidrogénio, halogénio, alquilo inferior ou alcoxi inferior e Rg significa hidrogénio, halogénio, alquilo inferior ou alcoxi inferior ou R^ e Rg estão ligados a átomos de carbono vizinhos e em conjunto significam alquilenodióxi com 1-2 átomos de carbono, ou por um grupo amino de fórmula (b)

(ver fórmula b)

em que R? significa hidrogénio ou alquilo inferior e R_g eignifica hidrogénio ou alquilo inferior ou R? e Rg em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados formam um heterociclo pentagonal ou hexagonal que eventualmente contêm como segundo heteroátomo um átomo de oxigénio ou de enxofre

R^ significa hidrogénio ou alquilo inferior, ou

R„ e R,. em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados

e em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados

formam um heterociclo pentagonal ou hexagonal que eventualmente contêm como segundo heteroátomo um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo =ΚΚ_χ0 em que E_{1Q hldr0}.

-2-

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génio, alquilo inferior ou benzilo eventualmente substituído no anel de fenilo por 1 -2 substituintes escolhidos do conjunto formado por halogénio, alquilo inferior ou alcoxi inferior, e seus sais de adição de ácido.

Sempre que, nos compostos da férmula I, os substituintes R^, Rg, e R^ significam ou contêm grupos alquilo inferiores, estes podem ser lineares ou ramificados e, de preferência, contém 1-4 átomos de carbono, em especial, 1-2 átomos de carbono.

Os substituintes R^ e Rg representam, de preferência, hidrogénio ou também halogénio, alquilo inferior ou alcoxi inferior. Como substituintes R^ e/ou Rg com a significação de halogénio, interessam em especial flúor, cloro ou bromo, preferivelmente, cloro. Sempre que R^ e/ou Rg representam alquilo, este significa em especial metilo ou também etilo, Os substituintes alcoxi inferior significam especialmente metoxi.

Os substituintes R^ e significam de preferência hidrogénio ou alquilo inferior ou formam, em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados, um heterociclo pentagonal ou hexagonal. R^ e R^ significam especialmente hidrogénio ou alquilo inferior. Como grupos alquilo inferiores interej sam grupos alquilo lineares ou ramificados, como por exemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo ou butilos ramificados. Como mais apropriados mencionam-se por exemplo os compostos em que um dos substituintes R^ e R^ significa hidrogénio, metilo ou etilo e o outro substituinte significa um dos grupos alquilo anterionnente mencionados.

Se R^ e R^ em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados formaram um heterociclo, que contém um segundo heteroátomo, este significa em especial um átomo de oxigénio ou um grupo imino =NR^^, em que R-^θ significa de preferência benzilo ou alquilo inferior.

Como substituintes alcoxi inferiores do grupo alquilo

R^, interessam em especial os grupos metoxi ou etoxi. Se

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R^ for substituído por um grupo fenilo de fórmula (a), para os respectivos substituintes e Rg são válidas as significações anteriormente referidas para os substituintes R_ _p

1 e k₂₎

Se R^ for substituído por um grupo amino (b), os seus substituintes R? e Rg significam em especial um dos grupos alqui

10 anteriormente mencionados, de preferência, metilo ou etilo ou também hidrogénio.

Os novos compostos de 3-amino-2,3-dihidro-l-benzoxepina da fórmula I e os seus sais de adição de ácido preparam-se de acordo com o presente invento, eliminando água a partir de compostos de 3-^amiⁿo-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-ol da fórmula geral II

(ver fórmula II)

na qual

R^, R₂, R^ e possuem as significações acima referidas e

transformando eventualmente os compostos livres da fórmula I nos seus sais de adição de ácido ou transformando os sais de adição de ácido nos compostos da fórmula I livres.

A eliminação de água a partir dos 3-amino-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-óis da fórmula II de acordo com métodos usualmente conhecidos para a desidratação de álcoois por tratamento com agentes desidratantes ácidos.

