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PT743301E - Benzoilguanidinas contendo fluor - Google Patents

Benzoilguanidinas contendo fluor Download PDF

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PT743301E
PT743301E PT96106881T PT96106881T PT743301E PT 743301 E PT743301 E PT 743301E PT 96106881 T PT96106881 T PT 96106881T PT 96106881 T PT96106881 T PT 96106881T PT 743301 E PT743301 E PT 743301E
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PT
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acid
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compounds
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PT96106881T
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Beier Dr Norbert
Minck Dr Klaus-Otto
Dieter Dorsch
Baumgarth Dr Manfred
Gericke Dr Rolf
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Merck Patent Gmbh
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Publication date
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Description

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DESCRIÇÃO "BENZOILGUANIDINAS CONTENDO FLUOR "
A invenção diz respeito a benzoilguanidinas contendo flúor de fórmula I
em que R1 significa CH3, R2 CF3 OU OCF3, R3 SO2CH3, bem como aos seus sais físiologicamente aceitáveis. A invenção teve como objectivo encontrar novos compostos com propriedades valiosas, em especial aqueles que possam ser utilizados para a preparação de medicamentos.
Verificou-se que, os compostos de fórmula I e os seus sais físiologicamente aceitáveis, possuem propriedades farmacológicas valiosas, com boa compatibilidade.
No caso dos novos compostos trata-se de inibidores do antiporte celular Na+/H+, por conseguinte, de substâncias activas que inibem o mecanismo de troca Na*/!!* das células (Dusing et al, Med. Klin. 87, 378-384 (1982)), representando assim bons anti-arrítmicos, que são especialmente apropriados para o tratamento de arritmias que surgem na sequência de uma deficiência de oxigénio.
2 2
A substância activa mais conhecida do grupo das acilguanidinas é o Amilorid. Esta substância apresenta, contudo, em primeira análise, uma acção de abaixamento da pressão sanguínea e salutérica, o que, em especial, no tratamento de perturbações do ritmo cardíaco não é desejável, enquanto que as sua propriedades antiarrítmicas apenas são fracamente notadas.
Para além disso, conhecem-se compostos estruturalmente semelhantes, por exemplo, da EP 0 416 499, EP 0 699 663 ou EP 0 556 673.
As substâncias de acordo com a invenção, do presente pedido, apresentam uma boa acção cardioprotectora e são, por conseguinte, especialmente apropriadas para o tratamento de enfartes, profilaxia de enfartes e para o tratamento de angina de peito. Além disso, as substâncias actuam contra todas as lesões hipóxicas e isquémicas patológicas, de modo que podem ser tratadas doenças primárias ou secundárias daí resultantes. As substâncias activas são, igualmente, adequadas para utilização preventiva.
Devido à acção protectora destas substâncias em situações hipóxicas ou isquémicas patológicas, resultam outras possibilidades de aplicação em intervenções cirúrgicas, para protecção de órgãos temporariamente abastecidos com uma quantidade mínima de sangue, em transplantes de órgãos, para a protecção dos órgãos removidos, em intervenções angioplásticas a nível dos vasos ou do coração, em isquémias do sistema nervoso, na terapia de estados de choque e no impedimento preventivo da hipertonia essencial.
Adicionalmente, os compostos podem também ser utilizados como agentes terapêuticos em doenças devidas à proliferação celular, como arteriosclerose, complicações diabéticas tardias, doenças tumorais, doenças fibróticas, em especial, dos pulmões, fígado e rins, bem como hipertrofias e hiperplasias dos órgãos. Para além disso, as substâncias são apropriadas para aplicação em diagnóstico, para o reconhecimento de doenças, que são acompanhadas de uma actividade aumentada do anti-porte Na+/H+, por exemplo, em eritrócitos, trombócitos ou leucócitos.
3
conhecidos, como por exemplo, os indicados por N. Escobales e J. Figueroa em J. Membrane Biol. 120, 41-49 (1991) ou por L. Counillon, W. Scholz, H. J. Lang e J. Pouysségur em Mol. Pharmacol. 44,1041-1045 (1993).
