PT801651E

PT801651E - Hidroximetil-imidazodiazepinas e seus esteres

Info

Publication number: PT801651E
Application number: PT96900024T
Authority: PT
Inventors: Andre Szente; Rene Borer; Max Gerecke; Bernd Buttelmann
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1995-01-06
Filing date: 1996-01-03
Publication date: 2001-12-28
Also published as: DK0801651T3; EP0801651B1; JP3001979B2; JPH10500998A; CA2209424A1; FI972865L; BR9606823A; GR3036867T3; ATE203026T1; FI972865A0; ES2159714T3; TR199700587T1; US6174881B1; CN1168140A; MX9705061A; WO1996020941A1; AU4296196A; DE59607274D1; EP0801651A1; FI972865A7

Description

DESCRIÇÃO “HTOROXEMETIL-IMIDAZODIAZEPINAS E SEUS ÉSTERES” A presente invenção refere-se a hidroximetil-iinidazodiazepinas e seus ésteres da fórmula geral

CHj-OR1

I

na qual A conjuntamente com os dois átomos de carbono designados com α e β, significa um dos radicais

ou

R1 significa hidrogénio ou alcanoílo inferior; R2 significa fenilo, o-halofenilo ou 2-piridilo; R3 significa hidrogénio, alquilo inferior, metilaminometilo, arilaminometilo ou dietilaminometilo; R4 significa halogéneo, CF3 ou nitro;

R5 significa hidrogénio ou hologéneo, assim como o composto cloridrato (1:1) de 8-cloro-6-(2-fluorofenil)- l-mafolin-4-ilmetil-4H-ixmdazo[ 1,2a][ 1,4]-benzodiazepin--2-metanol assim como sais farmaceuticamentc aceitáveis dc fórmula geral I. O termo “inferior” refere-se a radicais ou compostos com um máximo de 7, preferivelmente um máximo de 4 átomos de carbono. Estes compostos e sais são novos e possuem propriedades farmacodinâmicas valiosas. Eles são portanto apropriados para finalidade terapêutica, especialmente para finalidade ansiolítica e/ou anticonvulsiva e/ou relaxante dos músculos e/ou sedativo-hipnótica. Uma vantagem especial dos novos compostos da fórmula geral I é a boa solubilidade em água dos seus sais assim como uma curta duração da actividade para a finalidade de utilização mencionada antes. A memória descritiva de US 4 902 794 descreve 6-fenil-4H-s-triazolo-[4,3-a]benzodiazepinas, substituídas na posição 1 que podem ser utilizadas como sedativo e como agente de relaxação dos músculos. O pedido de patente europeia 0 139 460 descreve a utilização de 8-cloro--6-fenil-4-H-s-triazolo[4,3-a]benzodiazepinas para o tratamento de esquizofrenia. A memória descritiva de US 4 280 957 descreve imidazobenzodiazepinas que possuem propriedades ansiolíticas, anticonvulsivas e de relaxação dos músculos. São objecto da presente invenção os mencionados compostos da fórmula I e os seus sais como tais ou como substâncias activas terapêuticas, à sua preparação e à sua utilização para fins terapêuticos por exemplo para a preparação de correspondentes medicamentos assim como medicamentos que contêm O composto da fórmula I ou um seu sal e a preparação desses medicamentos. 0 termo “alquilo” designa radicais hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada saturados como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, s-butilo, iso-butilo e lerc.-butilo. O termo “alcenilo” designa radicais hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que contêm uma ligação dupla C-C, como arilo, but-2-enilo, 3-metil-but-2-enilo e semelhantes. O termo “halogéneo” compreende flúor, cloro, bromo e iodo. O termo “amino” designa radicais como NH2, NH-alquilo inferior, N-dialquilo inferior, NH-alcenilo inferior, morfolino, piperidino, pirrolidin-l-ilo, metilpiperazin-l-ilo e semelhantes. O termo “alcanoílo” designa radicais como acetilo, propionilo e semelhantes.

Se na fórmula I A significar um radical da fórmula A1, preferem-se os compostos em que R1 significa hidrogénio, R1 significa o-fluorfenilo ou o-Cl-fenilo, R3 significa hidrogénio ou alilaminometilo e R4 significa iodo ou cloro. São exemplos os seguintes compostos : 8-cloro-6-(2-fluorofenil)-4H-imidazo[ 1,2-a]benzodiazepino-2-metanol; 1 -alilaminometil-8-cloro-6-(2-fluorofenil)-4H-imidazo[ 1,2-a][ 1,4]benzo-diazepin-2-metanol; 8- cloro -6-(2- clorofenil) - 4H - imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepino-2- -metanol, 8-iodo-6-(2-fluorfenil)-4H-imidazori,2-a][l,4]benzodiazepino-2-metanol.

Se na fórmula I A significar um radical da fórmula A2, preferem-se os compostos em que R1 significa hidrogénio ou carbonilmetilo, R2 significa o-fluorofenilo, R3 significa hidrogénio e R5 significa cloro. 4 São exemplos os seguintes compostos : 2-cloro-4-(2-fluorofenil)-8,9-di-hidro-6H-iinidazo[ 1,2-a]tieno[3,2-f]-[ 1,4]diazepino-8-metanol; acetato de [2-cloro-4-(2-fluorofcml)-8,9-di-hidro-6H-imidazo[ 1,2-a]-tieno[3,2-f]diazepm-8-il]-metilo.

Os compostos da fórmula geral I já mencionados antes e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem-se preparar de acordo com a presente invenção a) fazendo reagir compostos da fórmula geral

com um reagente básico para obter compostos da fórmula geral

(a na qual A, R2 e R3 têm as significações mencionadas antes, ou b) fazendo reagir compostos da fórmula geral Ia ou Da de maneira a obter compostos da fórmula gemi

na qual A, R2 e R3 têm as significações mencionadas antes e R6 significa alcanoílo inferior ou c) hidrolisando compostos da fónnula geral Ib de maneira a obter compostos da fórmula geral Ia, ou d) reduzindo compostos da fórmula geral

na qual A, R2 e R3 têm as significações mencionadas antes e R5 significa alquilo inferior, de maneira a obter compostos da fórmula geral ch2oh

R*

Ia

ou e) eliminando o grupo de protecção a partir de um composto da fórmula geral

na qual A, R2 e R3 têm as significações mencionadas antes e R4 significa um grupo de protecção ou f) ciclizando compostos da fórmula geral

R*0 NH

V R2 na qual A e R2 têm as significações mencionadas antes e R5 significa alquilo inferior, em meio ácido de maneira a obter compostos da fórmula geral Ia, na qual R3 significa hidrogénio, e g) eventualmente transformando o composto da fórmula geral I num sal de adição de ácido farmaceuticamente utilizável.

De acordo com a variante do processo a), podem-se preparar compostos

da fórmula geral Ia em que se tratam compostos da fórmulas lia COEU um reagente básico. Neste caso, procede-se convenientemente da seguinte forma : Sob uma atmosfera de gás de protecção, agita-se um composto da fórmula lia durante várias horas numa solução de hidróxido alcalino, de preferência em hidróxido de sódio ou trata-se com hidrogenocarbonato de sódio e, em seguida, processa-se de acordo com métodos conhecidos.

De acordo com a variante de processo b), obtêm-se compostos da fórmula geral Ib, a partir de compostos da fórmula Ia, fazendo convenientemente reagir estes compostos com anidrido acético ou semelhante em presença de um ácido forte, por exemplo ácido perclórico ou a partir de um composto da fórmula lia, fazendo reagir este com acetato de sódio ou semelhante. Este método é familiar a qualquer especialista no assunto.

De acordo com a variante de processo c), podem-se hidrolizar os compostos da fórmula geral Ib para obtenção de compostos da fórmula geral Ia. Isso realiza-se convenientemente com uma solução metanólica de metanolato de sódio.

De acordo com a variante de processo d), obtêm-se compostos da fórmula Ia Isso realiza-se por redução de um composto da fórmula geral ΙΠ com um agente redutor apropriado, por exemplo, com uma solução de alumínio-hidreto de lítio. Neste caso procede-se convenientemente da seguinte forma : Dissolve-se o agente redutor num dissolvente orgânico apropriado, por exemplo tetra-hidrofiirano, arrefece-se a aproximadamente -70 a -80°C e mistura-se com uma solução de um composto da fórmula geral ΠΙ. Depois de um tempo de reacção de cerca de 1 hora, aquece-se lentamente a 0°C e, em seguida, processa-se de acordo com métodos usuais.

De acordo com a variante de processo e), obtêm-se compostos da fórmula geral Ia. Grupos de protecção e métodos apropriados para a sua eliminação são familiares aos especialistas na matéria em que naturalmente só se pode utilizar os grupos de protecção que se podem separar por métodos sob condições em que os elementos estruturais do composto não são afectados. Para a preparação de compostos da fórmula geral I, em que R1 significa hidrogénio e R3 significa aminometilo e R2 tem a significação referida antes, pode por exemplo proceder-se de modo que se pode fazer reagir um composto da fórmula geral IVb que possui um grupo de protecção, numa fase operacional de maneira a obter compostos da fórmula geral Ia em que os compostos reactivos da fórmula IVb são tratados com uma correspondente amina e podem ser simultaneamente eliminados os grupos de protecção por trabalho em meio ácido. Como aminas são especialmente preferidas as seguintes : dietilamina, morfolina, metilamina, alilamina e semelhantes.

De acordo com a variante de processo g), os compostos da fórmula I podem ser transformados em sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Nesse caso interessam não só sais com ácidos inorgânicos mas também sais com ácidos orgânicos. São exemplos desses sais os cloridratos, bromidratos, sulfatos, nitratos, citratos, acetatos, maleatos, succinatos, metano-sulfonatos, p-tolueno-sulfonatos e semelhantes. Estes sais podem-se preparar de acordo com métodos em si conhecidos e familiares aos especialistas na matéria

Os produtos de partida das fórmulas Da, HF, IVb e V mencionadas antes preparam-se de acordo com os seguintes Esquemas 1 ou 2.

Noa Esquemas 1 e 2, A e RJ têm as significações mencionadas antes, R5 significa alquilo inferior e R6 significa halogéneo.

Esquema 1

í?

Esnuema 2 coca COOMe

XIX I Sr i IVa <

Os compostos das fórmulas gerais IX e XIV têm uma significação central para a preparação dos compostos da fórmula geral I de acordo com a presente invenção. Estes podem-se preparar de acordo com o Esquema 1 por meio de diferentes vias. Estas possibilidades são referidos nos exemplos de síntese la, lb, lc, 3a, 3b, 4, 14a, 14b, 15a, 16a, 17a, 18a, 19b, 20a, 20b, 20c e 20d. Os compostos da fórmulas gerais IX e XTV são compostos conhecidos e são descritos em J. Med. Chem., 1971, 14, 19781081; Am. Chem. Soc., 1953, 75, 6244; Yakugaku Zasshi, 1973, 93, 1253 - 1262; J. Chem. Res. Synop., 1980, 400; J. Med. Chem., 1991, 34, 1209; J. Med. Chem., 1980, 23, 392 - 402; DE-OS 2 233 483. A preparação de um composto da fórmula IEa, a partir de um composto da fórmula geral IX será descrita mais pormenorizadamente com o auxílio de um exemplo, em que A e R2 têm as significações definidas antes e Alq significa alquilo.

Uma correspondente diazepina da fórmula geral IX é sucessivamente tratada com N-etildiisopropilamina e bromopiruvato de etilo (Exemplo 18), dissolvido em tetra-hidrofurano, sob aquecimento durante vários minutos, arrefecido, misturado com éter dietílico e separando por filtração o hidrobrometo de N-etil-diisopropilamina assim obtido. O filtrado foi seguidamente transformado nos compostos pretendidos da fórmula Ela de acordo com métodos conhecidos.

Compostos da fórmula geral Ea são obtidos de acordo com o Esquema I por reacção de um composto da fórmula geral IX com 1,3-dicloroacetona em presença de bicarbonato de sódio. Convenientemente, esta reacção realiza-se no seio de um dissolvente inerte como por exemplo dioxano sob atmosfera de gás de protecção à temperatura ambiente.

Obtêm-se compostos da fórmula geral Ilb de maneira semelhante. Faz-se reagir um composto da fórmula geral IX com 1,3-dicloroacetona em presença de carbonato de potássio isento de água ou hidrogenocarbonato de sódio em dioxano e processa-se em seguida de acordo com métodos conhecidos. A partir de compostos da fórmula geral XIV obtêm-se compostos da fórmula geral V, fazendo reagir uma diazepina da fórmula geral XIV com 3,3-dietoxi-l-hidroxi-2-propilamina dissolvida num álcool, por exemplo em butanol. Isto efectua-se convenientemente de maneira inerte durante várias horas sob aquecimento.

Igualmente no Esquema 1 está representada uma variante do processo que, passando por várias fases operacionais, permite a preparação de compostos da fórmula geral inb. A partir de um composto da fórmula geral XIV, obtêm-se compostos da fórmula geral XV por alquilação. Um agente de alquilação apropriado é iodeto de metilo; mas também são possíveis outros agentes de alquilação.

