PT787002E - Antagonistas de progesterona competitivos para controlo de fertilidade feminina orientado pela necessidade - Google Patents
Antagonistas de progesterona competitivos para controlo de fertilidade feminina orientado pela necessidade Download PDFInfo
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Description
DESCRIÇÃO "ANTAGONISTAS DE PROGESTERONA COMPETITIVOS PARA O CONTROLO DE FERTILIDADE FEMININA ORIENTADO PELA NECESSIDADE" A presente invenção refere-se à utilização de pelo menos um composto antagonista face à progesterona no receptor de progesterona (em seguida denominado de antagonista de progesterona competitivo) para a preparação de um fármaco para o controlo de fertilidade feminina orientado pela necessidade ("pílula de necessidade"), o qual pode ser aplicado independentemente do momento do ciclo menstrual, numa unidade de dosagem a ser administrada uma vez, numa dosagem que provoca uma inibição da nidação, mas não uma inibição da ovulação e que corresponde a uma quantidade equivalente em acção de 1 até 400 mg de onapristona. O uso de contraceptivos orais evoluiu, já no mundo inteiro, para um factor social que já não é possível ignorar. É absolutamente necessário um aperfeiçoamento dos métodos para o controlo de fertilidade comprovados até ao momento, particularmente tendo em conta o aspecto do desenvolvimento contínuo extremamente acelerado da população mundial. O emprego de antagonistas de progesterona competitivos no controlo de fertilidade feminina é discutido desde há alguns anos, quer em diversas espécies animais, como também no ser humano, como pode ser depreendido das publicações citadas em seguida, em que neste contexto foi citado, em particular, o 1 emprego de RU 486 (11—β—[4-N,N-(dimetilamino)fenil]-17-β- hidroxi-17-a-propinil-estra-4,9(10)-dien-3-ona; documento EP-A-0057115):
Collins et al., Blockade of the spontaneous mid-cycle gonadotropin surge in monkeys by RU 486; A progesterone antagonist or agonist. J. Cl. Metab., 63: 1270-1276 (1986); Croxatto, H.B., Salvatierra 1990 Cyclic use of antigestagens for fertility control. Illrd International Symposium on Contraception, Heidelberg, June 19-23, 1990; Danford et al., Contraceptive potential of RU 486 by ovulation inhibition. III. Preliminary observations on once weekly administration. Contraception 4_0: 195-200 (1989); Kekkonen et al., Láhteoenmáki P 1990 Interference with ovulation by sequential treatment with the antiprogesterone RU 486 and synthetic progestin. Fértil Steril [Fertile Sterile] 53: 4747 (1990);
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Neste caso, deve mencionar-se que a dosagem, que mostra um efeito inibitório da ovulação, depende muito fortemente do antagonista de progesterona competitivo empregue. A classe de esteróides substituídos com Ιΐβ-arilo ou 11β,19-arileno diferencia-se farmacologicamente segundo o seu 2 forte efeito antagonista de progesterona ou de glucocorticóide. Assim, a RU 486 pode ser empregue, por um lado, para uma interrupção de gravidez induzida terapeuticamente (a dose abortiva humana em combinação com uma prostaglandina encontra-se em 200-600 mg; documento EP-A 0139608), mas, por outro lado, também pela sua acção antagonista no receptor de glucocorticóide para a terapia do síndroma de Cushing.
Uma outra possibilidade de utilização de antagonistas de progesterona competitivos para o controlo de fertilidade feminina, o assim denominado "tratamento LH+2" é proposto por Swahn et al. [The effect of RU 486 administration during the early luteal phase on bleeding pattern, hormonal parameters and endometrium, Human Reproduction 5(4): 402-408 (1990)], em que, 2 dias após a subida da hormona luteinizante (LH) no ciclo de menstruação da mulher (isto é de um modo geral, no dia 14, 15 ou 16) , se administra uma vez, uma unidade de dose de RU 486 inibidora da ovulação (contracepção luteínica).
