PT620814E - Novas carboxamidas de piperazina - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
"NOVAS CARBOXAMIDAS DE PIPERAZINA"
Antecedentes Há uma necessidade urgente de fármacos eficazes no tratamento de doenças mentais que sejam mais eficazes e que tenham menos efeitos secundárias que os fármacos utilizados hoje em dia na clínica. Fármacos anti-psicóticos de uso corrente produzem uma variedade de distúrbios incómodos nos movimentos extra-piramidais (por exemplo reacções distónicas agudas e disquinesia tardia) e são fracos a melhorar os sintomas negativos (por exemplo o despertar emocional restrito ou brusco) da esquizofrenia. A principal desvantagem dos anti-depressivos é que falham a aliviar a depressão em 30 a 40 % dos pacientes. Os ansiolíticos são vulgarmente associados com propriedades aditivas. Técnica anterior Vários derivados da piperazina farmacológicamente activos no sistema nervoso central são conhecidos na técnica. Alguns exemplos representativos podem ser mencionados . A patente CA 1 237 128 revela intermediários para a preparação de N, N, 2, 3, 4, 5, 6-substituídas-l-piperazinacarboxamidas e sais ácido de adição das mesmas. Os presentes compostos diferem daqueles da patente CA 1 237 128 através do significado de -X-Y. O pedido de patente mundial, A2, 9 107 967 revela o uso de uma N-alquil-piperazinalcanamida para prevenção e/ou limitação dos danos de re-perfusão aquando da re-perfusão de um órgão ou um tecido muscular. Os presentes compostos diferem daqueles do pedido de patente mundial, A2, 29 107 967 pelo facto de que a metade de piperazina é directamente substituído pela metade -C (=Z)-. ? ?
0 pedido de patente dos Estados Unidos n ° 4 766 125 revela certos derivados da N-aril-piperazinalcanamida úteis para proteger os corações dos danos no miocárdio. Os presentes compostos diferem daqueles do pedido de patente dos Estados Unidos n 0 4 766 125 no facto da metade de piperazina ser substituída directamente pela metade -C(=Z)-. O pedido de patente europeia, A2, 0 285 219 revela em particular derivados de N-aril-piperazinalcanamida para melhorar o sono e tratar distúrbios do sono. Os presentes compostos diferem dos do pedido de patente europeia, A2, 0 285 219 pelo facto de que a metade de piperazina é directamente substituída pela metade -C (=Z). O pedido de patente europeia, A2, 0 243 903 revela certas 4-{alcil}-piperazinas sendo l-{W-[bis-(fenil)-alcoxi]-alquil}-4-{alquil}-piperazina, -4-{alquenil}-piperazina e -4-{alquinil}-piperazina substituídas. Os presentes compostos diferem daqueles do pedido de patente europeia,Al, 0 243 903 peio significado de R6. A patente dos Estados Unidos n 0 4 308 387 revela o amperozido que demonstrou ter propriedades anti-psicóticos úteis nas investigações clinicas. O amperozido tem um perfil de acção limbico.
Ver tabela 1 abaixo para comparação entre o amperozido e os compostos presentes.
F
/
Descrição da invenção
De acordo com a invenção são providenciados novos compostos com a fórmula geral (I)
Ar \ / Ar x—-y-ích^n
N—A
tjy
' , Λ1 •y 'So^O J
I em que Ar são os mesmos ou diferentes e seleccionados de
em que R·, é um halogéneo ou hidrogénio. R, e R, são os mesmos ou diferentes e seleccionados do hidrogénio ou grupos de hidrocarbonetos lineares e ramificados saturados e insaturados tendo de 1 a 5 átomos de carbono. n é 2 ou 3, X é nitrogénio ou metino Quando X é azoto Y é metileno
Quando X é metino Y é seleccionado do azoto ou oxigénio. A é seleccionado dos seguintes derivados carboxílicos.
em que R4 e R5 são os mesmos ou diferentes e seleccionados do hidrogénio, alquilo, grupos hidrocarbonetos cíclicos saturados e insaturados com 3 a 8 átomos de carbono ou aril, Z é seleccionado do enxofre ou oxigénio . R^ é seleccionado de
4
em que m é 1, 2, 3 ou 4 R7 é seleccionado do hidrogénio ou grupos hidrocarbonetos lineares ou ramificados saturados e insaturados tendo de 1 a 5 átomos de carbono. E os sais farmacológicamente activos dos mesmos. O termo halogéneo significa que inclui flúor e bromo.