Convenientemente, procede-se aquecendo à ebulição a refluxo um composto da fórmula geral XIV em presença de carbonato de potássio e do agente alquilante no seio de um dissolvente apropriado, por exemplo acetona, sob agitação. Depois de realizado o processamento, faz-se reagir o composto da fórmula XV com cloridrato de éster de alquilo de L-treonina, dissolvido em piridina, de maneira a obter compostos da fórmula XVI. Obtém-se este composto sob a forma de mistura de diastereómeros que se faz reagir sem purificação de modo a obter compostos da fórmula geral XVII. Para isso, adiciona-se gota a gota este composto dissolvido em

diclorometanu a uma solução que se prepara da seguinte maneira : Adiciona-se gota a gota uma solução, que consiste em anidrido trifluoroacético em diclorometano a uma solução arrefecida de sulfóxido de dimetilo e diclorometano e seguidamente mistura-se esta mistura de solventes com um composto da fórmula geral XVT. Os compostos da fórmula geral XVII assim obtidos são em seguida ciclizados com obtenção de compostos da fórmula geral HIb. Isto realiza-se convenientemente no seio de dimetilformamida em presença de ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado sob aquecimento. O Esquema 2 representa a preparação de compostos da fórmula geral IVb, a partir de compostos da fórmula geral IX. Nesse caso, procede-se convenientemente da seguinte forma : Faz-se reagir um composto da fórmula geral IX em presença de di-hidroxifumarato de dimetilo e trifenilfosfina, dissolvido em tetra-hidrofurano, sob arrefecimento, com azodicarboxilalo de dietilo dissolvido em tetra-hidrofurano. Depois do processamento, convenientemente dissolve-se em tetra-hidrofurano o composto da fórmula geral XVIII assim obtido e trata-se com cloreto de oxalilo em presença de dimetilformamida. O cloreto de ácido assim obtido é transformado em XIX por metanólise. Reduz-se seguidamente XLX para obtenção de compostos da fórmula geral XX. Isto efectua-se convenientemente de acordo com métodos geralmente conhecidos. Como agente redutor é especialmente apropriado aluminio-hidreto de lítio no seio de tetra-hidrofurano. Depois de efectuada a redução, protege-se o grupo OH de modo que não seja possível realizar qualquer reacção posterior. Convementemente para o efeito, em presença de imidazol,faz-se reagir a correspondente diazepina da fórmula geral XX dissolvida

em dimetUformamida, com cloreto de t-butildimetilsililo à temperatura ambiente. O composto da fórmula geral IVa assim obtido pode em seguida ser submetido a posteriores reacções de acordo com métodos geralmente conhecidos com agentes de activação apropriados, por exemplo tetrabromometano e trifenilfbsfina, com obtenção de compostos da fórmula geral IVb.

Nos exemplos de síntese 6a, 6b, 6c, 6d, 6e, 7, 8 e 9, realiza-se uma descrição pormenorizada dos compostos preparados pelo Esquema 2.

Como já se mencionou antes, os compostos da fórmula I são novos. Eles possuem propriedades farmacodinâmicas valiosas e apresentam apenas uma pequena toxicidade. Como característica geral, possuem uma afinidade excelente para os receptores centrais de benzodiazepina e, por causa da sua actividade agonística nestes receptores, têm excelentes propriedades ansiolíticas, anticonvulsivas, relaxantes dos músculos e sedativo-hipnóticas. Eles formam sais de adição de ácido muito solúveis em água e portanto são apropriados de preferência para a preparação de soluções aquosas para injecção. A afinidade dos compostos da fórmula geral I para os receptores centrais de benzodiazepina foi demonstrada “in vitro” de acordo com o método descrito em Nature 294, 763 - 765 (1981) e J. Neurochemistry 37, 714 - 722 (1981). De acordo com este método, determina-se a inibição da ligação de Flumazenil tritiado a receptores específicos de benzodiazepina no córtex de ratazanas por meio das correspondentes substâncias de ensaio. Designa-se como CI5o (“concentração de inibição de 50 %”) a concentração da respectiva substância activa ensaiada que origina uma inibição de 50 % da ligação específica do Flumazenil tritiado aos

receptores específicos de benzodiazepina no córtex de ratazanas.

As propriedade sedativas e de relaxação dos músculos dos compostos da fórmula II de acordo com a presente invenção podem por exemplo ser avaliadas por meio do ensaio da vara rotativa. Para este ensaio, utilizam-se ratos de 19-21 g de peso. Até 1 hora antes do início do ensaio, têm acesso livre a comida e a água de beber. Pelo menos 30 minutos antes do ensaio, são levados para o laboratório de ensaio. No ensaio da vara rotativa, os animais são colocados em cima de uma vara metálica lisa instalada horizontalmente com 3 cm de diâmetro, a qual roda com duas rotações por minuto Primeiramente dá-se aos animais a oportunidade de ganharem confiança na situação de ensaio durante 30 segundos. Em seguida, escolhem-se os animais que se mantêm pelo menos durante 1 minuto sobre a vara. A estes animais administram-se então intravenosamente as composições de ensaio em diferentes doses. Determina-se então em diferentes intervalos de tempo se os animais se podem manter sobre a vara durante um tempo mínimo (tempo mínimo : 10 segundos; a partir de 5 minutos depois da administração : 1 minuto). Determina-se a dose à qual 50 % dos animais conseguem manter-se sobre a vara (DE50).

No seguinte quadro estão reunidos os resultados que foram obtidos com exemplos representativos da classe de compostos definida pela fórmula geral I nos ensaios mencionados.

Quadro

Composto Exemplo Afinidade para receptores de Ensaio da vareta rotativa; DE50 em mg/kg, i. v., dfiterrninadarinK seeuintes instantes aoós a administração benzodiazepina Cl50 [nMol] Tempo mínimo : 10 s Tempo mínimo : 60 s 15 s 30 s 60 s 2 min 15 s 30 s 60 s 2 min A lf,2 2,6 0,5 0,7 0,6 1,2 2,3 5,3 > 10 > 10 B ig 6,0 0,6 0,7 1,2 1,0 >10 > 10 > 10 > 10 c 4b,10b U 0,1 0,3 0,3 >10 0,8 0,4 U >10 D 9 5,6 2,5 3,0 3,2 3,2 2,1 1,8 > 10 > 10 E 11 1,2 <0,32 0,4 0,5 3,2 0,9 0,5 >3,2 >3,2 F 13 12,0 1,0 1,1 1,1 >3,2 1,0 0,9 U 1,8 G 14c 2,3 0,2 0,2 0,3 0,3 0,1 0,2 0,2 >1 H 17b 2,07 0,1 0,06 0,09 0,1 0,1 0,1 > 1 > 1 I 18c 40 1,5 2,0 3,0 > 10 1,4 1,8 3,0 > 10

Neste quadro, os símbolos significam : A 2-Cloro-4-(2-fluorofenil)-8,9-di-hidro-6H-imidazo[ 1,2-a]tieno[3,2-f] [1,4]- diazepin-8-metanol B Acetato de [2-cloro-4-(2-fluorofenil)-8,9-di-hidro-6H-imidazo[l,2-a]tieno- [3,2-f]diazepin-8-il]-metilo C 8-Cloro-6-(2-fluorofenil)-4h-imidazo[ 1,2-a]benzodiazepino-2-metanol D l-Alilaminometil-8-cloro-6-(2-fluorofenil)-4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzo- diazepino-2-metanol E 8-Cloro-6-(2-clorofenil)-4H-imidazo[ 1,2-a][l ,4]benzodiazepino-2-metanol F 8-Trifluorometil-6-fenil-4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepino-2-metanol G 6-(2-Fluorofenil)-8-mtro-4H-imidazo[ 1,2-a] [ 1,4]benzodiazepino-2-metanol H 6-(2-Fluorofenil)-8-iodo-4H-imidazo[ 1,2-a] [ 1,4]benzodiazepino-2-metanol I 8-Bromo-6-(2-piridil)-4H-imidazo[ 1,2-a] [ 1,4]benzodiazepino-2-metanol A partir deste quadro é evidente que os compostos A a I desenvolvem uma acção sedativa que começa muito rapidamente e se mantém apenas durante um intervalo de tempo relativamente curto.

Os compostos da fórmula I, por causa da sua acção agonista sobre os receptores de benzodiazepina, podem ser utilizados como sedativos/hipnóticos, anticonvulsivos, relaxantes musculares e ansiolíticos. Eles são apropriados, por exemplo, como hipnóticos rápidos mas de curta duração da actividade por administração por via oral mas especialmente - na forma de soluções aquosas dos seus sais de adição de ácido - como hipnóticos de curta duração injectáveis para

pré-medicação antes do começo da narcose, sedação basal antes de operação para diagnóstico ou cirúrgica com ou sem anestesia local, sedação de longa duração em enfermarias de tratamentos intensivos, utilização como agente de inalação de indução da narcose ou como componente que provoca o sono da narcose de combinação (incluindo anestesia intravenosa total), etc.

Os compostos da fórmula I e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados como medicamento, por exemplo na forma de composições farmacêuticas. As composições farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo, sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura e de gelatina macia, soluções, emulsões ou suspensões. Mas a administração pode também realizar-se rectalmente, por exemplo, sob a forma de supositórios, ou parentericamente por exemplo sob a forma de soluções de injecção.

Para a preparação de composições farmacêuticas, os compostos da fórmula I e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados com veículos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente inertes. Como estes veículos podem-se utilizar para comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura, por exemplo lactose, amido ou os seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais e semelhantes. Como veículo para cápsulas de gelatina macia são por exemplo apropriados óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos e semelhantes; no entanto no caso das cápsulas de gelatina macia de acordo com a natureza da substância activa prmcipalmente não são necessários veículos. Para a preparação de soluções e xaropes são apropriados veículos, por exemplo água, pnlióis, sacarose, açúcar invertido, glucose e semelhantes. Para soluções de injecção aquosas de sais de adição de ácido solúveis em água de compostos da fórmula I são utilizáveis substancieis auxiliares como álcoois, polióis, glicerina, óleos vegetais e semelhantes mas em geral não são necessários. Como veículo para supositórios são por exemplo apropriados óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi-líquidos ou líquidos e semelhantes.

As composições farmacêuticas podem além disso conter ainda agentes conservantes, agentes auxiliares da dissolução, agentes estabilizantes, agentes molhantes, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes corantes, agentes aromatizantes, sais para a modificação da pressão osmótica, tampões, agentes de revestimento ou antioxidantes. Podem também conter ainda outras substâncias farmaceuticamente valiosas.

Como se mencionou antes, os medicamentos que contêm um cpmposto da fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um excipiente terapeuticamente inerte, são igualmente objecto da presente invenção e ainda também um processo para a preparação desses medicamentos, que se caracteriza pelo facto de se conferir uma forma de apresentação galénica a um ou mais compostos da fórmula I ou aos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis c eventualmente uma ou mais outras substâncias terapeuticamente valiosas com um dos muitos veículos terapeuticamente inertes.

Como mencionado antes, os compostos da fórmula I e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados de acordo com a invenção para fins terapêuticos e na realidade especialmente para finalidades ansiolíticas e/ou anticonvulsivas e/ou relaxantes dos músculos e/ou sedativo e hipnóticas. A dosagem pode variar dentro de largos limites e é naturalmente em cada caso particular adaptável às circunstâncias individuais. Em geral, no caso da administração intravenosa, pode adoptar-se uma dose diária de aproximadamente 1 mg a 1000 mg.

Finalmente é igualmente objecto da invenção, como se referiu antes, a utilização de compostos da fórmula I e dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente utilizáveis para a preparação de medicamentos, especialmente de medicamentos ansiolíticos e/ou anticonvulsivos e/ou relaxantes dos músculos e/ou sedativo-hipnóticos.

Os seguintes exemplos servem para esclarecer melhor a presente invenção.

Exemplo 1

Preparação de 2-cloro-4-(2-fluorfenilV8.9-di-hidro-6H-imidazof 1.2-altienor3,2-fl- Γ1.41diazepino-8-metanol a) Sob passagem de uma corrente de azoto agitou-se uma suspensão de 100 g de di-hidrogeno-hexacloro-estanato de bis(tiofen-2-ilamina), 50,7 g de 2-fluoro-benzonitrilo e 54,7 g de cloreto de alumínio (isento de água) em 380 ml de 1,2-dicloroetano e 750 ml de tolueno à temperatura ambiente durante 0,5 h e misturou-se cuidadosamente com 380 ml de tricloreto de boro (1M em xileno). Agitou-se a mistura reaccional durante lha 65°C e durante 5 h a 110°C.