Como animais de experimentação são apropriados, por exemplo, ratos, ratazanas, cobaias, cães, gatos, macacos ou porcos.
Os compostos podem, por conseguinte, ser utilizados como substâncias activas de medicamentos na medicina humana e veterinária. Além disso, podem encontrar aplicação como produtos intermediários, para a preparação de outras substâncias activas de medicamentos.
Objecto da invenção é ainda um processo para a preparação dos compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, bem como dos seus sais, caracterizado pelo facto de se fazer reagir com guanidina, um composto de fórmula Π
R1, R2 e R3 possuem os significados indicados anteriormente e Q Cl, Br, OA, O-CO-A, O-CO-fe, OH ou outro grupo OH esterificado reactivo ou um grupo de saída facilmente substituível por substituição nucleófila, e/ou pelo facto de se converter uma base de fórmula I obtida num dos seus sais, por tratamento com um ácido.
Os compostos de fórmula I são, em geral, preparados segundo métodos em si conhecidos, como os que são descritos na literatura (por exemplo, nas obras padrão como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag,
4
Estugarda; Grganic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque; bem com^r no pedido de patente acima mencionado) e, na realidade, sob condições reacdonais que sâo conhecidas e adequadas para as reacções mencionadas. Neste caso, podem também ser utilizadas variantes em si conhecidas, aqui não referidas em mais pormenor.
As substâncias de partida podem, caso desejado, também ser formadas itt situ, de tal forma que não se as isola da mistura de reacção, mas as converte imediatamente nos compostos de fórmula I.
Preferencialmente, os compostos de fórmula I são preparados, na medida em que, se faz reagir com guanidina, um derivado de ácido carboxílico activado de fórmula II, em que Q é com especial preferênda Cl OU-O-CH3. Especialmente apropriadas são as variantes reacdonais, nas quais o ácido carboxílico livre II (Q = OH) é convertido, de forma em si conhecida, no respectivo derivado activado e este é, então, feito reagir directamente com a guanidina, sem isolamento intermédio. Métodos, nos quais um isolamento intermédio é dispensável são, por exemplo, uma activação com carbonildi-imidazol, diciclo-hexilcarbodi-imida ou a variante de Mukaiyama (Angew. Chem. 91, 788-812 (1979)). A reacção de um derivado de ácido carboxílico reactivo de fórmula II com guanidina ocorre de modo em si conhecido, preferencialmente, num solvente orgânico inerte, prótico ou aprótico, polar ou não polar.
Na preparação de II, na reacção de II com guanidina, é conveniente trabalhar-se na presença de uma base ou com um excesso dos componentes básicos. Como bases são preferencialmente apropriados, por exemplo, hidróxidos, carbonatos, alcoolatos de metais alcalinos ou alcalino terrosos ou bases orgânicas como trietilamina ou piridina, que também podem ser utilizadas em excesso e servir, então, simultaneamente como solvente.
Como solventes inertes são especialmente apropriados álcoois, como metanol, etanol, isopropanol, n-butanol ou terc.-butanol; éteres, como éter dietílico, éter di-isopropílico,
5 5
monometílico ou -monoetílico (metilgiicol ou etilglicol), éter etilenoglicol-dimetílico (diglime); cetonas, como acetona ou butanona; nitrilos, como acetonítrilo; compostos azotados, como nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres, como acetato de etilo, amidas como hexametiltriamida do ácido fosfórico, sulfóxidos, como sulfóxido de dimetilo (DMSO); hidrocarbonetos clorados, como diclorometano, clorofórmio, tricloroetileno, 1,2-dicloroetano ou tetracloreto de carbono; hidrocarbonetos, como benzeno, tolueno ou xileno. Além disso, são apropriadas misturas entre estes solventes.