Os compostos da fórmula (I) com propriedades básicas e, consequentemente, podem ser convertidos nos seus sais ácidos de adição terapêuticamente activos pelo tratamento com ácidos apropriados; por exemplo, ácidos inorgânicos tais como os ácidos clorídrico, bromidrico, sulfúrico, nítrico e fosfórico, ou ácidos orgânicos tais como tais como ácido acético, propanoico, glicólico, láctico, malónico, oxálico, succinico, fumárico, tartárico, cítrico e pamoico.
De modo transposto, a forma de sal pode ser convertida na forma de base livre por tratamento com uma base.
Os compostos de fórmula (I) e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis têm propriedades farmacológicas valiosas, tomando- se úteis para o tratamento de distúrbios mentais tais como psicoses, depressão, ansiedade e abuso de drogas. O stress e ansiedade em animais pode também ser tratado.
Os compostos da presente invenção mostram propriedades psicotrópicas. Descobriu-se serem antagonistas selectivos dos 5-HT2. Métodos de preparação
Os compostos com a fórmula geral (I) podem ser preparados pelo métodos convencionais. Método 1
Ar \ / Ar X—Y—(CH2)— l h-n
N—A Π
Um composto de fórmula (II), em que Ar, X e Y são como previamente definidos e L é um grupo de saída aceitável tal como halogéneo e alquilo ou arilsulfonato reagiu com um composto de fórmula (III) em que R,, R2, A e n são como definidos previamente. As reacções podem ser levadas a cabo usando os procedimentos padrão de N-alquilação. Método 2 R.
Ar \
X—Y—(CHA-N N—H 7 X /
Ar Rf\cH')n
IV Z ,z N—R4 Rs r'5
V VI
Um composto de fórmula IV, em que Ar, R|; R2, X, Y, Z e n são como previamente definido reagiu com um composto de fórmula V, VI, em que R4, R5, Rô e Z são como - previamente definidos e L é um grupo de saída aceitável. Método 3
0=C=N—R4 VII
Um composto de fórmula IV reagiu com um composto de fórmula VII em que R4 é um como previamente definido. Método 4
Ar
Ar OH-(CH,7t-N n—AX / vm
IX 6
Um composto de fórmula VIII, em que Ar é como definido previamente, reagiu com um composto de fórmula IX, em que n e A são como previamente definido. L é hidróxido ou um grupo de saída. Método 5
Ar \
Ar :N—(CH2Vn N—H Rf^CH^n
Um composto de fórmula X em que Ar, n, Rj e R4 são como previamente definidos reagiu com um composto de fórmula V ou VI para produzir em produto de fórmula XI. Ar ?-
Ar XI em que Ar, n, Ri, R? e A são como previamente definidos. O composto XI é reduzido para produzir um composto de fórmula XII.
Ar R. i 1
Ar y—NH—N—A R^CH^n ΧΠ Em que Ar, R3, R4, n e A são como previamente definidos. Método 6
xm
Um composto de fórmula XIII em que Ar, X, Y, Rt, R2 e Z são como previamente definidos, reagiu com uma amina secundária para produzir um produto descrito peia fórmula (I). 7 Método 7 °=< O-C(CI)
Ar \ O-C(CI) / Ar
X-Y—(CH27=-tN R. I' /“i"\ 0 •N N—,
XV
XIV
Um composto de fórmula IV reagiu com trifosgene (XIV) para produzir um produto de fórmula (XV), em que Ar, η, X, Y, R\ e R.2 são como previamente definidos, o qual reagiu com uma amina secundária para produzir um produto descrito pela fórmula (I).