Despejou-se a solução em 1300 ml de amoníaco (a 16 %) em metanol, 1000 ml de diclorometano e gelo, e em seguida filtrou-se através de um filtro Hyflo. Lavou-se a fase orgânica com solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se à secura em vácuo. O resíduo, 73 g de 3-[(2-fluor-feml)-imino-metil]-tiofen-2-ilamma foi utilizado sem purificação posterior para a fase operacional descrita em seguida. b) Sob árgon agitou-se uma solução de 73 g de 3-[(2-fluor-fenil)-imino-metil]--tiofen-2-ilamina e 48 g de cloridrato de aminoacetonitrilo em 1150 ml de metanol durante lha 75°C. Extraiu-se a mistura reaccional com água/diclorometano. Secaram-se os extractos em diclorometano sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se à secura em vácuo. Utilizou-se o resíduo (70 g) de [(2-amino-tiofen-3-il)-(2-fluor-fenil)-metilenaniino]-acetonitrilo como produto de partida para a fase operacional descrita em seguida. c) Sob árgon agitou-se uma solução de 70 g de [(2-amino-tiofen-3-il)-(2-fluor--fenil)-metilenamino]-acetonitrilo em 980 ml de ácido acético durante 1,5 h a 65°C. Depois de arrefecer eliminou-se o dissolvente em vácuo, dissolveu-se o resíduo em diclorometano e neutralizou-se com solução de bicarbonato de sódio sob arrefecimento com gelo e extraiu-se. Os extractos em diclorometano foram secos com sulfato de sódio, filtrados e evaporados até à secura em vácuo. Depois da cristalização em diclorometano obtiveram-se 17,lg de 5-(2-fluor-fenil)-3H--tieno[2,3-e][l,4]diazepin-2-ilamina com o ponto de fusão de 219 - 220°C (decomposição). d) Em 730 ml de metanol a 5 % em diclorometano dissolveram-se 19 g de 5-(2- -fluor-fenil)-3H-tieno[2,3-e][l,4-]diazepin-2-ilamina, sob hoa agitação fez-se reagir com 327 g de uma solução a 2,8 % de cloro gasoso em 5 % de metanol em diclorometano e sob árgon agitou-se à temperatura ambiente durante 5 minutos. Em seguida, despejou-se a mistura rcaccionol sob arrefecimento com gelo em 600 ml de solução de hidróxido de sódio 0,2N e extraiu-se. Secaram-se os extractos em diclorometano com sulfato de sódio, filtrou-se e vaporizou-se o dissolvente em vácuo. Depois de aquecer à ebulição por duas vezes o resíduo em metanol a 5 % em diclorometano e filtração, obtiveram-se 7,4 g de 7-cloro-5-(2--fluor-fenil)-3H-tieno[2,3-e][l,4]diazepin-2-ilamina com um ponto de fusão de 215-217°C (decomposição). e) Sob árgon, agitou-se uma suspensão de 9,5 g de 7-cloro-5-(2-fluor-fenil)-3H--tieno[2,3-e][l,4]diazepin-2-ilamina, 4,8 g de 1,3-dicloroacetona, 31,5 g de bicarbonato de sódio em 220 ml de dioxano durante 48 horas à temperatura ambiente. Em seguida, subiu-se a temperatura para 80°C e agitou-se a mistura reaccional sob árgon durante mais 24 horas. Depois de se arrefecer a suspensão a 60°C, o (RS)-2-cloro-8-clorometil-4-(2-fluor-fenil)-8,9-di-hidro-6H-imidazo[ 1,2--a]tieno[3,2-f][l,4]diazepin-8-ol bruto foi utilizado para a fase operacional descrita a seguir sem processamento nem purificação. f) A uma suspensão de mistura reaccional que contém (RS)-2-cloro-8-clorometil-4--(2-fluor-feml)-8,9-di-hidro-6H-imidazo[ 1,2-altieno[3,2-f][l ,4]diazepin-8-ol obtido de acordo com o parágrafo e) adicionaram-se a 60°C 37,2 g de solução de hidróxido de sódio 2,5N e agitou-se sob árgon durante 21 horas; em seguida, adicionaram-se ainda em intervalos de duas horas por duas vezes 18,7 g de

solução de hidróxido de sódio 2,5N e agitou-se durante 2 horas. Extraiu-se a suspensão com solução de cloreto de sódio saturada com diclorometano em presença de um pequeno volume de metanol. Os extractos em diclorometano foram secos com sulfato dc sódio, filtrados e vaporizados à secura em vácuo. Depois da cristalização do resíduo em 5 % de metanol em diclorometano obtiveram-se 3,3 g do produto de partida da fase operacional e). Evaporaram-se à secura sob vácuo as águas mães e cromatografou-se o resíduo em 800 g de gel de sílica. Com 5 % de metanol em diclorometano eluíram-se 1,5 g de 2-cloro-4-(2--fluor-fenil)-8,9-di-hidro-6H-imidazo[ 1,2-a]tieno[3,2-f][ 1,4]diazepino-8-metanol que foi utilizado como produto de partida para a fase operacional descrita em seguida sem qualquer posterior purificação.

Preparação de cloridrato de acetato de r2-cIoro-4-(2-2-fluor-fenill-8.9-di-hidro-6H- -imidazor 1,2-altienor3.2-fir 1.41diazenin-8-il-metilo g) A uma suspensão de 1,5 g de 2-cloro-4-(2-fluor-fenil)-8,9-di-hidro-6H-imidazo-[l,2-a]tieno[3,2-f][l,4]diazepino-8-metanol em 31 ml de anidrido acético adicionaram-se 31 gotas de ácido perclórico (a 70 %) até o produto de partida ficar completamente em solução. Depois de 20 minutos de agitação à temperatura ambiente, despejou-se a solução sobre carbonato de sódio/gelo/diclorometano e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da extracção, secaram-se os extractos em diclorometano com sulfato de sódio, fíltrou-se e evaporau-se à secura em vácuo. Secou-se o resíduo durante 2 horas em alto vácuo, dissolveu-se em 30 ml de acetona, misturou-se com 52 g de solução de cloreto de hidrogénio em éter dietílico a 1,6 %, evaporou-se à secura em vácuo (223 mbar) e cristalizou-se em acetona. Depois da cristalização em acetona, obtcve-se lg dc cloridroto de acetato de [2-cloro-4-(2-2-fluor-feml)-8,9--di-hidro-6H-imidazo[l,2-a]tieno[3,2-f][l,4]diazepin-8-il-metilo com o ponto de fusão de 126 - 129°C (decomposição, fortemente higroscópico).

Exemolo 2

Preparação de cloridrato de 2-cloro-4-(2-fluoro-fenil^8.9-di-hidro-6H-umdazori.2--a1tienor3.2-fl Γ1.41diazepino-8-metanol

Misturou-se uma solução de 450 mg de acetato de 2-cloro-4-(2-fluor-fenil)-8,9-di-hidro-6H-imidazo[l,2-a]diazepin-8-ilmetilo em 15 ml de metanol com 3 ml de uma solução a 3,5 % de metanolato de sódio e metanol e agita-se sob atmosfera de árgon à temperatura ambiente durante 15 minutos. Acidulou-se a solução com ácido acético e neutralizou-se com uma solução saturada de bicarbonato de sódio sob arrefecimento com gelo. Em seguida, extraiu-se a mistura reaccional com diclorometano. Secaram-se os extractos em diclorometano com sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se à secura em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em 15 ml de diclorometano, misturou-se com 27,6 g de solução de cloreto de hidrogénio a 1,5 % em metanol e evaporou-se à secura em vácuo (223 mbar). Cristalizou-se o resíduo em acetona. Obtiveram-se 243 mg de cloridrato de 2--cloro-4-(2-fluor-fenil)-8,9-di-hidro-6H-imidazo[l,2-a]tieno[3,2-f][l,4]diazepino-8--metanol com o ponto de fusão de 142 - 145°C (decomposição, fortemente

higroscópico).

Exemplo 3

Preparação de dicloridrato de 4-feml-6H-irmdazori.2-altienc>r3.2-fin 41dia7.enino--8-metanol a) A uma solução de 8,82 g de 5-feml-2,3-di-hidro-lH-tieno[3,2-f]-[l,4]diazepino-2-ona em 600 ml de tetra-hidrofurano isento de água adicionaram-se 5,46 g de t-butilato de potássio e agitou-se a solução 1 hora à temperatura ambiente e 1 hora a 50°C. Depois de se arrefecer, adicionou-se uma solução de 12,72 g de cloreto de dimorfolin-4-il-fosfína em 300 ml de tetra-hidrofurano isento de água e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 20 minutos. Despejou-se a solução em bicarbonato de sódio/gelo/diclorometano, extraiu-se, secaram-se os extractos com diclorometano em sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se à secura a fase orgânica em vácuo. Depois da cristalização do resíduo em éter dietílico/diclorometano obtiveram-se 2 g do reagente de partida. Concentraram-se as lixívias mãe e utilizou-se o resíduo (dimorfolin-4-il-fosfínato de 5-feml-3H-tieno[3,2-f][l,4]diazepin-2-ilo) sem posterior purificação como produto de partida para a fase operacional que se descreve em seguida. b) Numa solução de 14,4 g de dimorfolin-4-il-fosfinato de 5-fenil-3H--tieno[3,2-e] [ 1,4]diazepm-2-ilo à temperatura ambiente sob agitação introduziu-se amoníaco gasoso durante o tempo necessário para que o produto de partida tivesse reagido completamente. Depois da eliminação do dissolvente em vácuo, extraiu-se o resíduo com diclorometano/água em presença de uma pequena quantidade de metanol. Lavou-se a fase aquosa várias vezes com diclorometano, secaram-se os extractos em diclorometano com sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se à secura em vácuo. Suspendeu-se o resíduo em diclorometano e agitou-se durante 0,5 h. Obtiveram-se 2,9 g de 5-feml-3H-tieno[3,2-e][l,4]diazepin-2-ilamina, que foi utilizada sem qualquer purificação como produto de partida para a fase operacional descrita em baixo. c) Agitou-se uma suspensão de 2,9 g de 5-fenil-3H-tieno[3,2-e][l,4]-diazepin-2-ilamina, 11,7 g de bicarbonato de sódio e 1,83 g de 1,3-dicloroacetona em 80 ml de dioxano durante 48 horas sob árgon à temperatura ambiente. Em seguida, subiu-se a temperatura da mistura reaccional para 80°C e agitou-se a suspensão sob árgon durante mais 27 horas. Depois de arrefecer a 60°C, adicionaram-se 19,2 g de solução de hidróxido de sódio 2,5 N e continuou-se a agitar a mistura reaccional sob árgon durante 20 h. Em seguida, adicionou-se em intervalos de 20 horas ainda duas vezes 29,2 g de solução de hidróxido de sódio 2,5N. Extraiu-se a suspensão com diclorometano/solução saturada de cloreto de sódio na presença de um pequeno volume de metanol, secaram-se os extractos em diclorometano com sulfato de sódio, filtrou-se e vaporizou-se à secura em vácuo. Suspendeu-se o resíduo em metanol duas vezes e agitou-se. Obtiveram-se 2,14 g de 4-fenil-6H-imidazo[l,2-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepin-8-ilmetanol que, sem posterior purificação, foi utilizado como base livre para a preparação do dicloridrato.

Em metanol quente dissolveram-se200mgde4-fenil-6H-imidazo[l,2--a]tieno[2,3-f][l,4]diazepino-8-metanol bruto, filtrou-se a quente e misturou-se com 30 g de solução de cloreto de hidrogénio em metanol a 1,5 % e evaporou-se à secura em vácuo (223 mbar). Cristalizon-se o resíduo em metanol. Obteve-se dicloridrato de 4-fenil-6H-imidazo[l,2-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepina-8-metanol com o ponto de bisão > 230°C.

Exemplo 4

Preparação de 8-cloro-6-(2-fluorfenir)-4H-imidazofl.2-airi.41benzodiazepino-2--metanol a) A uma solução de 27,6 g de 7-cloro-5-(2-fhiorfenil)-3H-l,4-benzo-diazepino-2(lH)-tiona (J. B. Hester jr., A. D. Rudzik e B. V. Bharat, J. Med. Chem., 1971, 14, 1078 - 1081) em 900 ml de tetra-hidrofurano adicionaram-se 800 ml de solução aquosa de amoníaco (25 %) e agitou-se intensamente à temperatura ambiente durante 72 horas. Concentrou-se em vácuo a fase orgânica separada até cerca de 50 ml e filtrou-se os cristais que precipitaram. Secou-se em vácuo a 50°C primeiramente sobre cloreto de cálcio e depois sobre pentóxido de fósforo. Obtiveram-se 22,8 g (87 %) de 7-cloro-5-(2-fluorfenil)-3H-l,4-benzodiazepin-2--ilamina sob a forma de pó cristalino amarelo claro com o ponto de fusão de 248 - 249°C (decomposição) o qual foi utilizado sem qualquer purificação para a fase operacional descrita em seguida. b) Misturou-se uma suspensão de 20,0 g de 7-cloro-5-(2-fluorfenil)-3H--1,4-benzodiazepin-2-ilamina e 9,72 g de 1,3-dicloroacetona em 300 ml de dioxano com 5,84 g de hidrogenocarbonato de sódio e aqueceu-se a refluxo durante 6 horas. Em seguida, adicionaram-se gota a gota 160 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N e aqueceu-se à ebulição durante mais 1 hora. Concentrou-se fortemente a

mistura reaccional em vácuo, misturou-se com água e extraiu-se 3 vezes com o mesmo volume de diclorometano. As fases orgânicas depois reunidas foram secas sobre sulfato de magnésio, concentradas em vácuo e cromatografadas através de 1 kg dc gel de sílica. Com diclorometano que continha 5 % de metanol, obtiveram-se 11,3 g do produto pretendido que foi recristalizado em acetato de etilo/éter diisopropílico. Obtiveram-se assim 10,5 g (44 %) de 8-cloro-6-(2-fluorfenil)-4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepino-2—metanol com o ponto de fusão de 199-201°C.