Por exemplo, pode-se tratar os compostos da fórmuala

11 com soluções aquosas de ácidos inorgânicos ou orgânicos inertes nas condições de realização de reacção, eventualmente com adição dum dissolvente orgânico inerte miscível com água. Convenientemente, para a eliminação de água, empregam-se ácidos inorgânicos fortes. Como exemplos de ácidos inorgânicos apropriados podem-se mencionar os hidrácidos derivados dos halogénios como ácido clorídrico ou ácido bromídrico, por exemplo, uma solução aquosa a 5 - 32 ‘4, ou também ácidos fosfóricos e ácido sulfúrico. Como ácidos orgânicos são apropriados ácidos orgânicos fortes, por exemplo,

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ácidos benzenossulfónicos que podem eventualmente ser substituídos no anel de benzeno por alquilo inferior ou por halogénio, ou ácidos halogenocarboxílicos inferiores como por exemplo ácido trifluoracático, Como dissolventes misciveis com água que podem eventualmente ser adicionados à mistura reaccional, são especialmente apropriados os álcoois inferiores, A temperatura de realização da reacção e o tempo de reacção podem variar de acordo com a força do ácido empregado para a eliminação de água. Assim, podem-se empregar temperaturas compreendidas entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição da mistura reaccional de acordo com a concentração e o tipo do ácido utilizado e os tempos de reacção pòdem variar entre uma e várias horas.

Para a eliminação de água, os compostos da formula II podem também reagir com ácidos de Lewis no seio dum dissolvente orgânico polar aprótico. Como ácido de Lewis utiliza-se de preferência tricloreto de alumínio. Como dissolventes são apropriados éteres alquílicos inferiores derivados de polióis inferiores, por exemplo, éteres glicólicos inferiores como éter etilenoglicol-dimetílico. A reacção efectua-se de preferência a uma temperatura elevada, em especial, a uma temperatura compreendida entre cerca de 5θ^?θ θ ^a temperatura de ebulição da mistura reaccional.

Os compostos da fórmula I podem ser isolados a partir da mistura reaccional e serem purificados de acordo com maneiras de proceder em si conhecidas. Os sais de adição de ácido podem ser transformados nas bases livres e estes, caso se pretenda, em sais de adição de ácido farmacologicamen te aceitáveis, procedendo de acordo com uma maneira de proceder em si conhecida. Como sais de adição de ácido dos compostos da fórmula I farmacologicamente aceitáveis são, por exemplo, apropriados os seus sais com ácidos inorgânicos, por exemplo com hidrácidos derivados de halogénios, em especial, ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácidos fosfóricos, ou com ácidos orgânicos, por exemplo,ácidos monocarbpxílicos ou dicarboxílicos inferiores, tais como ácido lác-556619

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tico, ácido maleico, ácido fumárico ou ácido acético, ou com ácidos alqui-sulfónicos inferiores tais como ácido metanossulfónico ou ácidos benzenossulfónicos eventualmente substituídos no anel de benzeno por halogénio ou alquilo inferior como ácido p-toluenossulfónico ou ácido ciclobexilaminossulfónico.

Os compostos da fórmula I contêm um átomo de carbono quiral e existem sob a forma D ou sob a forma L. O presente invento compreende no seu âmbito as misturas racémicas e os isómeros opticamente puros dos compostos da fórmula I,

Conforme se partir das misturas racémicas ou dos compostos opticamente activos da fórmula II na realização da síntese, assim se obtêm os compostos da fórmula I sob a forma dos seus racematos ou sob a forma de compostos opticamente activos. Os compostos opticamente activos podem-se obter a partir das misturas racémicas de acordo com uma maneira de proceder em si conhecida, por exemplo, por separação cromato gráfica realizada em materiais de separação quirais ou por reacção com ácidos opticamente activos apropriados, por exem pio, ácido tartárico e subsequente separação nos seus antípodas opticamente activos por cristalização fraccionada dos sais assim obtidos.

Os compostos de 3-atnino-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin -5-ol da fórmula II são conhecidos a partir da Memória Descritiva da Patente Portuguesa N2 71 600, que corresponde ao Pedido de Patente Europeia NS 24560 e podem-se preparar de acordo com os métodos referidos na Memória Descritiva desta Patente.

