PT76790B1

PT76790B1 - Processo para a preparacao de dipeptideos carboxialquilicos

Info

Publication number: PT76790B1
Application number: PT198976790A
Authority: PT
Original assignee: Merck & Co., Inc.
Priority date: 1982-06-07
Filing date: 1989-06-01
Publication date: 1996-09-30
Also published as: NO166231B; ATA201283A; ES522753A0; ES8506264A1; KR840005079A; PT76790B; PT76790A; KR910001720B1; ES535853A0; US4442030A; NO166231C; ES8502082A1; NO832036L; GR78282B; AT393508B

Description

Este invento está dirigido para um processo para a preparação de dipeptídeos carboxialquílicos, do género dos divulgados no Pedido da Patente Europeia mencionado anteriormente. Por este motivo, o processo deste invento está orientado no sentido da preparaç~ao de dipeptideos carboxialquílicos, fórmula

R-(CH₂)₂- CH -JSH----Σ - T

OO₂R1

I em que:

R é arilo (tal como um fenilo, um naftilo, ou um bifenilo); arilo substituído, em que o substituinte pode ser alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halo;

heteroarilo, que pode, facultativamente, incluir um átomo de oxigénio ou de azoto;

heteroarilo substituído, em que o(s) substituinte(s), nos grupos arilo, e heteroarilo, é (são) halo, di-halo, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, acilamino, halo-alquilo inferior;

R-^ é alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono;

Σ é alanina;

glicina;

isoleucina;

leucina;

lisina;

fenilalanina;

valina;

Ϊ é alanina;

glicina;

'ΛΛ

isoleucina; leucina; lisina; fenilalanina; prolina; valina; e dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis;.

Preferidos são os compostos da Fórmula

Iem que:

R é arilo ou arilo substituído; e

Rp Σ e Ϊ são o que ficou estabelecido no precedente.

Ainda mais preferidos são os compostos da Fórmula I, em que:

R é fenilo;

R-j. é etilo; e

X e X são o que ficou estabelecido no precedente.

Os compostos especialmente preferidos,, são os da Fórmula I em que:

R é fenilo;

R^ é etilo;

X é alanina; e

Y é prolina.

Os compostos preferidos, os mais preferidos e os especialmente preferidos de todos da Fórmula I incluem, também, os seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

Os grupos alquilo inferior, excepto quando for indicado em contrário, representados por qualquer das variáveis, incluem os radicais de hidrocarbonetos de

θ1”θ6 ^ca^^e^-^a linear, ramificada e saturada, tais como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, e outros afins.

Os grupos aralquilo e heteroaralquilo, representados por qualquer das variáveis, têm de 1 a 6 átomos de carbono, na sua parte alquilo, e incluem, por exemplo, benzilo, fenetilo, 3,3-difenilpropilo, 3-indolilmetilo, e outros afins. Halo significa cloro, bromo, iodo, ou fluoro. Arilo, onde figurar em qualquer dos radicais, excepto quando for indicado em contrário, representa fenilo, naftilo, ou bifenilo. Heteroarilo inclui, por exemplo, indolilo, tienilo, imidazolilo, furilo, benzimidazolilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, e‘benzotienilo. Acilamino diz respeito aos grupos alcanoilamino inferior e aroilamino, tais como, por exemplo, acetilamino, benzilamino, e outros afins.

processo do invento ê ilustrado peles Esquemas de Reacção, que se seguem, em que os reagentes preferidos são apresentados, para se demonstrar, com mais clareza, o processo do invento.

ESQUEMA DA REAGÇÃO I

c«₃

H + H₂N-CH-CO

OOH

COOH

II

III

EtOH

NaHCO₃

IV

EtOH

HC1

H₂; Pd/C

HC1

(1) HBr-HOAc (32%) HBr-H₂O (48%)

1:1 (2) Permuta iónica (3) CLPM ’^r

• HC1

I

6·

5OS00

ÊSC

Λ”

ESQJJEMA DE BEAGQ&O II

VII

EtOH

NaHCO

I

Como o Esquema das Reacções I apresenta, o ácido 3-benzoílacrilico (II) é posto em reacção com o hemihidrato de E-alanina-L-prolina (III), na presença de etanol e do bicarbonato de sódio, para se obter o dipeptídeo dicarboxílico IV. 0 dipeptídeo IV, é em seguida, tratado com etanol e com o cloreto de hidrogénio anidro, e a mistura resultante é submetida à hidrogenação, na presença do catalisador, Pd/G, para produzir o diéster V, como uma mistura de diastereémeros. Esta mistura diastereomérica V é, em seguida, combinada com brometo de hidrogénio-ácido acético e ácido bromídrico aquoso, seguido por cromatografia de permuta iónica e por cromatografia líquida de pressão média (CLPM) para dar origem ao monoéster I, como uma mistura de diastereómeros.