Uma base de fórmula I pode ser convertida com um ácido, no seu correspondente sal de adição de ácido. Para esta reacção interessam os ácidos que originam sais fisiologicamente aceitáveis. Assim, podem ser utilizados ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido sulfurico, ácido nítrico, hidrácidos halogenados, como ácido clorídrico ou bromídrico, ácidos fosfóricos, como ácido ortofosfórico, ácido sulfãmico, ainda ácidos orgânicos, em especial, ácidos carboxílicos, sulfónicos ou sulfuricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos ou heterodclicos mono- ou polibásicos, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido benzóico, ácido salicílico, ácido 2- ou 3-fenilpropiónico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metanossulfónico ou etanossulfónico, ácido etanodissulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácidos naftalenomonossulfónicos e naftalenodissulfónicos, ácido laurilsulfurico.
Os compostos de fórmula I e os seus sais fisiologicamente aceitáveis, podem ser utilizados para a preparação de composições farmacêuticas, em especial por via não química. Assim, podem ser convertidos numa forma de dosagem apropriada, em conjunto com pelo menos uma substância veicular ou auxiliar sólida, líquida e/ou semilíquida e, eventualmente, em combinação com outra ou outras substâncias activas.
6 6
Objecto da invenção são ainda agentes, em especial composições farmac^ticas, contendo pelo menos um composto de fórmula I e/ou um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Estas composições podem ser utilizadas como medicamentos na medicina humana ou veterinária. Gomo substâncias veiculares interessam substâncias orgânicas ou inorgânicas, que são apropriadas para a aplicação entérica (por exemplo, oral), parentérica ou tópica e que não reagem com os novos compostos, por exemplo, água, óleos vegetais, álcoois benzílicos, polietilenoglicóis, triacetato de glicerina, gelatina, hidratos de carbono, como lactose ou amido, estearato de magnésio, talco, lanolina, vaselina. Para a administração oral servem especialmente comprimidos, drageias, cápsulas, xaropes, sumos ou gotas, para aplicação rectal supositórios, para aplicação parentérica soluções, preferencialmente soluções oleosas ou aquosas, além disso, suspensões, emulsões ou implantes, para aplicação tópica pomadas, cremes, pastas, loções, geles, "sprays", espumas, aerossóis, soluções (por exemplo, soluções em álcoois, como etanol ou isopropanol, acetonitrilo, DMF, dimetilacetamida, 1,2-propanodiol ou misturas entre eles e/ou com água) ou pó. Os novos compostos podem igualmente ser liofilizados e os liofilizados obtidos serem, por exemplo, utilizados para a produção de preparados para injecção.
Em especial, para a aplicação tópica interessam igualmente preparações lipossomais. Os preparados mencionados podem ser esterilizados e/ou conter substâncias auxiliares, como agentes deslizantes, conservantes, estabilizadores e/ou molhantes, emulsionantes, sais para influenciar a pressão osmótica, substâncias tamponizantes, corantes, apaladantes e/ou aromas. Podem, caso desejado, também conter outra ou outras substâncias activas, por exemplo, uma ou mais vitaminas.
Os compostos de fórmula I e os seus sais fisiologicamente aceitáveis, podem ser administrados a humanos ou animais, em especial mamíferos, como macacos, cães, gatos, ratazanas ou ratos e utilizados no tratamento terapêutico do corpo humano ou animal, bem como no combate de doenças, em especial na terapia e/ou profilaxia de distúrbios do sistema cardiovascular. Assim, são apropriados para o tratamento de
7 7 ta*,. "V^u, arritmias, em especial, quando estas são provocadas por deficiência de oxigéiíío, de angina de peito, enfartes, isquémias do sistema nervoso, como por exemplo ataque de apoplexia ou edemas cerebrais, de estados de choque e para o tratamento preventivo.
Além disso, as substâncias podem se utilizadas como agentes terapêuticos em doenças, em que a proliferação celular desempenha um papel importante, como arteriosclerose, complicações diabéticas tardias, doenças tumorais, fibroses, bem como hipertrofias e hiperplasias dos órgãos.