Exemplo 5

Preparação de 8-cloro-6-(2-fluorfenilV 1 -metil-4H-imidazor 1,2-alfl 4lhenzo- diazepino-2-metanol a) Sob intensa agitação aqueceu-se a refluxo durante 3 horas uma suspensão de 120 g de 7-cloro-5-(2-fluorfenil)-3H-l,4-benzodiazepino-2(lH)-tiona (J. B. Hester jr., A. D. Rudzik e B. V. Bharai, J. Med. Chem., 1971, 14, 1078 -1081), 150 g de carbonato de potássio e 300 ml de iodometano em 2,6 litros de acetona. Separou-se por filtração o precipitado e concentrou-se o filtrado em vácuo até aproximadamente 1/3 do volume inicial. Sob agitação adicionaram-se 500 ml de éter dietílico e filtrou-se o precipitado. O filtrado foi concentrado até à secura e em seguida misturado com a quantidade de acetona exactamente necessária para que se solubilizasse o precipitado (cerca de 300 ml). Sob intensa agitação adicionaram-se gota a gota 1,5 litros de hexano, de que se separou por filtração a 7-cloro-5-(2-fluor-fenil)-2-metiltio-3H-l,4-benzodiazepina que precipitou, concentrou-se em vácuo e depois de secagem em vácuo a 50°C, isolaram-se 39,2 g. A partir da lixívia mãe concentrada, depois de separação por cromatografia em 500 g de gel de sílica com acetato de etilo/hexano 1 : 3, isolaram-se mais 17,6 g (rendimento global 45 %) do produto pretendido. Este foi utilizado sem posterior purificação para a fase operacional descrita em seguida. b) Agitou-se a 75°C durante 5 horas uma solução de 22,0 g de 7-cloro-5--(2-fluorfenil)-2-metiltio-3H-l,4-benzodiazepina e 20,0 g de cloridrato de éster de metilo de L-treonina em 200 ml de piridina. Destilou-se o dissolvente em vácuo e purificou-se cromatograficamente o resíduo com 800 g de gel de sílica com diclorometano que continha 5 % de metanol. Obtiveram-se 16,3 g (59 %) de 2-[7-cloro-5-(2-fluorfenil)-3H-l,4-benzodiazepin-2-ilamino]-3-hidroxi-butirato de metilo sob a forma de mistura de diastereómeros que foi utilizada como produto de partida para a fase operacional descrita em seguida. c) Adicionou-se gota a gota uma solução de 3,8 ml de anidrido trifluoroacético em 7,3 ml de diclorometano a uma solução arrefecida com gelo seco/acetona de 2,7 ml de sulfóxido de dimetilo em 18 ml de diclorometano de tal modo que a temperatura não ultrapassasse -55°C. Depois de 30 minutos de agitação a frio, adicionou-se uma solução de 7,54 g de 2-[7-cloro-5-(2-fluorofenil)-3H-l,4-benzodiazepin-2-ilamino]-3-hidroxi-butirato de metilo em 15 ml de diclorometano de modo que a temperatura não ultrapasse -60°C. Agitou-se durante 2 horas em banho de gelo seco, depois aqueceu-se a -30°C durante 5 minutos e por fim arrefeceu-se de novo em banho de gelo seco. Depois da adição lenta de 7,5 ml de trietilamina, agitou-se ainda primeiramente durante 30 minutos a frio e depois durante 30 minutos à temperatura ambiente. Para o processamento extraiu-se com 30 ml de água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, concentrou-se em vácuo e purificou-se cromatograficamente em 350 g de gel de sílica. Eluiram-se os produtos secundários com diclorometano que continha 1 % de metanol. Com diclorometano que continha 3 % de metanol, isolaram-se 5,56 g (74 %) de 2-[7-cloro-5-(2-fluorfenil)-3H-l,4-benzodiazepin-2-ilamino]-3-oxo-butirato de metilo que foi utilizado para a fase operacional que se descreve em seguida sem posterior purificação. d) Retomaram-se 1,40 g de 2-[7-cloro-5-(2-fluorfenil)-3H-l,4-benzo-diazepin-2-ilamino]-3-oxo-butirato de metilo em 10 ml de dimetilformamida, adicionaram-se 100 mg de ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado e agitou-se a 80°C durante 2 horas. Para o processamento, misturou-se com 30 ml de água e extraiu-se 5 vezes com 50 ml de éter dietílico de cada vez. Secaram-se as fases orgânicas depois de reunidas sobre sulfato de magnésio, concentrou-se em vácuo e purificou-se cromatograficamente em 70 g de gel de sílica com diclorometano que continha 2 % de metanol. Obtiveram-se 560 mg (41 %) de 8-cloro-6-(2-fluorfenil)--l-metil-4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepino-2-carboxilato de metilo com o ponto de fiisão de 137 - 138°C que foi utilizado para a fase operacional descrita em seguida, sem posterior purificação. e) Arrefeceram-se a -75°C 3,3 ml de uma solução 1 M de alumino--hidrogeneto de lítio em tetra-hidrofurano e adicionou-se gota a gota uma solução de 1,26 g de 8-cloro-6-(2-fluorfenil)-l-metil-4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepino-2--carboxilato de metilo em 15 ml de tetra-hidrofurano. Depois de uma hora em banho de gelo scco/ucetona deixou-se aquecer a 0°C e manteve-se durante mais uma hora. Para o processamento, adicionou-se gota a gota, sob intensa agitação a 0°C 0,1 ml de água, depois de 5 minutos 0,1 ml de solução de hidróxido de sódio a 15 % e depois de 10 minutos ainda finalmente 0,3 ml de água. Decorridas 12 horas, separou-se por filtração, suspcndeu-se o resíduo em 100 ml de metanol, agitou-se bem durante 1 h e separou-se por filtração. Concentraram-se em vácuo os filtrados depois reunidos e purificaram-se por cromatografia em 80 g de gel de sílica com diclorometano que continha 5 % de metanol. Obtiveram-se 234 mg (20 %) de 8-cloro-6-(2-fluorfenil)-l -metil-4H-imidazo[l ,2-a][l ,4]benzodiazepino-2-metanol. Para a preparação do sal do ácido metanossulfónico dissolveram-se 230 mg deste produto em 10 ml de diclorometano e adicionaram-se lentamente gota a gota 6,0 ml de uma solução 0,1 M de ácido metanossulfónico em éter dietílico. Depois de se destilar o dissolvente em vácuo retomou-se em 10 ml de água, filtrou-se e liofílizou-se. Isolaram-se 183 mg do metanossulfonato de 8-cloro-6-(2-fluorfenil)-l--metil-4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepino-2-metanol (1 : 2) com ponto de fusão de 116°C.

Exemplo 6

Preparação de hidrocloreto de 8-cloro-1 dietilaminometil-6-12-flnorfenil V1 -metil-4H-imidazon.2-ain.41benzodiazepino-2-metanol (1 : 1) a) Arrefeceu-se a 0°C uma suspensão de 17,3 g de 7-cloro-5-(2-fluor-fenil)-4H-benzodiazpin-2-ilamina, 15,3 g de di-hidroxifumarato de dimetilo (E. F. Hartree, J. Am. Chem. Soc., 1953, 75, 6244) e 45,6 g de trifenilfosfina em 350 ml de tetra-hidrofurano e adicionou-se gota a gota uma solução de 26,8 ml de

azodicarboxilato de dietilo em 50 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a frio ainda durante 2 horas e depois à temperatura ambiente durante 10 h. Em seguida, à temperatura ambiente adicionaram-se ainda mais 5,0 ml de azodicarboxilato de dietilo, 10,0 g de trifenilfosfma c 5,0 g de di-hidroxifumarato de dibutilo, agitou-se durante 2 horas e finalmente aqueceu-se a refluxo durante 5 horas. Eliminou-se o dissolvente em vácuo, retomou-se o resíduo oleoso em 500 ml de metanol e, depois de adicionar 200 ml de lixívia de hidróxido de sódio 1 N, agitou-se durante 5 dias. Para o processamento, destilou-se o metanol a 40°C o mais possível e extraiu-se o resíduo com 300 m 1 de acetato de etilo. A fase aquosa foi regulada a pH 3 com ácido clorídrico aquoso a 10 % e o precipitado que se separou foi filtrado, seco e isolaram-se assim 16,2 g (66 %) de 8-cloro-6-(2-fluorfeml)-4H-imidazo[l,2-a][l,4]-benzodiazepino-l,2-dicarboxilato de metilo. Este foi utilizado para a fase operacional descrita em seguida sem purificação, como produto de partida b) Retomaram-se 13,0 g de 8-cloro-6-(2-fluorfenil)-4H-imidazo[l,2-a]-[l,4]benzodiazepino-l,2-dicarboxilato de metilo em 100 ml de tetra-hidrofurano, adicionou-se 1 ml de dimetilformamida e a 0°C deixaram-se cair gota a gota lentamente 7,0 ml de cloreto de oxalilo. Depois de terminada a adição, agitou-se à temperatura ambiente durante ainda 30 minutos. Em seguida, sob arrefecimento, adicionou-se gota a gota uma mistura de 25 ml de piridina e 25 ml de metanol, de modo que a temperatura não ultrapasse 10°C. Em seguida, agitou-se ainda durante mais uma hora à temperatura ambiente. Para o processamento, destilaram-se todos os voláteis em vácuo produzido por bomba de óleo, retomou-se o resíduo com 200 ml de diclorometano e extraiu-se com 200 ml de água. Secou-se a fase orgânica sob sulfato de magnésio, concentrou-se em vácuo e fez-se cristalizar por trituração com éter dietílico. Depois de secar em alto vácuo a 50°C, obtiveram-se desta forma 12,1 g (90 %) de 8-cloro-6-(2-fluorfenil)-4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepino-1,2-dicarboxilalo dc metilo com o ponto de fusão de 206 - 207°C que foi utilizado directamente na fase operacional seguinte sem qualquer purificação. c) Arrefeceu-se a -78°C uma solução de 7,29 g de 8-cloro-6-(2-fluor-fenil)-4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepino-l,2-dicarboxilato de metilo em 100 ml de tetra-hidrofurano e adicionaram-se gota a gota 20 ml de uma solução 1 M de alumino-hidreto de lítio em tetra-hidrofurano de modo que a temperatura não ultrapassasse -70°C. Depois de terminar a adição, aqueceu-se lentamente até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora. Em seguida, misturou-se gota a gota com solução de sal de Seignette e agitou-se bem durante 12 horas. Separou-se por filtração o material insolúvel, concentrou-se o filtrado e cristalizou-se em isopropanol. Purificou-se cromatograficamente a lixívia mãe em 300 ml de dióxido de sílica com diclorometano/metanol/ácido acético glacial 90:10:2 e recristalizaram--se as fracções que contêm o produto por destilação do dissolvente mais uma vez em isopropanol. Isola-se assim um total de 4,1 g (65 %) de [8-cloro-6-(2-fluorfenil)-2--hidroximetil-4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepin-l-ilo]-metanol com o ponto de fusão de 222°C. d) A uma solução de 15,0 g de 8-cloro-6-(2-fluorfeml)-2-hidroximetil--4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepino-l-metanol e 3,29 g de imidazol em 50 ml de dimetilformamida arrefecida a 0°C adicionou-se gota a gota uma solução de 7,29 g de cloreto de t-butildimetilsililo em 15 ml de dimetilformamida. Deixou-se aquecer 34 34

até à temperatura ambiente e agitou-se à temperatura ambiente durante 12 horas. Para o processamento, destilou-se o dissolvente a 40°C em vácuo produzido por bomba de óleo e retomou-se o resíduo com 15 ml de água e 500 ml de dicloromelano. Extraiu-se a fase aquosa mais uma vez com um volume igual de diclorometano e secaram-se sob sulfato de magnésio as fases orgânicas depois reunidas. Depois de se destilar o dissolvente em vácuo o resíduo restante foi purificado por cromatografia em 500 g de gel de sílica com uma mistura de diclorometano/metanol 98 : 2. Depois da recristalização em éter dietílico/hexano obtiveram-se 14,4 g (74 %) de 2-(t-butil-dimetil-silaniloxi-metil)-8-cloro-6-(2-fluor-fenil)-4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepino-l-metanol com o ponto de fusão igual a 172°C. Este foi utilizado sem posterior purificação como produto de partida para a fase operacional descrita em seguida. e) A uma solução de 1,0 g de 2-(t-butil-dimetil-silaniloxi-metil)-8-cloro--6-(2-fluorfenil)-4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepino-l-metanol em 10 ml de tetra-hidrofurano adicionaram-se sucessivamente e em várias porções 820 mg de tetrabromometano e 650 mg de trifenilfosfina. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 2 horas adicionaram-se mais 160 mg de tetrabromometano e 130 mg de trifenilfosfina e agitou-se ainda mais uma vez durante 2 horas. Em seguida, eliminou-se o dissolvente em vácuo a 40°C e agitou-se o resíduo duas vezes com 10 ml de acetato de etilo de cada vez e filtrou-se. Adicionou-se 2,0 ml de dimetilamina aos filtrados depois de reunidos e agitou-se esta mistura reaccional a 50°C durante 10 horas. A 40°C destilaram-se todos os voláteis em vácuo produzido por bomba de óleo, retomou-se o resíduo com 5 ml de tetra-hidrofurano e 10 ml de ácido clorídrico -j

/ S A

/r /J 35 1 N θ agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas. Depois da adição de 30 mi de acetato de etilo, extraiu-se a fase orgânica que se separou mais uma vez com 10 ml de ácido clorídrico IN. As fases aquosas, depois de reunidas, foram misturadas com 10 ml de solução de hidróxido de sódio 2N e extraídas três vezes com 30 ml de acetato de etilo de cada vez. A secagem da fase orgânica sob sulfato de magnésio e a destilação do dissolvente em vácuo originaram 850 mg de produto bruto que se purificou por cromatografia em 80 g de gel de sílica com uma mistura de diclorometano/metanol/hidróxido de amónio 140:10:1. Obtiveram-se assim 740 mg (84 %) de 8-cloro-l-dietilaminometil-6-(2-fluorfenil)4H-iniidazo[l,2-a][l,4]- benzodiazepino-2-metanol como espuma cristalina Depois de recristalização em éter dietílico, o ponto de fusão era igual a 159°C. Par a a preparação do cloridrato, dissolveram-se 280 mg deste produto em 10 ml de dioxano e adicionaram-se gota a gota 6,23 ml de ácido clorídrico 0,1N. Liofilizou-se, tomou-se com 10 ml de água, filtrou-se, liofilizou-se e obteve-se assim cloridrato de 8-cloro-1 -dietilaminometil-6--(2-fluorfenil)-4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazpino-2-metanol (1:1) com o ponto de fusão igual a 130°C (decomposição).