Este processo, não possui todavia qualquer significado prático, dado que a determinação temporal simples e exacta do pico de LH ainda representa um problema. A utilização de RU 486 para a contracepção pós-coital (emergency postcoital contraception) é também descrita por Glasier et al. [Mifepristone (RU 486) compared with high-dose estrogen and progestogen for emergency postcoital contraception, The New England J. of Med. 327: 1041-1044 (1992) ] . 0 método mostra, a par de uma elevada eficácia, uma reduzida extensão de efeitos secundários. Numa elevada percentagem das mulheres de estudo, surgiu um prolongamento do ciclo. Este efeito é atribuível primariamente à acção anti-ovulatória de RU 486. 3
Além disso, no documento WO 93/23020 descreve-se que os antagonistas de progesterona competitivos podem ser utilizados para o controlo de fertilidade feminina numa dose que está abaixo quer da dose abortiva quer inibidora da ovulação. Todavia, neste caso, é necessária, de um modo geral, uma aplicação semanal ou múltipla e deste modo regular, de modo a alcançar a acção desejada.
Do mesmo modo, o documento EP-A 0219447 descreve quais os efeitos que a administração diária de um antagonista de progesterona desencadeia durante a fase folicular ou opcionalmente, também da luteinica, do ciclo feminino num período de até 4 dias, numa dosagem de 10-200 mg, relativamente ao estado de diferenciação do endométrio. As alterações no endométrio resultantes neste caso são aproveitadas relativamente ao momento de nidação para a fertilização in vitro. A utilização de RU 486 para o controlo de fertilidade feminina a qual, através da toma diária, pré-coital e ao longo de todo o ciclo ulterior completo, numa dose inibidora da ovulação, inibe a nidação no porquinho-da-índia é também descrita por Batista et al. [Daily administration of the progesterone antagonist RU 486 prevents implantation in the cycling guinea pig. Am. J. Obstet. Gynecol. 165: 82-86 (1991)]. A influência de RU 486, no modelo do rato, numa dosagem de 30 mg/kg de peso corporal sobre o metabolismo do glicogénio endométrico de modo que uma implantação do óvulo com sucesso é perturbada é descrita por Kawano et al. [Effect of RU 486 on Glycogen Metabolism in Endometrium. Acta Obstétrica et
Gynaecologica Japonica, jkL: 1507-1511, (1989)]. A aplicação realiza-se todavia no dia 2 ou 4 da gravidez. 4
Verificou-se agora que, surpreendentemente, uma nidação pode ser inibida de forma segura, já através da toma única, somente em caso de necessidade, de um antagonista de progesterona competitivo (em dose inibidora da subovulação) e que neste aspecto está disponível um novo contraceptivo oral.
Até ao momento, a utilização de antagonistas de progesterona competitivos para a contracepção só era possível através de uma toma regular, múltipla.
Também a utilização actual segundo o documento EP-A 0219447 está em contraste com a presente invenção, porque neste caso, uma nidação deveria ser possibilitada precisamente pela toma de antagonista de progesterona.
Convenientemente, de acordo com a invenção, emprega-se um assim denominado antagonista de progesterona competitivo dissociado.
Por antagonista de progesterona competitivo dissociado deve entender-se, neste caso, uma substância que não desenvolve a sua acção, na dosagem empregue, através do eixo hipotálamo-ovário, no sentido de uma inibição da ovulação (acção central), mas mostra um efeito local, limitado exclusivamente ao endométrio (acção periférica selectiva).