Um tratamento ulterior de I com acetonitrilo e ácido maléico dá origem ao sal maleato impuro, que pode, em seguida, ser recristalizado, para produzir o sal maleato de N-(l(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-Ii-alanina-L-prolina.

No Esquema de Reacção II, o β-benzoílacrilato de etilo VI/ preparado pelo processo de W.Koga, Nippon Kagaku Zasshi, 76, 1053-6(195517 é posto em reacção com hidrocloreto do éster benzílico de L-alanina-L-prolina VII, na presença de etanol e do bicarbonato de sódio, para se obter o éster de dipeptídeo protegido VIII. Este éster de dipeptídeo VIII é, em seguida, tratado com etanol e com o catalisador de Niquel Raney /R.H. Mitchell, et al, Tetrahedron Lett, 21, 2637 (198017, para dar origem ao éster de dipeptídeo IX. 0 tratamento de IX com o ácido maléico proporciona, I, como o sal maleato de S,S,S-estereoisémero.

Leste modo, o processo do invento proporciona um meio simples, eficiente e económico, para sintetizar os compostos da Fórmula I, visto que as substâncias de partida e os reagentes básicos podem ser quer preparados facilmente, quer adquiridos no comércio,. Num modo de realização preferido, os diésteres V ou VIII podem ser preparados

para o embarque e para o transpor-te, e, em seguida, ser convertidos quer no sal de monoéster, quer num composto da Fórmula I.

processo do invento tornar-se-À mais evidente e melhor compreendido, quando for considerado em conjunto com os Exemplos que se seguem, que foram estabelecidos como sendo mais ilustrativos e não limitativos, do invento.

Exemplo 1 | Μ-(1-ΰηΓΐ>ο.6.ΐοχ1·“.5ΐ6ηί1ρΓθρϊ1)-Ε·-η13ηί1-Ε-ρΓθ1ϊηηΡο de etilo

A uma solução de hemidrato de L-alanil; L-prolina (l,00g; 5,12 mmol) e de ácido J-benzoílacrílico (1,04 g ; 5,91 mmol), em etanol absoluto (15 ml), adicionou-se bicarbonato de sódio (0,497g; 5,91 mmol), e a mistura foi agitada durante 48 horas. Depois de se ter adicionado etanol (15 ml), a mistura foi arrefecida(banho de gelo) e cloreto de hidrogénio anidro foi feito passar nela, até que a solução ficou saturada. Eoi adicionada etanol (5 ml), e a mistura foi submetida a hidrogenação, na presença de paládio sobre carvão a 10% (0,10 g) , durante 48 horas, a 2,8 k^'cm^(40 p.s.i.)

Depois de se ter retirado o catalisador, pôr filtração e por evaporação, o resíduo oleoso, foi i recolhido em CH^Cl^, e foi feita passar amónia anidra, até que a solução se tornou básica₀ 0 resíduo, depois de evaporação, foi misturado com EtOAc e filtrado. 0 resíduo, depois de evaporação, foi submetido à cromatografia de coluna sobre o gel de sílica, com EtOAc como eluente, dando origem ao diéster (l,lg; 2,8 mmol); 54%), como uma mistura de diastereómeros (1:1).

Cromatografia de camada fina (gel de

J sílica); EtAc) Rf=0,50, 0,55-

NMR(GDGl^): 1,1-1,3(9H, m); 1,8-2,2(6H, m); 2,6-2,8 (2H, m) ;

2,9-3,l(lH, largo); 3,1-3,3-(lH,m); 3,4-3,6(3H, m); 4,1-4,3 (4H, m); 4,4-4,6(lH,m); 7,1-7,3(5H, m).