Exemplos
Os exemplos que se seguem têm a intenção de ilustrar mas não limitar o âmbito da invenção, apesar dos compostos nomeados terem particular interesse para os objectivos propostos. Estes compostos têm sido designados por um número de código, a : b, aqui significa o número do exemplo, em que a preparação do composto em questão é descrita, e b se refere à ordem dos compostos preparados de acordo com o exemplo. Assim, composto 1 : 2 significa o segundo composto preparado de acordo com o exemplo 1.
As estruturas dos compostos são confirmados por RMN, espectro de massa e análise elementar. Enquanto os pontos de ebulição são dados, estes não estão corrigidos.
Exemplos 1 : 1 l-{3-[Bis(p-fluorofeniI)amino] propiI}-N-etil-4-piperazina-carboxamida-cloridrica 4,7 g (0,3 mol) de N-etilpiperazinacarboxamida, 13,4 g (0,036 mol) de 3-[bis(p-fluorofenil)amino]propiliodeto e 5 g (0,060 mol) de NaHCC>3 foram refluxados por 48 h em etanol.
Após arrefecimento, a mistura de reacção foi filtrada. A evaporação do solvente produziu a base bruta.
U Λ t"! tí ,-/ ν1, S* yC 3,2 g da base livre foram dissolvidos em 40 ml de éter dietílico. O hidrocloreto precipitou com excesso de ácido clorídrico em etanol. A recristalização em 2-butanona produziu 2,7 g do composto titulado (1 : 1) p e 164-165 graus C.
Exemplo 2 : 1 4-{2-[(4,4'Di-fluorobenzidril)oxi}-etil]-N-n-octil-l-piperazina-carboxainida clorídrica 5,6 g (0,017 mol) 2-[(4, 4'Di-fluorobenzidril)oxietil-piperazina, 4,5 g (0,018 mol) fenil-octilcarbamato e 2,8 g de carbonato de potássio foram agitadas e refluxadas em conjunto com 60 ml de tolueno por cerca de 1 h. A mistura de reacção foi filtrada. O filtrado foi lavado três vezes com água e depois com água salgada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio é filtrado. O solvente foi removido do filtrado por evaporação para produzir um óleo. 6,5 g do óleo foram dissolvidas em 70 ml de acetato de etilo. O hidrocloreto foi precipitado com excesso de ácido clorídrico em etanol. A recristalização a partir do isopropanol/éter produziu 5,3 gramas de um composto titulado (2 : 1) p. 171-172 graus C.
Essencialmente, o mesmo método foi usado para prepara o seguinte composto. 2:2 l-[2-[(4,4'Difluorobenzidril)amino]etil]-4-(N-isopropilcarbamoil)piperazina2,25 clorídrica p. e. 192-193 graus C.
Exemplo 3 : 1 4-[2-[(4,4'Di-fluorobenzidril)oxi]-etil]-N-etil-l-piperazina-carboxamida clorídrica 9
5g de 2-[(4,4'Difluorobenzidril)oxi]-etil-piperazina e 100 ml de éter foram colocados num balão com fundo redondo com três aberturas. Foram dissolvidos 1,1 g de etilisocianato em 20 ml de éter e foram adicionados ao frasco gota a gota. A mistura de reacção foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em éter. O hidrocloreto precipitou com excesso de hidrocloreto em etanol. A recristalização a partir de isopropanol produziu 4,5 g do composto titulado (3:1), p.e. 191-192 graus C.