Os compostos da fórmula I e os seus sais farmacologicamente aceitáveis possuem propriedades farmacológicas interessantes, especialmente, propriedades típicas para, antidepressivos. Os novos compostos distinguem-se por possuírem propriedades antidepressivas excelentes com um perfil de actividade favorável e uma boa compatibilidade fisiológica.

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Além disso, os compostos possuem também vantajosamente propriedades de actuação sobre a motilidade do estomago.

As acções típicas como antidepressivos dos compostos da fórmula I podem ser demonstradas por meio de ensaios padrão farmacológicos realizados com animais. Assim, por exemplo, os compostos actuam antagonicamente contra a hipotermia provocada por Tetrabenazina no rato.

22S2rijçãp_dos_métodos_de_ensaio_ farmacológicos

1. Determinação da dose tóxica mínima

Administram-se a ratos do sexo masculino com o peso de 20 - 25 gramas doses máximas de 300 mg/kg da substância a ensaiar per os. Observam-se os animais cuidadosamente durante três horas relativamente aos sintomas de toxicidade. Durante um intervalo de tempo de 24 horas depois da administração registaram-se adicionalmente todos os sintomas e casos de morte. Observam-se igualmente e registam-se os sintomas secundários. Se se observarem sintomas tóxicos intensos ou a morte, administram-se a outros ratos doses crescentemente mais pequenas, A dose mais pequena que provoca a morte ou sintomas tóxicos intensos é considerada como a dose tóxica mínima.

2. Determinação do antagonismo à tetrabenazina em ratos

Determina-se a actividade antagónica das substâncias sobre a hipotermia provocada por tetrabenazina em ratos do sexo masculino NMRI com um peso corporal de 18 - 26 gramas que nas últimas 16 horas anteriores foram mantidas em jejum a uma temperatura ambiente de 22 ®C.

Para se provocar a hipotermia, administra-se i.p. aos ratos uma dose de 45 mg/kg de tetrabenazina suspensa num volume de 10 ml/kg duma solução de tilose a 2 por Cento. 60 minutos depois da administração da tetrabenazina administram -se aos animais ”per os” as as substâncias a ensaiar num volume de 10 ml/kg duma solução de tilose a 2 por cento, Λ um

-7«

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grupo de controlo administra-se "per os” apenas a soluão de tilose, A temperatura inicial do corpo dos animais é medida directamente antes da administração da tetrabenazina rectalmente com uma sonda de termístor. Repete-se a medição da temperatura corporal 1, 2 e 3 horas depois da administração das substâncias de ensaio. A partir dos valores das temperaturas corporais medidas 1, 2 e 3 horas depois da administração das substâncias a ensaiar e de placebo, calcula-se um valor médio. A diferença entre este valor médio calculado e a temperatura corporal inicial dos animais indica a diminuição da temperatura provocada pela tetrabenazina . Nos grupos de animais tratados com as substâncias de ensaio com acção antidepressiva, a diminuição da temperatura é menor do que no grupo de animais de controlo tratados apenas com o placebo. A atenuação da diminuição de temperatura provocada pelas substâncias de ensaio é expressa em em relação à diminuição da temperatura medida no grupo de animais de controlo e constitui um índice das propriedades antidepressivas das substâncias. A seguinte tabela indica os resultados obtidos de acordo com os métodos de ensaio anteriormente descritos. Os números dos exemplo indicados para os compostos da fórmula I referem-se aos exemplos de preparação que se descrevem mais abaixo.

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Exemplo Dose tóxica mini- Acção antagónica contra a

NS mo em ratos hipotermia provocada por

tetrabenazina

Dose Diminuição %

mole/kg da hipotermia

1	100	31,6	54
5	300	46,4	13
6	200	46,4	47
8	100	46,4	36
10	300	46,4	51
11	> 300	46,4	28
12	3OO	46,4	14
14	100	46,4	36
l6	200	46,4	29
17	100	46,4	46

Como mostram as actividades acima referidas, os compostos da fórmula I e os seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis são apropriados como medicamentos para o tratamento e a profilaxia de doenças e perturbações das funções do sistema nervoso central, especialmente doenças do tipo das depressões.