IV(CHC1₅); 2960, 1730, 1640, 1430 cm^-1.

EM: m/e 404(M+).

Exemplo 2

TT-d-Carboxietoxi^-fenilpropi^-L-alanil-L-prolina ou o seu sal maleato.

diéster do Exemplo 1 (0,508 g; 1,26 mmol) foi combinado com o brometo de hidrogénio-ácido acético saturado (32%) (10 ml) e com o ácido bromídrico aquoso concentrado (2,5 ml), e a solução resultante foi agitada, vigorosa, mente, durante 48 horas.

A solução foi concentrada e, em seguida, concentrada, por diversas vezes, a partir de água. 0 resíduo oleoso foi colocado numa coluna de DOWEX 50W-X4 (lOg). Depois de uma lavagem inicial da resina, com água, o produto foi eluído com HgO; pir a 25:1. A concentração deu origem a um ôleo incolor, que a cromatografia de camada fina(gel de sílica; CHClyGH^OHzHgOÍHOAc a 100:20:3:0,5) revelou tratar-se de um monoéster, como uma mistura (1:1) de diastereómeros, Rf=0,65 0,70, acompanhadas de uma pequena quantidade de diácido, Rf=0,2. A cromatografia líquida de pressão média, sobre gel de sílica (coluna de E. Merck Lobar, dimensão A) em CHCl^: CH^OHíILjOzHOAc a 100:20:3:0,5 deu origem a um monoéster (0,382g; 1,02 mmol; 81%), como uma mistura (1:1) de diastereômeros. RMN(DgO):1,30, 1,34(3H,2 x t, J=7); 1,53, 1,58(3H, 2 x d, J=7); l,8-2,0(2H, m); 2,1-2,4(4H, m) ; 2,7-3,O(2H, m); 3,33,7(2H, m); 3,8-4,2(2H, m); 4,2-4,4(3H, m); 7,3-7,5(5H, m). IV(GHClj): 3500-2500, 2960, 1720, 1640 1430 cm^-1.

EM(FAB):m/e 377(M⁺ +l)₀

A separação dos diastereómeros foi

obtida pela cromatografia líquida de pressão elevada de fase inversa. Alternativamente, a separação pode ser obtida pelo tratamento de uma solução de uma mistura a 1:1 de isómeros, numa solução de acetonitrilo com uma solução de acetonitrilo contendo um equivalente semi-molar de ácido maléico.

Depois de se agitar, durante uma hora, à temperatura ambiente, o sólido foi recolhido, lavado com acetonitrilo e seco ao ar livre, para dar origem ao sal maleato, revelado por OLPE com um grau de pureza cerca de 96%.

sal maleato impuro foi recristalizado a partir de acetonitrilo, dando origem ao sal de maleato de ΙΊ-(1-(3)-ΘΐοχΐοηΓϋοηί1-3-ίθηϊ1ρΓορί1)-Σ-η13ηΐ1-1-ρΓθ1ίηη de ponto de fusão 148° a 150°C, revelado por OLPE com um grau de pureza de cerca de 99%. 25° _ _^₂ο ¹ ~ D ³

Exemplo 3 ^-(l-Carboxi-g-oxo-^-fenilpropil)-L-alanil-L-prolina.

A uma solução de hidrocloreto de L-ala· nil-L-prolina (2,26 g; 10,2 mmole) e ácido J-benzoílacrílico (l,97g; 11,2 mrnol) em metanol (50 ml), adicionou-se o bicarbonato de sódio (1,71 g; 20,5 mrnol), e a mistura foi agitada durante 48 horas. Depois de filtração e evaporação, o resíduo foi purificado em DOWEX 50W-XT, empregando-se H₂0:CHj0H a 10:1 e, em seguida, H^rpir a 50:1, como eluentes. A secagem por congelação das fracções Hgzpir deu origem ao produto como uma mistura (1:1) de diastereómeros (2,68 g; 7,40 mrnol; 75%). MS: m/e 461 (trimetilsililo M® - CO₂TMS). CCF(gel de silica; a 3:1:1:1 EtOAc, BuOH, HOAc, HgO) Rf = 0,35. RMN(D₂0): 1,08 (menor), l,18(menor), 1,26, 1,34 (3H, 4 xd , J=7) (2 rotómeros); 1,5-2,2 (4H, m); 2,1-3,8(4H, m), 3,9-4,3 (3H, m); 7,3-7,8(5H, m).

produto diácido do Exemplo 5 pode ser obtido enriquecido no diastereómero de configuração (S,S,S) levando a reacção a efeito num meio de reacção de duas fases, constituído por água e, por exemplo, éter de diclorometano ou outro solvente não míscivel com água.