Essencialmente, o mesmo método foi usado para preparar os compostos que se seguem. 3:2 4-[2-[(4,4’Difluorobenzidril)oxi]-etil]-N-ciclohexil-l-piperazina-carboxamida clorídrica p. e. 199-200 graus C. 3:3 4-[2-[(4,4'Di-fluorobenzidril)oxi]-etil]-N-feml-l-piperazina-carboxamida clorídrica p. e. 211-212 graus C. 3:4 4-[2-[(4,4'Di-fluorobenzidril)oxi]-etil]-N-metil-l-piperazina-tiocarboxamida hidrocloreto p. e. 193-194 graus C. 3:5 l-[3-(N-4-piridil-4-fluoroanilino)propil]-N-etil-4-piperazina- carboxamida dioxalato p. e. 172-173 graus C. 3:6 1 -[3-(N-piridil-4-fluoroanilino)propil]-N-fenil-4-piperazinocarboxamida difumarato p. e. 151-155 graus C. 3 : 7 hidrato de 1 -[3-(N,N-Di-(p-fluorofenil)amino)propil]-N-ciclohexil-4-piperazinocar-boxamida clorídrica, 167-170 graus C. 3 : 8 hemihidiato de 1 -[3-(N,N-Di(p-fluorofenil)amino)propil]-N-fenil-4-piperazinacar-boxamida clorídrica, 187-190 graus C. 3:9 l-[3-(N,N-Di(p-fluorofenil)amino)propil]-N-fenil-4-piperazinacarboxamidal,5 clorídrica p. e. 187-188 graus c. 3 : 10 l-[3-(N-piridil-4-fluoroanilino)propil]-N-ciclohexil-4-piperazinocarboxamida-difumarato p. e. 175 graus C (dec.).
Exemplo 3b : 1 4-{2-[(4,4 Difluorobenzidril)oxi]etil}-l-piperazinacarboxamida clorídrica
Uma solução de 4-{2-[(4,4 Difluorobenzidril)oxi]etil}-l-piperazina, (4,0 g 0,012 mol) em 20 ml de ácido acético glacial foi arrefecida a 0 graus C altura em que 3 g (0,036 mol) de cianato de potássio dissolvidas em 20 ml de água foram adicionadas. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas, e foi então diluída com 100 ml de água. Uma solução aquosa de bicarbonato de sódio a 20 % foi adicionada para alcançar o pH 7 e foi então extraída três vezes com 200 ml de acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água salgada, secas sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado. O resíduo 4 g (0,011 mol) foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (diclorometano : metanol 10 : 0,9) e as fracções polares com interesse foram combinadas e concentradas, foram obtidas 3 g de óleo.
Após adição de 20 ml de etanol e arrefecimento, a substância solidificou. O sólido formado foi colectado por filtração e lavado com duas porções de 20 ml de etanol frio. O sólido foi dissolvido em éter e foi adicionado HC1 5-N em etanol. Foi obtido um a
sólido branco por recristalização com etanol : éter. 3 g do composto do titulo (3b: 1) foram obtidas p. e. 116-119 graus C.
Exemplo 4:1 4-{2-[(4,4 Difluorobenzidril)oxi]-etil}-N-metil-l-piperazinacarboxamida clorídrica 3,7 g (0,020 mol) de l-(2-hidroxietil)-N-metil-l-piperazinacarboxamida e 2,4 g (0,010 mol) de cloreto de 4-fluorobenzidrilcloreto foram agitadas a 165-170 graus C (temperatura do banho de óleo) por 45 minutos sob azoto. Após arrefecimento, 60 ml de água e 60 ml de tolueno foram adicionadas à mistura de reacção. As fases foram separadas. A evaporação do solvente orgânico produziu a base bruta que foi purificada por cromatografia rápida e isolada como um óleo. 2,0 g da base livre foram dissolvidas em 20 ml de éter. O dihidrocloreto foi precipitado com excesso de ácido clorídrico em etanol. A recristalização em isopropanol : éter dietílico 3 : 1 produziu 1,5 g do composto de titulo (4:1) p. e. 202-203 graus C.