Exemplo 7

Preparação de cloridrato de 8-cloro-6-(2-fluorfenil)-l-morfolin-4-ilmetil-4H-imidazoí 1,2-alf 1.41benzodiazepino-2-metanol (1:1) A uma solução de 1,0 g de [2-(t-butil-dimetil-silaniloximetil)-8-cloro-6-(2-fluorfenil)-4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepin-l-il]-metanol em 10 ml de tetra-hidrofurano adicionaram-se sucessivamente e em várias porções 820 mg de tetrabromometano e 650 mg de trifenilfosfína e agitou-se ainda uma vez durante 2 h.

Em seguida, eliminou-se o dissolvente a Ί0°0 em vácuo, agitou-se o resíduo duas vezes com 10 ml de acetato de etilo de cada vez e filtrou-se. Aos filtrados, depois de reunidos, adicionou-se 2,0 ml de morfolina e agitou-se esta mistura reaccional a 50°C durante 2 h. Em seguida, destilaram-se todos os voláteis a 40°C em vácuo produzido por bomba de óleo, retomou-se o resíduo com 5 ml de tetra-hidrofurano e 10 ml de ácido clorídrico IN e agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas. Depois da adição de 30 ml de acetato de etilo, extraiu-se a fase orgânica separada mais uma vez com ácido clorídrico IN. Misturaram-se com 10 ml de solução de hidróxido de sódio 2N e extraiu-se três vezes com 30 ml de acetato de etilo de cada vez. A secagem da fase orgânica sobre sulfato de magnésio e a destilação do dissolvente em vácuo deixou 800 mg de produto bruto que se purificou por cromatografia em 50 g de gel de sílica com uma mistura de diclorometano/metanol/hidróxido de amónio 140:10:1. Isolaram-se assim 560 mg (62 %) de 8-cloro-6-(2-fluorfeml)-l-morfolin-4-ilmetil-4H-imidazo[l,2-a][l,4]-benzodiazepino-2-metanol sob a forma de espuma cristalina. Depois da recristalização em diclorometano/éter dietílico, o ponto de fusão era igual a 216°C. Para a preparação do cloridrato dissolveram-se 243 mg (0,551 mmol) deste produto em 10 ml de dioxano e adicionaram-se 5,22 ml de ácido clorídrico 0,1N. Liofilizou-se, retomou-se com 10 ml de água, filtrou-se e liofilizou-se mais uma vez c obteve-se assim cloridratode8-cloro-6-(2-fluorfenil)-l-morfolin-4-iImetil-4H--imidazo[l,2-a][l,4]-benzodiazepino-2-metanol com o ponto de fusão de 155°C (decomposição). 37

Exemplo 8

Preparação de cloridrato de 8-cloro-6-(2-fluorfemlVl-metilaminometil-4H-imidazo-[ 1,2-al f 1.41benzodiazepino-2-metanol (1:11 A uma solução de 1,0 u de [2-(t-butil-dimetilsilanoximetil)-8-cloro-6-(2-fluorfeml)-4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepin-l-il]-metanol em 10 ml de tetra-hidrofurano adicionaram-se sucessivamente e em várias porções 820 mg de tetrabromometano e 130 mg de tnfenilfosfina. Depois de agitar durante 2 h à temperatura ambiente adicionaram-se mais 160 mg de tetrabromometano e 130 mg de trifenilfosfina e agitou-se durante 2 h mais uma vez. Em seguida, eliminou-se o dissolvente a 40°C em vácuo e agitou-se o resíduo duas vezes com 10 ml de acetato de etilo e filtrou-se. Os filtrados, depois de reunidos, foram adicionados a uma solução de metilamina a 0°C saturada com tetra-hidroíurano e agitou-se esta mistura reaccional à temperatura ambiente durante 3 h. Em seguida, foi destilado todo o material volátil a 40°C sob o vácuo de uma bomba de óleo, retomou-se o resíduo com 5 ml de tetra-hidroíurano e 10 ml de ácido clorídrico IN e agitou-se durante 3 h à temperatura ambiente.

Depois da adição de 30 ml de acetato de etilo extraiu-se a fase orgânica separada anda mais uma vez com 10 ml de ácido clorídrico IN. Misturaram-se as feses aquosas, depois de reunidas, com 10 ml de solução de hidróxido de sódio 2N e extraiu-se 3 vezes com 30 ml dc acetato de etilo de cada vez. A secagem da fase orgânica sobre sulfeto de magnésio e a destilação do dissolvente em vácuo originaram 600 mg de produto bruto que foi purificado por cromatografia em 50 g de gel de sílica com uma mistura de diclorometano/metanol/hidróxido de amónio 200 : 10 : 1. Isolaram-se 290 mg (37 %) de 8-cloro-6-(2-fluorfenil)-l-metilammo-metil-4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepino-2-metanol sob a forma de espuma cristalina. Depois da recristalização em diclorometano/éter dietílico, o ponto de fusão era igual a 172°C. Para a preparação do cloridrato, dissolveram-se 196 mg (0,509 mmol) deste produto em 5 ml de dioxano e adicionaram-se gota a gota 4,85 ml de ácido clorídrico 0,1N. Liofilizou-se, retomou-se com 20 ml de água, filtrou-se e liofilizou-se mais uma vez e isolou-se assim cloridrato de 8-cloro-6-(2-fluor-fenil)-l-metilaminometil-4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepino-2-metanol (1:1) com um ponto de fosão igual a 150°C (decomposição).

Exemplo 9

Preparação de cloridrato de l-alilaminometil-8-cloro-6-(2-fluorofenil)-4h-imidazo-n.2-ain.41benzodiazenino-2-metanol (l : 1) A uma solução de 3,0 g de [2-(t-butil-dimetil-silaniloxi-metil)-8-cloro-6--(2-fluorfenil)-4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepin-l-il]-metanol em 10 ml de tetra-hidrofurano adicionaram-se sucessivamente e em vánas porções 3,7 g de tetrabromometano e 2.43 g (9,3 mmol) dc trifenilfosfina. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 3 horas separou-se por filtração e lavou-se em seguida com um pequeno volume de tetra-hidrofurano. Ao filtrado adicionaram-se 25 ml (333 mmol) de alilamina e agitou-se esta mistura reaccional a 50°C durante duas horas. Imediatamente destilaram-se todos os voláteis a 40°C em vácuo produzido por bomba de óleo, retomou-se o resíduo com 30 ml de tetra-hidrofurano e 30 ml de ácido clorídrico IN e agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas. Depois da adição de 100 ml de acetato de etilo, extraiu-se a fase orgânica separada mais uma vez com 30 ml de ácido clorídrico IN. Misturaram-se com 30 ml de solução de hidróxido de sódio 2N as fases aquosa depois de reunidas e extrairam-se por 3 vezes com 100 ml de acetato de etilo de cada vez. A secagem da fase orgânica sobre sulfato de magnésio e a destilação do dissolvente em vácuo originaram 2,6 g de produto bruto que se purificou cromatograficamente em 30 g de gel de sílica com uma mistura de diclorometano/metanol/hidróxido de amónio 200 : 10 : 1. Isolaram--se assim 1,96 g (77%) de l-alilamino-metil-8-cloro-6-(2-fluorfenil)-4H-imidazo-[l,2-a]-[l,4]benzodiazepino-2-metanol como espuma cristalina. Depois da recristalização em diclorometano/éter dietílico, o ponto de fusão era igual a 173°C. Para a preparação do cloridrato, dissolveram-se 776 mg deste produto em 30 ml de dioxano e adicionaram-se gota a gota 18,9 ml de ácido clorídrico 0,1N. Liofilizou--se, retomou-se com 10 ml de água, filtrou-se, liofílizou-se mais uma vez e obteve--se assim cloridrato de l-alilaminometi]-8-cloro-6-(2-fluorfeml)-4H-imidazo[l,2-a]-[l,4]benzodiazepino-2-metanol (1 . 1) com um ponto de fusão igual a 140°C.

Exemplo 10

Preparação de 8-cloro-6-(2-fluorfenilV4H-imidazof 1,2-alf 1.41benzodiazepino-2--metanol a) A uma suspensão dc 32,3 g de 7-cloro-5-(2-fluorfeni1)-3H-l,4-benzo-diazepino-2(lH)-tiona (J. B. Hester jr., A. D. Rudzik e B. V. Bharat, J. Med. Chem., 1971, 14, 1078 - 1081) em, 900 ml de butanol adicionaram-se 17,2 g de 3,3-dietoxi-l-hidroxi-2-propilamina (S. David e A. Veyrieres, Carbohyd. Res. 1969, 10, 35 - 38) e aqueceu-se a refluxo sob agitação durante 24 horas. O dissolvente foi em seguida eliminado em vácuo. O resíduo (55 g de óleo vermelho) foi dissolvido numa mistura 1 : I de acetato de etilo e hexano e cromatografou-se através de 700 g de gel de sílica O produto eluido em primeiro lugar com acetato de etilo/hexano 1:1 e 3:1 originou cerca de 8 g de um produto secundário e, em seguida, com acetato de etilo/hexano 9:1 obtiveram-se 30,8 g de 7-cloro-2-(3,3-dietoxi-l-hidroxi-2-propil-amino)-5-(2-fluorfenil)-3H-l,4-benzodiazepma que foi utilizada sem purificação posterior como produto de partida para a fase operacional que se descreve em seguida. b) Aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 5 horas uma solução de 30 g de 7-cloro-2-(3,3-dietoxi-l-hidroxí-2-propilamino)-5-(2-fluorfenil)-3H-l,4--benzodiazepina em 30 ml de ácido acético glacial. Depois de se arrefecer, eliminou-se o dissolvente em vácuo, retomou-se o resíduo em 300 ml de etanol, misturou-se a solução com 150 ml de solução aquosa 2N de hidróxido de sódio e deixou-se repousar à temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida, dcstilaram-se cerca de 200 ml de etanol a 30°C em vácuo. A solução restante foi

extraída por 3 vezes com clorofórmio. Lavaram-se os extractos clorofónnicos com solução saturada de cloreto de sódio, depois secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se à secura em vácuo. Dissolveu-se o resíduo (20,5 g) em clorofórmio e cromatografou-se através de 500 g de gel dc sílica. Eluiram-se com clorofórmio que continha 0,2 % a 1,6 % de etanol os produtos secundários (total 4,1 g). Eluiram-se com clorofórmio que continha 2,4 % a 20 % de etanol 13,0 g do produto pretendido. Depois de recristalização em acetato de etilo/éter dietílico obtiveram-se 11,6 g de 8-cloro-6-(2-fluorfenil)-4H-imidazo[l,2-a][],4]benzodiazepino-2-metanol com o ponto de fusão de 196 - 199,5°C. Depois de recristalização mais uma vez em acetato de etilo, o ponto de fusão foi de 199 - 201°C.

Exemplo 11

Preparação de 8-cloro-6-(2-clorfenill-4H-imidazon.2-ain.41benzodiazepino-2--metanol

Misturou-se uma solução de 9,1 g de 2-amino-7-cloro-5-(2-clorofenil)--3H-l,4-benzodiazepina (K. Meguro, H. Tawada e Y. Kuwada, Yakugaku Zasshi, 1973, 93, 1253 - 1262) e 11,4 g de 1,3-dicloroacetona em 195 ml de dioxano com 24,9 g de carbonato de potássio isento de água e agitou-se a 98°C durante 22 horas. Depois de se arrefecer, filtraram-se os sais inorgânicos, misturou-se o filtrado com 0,75 g de ácido p-toluenossulfónico e agitou-se a 98°C durante 2,5 horas. A esta solução adicionaram-se 60 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio e 2,0 g de carvão activo e agitou-se a 80°C durante 2,5 horas. Depois de se arrefecer filtrou-se a mistura c concentrou-se o filtrado em vácuo Retomou-se o resíduo em 300 ml de

dicloiometano c sacudiu-ac α solução com 200 ml de ácido clorídrico aquoso 6 N. Os cristais assim formados foram filtrados (4,2 g) e o filtrado foi extraído ainda por 3 vezes com 200 ml de ácido clorídrico aquoso 6N de cada vez. Alcalinizaram-se os extractos aquosos depois de reunidos com solução aquosa de hidróxido de sódio (pH 8 a 9) e separou-se o precipitado por filtração. O bolo de filtração juntamente com os cristais anteriormente filtrados (4,2 g) foi retomado em clorofórmio e solução aquosa 2N de hidróxido de sódio, filtrou-se a mistura até clarificar e extraiu-se a fase aquosa ainda duas vezes com clorofórmio. Secaram-se os extractos clorofórmicos sob sulfato de sódio, concentraram-se a 100 ml em vácuo e cromatografaram-se através de 210 g de gel de sílica. Eluiu-se uma qequena quantidade de produto secundário com clorofórmio. Eluiu-se o produto pretendido com clorofórmio que continha 1 a 4 % de etanol e cristalizou-se em acetato de etilo. Obtiveram-se 3,8 g de 8-cloro-6-(2-cíorofenil)-4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzo-diazepino-2-metanol com um ponto de fusão de 174 - 175°C que se transformou no cloridrato, ponto de fusão 257 - 259°C.