Em conformidade, uma solução de um equivalente molar do ácido J-benzoílacrílico, no solvente orgân:. co, pode ser combinada com uma solução aquosa de L-alanil-L-prolina contendo um equivalente molar de uma base inorgânica tal como o bicarbonato de potássio.

A reacção pode ser levada a efeito com agitação suave, na presença de um sal de aménio quaternário, tal como hexadeciltrimetilamónio, brometo ou Triton B.

Especialmente vantajosos, para se obterem rendimentos óptimos do diastereómero indicado, são os sais de amónio quirais tal como o brometo de Ν,Η-dimetilefedrínio ou o brometo de N-dodecil-N-metilefedrínio. Também proveitosos são os ésteres coroa tal como o 18-coroa-6 e dibenzo-18-coroa-6.

Também proveitoso para o aumento da proporção do diastereómero mencionado no precedente, é um processo no qual uma solução do ácido 3-benzoílacrilico, num solvente orgânico, tal como, por exemplo, benzeno, diclorometano, ou acetonitrilo, pode ser adicionada ao sal de potássio de L-alanil-L-prolina, preparado por tratamento do dipeptideo com um equivalente molar de hidróxido de potássio aquoso, seguido por secagem por congelação. A reacção pode ser levada a efeito sob refluxo, na presença de um sal de amónio quaternário, tal como o brometo de dodeciltrimetilamónio ou, especialmente o brometo de N-dodecil-N-metilefedrínio, ou um éter coroa, por exemplo, 18-coroa-6.

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Nos processos descritos no precedente, o J-benzoílacrilato de etilo pode ser substituído pelo ácido 5-benzoílacrílico, conduzindo ao éster, N-(l-carboetoxi-3~oxo-3-fenilpropil)-L-alanil-L-prolina, enriquecido no diastereémero de configuração (S,S,S).

Em qualquer dos casos, o produto pode ser isolado por concentração até a secura e purificação como foi descrito no precedente sobre resina acidica DOWEX 50W-X4.

A análise da composição diastereomérica pode ser levada a efeito pela cromatografia líquida de elevada pressão de fase inversa.

Alternativamsnte, depois da concentração, o resíduo pode ser recolhido em etanol absoluto, saturado com o cloreto de hidrogénio anidro, e tratado nlteriormente, como foi descrito no Exemplo 1, para dar origem ao N-(l-carboetoxi-3-fenilpropil)-L-alanil-L-prolilnato de etilo.

Exemplo 4

Processo Alternativo para N-(l-carbo@toxi-5-fenilpropil)-L-alanil-L—prolina.

hidrocloreto de éster de benzílico, da L-alanil-E-prolina (5,12g; 10 mmol) pode ser combinado com o -benzoílacrilato de etilo (2,04g$ 10 mmoles) , bicarbonato de sódio (0,84g; 10 mmoles) e etanol absoluto (20 ml) , e a mistura pode, em seguida, ser agitada, à temperatura ambiente, durante 24 horas. A mistura pode, em seguida, ser filtrada e, em seguida, a água (2 ml) e o catalisador de Níquel Raney W~7 (RoH„Mitchell, et al., Tetrahedron Lett, 21, 2637(1980)) podem ser adicionados, e a mistura pode ser hidrogenada a 21 kgf/cm (J00 psi), durante 24 horas. Depois da filtração, para remover o catalisador, e da concentração até à secura, 0 resíduo pode ser recolhido em acetonitrilo e pode ser filtrado. Ao filtra-

do, pode ser adicionada uma solução de acetonitrilo, contendo um equivalente semi-molar de ácido maléico, e, depois de se agitar durante uma hora, o sólido pode ser recolhido, lavado com acetonitrilo, e seco, para dar origem ao sal de maleato.