Para uma determinada dose limiar observam-se já alterações no endométrio, enquanto que a ovulação não é inibida. O quociente entre a dose inibidora da ovulação e inibidora da implantação (factor de dissociação) pode servir como uma medida para a dissociação. Este varia consoante a espécie. 5
Todos os antagonistas de progesterona competitivos investigados até ao momento mostram, no rato e no primata, uma dissociação entre efeitos centrais e endométricos. A extensão desta dissociação depende da substância. Para um antagonista de progesterona competitivo dissociado a utilizar de acordo com a invenção (determinado no rato após aplicação perorai) o factor de dissociação deveria encontrar-se, de um modo preferido, aproximadamente em 30 ou acima. A RU 486 é um exemplo para uma substância pouco dissociada no primata. Esta inibe a ovulação já em doses baixas e conduz deste modo a perturbações do ciclo. A onapristona (11β—[4-N,N-(dimetilamino)fenil]-17a-hidroxi-17 β— (3-hidroxipropil)-13a-metil-4,9(10)-gonadien-3-ona; documento EP-A 0129499) é um exemplo para um composto antagonista de progesterona fortemente dissociado, que inibe a ovulação em primatas apenas a doses extremamente elevadas.
Os efeitos endométricos de RU 486 e de onapristona surgem, pelo contrário, em doses comparáveis. Esta dissociação entre o efeito central e endométrico torna possivel, na utilização de um antagonista de progesterona competitivo dissociado para os fins da presente invenção, aumentar a sua dose e garantir assim uma inibição eficaz da implantação após aplicação única.
Neste aspecto, com a solução de acordo com a invenção, está também preenchida uma outra exigência a colocar a fármacos modernos, nomeadamente que, através de um modo de acção localmente diferenciado, seja evitada uma carga sistémica do organismo por toma única. 6
As afirmações até ao momento tornam claro que não foi possível, até hoje, um controlo de fertilidade oral orientado pela necessidade.
Precisamente para mulheres, que não se conseguiram decidir pela toma regular, necessária até ao momento, de contraceptivos orais ou também por outras razões, p. ex. médicas, que não tiveram a possibilidade de escolher esta forma de controlo de fertilidade, oferece-se agora a alternativa de se decidirem por uma toma única, orientada pela necessidade, de um contraceptivo oral, sem expor o seu organismo a um controlo hormonal contínuo ao longo do ciclo menstrual completo. A presente invenção possui além disso vantagens consideráveis que se baseiam certamente na dosagem baixa da substância activa.
Assim, o ciclo menstrual feminino não é de nenhum modo prejudicado na sua ciclicidade (tal como provocado por substâncias inibidoras da ovulação) e o organismo não é carregado com quantidades desnecessariamente elevadas do antagonista de progesterona competitivo. 0 uso de um tal antagonista de progesterona oferece ainda uma anticoncepção segura, isto é, a toma única de um medicamento deste tipo impede a nidação dos blastocistos.
Os antagonistas de progesterona competitivos são utilizados, de acordo com a presente invenção, em quantidades de um modo geral, de 1 - 400 mg, uma vez, de onapristona ou uma dose biológica equivalente de um outro antagonista de progesterona competitivo. 7 0 tratamento com o antagonista de progesterona competitivo é efectuado, em regra, pela toma única, orientada pela necessidade, isto é, de um modo geral, pré ou também pós-coital, de uma dose diária independentemente do momento do ciclo. A toma pré-coital do medicamento preparado de acordo com a invenção é preferida. 0 momento da toma pode encontrar-se até 6 horas antes ou até 24 horas depois do coito. A toma é neste caso possível a qualquer momento do ciclo no qual é necessária, aconselhada ou desejada uma medida contraceptiva.