Exemplo 12

Preparação de 8-cloro-6-fenil-4H-imidazor 1,2-alf 1.41benzodiazepmo-2-metanol

Misturou-se uma solução de 10,9 g de 2-amino-7-cloro-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepina (K. Megiiro, H. TawadSa e Y. Kuwada, Yakugahu Zasshi, 1973, 93, 1253 - 1262) e 5,2 g de 1,3-dicloroacetona em 200 ml de dioxano com 3,13 g de hidrogenocarbonato de sódio isento de água e agitou-se a 98°C durante 22 horas. Depois dc se arrefecer, fíltraram-se os sais inorgânicos, misturou-se o filtrado com 0,93 g de ácido p-tolueuossulfónico c agitou-se a 98°C durante 1,5 horas. A esta solução adicionaram-se 74,5 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio IN e 2,5 g de carvão activo e agitou-se a 80°C durante 2 horas. Depois de arrefecer, filtrou-se a mistura através de Dicalit e concentrou-se o filtrado em vácuo. Retomou-se o resíduo em diclorometano e água e extraiu-se a fase aquosa ainda 4 vezes com clorofórmio. Evaporou-se o clorofórmio em vácuo. Cristalizou-se o resíduo (cerca de 8 g) em acetato de etilo. Os cristais (7,3 g) foram filtrados, dissolvidos em diclorometano e cromatografados através de 180 g de gel de sílica. O produto pretendido foi eluído com diclorometano que continha 2 a 4 % de etanol e cristalizado em acetato de etilo/etanol 2:1. Obtiveram-se 3,4 g de 8-cloro-6-fenil--4H-imidazo[l,2-aJ[l,4]benzodiazepino-2-metanol com um ponto de fusão igual a 203 - 204°C, que se transformou no cloridrato, ponto de fusão 252 - 254°C.

Exemplo 13

Preparação de 8-trifluorometil-6-fenil-4H-imidazon ,2-alf 1.41benzodiazepino-2--metanol

Misturou-se uma solução de 10,5 g de 2-amino-7-trifluorometil-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepina (K. Meguro, H. Tawada e Y. Kuwada, Yakugahu Zasshi, 1973, 93, 1253 - 1262) e 4,84 g de 1,3-dicloroacetona em 220 ml de dioxano com 2,72 g de hidrogcnocarbonato de sódio isento de água e agitou-se a 98°C durante 16 horas. Depois de arrefecer, filtraram-se os sais inorgânicos, misturou-se o filtrado com 0,75 g de ácido p-toluenossulfóníco e agitou-se a 98°C durante 2 horas. A esta solução adicionaram-se 60 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio IN e

agitou-se a 80°C durante 2 horas. DcpoÍ3 dc se arrefecer, concentrou-se a mistura em vácuo. Retomou-se o resíduo em clorofórmio e água e extraíu-se a fase aquosa ainda 4 vezes com clorofórmio. Evaporou-se o clorofórmio em vácuo. Recristalizou-se o resíduo duas vezes em acetato de etilo. Obtiveram-se 3,15 g de 8-trifluorometil-6--feml-4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepino-2-metanol com um ponto de fusão igual a 193 - 194°C, que se transformou no cloridrato com o ponto de fusão de 252 - 254°C.

Exemplo 14

Preparação de 6-(2-fluorofenin-8-nitTO-4H-imidazofl.2-airL41benzodiazep»no-2--metanol a) Misturou-se uma solução de 20,0 g de 5-(2-fluorfenil)-7-nitro-3H-l,4--benzodiazepino-2( 1 H)-ona (G. M. Clarke, J. B. Lee, F. J. Swinboume e B. Williamson, J. Chem. Res. Synop. 1980, 400) em 100 ml de hexametilfosforotriamina com 14 g de reagente de Lawesson e agitou-se a mistura a 105°C durante 70 minutos. Despejou-se a mistura reaccional em 800 ml de solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e 800 ml de água Depois de 15 minutos de agitação à temperatura ambiente, separou-se o precipitado por filtração, lavou-se com água e secou-se. Obtiveram-se 20 g de 5-(2-fluorofenil)-7-nitro-3H--l,4-benzodiazepino-2(lH)-tiona que foi utilizada sob esta forma para a fase operacional seguinte.

Obteve-se uma amostra de 20 g de 5-(2-fluorofenil)-7-nitro-3H-l,3--benzodiazepino-2(lH)-tiona pura com o ponto de fusão de 218 - 220°C por 45°^ cromatografía de 2 g de produto bruto através de 50 g de gel de sílica, eluição com diclorometano e recristalizaçâo em acetato de etilo. b) A uma solução de 20 g de 5 -(2-fluorfenil)-7-mtro-3 Η-1,4-benzo-diazepino-2(lH)-tiona em 1 litro de tetra-hidrofurano adicionaram-se 350 ml de solução aquosa de amoníaco a 25 %. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 20 horas e concentrou-se em seguida em vácuo até 200 ml. Separou-se por filtração o precipitado cristalino (12,1 g) e concentrou-se o filtrado até 50 ml. Foi possível obter mais 3,1 g de cristais por filtração. O rendimento total foi 15,2 g de 2-amino-5-(2-fluorfenil)-7-mtro-3h-l,4-benzodiazepma com o ponto de fusão de 225 - 227°C. c) Misturou-se uma solução de 14,9 g de 2-amino-5-(2-fluorfenil)-7--nitro-3H-l ,4-benzodiazepma e 7,65 g de 1,3-dicloroacetona em 300 ml de dioxano com 5,05 g de hidrogenocarbonato de sódio isento de água e agitou-se a 98°C durante 16 horas. Adicionaram-se mais uma vez 1,53 g de 1,3-dicloroacetona e 1,0 g de hidrogenocarbonato de sódio isento de água e agitou-se a 98°C durante mais 4 horas. Depois de arrefecer, separaram-se por filtração os sais inorgânicos, misturou--se o filtrado com 1,5 g de ácido p-toluenossulfónico e agitou-se a 98°C durante 2 horas. Em seguida, concentrou-se a mistura em vácuo e distribuiu-se o resíduo entre clorofórmio e água. Lavou-se a fase clorofórmica com água, secou-se sobre sulfato de sódio e vaporizou-se em vácuo. Dissolveu-se o resíduo oleoso em diclorometano e cromatografou-se através de 600 g de gel de sílica. Com diclorometano/etanol 99 : 1 eluíram-se 13 g de 2-clorometil-6-(2-fluorofenil)-8-nitro-4H-imidazo[l,2-a]-[1,4]henzodiazepina oleosa, que foi utilizada para a fase operacional seguinte.

Por reacção com ácido clorídrico isento de água em acetato de etilo obteve-se o cloridrato, ponto de fusão 251 - 253°C.

Misturou-se uma solução de 12 g de 2-clorometil-6-(2-fluorofenil)-8-nitro-4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepma em 100 ml de dioxano com uma solução de 3,5 g de carbonato de sódio em 50 ml de água e agitou-se a 80°C durante 2,5 horas. Em seguida, acidulou-se ligeiramente (pH 6 a 7) a mistura com ácido clorídrico aquoso 3N e vaporizou-se em vácuo. Retomou-se o resíduo em clorofórmio, lavou-se duas vezes com água, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em clorofórmio e cromatografou-se através de 250 g de gel de sílica. Eluíram-se as impurezas menores com clorofórmio/etanol 98 : 2 e com clorofórmio/etanol 98 : 2 6-(2-fluarofenil)-8-nitro--4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepino-2-metanol. Depois de recristalizar em clorofórmio, obtiveram-se 5,8 g de 6-(2-fluorofenil)-8-nitro-4H-imidazo[l,2-a]-[l,4]benzodiazepino-2-metanol de ponto de fusão de 230 - 231°C. Transformou-se este no cloridrato com o ponto de fusão de 239 - 241 °C.

Exemplo 15

Preparação de 6-(2-clorofenill-8-mtro-4H-imidazol 1,2-all 1,4]benzodiazepino-2--metanol a) A uma solução de 14 g de 5-(2-clorofeml)-7-nitro-3H-l,4-benzo-diazepino-2(lH)-tiona (J. B. Hester, A. D. Rudzik e B. V. Kamdar, J. Med. Chem., 1971, 14, 1078 - 1081) em 700 ml de tetra-hidrofurano adicionaram-se primeiramente 260 ml de solução aquosa de amoníaco a 25 % e depois 15 ml de fs Λ metanol. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 20 horas e, em seguida, concentrou-se em vácuo até cerca de 25 ml. Separou-se por filtração o precipitado cristalino e recristalizou-se em dioxano. Obtiveram-se 13,2 g de 2-amino-5-(2-clorofeml)-7-nitro-3H-l,4-benzodiazepina com o ponto de fusão de 222 - 224°C. b) Misturou-se uma solução de 3,14 g de 2-amino-5-(2-clorofenil)-7--nitro-3H-l,4-benzodiazepina e 1,39 g de 1,3-dicloroacetona em 100 ml de dioxano com 0,925 g de hidrogenocarbonato de sódio isento de água e agitou-se a 98°C durante 20 horas. Em seguida, adicionaram-se mais uma vez 0,28 g de 1,3-dicloro-acetona e 0,23 g de hidrogenocarbonato de sódio isento de água e agitou-se a 98°C durante 3 h. Depois de se arrefecer, separaram-se por filtração os sais inorgânicos, misturou-se o filtrado com 0,23 g de ácido p-toluenossulfónico e agitou-se a 98°C durante 2 horas. Descorou-se a solução com carvão activo e filtrou-se através de Dicalit. Concentrou-se o filtrado em vácuo, dissolveu-se o resíduo em diclorometano e cromatografou-se através de 65 g de gel de sílica. Com diclorometano eluiu-se as impurezas, com diclorometano/etanol 99 : 1 eluiram-se 2,7 g de 2-clorometil-6-(2--clorofenil)-8-nitro-4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepma que foi utilizada para a reacção seguinte sem posterior purificação.

Misturou-se uma solução de 2,7 g de 2-clorometil-6-(2-clorofènil)-8--nitro-4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepina em 30 ml de dioxano com uma solução de 0,74 g de hidrogenocarbonato de sódio em 10 ml de água e agitou-se a 80°C durante 2,5 horas. Filtrou-se a mistura e neutralizou-se o filtrado com ácido clorídrico aquoso 3N. Evaporou-se o filtrado em vácuo e retomou-se o resíduo em

/ 48 clorofórmio c água. Lavou-se a fase clorofórmica com água, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se em vácuo. Cristalizou-se o resíduo em 30 ml de acetato de etilo e éter dietílico e filtrou-se. Dissolveram-se os cristais em diclorometano e cromatografaram-se através de 75 g dc gel dc sílica. Com diclorometano/etanol 99 : 1, 98 : 2 e 97 : 3 eluiram-se diversas pequenas impurezas, com diclorometano/etanol 95:5 eluiu-se 6-(2-clorofenil)-8-nitro-4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepino-2-metanol. Depois de recristalização em acetato de etilo obtiveram-se 1,4 g de 6-(2-clorofenil)-8-nitro-4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzo-diazepino-2-metanol puro com o ponto de fusão de 173 - 174°C, que foi transformado no metanossulfonato (ponto de fusão 211 - 212°C).