As doses a utilizar variam naturalmente de acordo com o tipo da substância empregada, do estado a tratar e da forma de administração. Por exemplo, as formulações parentéricas contêm em geral menos substância activa do que as composições para administração por via oral. Em geral, para admi nistração a animais mamíferos superiores são apropriadas for mas de apresentação de medicamentos com um teor de substância activa e 2 - 30 mg por dose unitária.

Como agentes curativos, os compostos da fórmula geral I

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e os seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis juntamente com substâncias auxiliares farmacêuticas cor rentes podem ser contidos em composições farmacêuticas galénicas como, por exemplo, comprimidos, cápsulas, suposiíórios ou suluções. Estas composições farmacêuticas galénicas podem-se preparar de acordo com métodos em si conhecidos com utilização das substâncias veiculares sólidas usuais, tais como por exemplo lactose, amido ou talco ou agentes diluentes líquidos como, por exemplo, água, óleo gordos ou parafinas líquidas e com utilização de substâncias auxiliares farmacêuticas usuais por exemplo agentes desagregantes de comprimidos, comparticipantes em soluções ou agentes conservantes.

Os seguintes exemplos servem para esclarecer mais completamente o presente invento, embora não limite o seu âmbito de nenhuma forma.

Exemplo 1

3-Metilamino-2«3-dihidro-l-benzoxepina

Sob agitação, aquecem-se a 1OO8C 23,0 gramas de cloridrato de 3-metilamino-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-ol em 50 mililitros de solução de ácido clorídrico a 32 por cen to durante 30 minutos. Em seguida, despeja-se a solução a 100 gramas de gelo e alcaliniza-se a mistura reaccional com 70 mililitros de solução aquosa de amónia a 25 *^. Em seguida, extrai-se uma vez com 100 mililitros e quatro vezes com 25 mililitros de cloreto de metileno de cada vez. Secam-se sobre sulfato de sódio os extractos em cloreto de metileno depois de reunidos e elimina-se o dissolvente por destilação sob pressão reduzida. Obtêm-se 17,4 gramas de 3-nietilamino-2,3-dihidro-l-benzoxapina sob a forma de óleo incolor.

Dissolve-se a base oleosa obtida em 25 mililitros de isopropanol e na solução introduz-se uma corrente gasosa de cloreto de hidrogénio para a formação do cloridrato. Depois de se arrefecer, separa-se por filtração o cloridrato de 3-10-

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-metilamino-2,3-dihidro-l-benzoxepina que precipitou e recristaliza-se em isopropanol. Ponto de fusão: 168 - 17O9C.

Exemplo 2

7.8-Dimetil-3-metilamino-2,3-dihidro-l-benzoxepina

Dissolvem-se 10,0 gramas de cloridrato de 7,8-dimetil-3-metilamino-2,3>4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-ol sr. mililitros de metanol saturado com cloreto de hidrogénio e aquece-se a solução a refluxo sob agitação durante 2 horas. Em seguida, evapora-se a solução em vácuo, dissolve-se o resíduo em solução aquosa de amónia a 25 por cento e processa-se a solução amoniacal como se descreveu no Exemplo 1, Obtêm-se 7,9 gramas de cloridrato de 7,8-dimetil-3-metilamino-2,3-dihidro-l-benzoxepina. Ponto de fusão: 216 - 2182C.

Exemplo 3

3-Butilamino-2,3-dihidro-l-benzoxepina

À temperatura ambiente, agitam-se 15,0 gramas de cloridrato 3-butilamino-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-ol em 80 mililitros de solução aquosa de ácido fosfórico a 85 por cento durante 4 horas. Em seguida, despeja-se a solução em 100 gramas de gelo e processa-se a mistura como se descreveu no Exemplo 1. Obtêm-se 12,1 gramas de cloridrato de 3-butilamino-2,3-dihidro-l-benzoxepina. Ponto de fusão: 1385C

Exemplo 4

3-Metilamino-2,3-dihidro-l-benzoxepina.