Como antagonistas de progesterona competitivos são adequados, de acordo com a invenção, todos os compostos que mostram uma afinidade correspondente característica para o receptor de progesterona e apresentam uma acção selectiva para o endométrio. Os antagonistas de progesterona deste tipo mostram, na dosagem empregue, uma inibição da nidação sem provocar uma inibição da ovulação. Assim, consideram-se, por exemplo, os antagonistas de progesterona seguintes: 11β—[4-N,N-(Dimetilamino)fenil]-17a-hidroxi-17p-(3-hidroxipropil)-13a-metil-4,9(10)-gonadien-3-ona (documento EP A 0129499) , 11β—(4-Acetilfenil)-17p-hidroxi-17a-(3-hidroxiprop-l(Z)-enil)-4,9(10)-estradien-3-ona (documento EP-A 0190759), 11β,19-[4-(Cianofenil)-o-fenilen]-17p-hidroxi-17a- (3-hidroxiprop-1(Z)enil)-4-androsten-3-ona, 8 11β,19- [4- (3-Piridinil)-o-fenilen]-17p-hidroxi-17a-(3-hidroxiprop-1(Z)-enil)-4-androsten-3-ona (ambos documento WO-A 93/23020) 17a-Hidroxi-17β-(3-hidroxipropil)—11β—[4-(1-metiletenil)fenil]-13a-estra-4,9-dien-3-ona, 11β —[4- (3-Furanil)fenil]-17α-hidroxi-17β-(3-hidroxipropil)-13a-estra-4,9-dien-3-ona (ambos documento EP-A 0349481), (Z) -11 β- [4- (Dimetilamino) fenil] -17β-1ιίόηοχί-17α- (3-hidroxiprop-l-enil)estr-4-en-3-ona (documento EP-A 0404283), 11β— [4— [ [ (Acetiloxi) imino] metil] fenil] -17β-Γηβόοχί-17α-(metoximetil)estra-4,9-dien-3-ona (documentos EP-A 0648778, EP-A 0648779), 11β—[4-[[[[(Etoxicarbonil)oxi]imino]metil]fenil]—17 β— metoxi-17a-(metoximetil)estra-4,9-dien-3-ona (documentos EP-A 0648778, EP-A 0648779), 11β —[4-(Acetil)fenil]-19,24-dinor-17,23-epoxi-17a-cola- 4.9.20- trien-3-ona, (11β,17α)-11-[4-(Acetil)fenil]-17,23-epoxi-19,24-dinorcola- 4.9.20- trien-3-ona.
Os antagonistas de progesterona competitivos podem ser aplicados, por exemplo, por via local, tópica, entérica ou parentérica.
Para a aplicação oral preferida consideram-se, em particular, comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas, suspensões ou soluções que podem ser preparados, de modo habitual, com os aditivos e substâncias de suporte comuns na galénica. A unidade de dosagem oral a administrar uma vez contém aproximadamente 2 até 200 mg de onapristona ou a dose biológica 9 equivalente (quantidade equivalente em acção) de um outro antagonista de progesterona competitivo dissociado.
Como quantidade equivalente em acção é válida a dose que, no macaco Cynomolgus, induz, após um tratamento único no dia 22 do ciclo, a menstruação prematura, mas não inibe a ovulação quando administrada uma vez antes do pico de LH (LH - 2).
Sobretudo na aplicação oral preferida do fármaco preparado de acordo com a invenção, é desejável que tenha lugar uma libertação retardada da respectiva substância activa. Deste modo, deve ser garantido que não possa ocorrer uma implantação retardada do óvulo fecundado.
Uma libertação retardada do antagonista de progesterona competitivo pode ser realizada, por exemplo, pela formulação da unidade de dosagem a administrar por via oral como comprimido em matriz ou pelo provimento da unidade de dosagem a administrar por via oral de um revestimento retardador, tal como isto é do conhecimento sem detença do especialista. 0 antagonista de progesterona competitivo utilizado para a preparação do fármaco de acordo com a invenção por derivatização, por exemplo por esterificação de um grupo hidroxilo livre num precursor eficaz, também pode apresentar um tempo de semi-vida mais longo que este precursor. Deste modo, alcança-se igualmente uma acção mais duradoura.
Este principio está concretizado, por exemplo, nos ésteres da 11β—[4-N, N-(Dimetilamino)fenil]-17a-hidroxi-17p- (3-hidroxipropil)-13a-metil-4,9(10)-gonadien-3-ona (onapristona), descritos no documento EP-A 0186834 que, por esta razão, podem 10 ser igualmente utilizados no âmbito da presente invenção. Como representantes sejam indicados: 17 β—(3-Acetoxipropil)—11β—[4-N,N-(dimetilamino)fenil]-17a-hidroxi-13a-metil-4,9(10)-gonadien-3-ona e 17 β—(3-Benzoiloxipropil)-11β-[4-N,N-(dimetilamino)fenil]-17a-hidroxi-13a-metil-4,9(10)-gonadien-3-ona.