Exemplo 16

Preparação de 8-nitro-6-fenil-4H-rmidazof 1,2-all 1.41benzodiazepino-2-metanol a) Adicionaram-se 300 ml de solução aquosa de amoníaco a 25 % a uma solução de 16 g de 7-nitro-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepino-2(lH)-tiona (J. B. Hester, A. D. Rudzik e B. V. Kamdar, J. Med. Chem., 1971, 14, 1078 - 1081) em 850 ml de tetra-hidrofiirano. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 20 horas e, em seguida, concentrou-se em vácuo até cerca de 50 ml. Separou-se por filtração o precipitado cristalino e recristalizou-se em dioxano. Obtiveram-se 8,0 g de 2-amino--7-nitro-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepina que, sob esta forma, é utilizado para a fase operacional seguinte. b) Misturou-se uma solução de 8,0 g de 2-amino-7-nitro-5-fenil-3H-l,4--bcnzodiazepina e 4,34 g de 1,3-dicloroac.etona em 200 ml de dioxano com 2,76 g

de hidrogenocarbonato de sódio isento de água c agitou-se a 98°C durante 20 h Em seguida, adicionaram-se mais uma vez 0,28 g de 1,3-dicloroacetona e 0,23 g de hidrogenocarbonato de sódio isento de água e agitou-se a 98°C durante 3 horas. Depois de se arrefecer separaram-se por filtração os sais inorgânicos, misturou-se o filtrado com 0,65 g de ácido p-toluenossulfónico e agitou-se a 98°C durante 1 hora Descorou-se a solução com carvão activo e filtrou-se através de Dicalit. Concentrou--se o filtrado em vácuo, dissolveu-se o resíduo em clorofórmio, lavaram-se os extractos clorofórmicos três vezes com água, em seguida secou-se sobre sulfato de sódio e cromatografou-se através de 500 g de gel de sílica. Com diclorometano eluiu-se uma impureza, com diclorometano/etanol 98 : 1 eluiram-se 5,1 g de 2-clorometil-8-nitro-6-fenil-4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepina que foi utilizada para a reacção seguinte sem posterior purificação.

Misturou-se uma solução de 5,1 g de 2~elorometil-8-nitro-6-fenil-4H--irnidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepina em 70 ml de díoxano com uma solução de 1,54 g de hidrogenocarbonato de sódio em 30 ml de água e agitou-se a 80°C durante 2,5 horas. Filtrou-se a mistura e regulou-se o pH do filtrado com ácido clorídrico aquoso 3 N até ficar ligeiramente ácido (pH 6 a 7). Vaporizou-se o filtrado em vácuo e retomou-se o resíduo em clorofórmio e água. Lavou-se a fase clorofórmica com água, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se em vácuo. Dissolveu-se o resíduo cristalino (3,2 g ) em clorofórmio e cromatografou-se através de 130 g de gel de sílica. Com clorofórmio e com clorofórmio/etanol 98:2 eluíram-se várias pequenas impurezas, com diclorometano/etanol 97 : 3 e 96 : 4 eluiu-se 8-nitro-6--fenil-4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepino-2-metanol. Depois da recristalização em etanol, obteve-se 2,45 g dc 8-nitro-6-fenil-4H-imidazo[1,2-a][l,4]-benzodiazepino-2-metanol com o ponto de fusão de 250 - 251°C, que se transformou no cloridrato (ponto de fusão 295 - 297°C).

Exemplo 17

Preparação de 6-(2-fluorofeniD-8-iodo-4H-imidazon.2-alfl.41benzodiazepmo-2--metanol a) A uma solução de 2,3 g de 5-(2-fluorofenil)-7-iodo-3H-l,4-benzo-diazepino-2(lH)-tiona (A. Walser, T. Flynn, C. Mason, H. Crowley, C. Maresco, B. Yaremko e M. 0’Donell, J. Med. Chem., 1991, 34, 1209) em 120 ml de tetra-hidrofurano adicionaram-se 50 ml de solução aquosa de amoníaco a 25 %. Depois da adição de 5 ml de metanol, agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 24 horas e, em seguida, evaporou-se em vácuo. Distribuiu-se o resíduo entre solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e clorofórmio. Extraiu-se a fase aquosa mais 3 vezes com clorofórmio. Secaram-se os extractos clorofórmicos em sulfato de sódio e evaporaram-se em vácuo. Recristalizou-se o resíduo em acetato de etilo. Obtiveram-se 2,73 g de 2-amino-7-iodo-5-(2-fluorofenil)-3H-l,4--benzodiazepina com o ponto de fusão de 219 - 221 °C. b) Misturou-se uma solução de 1,65 g de 2-amino-7-iodo-5-(2-fluoro-fenil)-3II-1,4-bcnzodiazepina e 0,67 g de 1,3-dicloroacetona em 23 ml de dioxano com 0,44 g de hidrogenocarbonato de sódio isento de água e agitou-se a 98°C durante 20 horas. Depois de se arrefecer, separaram-se por filtração os sais inorgânicos, misturou-sc o filtrado com 0,35 g de ácido p-toluenossulfónico e agilou-se a 98°C durante 2 horas. Descorou-se a solução com carvão activo e filtrou-se através de Dicaíit. Concentrou-se o filtrado em vácuo, dissolveu-se o resíduo em clorofórmio, lavou-se a solução clorofórmica 3 vezes com água, depois secou-se sobre sulfato de sódio e cromatografou-sc através de 50 g de gel de sílica. Com diclorometano eluíu-se uma impureza, com diclorometano/etanol 99 : 1 eluíram-se 1,2 g de 2-clorometil-6-(2-fluorofenil)-8-iodo-4H-imidazo[l,2-a][l,4]--benzodiazepina que foi utilizada para a fase operacional seguinte sem posterior purificação.

Misturou-se uma solução de 1,2 g de 2-clorometil-6-(2-fluorofenil)-8--iodo-4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepina em 20 ml de dioxano com uma solução de 0,4 g de hidrogenocarbonato de sódio em 10 ml de água e agitou-se a 80°C durante 2 horas. Filtrou-se a mistura e acidulou-se ligeiramente (pH 6 a 7) o filtrado com ácido clorídrico aquoso 3N. Vaporizou-se o filtrado em vácuo e retomou-se o resíduo em clorofórmio e água. Lavou-se a fase clorofórmica com água, secou-se sobre sulfato de sódio e vaporizou-se em vácuo. Recristalizou-se o resíduo em etanol. Obteve-se 0,6 g de 6-(2-fluorofeml)-8-iodo-4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzo-diazepino-2-metanol, que se transformou no cloridrato cristalino (ponto de fusão 274 - 276°C).

Exemnlo 18

Preparação de 8-bromo-6-('2-piriddl-4H-im]dazori.2-ain.41benzodiazepino-2--metanol a) Adicionaram-se 59,5 g de 7-bromo-5-(2-piridil)-3H-l,4-benzo- diazcpino-2(lH)-tàona (J. B. Hester, jr., A. D. Rudzik e P. F. Von Voigtlander, J. Med. Chem., 1980, 23, 392 - 402) em 800 ml de tetra-hidrofurano a 1,0 litro de solução aquosa de amoníaco a 25 % e 300 ml de metanol. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horaa, tendo-se obtido uma solução que foi concentrada em vácuo até cerca de 500 ml. Separaram-se por filtração os cristais, lavaram-se com água e secaram-se. Obteve-se 52 g de 2-amino-7-bromo-5-(2--piridil)-3H-l,4-benzodiazepina que se utilizou para a fase operacional seguinte sem posterior purificação. Uma amostra recristalizada em dioxano fundiu a 213 - 215°C (decomposição). b) Misturou-se uma suspensão de 52 g de 2-amino-7-bromo-5-(2-piridil)--3H-l,4-benzodiazepina em 1,5 litros de tetra-hidrofurano sucessivamente com 58 ml de N-etil-diisopropilamina e 44 ml de bromopiruvato de etilo e agitou-se a 65°C durante 20 minutos. Em seguida, adicionaram-se mais uma vez 5,8 ml de N-etil-diisopropilamina e 4,4 ml de bromopiruvato de etilo e agitou-se a 65°C durante mais 20 minutos. Depois de arrefecer em banho de gelo adicionou-se 0,5 1 de éter dietílico e separaram-se os cristais por filtração. Obtiveram-se 49,5 g de bromidrato de N-etil-diisopropilamina. Concentrou-se o filtrado à secura em vácuo, retomou-se o resíduo em diclorometano e sacudiu-se duas vezes com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e cromatografou-se através de 2 kg de gel de sílica. Com diclorometano/etanol 197 : 3 e 196 : 4 eluiram-se primeiro pequenas quantidades de impurezas, depois eluiram-se com diclorometano/etanol 97 : 3, 95 : 5 e 94 : 6 globaímente 58,2 g de 3-[2-amino-7-bromo-5-(2-piridi1)-3H-l ,4-benzodiazepin-1-il]-piruvato de etilo.

Dissolveu-se este em 1 litro de ácido acético e agitou-se a 1 QO°C durante 3,5 horas. Depois evaporou-se a solução em vácuo e distribuiu-se o resíduo entre diclorometano e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (cada uma 1 litro). Separou-se a fase diclorometânica, secou-se sobre sulfato de sódio e cromatografou-se através de 2 kg de gel de sílica. Por eluição com acetato de etilo obtiveram-se 17,2 g de 8-bromo-6-(2-piridil)-4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzo-diazepino-2-carboxilato de etilo sob a forma de cristais vermelho escuro. Estes foram cromatografados mais uma vez através de 2 kg de gel de sílica. Com acetato de etilo/diclorometano 1:1 e 2 : 1 eluiram-se impurezas fortemente coradas. Eluiu-se 8-bromo-6-(2-piridil)-4H-imidazo[ 1,2-a][ 1,4]benzodiazepino-2--carboxilato de etilo pretendido com acetato de etilo. Obtiveram-se 11,7 g de 8-bromo-6-(2-piridil)-4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepino-2-caíboxilato de etilo com o ponto de fusão de 227 - 230°C. c) A uma suspensão de 2,06 g de 8-bromo-6-(2-piridil)-4H-imidazo[l,2--a][l,4]benzodiazepino-2-carboxilato de etilo em 250 ml de tetra-hidrofurano a -40°C adicionaram-se sob forte agitação e em várias proporções 0,38 g de alumínio-hidreto de lítio. Obteve-se assim uma solução verde escura que se agitou a -7 até -10°C durante 45 minutos. Então arrefeceu-se de novo a -35°C e misturou-se gota a gota com 2 ml de água. Depois de duas horas de agitação à temperatura ambiente, adicionaram-se lentamente outros 6,0 ml de água. Filtrou-se a mistura reaccional através de Dicalit até ficar clara e evaporou-se o filtrado em vácuo. Distribuíu-se o resíduo entre 100 ml de clorofórmio e 50 ml de solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada. Separou-se a fa.se clorofórmica, secou-se sobre sulfato de sódio e evapoiou-sc em vácuo. Dissolveu-se o resíduo (1,9 g) em 100 ml de t-butanol e 50 ml de pindina, misturou-se com 1,0 g de dióxido de selénio e agitou-se a 65°C durante 30 minutos. Evaporou-se a mistura em vácuo, dissolveu-se O resíduo em Clorofórmio, filtrou-se e rejeitou-se uma pequena quantidade de impurezas insolúveis. Cromatografou-se a solução através de 250 g de óxido de alumínio (actividade 1). Com diclorometano/etanol 98:2 eluiu-se uma pequena quantidade de impurezas e depois com diclorometano/etanol 95 : 5, 90 : 10 e 80 : 20 eluiu-se 0,95 g do 8-bromo-6-(2-piridil)-4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepino-2--metanol pretendido. Depois da recristalização em acetato de etilo, obteve-se 0,80 g de 8-bromo-6-(2-piridil)-4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepino-2-metanol de ponto de fusão 176- 178°C que foi transformado no cloridrato (ponto de fusão superior a 300°C).

Exemplo 19

Preparação de 8-bromo-6-(2-piridilV4H-imidazori.2-airi.41benzodiazepmo-2--metanol a) Misturou-se uma solução de 18,5 g de 7-cloro-5-(2-piridil)-3H-l,4--benzodiazepino-2(lH)-ona (N. Ch. Hindley, T. M. McClymont e G. O. Chase, F. Hoffmann-La Roche und Co., A. G., memória descritiva publicada da patente alemã 2 233 483 (1973), em 150 ml de piridina com 14,2 g de reagente de Lawesson e agitou-se a mistura a 100°C durante 2 horas. Depois da adição de 1,0 g de reagente de Lawesson, agitou-se a mistura a 100°C durante mais 0,5 h e em seguida evaporou-se cm vácuo. Despejou-se o resíduo em 500 ml de solução aquosa

saturada de hidrogenocarbonato de sódio e separou-se por filtração o precipitado (22 g). Os cristais vermelhos foram suspensos em 100 ml de metanol aquecido à ebulição. Depois de se arrefecer, adicionaram-se 100 ml de éter dietílico e separaram-se os cristais por filtração. Obtivcram-sc 18,7 g de 7-cloro-5-(2-piridil)--3H-l,4-benzodiazepino-2(lH)-tiona com o ponto de fusão de 217 - 218°C. b) A uma solução de 18,5 g de 7-cloro-5-(2-pindil)~3H-l,4-benzo-diazepmo-2( 1 H)-tiona em 800 ml de tetra-hidrofurano adicionaram-se 300 ml de uma solução aquosa a 25 % de amoníaco e 100 ml de metanol. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 17 horas, tendo-se obtido uma solução que foi concentrada até cerca de 200 ml em vácuo. Os cristais foram separados por filtração, lavados com água e secos, agitados em 25 ml de dioxano a 100°C, arrefecidos e separados por filtração. Obtiveram-se 16,3 g de 2-amino-7-cloro-5-(2--piridil)-3H-l,4-benzodiazepina que foram utilizados para a fase operacional seguinte sem posterior purificação. Uma amostra recnstalizada em dioxano fundiu a 213 - 215°C. c) Misturou-se uma solução de 16,3 g de 2-amino-7-cloro-5-(2-piridil)--3H-l,4-benzodiazepma e 8,4 g de 1,3-dicloroacetona em 600 ml de dioxano com 5,6 g de hidrogenocarbonato de sódio isento de água e agitou-se a 100°C durante 16 horas. Adicionaram-se mais uma vez 0,84 g de dicloroacetona e 0,56 g de hidrogenocarbonato de sódio isento de água e agitou-se a 100°C durante mais 8 horas. Evaporou-se a mistura em vácuo e distribuiu-se o resíduo entre clorofórmio e água. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano. Evaporaram-se em vácuo as fase orgânicas depois de reunidas. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano e cromalografou-se atravcs de 800 g de gel de sílica. Com diclorometano/etanol 197 : 3 eluíram-se pequenas quantidades de impurezas, com diclorometano/etanol 184:6 eluíram-se 10,2 g do produto pretendido. Depois de recristalizar em acetato de etilo obtiveram-se 9,0 g de 2-cloromctil-8-cloro-6-(2--piridil)-4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepina com o ponto de fusão igual a 161°C. d) Misturou-se uma solução de 2,0 g de 2-clorometil-8-cloro-6-(2--piridil)-4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepina em 50 ml de dioxano com uma solução de 0,62 g de hidrogenocarbonato de sódio em 18 ml de água e agitou-se a 80°C durante 1,5 horas. Vaporizou-se a mistura em vácuo. Distribuiu-se o resíduo entre diclorometano e solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano. Secaram-se os extractos diclorometânicos sobre sulfato de magnésio e cromatografou-se através de 100 g de gel de sílica. Eluiram-se 1,7 g do produto pretendido com misturas de diclorometano/etanol que continham 8 a 12 % de etanol. Depois da recristalização em acetato de etilo/éter dietílico obtiveram-se 1,65 g de 8-cloro-6-(2-piridil)-4H--imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepino-2-metanol com o ponto de fusão de 206- 207°C, que se transformou no cloridrato (decomposição acima de 300°C).