Neste caso, as substâncias de acordo com a invenção são, em regra, administradas de modo análogo aos antiarrítmicos conhecidos, por exemplo Apridina, preferencialmente, numa dosagem entre cerca de 0,01 e 5 mg, em especial entre 0,02 e 0,5 mg por unidade de dosagem. A dose diária situa-se, de preferência, entre cerca de 0,0001 e 0,1, em especial entre 0,0003 e 0,01 mg/kg de peso corporal. Contudo, a dose especial para cada paciente em particular depende de diversos factores, por exemplo, da eficácia do composto especial utilizado, da idade, peso corporal, estado de saúde geral, sexo, alimentação, momento e via de administração, velocidade de eliminação, combinação de medicamentos e gravidade da respectiva doença, para a qual a terapia é válida. A aplicação oral é preferida.
Nos exemplos que se seguem, "processamento usual" significa:
Adiciona-se água, caso necessário, extrai-se com um solvente orgânico, como acetato de etilo, separa-se, seca-se a fase orgânica em sulfato de sódio, filtra-se, concentra-se por evaporação e purifica-se por cromatografia e/ou cristalização.
Exemplo 1
Agita-se uma solução de 0,5 g de ácido 2-metil-4-fenoxi-5-trifluormetilbenzóico [obtenível por reacção do éster de metilo do ácido 2-metil-4-fenoxi-5-bromo-benzóico com trifluoracetato de potássio, na presença de Cul e iodeto de tetrametilamónio e subsequente saponificação] e 300 mg de carbonildi-imidazol em 15 ml de THF, durante duas horas à temperatura ambiente, adicionando-se subsequentemente 383 mg de
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guanidina. Agita-se durante mais duas horas. Após processamento usual, obtém-se a N-diaminometileno-2-metil-4-fenoxi-5-trifluormetil-benzamida.
De forma análoga obtém-se pela reacção de guanidina com ácido 2-metil-4-trifluonnetoxi-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-metil-4-trifluormetoxi-5-metilsulfonilbenzamida.
Exemplo 2 A uma solução de 928 mg de guanidina em 15 ml de metanol são adicionados 1,1 g de éster de metilo do ácido 3-metilsulfonil-4-trifluormetil-benzóico [F. 146-147°; obtenível por reacção do éster de metilo do ácido 3-metilsulfonil-4-bromo-benzóico com trifluoracetato de potássio, na presença de Cul e iodeto de tetrametilamónio em tolueno]. Agita-se durante 45 minutos a 50° e obtém-se, após eliminação do solvente e processamento usual, a N-diamino-metiIeno-3-metilsulfonil-4-trifluormetilbenzamida, F. 233-234°.
Após tratamento com uma solução aquosa de HC1 diluída e liofílização é obtido a partir daí o correspondente hidrocloreto.
De forma análoga obtém-se por reacção da guanidina com éster de metilo do ácido 2-metil-4-trifluormetil-5-metilsulfonil-benzóico (F. 135-136°) a N-diaminometileno-2-metil-4-trifluormetil-5-metilsulfonil-benzamida, F. 212-213° (base), hidrocloreto.
Os exemplos que se seguem dizem respeito a composições farmacêuticas:
Exemplo A: Vidros de injecção
Uma solução de 100 g de uma substância activa de fórmula I e 5 g de hidrogenofosfato de dissódio é, em 3 1 de água bidestilada, ajustada para pH 6,5 com ácido clorídrico 2 n, filtrada em condições de esterilidade, vertida para vidros de injecção, liofilizada sob
Ι^Λ condições estéreis e fechada com esterilidade. Cada vidro de injecção contém 5 mg de substância activa.
Exemplo B: Supositórios
Funde-se uma mistura de 20 g de uma substância activa de fórmula I com 100 g de lecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau, verte-se para formas e deixa-se arrefecer. Cada supositório contém 20 mg de substância activa.