Para a aplicação local ou tópica estão além disso disponíveis, por exemplo, supositórios vaginais ou sistemas transdérmicos, tal como adesivos para a pele. A unidade de dosagem a administrar uma vez contém para esta forma de aplicação especial, uma quantidade tal de onapristona, ou uma dose biológica equivalente de um outro antagonista de progesterona que, ao longo de um período de tempo de 4 até 72 horas, são libertados 1 até 400 mg deste antagonista de progesterona competitivo.
Os exemplos seguintes devem elucidar a formulação de um antagonista de progesterona competitivo que, no âmbito da presente invenção, é particularmente relevante para a aplicação. 11
Exemplo 1
Composição de um comprimido com 10,0 mg de 11β-[(4-Ν,Ν dimetilamino)-fenil]-17a-hidroxi-17p-(3-hidroxipropil)-13a-metil-4,9-gonadien-3-ona para a aplicação oral 10,0 mg 11β- [ (4-N,N-Dimetilamino) -fenil] -17α-1άά^χί-17β-(3-hidroxipropil)-13a-metil-4,9-gonadien-3-ona 140,5 mg Lactose 69,5 mg Amido de milho 2,5 mg Poli-N-vinilpirrolidona 2,0 mg Aerosil 0,5 mg Estearato de magnésio 225,0 mg Peso total do comprimido Exemplo 2 Composição de um comprimido com 50,0 mg de 11β,19- (cianofenil) -o-fenilen] -17β-ϊιϊάΓθχϊ-17α- (3-hidroxiprop-l (Z) - enil)-4-androsten-3-ona para a aplicação oral 50,0 mg 11β, 19- [4- (cianofenil) -o-fenilen] -17β-1ιϊάΓθχϊ-17α (3-hidroxiprop-l(Z)-enil)-4-androsten-3-ona 140,5 mg Lactose 69,5 mg Amido de milho 2,5 mg Poli-N-vinilpirrolidona 2,0 mg Aerosil 0,5 mg Estearato de magnésio 265,0 mg Peso total do comprimido 12
Os comprimidos são preparados de modo conhecido numa prensa de comprimidos e providos de um revestimento retardador.
Observações farmacológicas A adequação, em particular de antagonistas de progesterona competitivos dissociados, para a preparação de um fármaco para o controlo de fertilidade feminina orientado pela necessidade ("pílula de necessidade"), o qual pode ser administrado uma vez numa dosagem do antagonista de progesterona competitivo não inibidora da ovulação resulta das observações de experiências animais e humano-farmacológicas descritas em seguida:
Macacos femininos cíclicos (peso corporal aproximadamente 4-5 kg) são tratados uma vez, ao longo de 3 ciclos, na fase folicular tardia do ciclo (1-2 dias antes da ovulação) com 10 ou 30 mg/kg por via cutânea ou 30 mg/kg por via oral de onapristona.
Os macacos são subsequentemente acasalados. Com base na determinação da progesterona na fase luteínica, verificou-se que a ovulação teve lugar e que o decurso da fase luteínica foi normal. A hemorragia (menstruação) teve lugar, de acordo com o esperado, no dia 27-31 do ciclo. Nos animais tratados não se verificou qualquer gravidez após o acasalamento, ao contrário, dos animais de controlo, que só foram tratados com veículos.
Outros macacos são tratados na fase luteínica precoce (dia 1-3 após a ovulação) ao longo de 3 ciclos, uma vez com 10 ou 30 mg de onapristona/kg por via cutânea ou 30 mg/kg por via oral. Após ocorrido o acasalamento, segundo este esquema de 13 tratamento, também não se verificaram quaisquer gravidezes nos animais tratados com onapristona.