A N-(l-carboetoxi-3~fenilpropil)-E-alanil-L-prolina, preparada como foi descrito no Exemplo 3 precedente , pode também ser tratada com Níquel Eaney em etanolágua, como foi descrito no Exemplo 4 precedente, para se obter a N-(l-carboetoxi-3-fenilpropil)-L-alanil-L-prolina como sal maleato.

Claims

REIVINDICAÇÕES l^â.- Processo para a preparação de dipeptideos carboxialquilicos que têm a fórmula

R-(CH₂)₂- ch-nh-ς-υ ^C02^Rl em que R é arilo; arilo substituído, em que o substituinte pode ser alquilo inferior, alcoxi inferior ou halo; heteroarilo, que pode incluir, facultativamente, um átomo de 0 ou de N; he- teroarilo substituído, em que o(s) substituinte(s) nos grupos arilo e heteroarilo ê (são) halo, di-halo, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, acilamino, halo alquilo inferior;

R-^ q alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono; X é alanina; glicina; isoleucina; leucina; lisina, fenilalanina; valina;

1 é alanina; glicina; isoleucina; leucina; lisina; fenilalaniI na; prolina; valina; e dos seus sais farmaoêuticamente aceitáveis^ caracterizado por compreender:

- a reacção de um composto, que tem a fórmula:

0 COOH

H I

0 -C-CH-CH | com um dipeptídeo, para se obter um dicarboxi dipeptídeo i

-a hidrogenação do referido dicarboxi dipeptídeo num meio acídico, num solvente de álcool, para dar origem, após a esterificação concomitante, a um dicarboalcoxi dipeptídeo como uma mistura de diastereómeros; e

-a separação da mistura diastereomérica citada, para produzir os referidos compostos de Fórmula I.
2a.- Processo de acordo com a reivindiI cação 1, caracterizado por se preparar o referido composto de Fórmula I em que: R é arilo ou arilo substituído; e R^, X e X são como definidos na Reivindicação' 1.

ja_o- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o referido composto de Fórmula I em que: R é fenilo; R^ é etilo; e X e Y são como definidos na Reivindicação 1.
4-â.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o referido composto de fórmula I em que R é fenilo; R^ é etilo; é alanina; elé prolina.
5^â.~ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o tratamento do referido dicarboxi dipeptídeo ser feito na presença de um catalisador de Pd/C.
6â.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a separação da mistura diastereomérica referida ser levada a efeito por cromatografia de permuta iónica e por cromatografia liquida de pressão média.
7^&.- Processo para a preparação de dipeptídeos carboxialquílicos que têm a fórmula

R-(CH₉)_O-CH-NH-X-Y

I

00_Λ

I em que R é arilo; arilo substituído, em que o substituinte pode ser alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halo; heteroarilo, que pode incluir, facultativamente, um átomo de 0 ou de N; heteroarilo substituído, em que o(s) substituinte(s) nos grupos de arilo e de heteroarilo é(são) halo, di-halo, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, acilamino, halo alquilo inferior; R-^ é alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono;

X é alanina; glicina; isoleucina; leucina; lisina; fenilalanina; valina; I é alanina; glicina; isoleu@ina; leucina; lisina; fenilalanina; prolina; valina; e dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis, caracterizado por compreender:

- a reacção de um composto, que tem a fórmula

0 COOH

II I

0-C-CH-CH

II

-16com um hidrocloreto do éster benzílico do dipeptídeo para se obter um éster do dipeptídeo protegido;

- o tratamento catalítico do referido éster, para se obter , o éster do dipeptídeo diprotegido; e

- o tratamento do éster do dipeptídeo diprotegido citado , com acetonitrilo e com ácido maléico, para se obterem os referidos compostos de fórmula I como S,S,S-estereoisómeros dos sais maleato.
8ã.- Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por se preparar o referido composto de férmula I, em que ; R é arilo ou arilo substituído; e R^, X e Y são como definidos na reivindicação 1.
9-.- Processo de acordo com a reivindicação 7j caracterizado por se preparar o referido composto de fórmula I em que: R é fenilo; R^ é etilo; e X e Y são como definidos na reivindicação 1.
10&.-Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por se preparar o referido composto I de Fórmula I em que: R é fenilo; R-, ê etilo; X é alanina; e i

Y é prolina.