Introduzem-se 1,93 gramas de 3-^metilamino-2._f 3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-ol em 25 mililitros de óter etilenoglicoldimetílico e, sob arrefecimento com gêlo, juntam-se 1,5 gramas de tricloreto de alumínio. Em seguida, aquece-se a mistura reaccional ató à temperatura de ebulição durante 18 horas. Em seguida, evapora-se o dissolvente, dissolve-se o resíduo em água e mistura-se a solução com solução diluída de hidróxido de sódio e extrai-se com cloreto de metileno.

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Evapora-se até à secura o extracto em cloreto de metileno e transforma-se a 3-metilamino-2,3-dihidro-l-benzoxepina que se obtêm como resíduo no seu cloridrato e recristaliza-se es te numa mistura de metanol/éter. Obtém-se 1,9 gramas de clo^ ridrato de 3-m®tilamino-2,3-dihidro-l-benzoxepina, Ponto de fusão: 168 - 17O?C.

De acordo com os processos descritos nos exemplos anteriores, preparam-se também os compostos de 3-amino-2,3-dihidro-l-benzoxepina indicados na seguinte tabela a partir dos correspondentes compostos de 3-^amino-2,3,^, 5-‘t®i^rahidro-l-benzoxepin-5-ol por eliminação de água.

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Γ , Sal

Exem- R-/R_? R„-N-R. Ponto de fusão

pio NS ^{J 4} SC

5	H	H	H-N-(CH₂)₂fen	HCl	224-227	(D)
6	H	H	H-N-CH (CH₃)₂	HCl	203
7	H	II	H-N-CJH,, 2 5	HCl	177-179
8	H	H	pirr-	HBr	136-138
9	H	H	H-N-CH_ fen 1 2	HCl	231-233	(D)
10	H	H	C₂H -N-C₂H₅	Cic	88-90
11	H	H	morf	HCl	178-180
12	H	H	benzi-	2HC1	258-260
13	H	H	pipe-	HBr	I6O-I62
14	7-C1	H	H-N-CH1 3	HCl	208-209
15	7-C1	8-CH₃	H-N-CHj J	HCl	243-254
16	7-C₂ ^h5	H	H-N-CHí 3	HCl	238-240	(d)
17	H	H	CH -N-C₂H₅	HBr	126-128
18	H	H	H-N-H \|	HCl	220-223	(D)
19	H	H	CH₃-N-CH₃	Mal	135-137
20	8-CF₃	H	H-N-CH\| j	Ba	óleo
21	7-N0₂	H	H-N-CH 1 3	Ba	óleo	(D)
22	7-C1	8-C1	H-N-CH1 J	HCl	234-235
23	8-C1	H	h-n-ch_qí 3 H-N-CH1 2	HCl	210-211	(D)
24	7-Br	H	HCl	258-260	(D)
25	7-0CH₃	H	H-N-CH	Ba	óleo
26	8-OCH^	H	H-N-CH_ i 3	Ba	óleo
27	H	H	H-N-(CH₂)₂-0CH H-N-(CH₂)₂-0H	HCl	88 -	90
28	H	H	Mal	98 -	99
29	H	H	CH₃-pi-	2 HCl	225-227	(D)
30	H	H	CH--N-CH-(2-Cl-fen)	HCl	180-181
31	H	H	CH₃-N-CH₂-(3-CH₃0-fen)	HCl	176-177
32	H	H	B-lUCH₂-(4-CH₃-fen)	Mal	125-127
33	H	H	h-n-(ch₂)₃-n(ch₃)₂CH₃-N-CH₂-(2,4-di-Cl—fen)	2 HCl 199-201
34.	H	H	HCl	144 -	146

35

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HCl = Cloridrato

Mal = Maleato

Cic = Ciclohexilaminossulfonato

pirr = Pirrolidino

benzpi = 4-Benzilpiperazino

CH^-pi = 4-Metilpiperazino

D = sob decomposição

HBr = bromidrato

Ba = Base

fen = Fenilo

morf = Morfolino

pipe = Piperidina

Exemplo 1

Comprimidos que contêm cloridrato de 3-metilamino-2.3-d.ihidro-l-benzoxepina

Preparam-se comprimidos com a seguinte composição por comprimido:

cloridrato de 5~metilamino-2,3-dihidro-l-benzoxepina

amido de milho

lactose

gelatina (sob a forma de solução a 10 Porcento)