Exemplo 20

Preparação de 8 iodo-6-(2-piridil)-4H-imidaznf 1 2-alf 1 41benzodiazepino-2-metanol a) A uma suspensão de 18,7 g de 2-(2-amino-5-iodobenzoíl)-piridina (R. I. Fryer, P. Zhang e R. Rios, Synth. Commun, 1993, 23, 985 - 992) em 760 ml de benzeno adicionaram-sc 10,2 ml de brometo de bromoacetilo e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 20 horas. Depois de se arrefecer, separaram-se os cristais por filtração e agitaram-se estes durante 30 minutos numa mistura de 3 litros de solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e 1 litro de diclorometano Separou-se a fase aquosa e extraiu-se mais uma vez com diclorometano. Secaram-se as soluções em diclorometano sobre sulfato de sódio e evaporou-se. O resíduo cristalino castanho escuro (25 g) foi cromatografado através de 400 g de gel de sílica. Eluiram-se 19,1 g do produto pretendido que se recristalizaram em etanol/éter dietílico. Obtiveram-se 17,6 g de 2-[2-(bromo-acetilamino)-5-iodobenzoíl]-piridma, que foi utilizada para a fase operacional seguinte sem posterior purificação. b) Saturou-se uma solução de 5,4 g de hexametilenotetramina em 400 ml de etanol isento de água com amoníaco gasoso. Aqueceu-se a solução a 80°C e adicionaram-se em várias porções 17,2 g de 2-[2-(bromoacetilaraino)-5-iodo-benzoílj-piridina. Esta última solubilizou-se lentamente; depois de 30 minutos a 80°C precipitaram cristais. Por introdução de uma corrente de amoníaco agitou-se à temperatura de refluxo durante 4 horas. Depois de arrefecer, filtraram-se os cristais. Obtiveram-se 11,2 g de cristais amarelos. Depois da vaporização do filtrado, retomou-se o resíduo em água. Os cristais foram separados por filtração (1,3 g). Os dois jactos de cristais foram recristalizados em etanol. Obtiveram-se 9,7 g de 7-iodo-5-(2-piridil)-3H-l,4-benzodiazepino-2(lH)-ona, ponto de fusão 251 - 252°C (decomposição). c) Misturou-se uma solução de 3,45 g de 7-iodo-5-(2-piridil)-3H-l,4--benzodiazepino-2(lH)-ona em 80 ml de hexametilfosforotriaminda (HMPT) com

4,24 g dc reagente de Lawesson e agitou-se a mistura a 10.5°C durante 3,5 horas. Despejou-se a mistura reaccional em 60 ml de solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e 2 litros de água. Depois de 30 minutos de agitação à temperatura ambiente, separou-se o precipitado por filtração. Obtiveram-se 3,0 g de 7-iodo-5-(2-piridil)-3H-l,4-benzodiazepino-2(lH)-tiona amarela bruta, ponto de fusão de 242°C, que foi utilizada para a fase operacional seguinte sob esta forma. d) A uma suspensão de 3,0 g de 7-iodo-5-(2-piridil)-3H-l,4-benzo-diazepino-2(lH)-tiona em 200 ml de tetra-hidrofurano adicionaram-se 60 ml de solução aquosa de amoníaco a 25 % e 30 ml de metanol. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas, obtendo-se uma solução que se concentrou até cerca de 50 ml em vácuo. Separaram-se por filtração os cristais, lavaram-se com água, secaram-se, agitaram-se a 100°C em 25 ml de dioxano, arrefeceu-se e separou-se por filtração. Obtiveram-se 2,35 g de 2-amino-7-iodo-5-(2-piridil)-3H--1,4-benzodiazepina com o ponto de fusão de 228 - 229°C. e) Misturou-se uma solução de 2,3 g de 2-amino-7-iodo-5-(2-piridil)-3H--1,4-benzodiazepina e 0,87 g de 1,3-dicloroacetona em 65 ml de dioxano com 0,6 g de hidrogenocarbonato de sódio isento de água e agitou-se a 100°C durante 24 horas. Adicionaram-se mais uma vez 0,09 g de dicloroacetona e 0,06 g de hidrogenocarbonato de sódio isento de água e agitou-se a 100°C durante mais 5 horas. Evaporou-se a mistura em vácuo e distribuiu-se o resíduo entre clorofórmio e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa com clorofórmio por três vezes. Secaram-se os extractos clorofórmicos sob sulfato de sódio e cromatografaram-se através de 200 g de gel de sílica. Com

dicloromctano/ctanol 197 : 3 eluíram-se pequena quantidades de impurezas, com diclorometano/etanol 195 : 5 eluíram-se 1,3 g do produto pretendido. Depois da recristalização em acetato de etilo, obtiveratn-se 1,21 g de 2-clorometil-8-iodo-6-(2--piridil)-4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepina com o ponto de fusão igual a 216°C (decomposição). f) Misturou-se uma solução de 1,15 g de 2-clorometil-8-iodo-6-(2--piridil)-4H-imidazo[ 1,2-a][l,4]benzodiazepina em 40 ml de dioxano com uma solução de 0,28 g de hidrogenocarbonato de sódio em 10 ml de água e agitou-se a 80°C durante 1,5 horas. Vaporizou-se a mistura em vácuo. Distribuiu-se o resíduo entre clorofórmio e solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa com o clorofórmio por 3 vezes. Secaram-se os extractos clorofórmicos sobre sulfato de sódio, concentrou-se em vácuo até 30 ml e cromatografou-se através de 50 g de gel de sílica. Eluiram-se 1,05 g do produto pretendido com misturas de clorofórmio/etanol que continham 3 a 7 % de etanol. Depois da recristalização em acetato de etilo/éter dietílico, obteve-se 0,955 g de 8-iodo-6-(2--piridil)-4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepino-2-metanol com o ponto de íusão de 206 - 207°C, que se transformou no cloridrato (decomposição acima de 300°C).

Exemplo 21

Preparação de 2-acetoximetil-8-cloro-6-t2-fluorfeniD-4H-imidazof L2-ain.41- benzodiazepina A uma solução de 1,36g de8-cloro-6-(2-iuorfenil)-4H-imidazo[l,2--a][l,4]benzodiazepino-2-metanol em 30 ml de piridina adicionou-se cair gota a 60 gota 0,96 ml de anidrido acctico. Agitou-se a mistura reacciona! à temperatura ambiente durante 70 horas e, em seguida, evaporou-se em vácuo. Misturou-se o resíduo com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraiu-se esta duas vezes com dicloromelano. Secaram-se os extractos em diclorometano sobre sulfato de sódio e cromatografou-se a solução através de 50 g de gel de sílica. Com diclorometano/etanol 197 : 3 eluiram-se 1,4 g de óleo que se cristalizou em éter dietílico/éter diisopropílico. Obtiveram-se 2,1 g de 2-acetoximetil-8-cloro-6-(2--fluorfenil)-4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepina com o ponto de fusão de 134 - 136°C, que se transformou no cloridrato.

Lisboa, 16 de Outubro de 2001

Claims

REIVINDICAÇÕES I. Hidroxiraetil-imidazodiazepinas e os seus ésteres da fórmula geral

na qual A, conjuntamente com os dois átomos de carbono designados com α e β, significa um dos radicais

A2 R1 significa hidrogénio ou alcanoílo inferior; R2 significa fenilo, o-halofenilo ou 2-piridilo; R3 significa hidrogénio, alquilo inferior, metilaminometilo, arilaminometilo ou dietilaminometilo; R4 significa halogéneo, CF3 ou nitro; R5 significa hidrogénio ou halogéneo, assim como o composto cloridrato (1:1) de 8-cloro-6-(2-fluorofenil)-l-mcrfolin-4-ilmetil-4H-imidazo[ 1,2a][l ,4]-benzodiazepino--2-metanol assim como sais farmaceuticamente aceitáveis de fórmula gera] I.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que A significa o radical A1, R1 hidrogénio, R2 o-fluorofenilo ou o-clorofenilo, R3 hidrogénio ou alilaminometilo e R4 cloro ou iodo.
3. 8-CIoro-6-(2-fluorofeml)-4H-imidazo[l,2-a]ben2Dcbazepmo-2-rnetanol.
4. 1 -AlilaminometiI-8-cloro-6-(2-fluorofenil)-4H-imidazo[ 1,2-a] [ 1,4]-benzodiazepino-2-metanol.
5. 8-Cloro-6-(2-clorofenil)-4H-imidazo[ 1,2-a][ 1,4]benzodiazepino-2- -metanol.
6. 8-Iodo-6-(2-fluorofenil)-4H-imidazo[ 1,2-a] [ 1,4]benzodiazepino-2- -metanol.
7. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que A significa o radical A2, R1 hidrogénio ou carboniknetilo, R2 o-fluorofenilo, R3 hidrogénio e R5 cloro.
8. 2-Cloro-4-(2-clorofenil)-8,9-di-hidro-6H-imidazo[ 1,2-a]tieno[3,2-f]-[ 1,4]diazepino-8-metanol.
9. Acetato de [2-cloro-4-(2-fluoroferul)-8,9-di-hidro-6H-imidazo[ 1,2-a]-diazepin-8-il]-metilo.
10. Medicamentos, especialmente agentes ansiolíticos e/ou anticonvulsivos e/ou de relaxamento dos músculos e/ou sedativo-hipnóticos, que contêm um composto de acordo com uma das reivindicações 1 - 9 e um veículo terapeuticamente inerte.
11. Processo para a preparação de compostos de acordo com uma das

reivindicações 1-9, caracterizado pelo facto de a) se fazer reagir compostos da fórmula geral

com um reagente básico para obter compostos da fórmula geral

na qual A, R2 e R3 têm as significações mencionadas antes, ou b) se fazer reagir compostos da fórmula geral Ia ou lia de maneira a obter compostos da fórmula geral

na qual A, R2 e R3 têm as significações mencionadas antes e R6 significa alcanoílo inferior ou c) se hidrolizar compostos da fórmula geral Ib de maneira a obter compostos da fórmula geral Ia, ou d) se reduzir compostos da fórmula geral coor5

R* na qual A, R2 e R3 têm as significações mencionadas antes e R5 significa Ci-C7-alquilo, de maneira a obter compostos da fórmula geral CHjOH

ia ou e) se eliminar o grupo de protecção a partir de um composto da fórmula geral 5 na qual A, R“ e R3 têm as significações mencionadas antes e R4 significa um grupo de protecção ou f) se ciclizar compostos da fórmula geral

V na qual A e R2 têm as significações mencionadas antes e R5 significa Ci-C7-alquilo, em meio ácido de maneira a obter compostos da fórmula geral Ia, em que R3 significa hidrogénio, e g) eventualmente se transformar um composto da fórmula geral I num sal de adição de ácido farmaceuticamente utilizável.
12. Compostos de acordo com uma das reivindicações 1-9 para utilização como substâncias activas terapêuticas, especialmente como substâncias activas ansiolíticas e/ou anticonvulsivas e/ou de relaxação dos músculos e/ou sedativo-hipnóticas.
13. Utilização de compostos de acordo com uma das reivindicações 1-9 para finahdades ansiolíticas e/ou anticonvulsivas e/ou de relaxação dos músculos e/ou sedativo-hipnóticas ou para a preparação de correspondentes medicamentos. Lisboa, 16 de Outubro de 2001 Q AgsRte Oficia ua Píopri^paG^/snausinal^ ’ * / - ~ /_ λ'

JOSÉ DE'SAMM10 A.O.8'1. Rh,·· U'j SiiUrrc. í vS, r/ç-Brt.