Voluntárias que apresentam um ciclo normal, são tratadas uma vez, por via oral, com 100 ou 400 mg de onapristona no 2o dia antes da ovulação (LH-2). Os perfis hormonais (estradiol, progesterona, LH) demonstram que a ovulação não estava inibida. Não pôde ser detectado qualquer encurtamento ou prolongamento considerável do ciclo.
Outras voluntárias são tratadas, uma vez por via oral, com 100 ou 400 mg de onapristona 2 dias após a da ovulação (LH+2) . Subsequentemente, 4 e 6 dias após a ovulação é efectuada uma biopsia do endométrio. A histologia determinou alterações nitidas nas mulheres tratadas, no sentido de uma dessincronização do endométrio.
Experiências clinicas com mulheres inférteis indicam que é precisamente devido a tais alterações do endométrio que uma implantação com sucesso é considerada como improvável e deste modo, que também não é de esperar uma implantação com sucesso nas mulheres do grupo de tratamento.
Lisboa, 9 de Março de 2007 14
Claims (4)
- REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de pelo menos um composto antagonista face à progesterona no receptor de progesterona para a preparação de um fármaco para o controlo de fertilidade feminina orientado pela necessidade, o qual pode ser aplicado independentemente do momento do ciclo menstrual, numa unidade de dose a administrar uma vez, numa dosagem que provoca uma inibição da nidação, mas não uma inibição da ovulação e que corresponde a uma quantidade equivalente em acção de 1 até 400 mg de onapristona.
- 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o composto ser seleccionado do grupo dos compostos seguintes: 11β—[4-N,N-(Dimetilamino)fenil]-17a-hidroxi-(3-hidroxipropil)-13a-metil-4,9(10)-gonadien-3-ona, 11β—(4-Acetilfenil)-17p-hidroxi-17a-(3-hidroxiprop-l(Z)-enil)-4,9 (10)-estradien-3-ona, 11β,19- [4- (Cianofenil)-o-fenilen]-17p-hidroxi-17a-(3-hidroxiprop-1(Z)enil)-4-androsten-3-ona, 11β,19-[4- (3-Piridinil)-o-fenilen]-17p-hidroxi-17a-(3-hidroxiprop-1(Z)-enil)-4-androsten-3-ona, 17a-Hidroxi-17p-(3-hidroxipropil)—11β —[4-(1-metiletenil)fenil]-13a-estra-4,9-dien-3-ona, 11β— [4- (3-Furanil)fenil]-17a-hidroxi-17p-(3-hidroxipropil)-13a-estra-4,9-dien-3-ona, (Z)—11β—[4-(Dimetilamino)fenil]-17p-hidroxi-17a-(3-hidroxiprop-l-enil)estr-4-en-3-ona, 1 11β-[4-[[(Acetiloxi)imino]metil]fenil]-17p-metoxi-17a-(metoximetil)estra-4,9-dien-3-ona, 11β- [4-[ [ [[(Etoxicarbonil)oxi]imino]metil]fenil] -17β-metoxi-17a-(metoximetil)estra-4,9-dien-3-ona, 11β-[4-(Acetil)fenil]-19,24-dinor-17,23-epoxi-17a-cola-4,9,20-trien-3-ona, (11β,17α)-11-[4-(Acetil)fenil]-17,23-epoxi-19,24-dinorcola-4,9,20-trien-3-ona.
- 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o composto ser seleccionado do grupo dos compostos seguintes: 17 β—(3-Acetoxipropil)—11β—[4-N,N-(dimetilamino)fenil]-17a-hidroxi-13a-metil-4,9(10)-gonadien-3-ona, 17 β— (3-Benzoiloxipropil)-11β-[4-N,N-(dimetilamino)fenil]-17a-hidroxi-13a-metil-4,9(10) — gonadien-3-ona.
- 4. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o composto ser preparado no fármaco para a aplicação de modo local, tópico, entérico ou parentérico. Lisboa, 9 de Março de 2007 2
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