20	miligramas
60	miligramas
135	miligramas
6	miligramas
tiva,	o amido mi-

lho e lactose na solução de gelatina a 10 por cento. Divide-se a pasta em pedaços e o produto granulado assim obtido é colocado numa chapa apropriada e seca-se. 0 produto granulado seco é alimentado a uma trituradora e mistura-se com as seguintes substâncias auxiliares num misturador:

-14-

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talco 5 miligramas

estearato de magnésio 5 miligramas

amido de milho 9 miligramas

e transforma-se imediatamente em comprimidos de 2bO miligramas.

O depósito do primeiro pedido para o invento acima descrito foi efectuado na República Federal da Alemanha, em 5 de Novembro de 1986 sob ο ηδ, P 3b bO 296,9

-

Claims

REIVINDICAÇÕES 1δ, - Processo para a preparação de compostos de 3-amino-2,3-dihidro-l-benzoxepina da fórmula geral I

d)

na qual

R^ representa hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior ou alcóxi inferior e

Rg representa hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior ou alcóxi inferior, ou um dos substituintes R^ e Rg é hidrogénio e o outro substituinte significa nitro ou trifluorometilo, R^ significa hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, que eventualmente pode ser substituído por hidroxi ou alcoxi inferior ou por um grupo fenilo da fórmula (a)

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num átomo de carbono não ligado ao átomo de azoto, em que R^ significa hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior ou alcoxi inferior e Rg significa hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior ou alcoxi inferior ou e Rg estão ligados a átomos de carbono vizinhos e, em conjunto, significam um grupo alquilenodioxi com 1-2 átomos de carbono, ou por um grupo amino de férmula (b)

(b)

em que R? significa hidrogénio ou alquilo inferior e Rg significa hidrogénio ou alquilo inferior, ou R? e Rg em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados formam um he terociclo pentagonal ou hexagonal que eventualmente contém como segundo heteroátomo um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo =NR^ em que R^ é hidrogénio ou alquilo inferior

R^significa hidrogénio ou alquilo inferior, ou

R^ e R^ em conjunto com átomo de azoto ao qual estão ligados formam um heterociclo pentagonal ou hexagonal que eventualmente pode conter como segundo heteroátomo um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo =NR^q em que Rjq signifi ca hidrogénio, alquilo inferior ou um grupo benzilo eventualmente substituído no anel de fenilo por 1-2 substituinte escolhidos do conjunto formado por halogéneo, alquilo inferior ou alcoxi inferior, e dos seus sais de adição de áacido, processo esse caracterizado pelo facto de se elimiar água a partir de compostos da fórmula geral II

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to

na qual

R^, ^2’ ^R3» ^R4 possuem as significações atrás referidas

eventualmente se transformar um composto livre da fórmula I num seu sal de adição de ácido ou se transformar um sal de adição de ácido no respectivo composto livre da fórmula I.

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20

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2S. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter um composto de 3-amino-2,3-dihidro-l-benzoxepina da fórmula I, em que R^ significa hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior ou alcoxi inferior, significa hidrogénio, halogéneo, alqilo inferior ou alcoxi inferior, R^ significa hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e significa hidrogénio ou um grupo alquilo inferior.
3-. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter um composto de 3-a™ino-2,3-dihidro-l-benzoxepina da fórmula I, em que R^ significa hidrogénio, cloro, bromo ou alquilo inferior com 1-2 átomos de carbono, R₂ significa hidrogénio, cloro, bromo ou alquilo inferior com 1-2 átomos de carbono e R^ e R^ possuem as significações mencionadas na reivindicação 2.
4&. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de, como produto final se obter 3-nietilamino-2,3-dihidro-l-benzoxepina ou um dos seus sais de adição de ácido.