Exemplo C: Solução
Prepara-se uma solução de 1 g de uma substância activa de fórmula I, 9,38 g de NaH2P04 · 2 H2O, 28,48 g de Na2HPC>4 · 12 H2O e 0,1 g de cloreto de benzalcónio em 940 ml de água bidestilada. Ajusta-se para pH 6,8, completa-se para 1 1 e esteriliza-se por irradiação. Esta solução pode ser, por exemplo, utilizada sob a forma de gotas para os olhos.
Exemplo D: Pomada
Misturam-se 500 mg de uma substância activa de fórmula I com 99,5 g de vaselina sob condições assépticas.
Exemplo E: Comprimidos
Uma mistura de 1 kg de substância activa de fórmula 1,4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg estearato magnésio é prensada de forma usual para comprimidos, de tal forma que cada comprimido contém 10 mg de substância activa.
Exemplo F: Drageias
De modo análogo ao exemplo E, são prensados comprimidos, que subsequentemente são revestidos de forma usual com uma cobertura de sacarose, amido de batata, talco, adraganta e corante.
Exemplo G: Cápsulas 2 kg de substância activa de fórmula I são vertidos, de forma usual, para cápsulas de gelatina dura, de forma que cada cápsula contém 20 mg da substância activa.
10 10
Exemplo H: Ampolas
Uma solução de 1 kg de substância activa de fórmula I em 60 1 de água bidestiiada é filtrada em esterilidade, vertida para ampolas, liofílizada sob condições estéreis e fechada com esterilidade. Cada ampola contém 10 mg de substância activa.
Lisboa, 3 1 OUT.
Dra. Maria Silvina Ferreira
Agente Oficial d; "·; ' v,8 !rd ;. ‘.ria! R.Castilho.50-st - IsD UDOA Telels. 213 8513õD - 215815050

Claims (5)

1 1
REIVINDICA ÇÕES Benzoilguanidinas contendo flúor de fórmula I
em que R1 significa 0¾. R2 CF3OUOCF3, R3 SO2CH3, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis. Compostos de N-diaminometileno-2-metilo de acordo com a reivindicação 1 (a) N-diaxmnometileno-2-metil-4-trifluormetoxi-5-metilsuIfonil-benzamida; (b) N-diaminometileno-2-metil-4-trifluormetil-:5-metilsuulfonil-benzamida bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis. Processo para a preparação de derivados de benzoilguanidina contendo flúor de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, bem como os seus sais, caracterizado pelo facto de se fazer reagir com guanidina, um composto de fórmula II R R
Q 11 0
2 em que
R1, R2 e R3 possuem os significados indicados anteriormente e Q Cl, Br, OA, O-CO-A, O-CO-fe, OH ou outro grupo OH esterificado reactivo ou um grupo de saída facilmente substituível por substituição nucleófila, e/ou pelo facto de se converter uma base de fórmula I obtida num dos seus sais, por tratamento com um ácido.
4. Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se converter um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, e/ou um dos seus sais fisiologicamente aceitável, numa forma de dosagem apropriada, em conjunto com pelo menos uma substância veicular ou auxiliar sólida, líquida ou semi-líquida.
5. Composição farmacêutica, caracterizada por um teor de pelo menos um composto de fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 1, e/ou um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis.
6. Utilização de compostos de fórmula Ϊ, de acordo com a reivindicação 1, ou dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, para a preparação de um medicamento.
7. Utilização de compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de medicamentos para o tratamento de arritmias, angina de peito, enfartes, bem como para o tratamento preventivo das indicações mencionadas.
Lisboa, 3 f QUT. 2001 Dr a. liaria Silvtna Ferreira Agente Oficial de Pr:·; ' Ά: Irdjstrial R. Castilho, 50 - 5! - -J-!6.jL,5B0A Teiefs. 213 851339 - 2138150 50
PT96106881T 1995-05-16 1996-05-02 Benzoilguanidinas contendo fluor PT743301E (pt)

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