Exemplo 5:1 l-{2-[(4,4'Difluorobenzidril)amino]-etil}-N-ciclohexil-4-piperazinacarboxamida 2,25 clorídrica 3.2 g (0,01 ml) de l-{2-[(4,4'Difluorobenzidrilideno)amino]etil} piperazina e 80 ml de éter foram colocados num frasco de fundo redondo com três entradas. 1,4 g (0,01 ml) de ciclohexilisocianamato dissolvidas em.20 ml de éter foram adicionadas ao frasco gota a gota. A mistura de reacção foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente e formaram-se cristais. O produto foi então retirado por filtração. 2.2 g (0,05 ml) dos cristais foram dissolvidos em 20 ml de metanol e 1,0 g (0,03 ml) de NaBFLt foi adicionada e refluxada por 1 h. Após arrefecimento, o solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em água e éter. A camada de éter foi lavada três vezes com água e seca. 12 , r-y ,·© ,. ϋ Λ Ο hidrocloreto foi precipitado com ácido clorídrico em etanol. A recristalização a partir do isopropanol produziu 1,8 g do composto de titulo (5:1) p. e. 196-197 graus C.
Essencialmente, foi utilizado o mesmo método para preparar os seguintes compostos: 5:2 l-[2-[(4,4'-Difluorobenzidril)amino]etil]}-4-(N-butilcarbamoil)piperazina 2,25 clorídrica p. e. 165-167 graus C. 5:3 l-[2-[(4,4'Difluorobenzidril)amino]etil]-N-fenil-4 piperazinacarboxamida p. e. 133-134 graus C.
Exemplo 6:1 1 -{2-[(4,4'Difluorobenzidril)oxi]-etil]}-(4-morfolino-carbonil)piperazina clorídrica 10 g de 4-[2-[(4,4'Di-fluorobenzidril)oxi]etil]-p-nitrofenilpiperazinacarbamato foram aquecidas a 140 graus C em conjunto com 20 ml de morfolino por 12 h. O excesso de morfolino foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em éter e lavado com água salgada, NaOH a 10 %, água salgada. Os solventes foram evaporados e a base bruta foi obtida sob a forma de óleo. O óleo foi dissolvido em éter e o hidrocloreto precipitou com ácido clorídrico em etanol. A recristalização em metanol/acetona 1:10 produziu 8,0 g do composto de titulo (6:1), p. e. 208-209 graus C.
Foi utilizado essencialmente o mesmo método para preparar os seguintes compostos: 6:2 l-[2-[(4,4'Difluorobenzidril)oxi]etil]-4-(pirrolidino-carbonil)piperazina clorídrica p. e. 170-171 graus C.
6:3 l-[2-[(4,4'Difluorobenzidril)amino]etil]-4-(4-metilpiperidino-carbonil)piperazina' 2,5 clorídrica p. e. 219-221 graus C. 6:4 l-[2-[(4,4'Difluorobenzidril)amino]etil]}-4-(N,N-dipentilcarbamoil)piperazina 2,5 clorídrica p. e. 113-115 graus C. 6:5 1 - [3 -(N,N-Di(p-fluorofenil)amino)-propil] -N,N-dietil-4-piperazinacarboxamida clorídrica p. e. 141-142 graus C.
Exemplo 7:1 1-{2-[(4,4'Difluorobenzidril)oxi]etil]}-4-(N,N-dietiIcarbamoil)piperazina clorídrica
Uma solução de 5 g (0,015 mol) de l-[2-[(4,4'-Difluorobenzidril)oxi]etil]piperazina, 50 ml de tolueno e 3 ml (0,02 mol) de trietilamina foi adicionada gota a gota a uma solução de 1,5 g (0,005 mol) de trifosgene em 100 ml de tolueno a 5-10 graus C por 1 hora. Permitiu-se que a mistura permanecesse à temperatura ambiente por 16 h e fosse então lavada com NaOH IN e água, seca sobre sulfato de sódio. A evaporação do solvente produziu uma base bruta sob a forma de óleo. O óleo foi dissolvido em éter e o hidrocloreto foi precipitado com excesso de ácido clorídrico em etanol. A recristalização a partir do acetato de etilo : 2-butanona (3:1) produziu 2,5 g do composto de titulo (7:1) p. e. 158-160 graus C (dec.).
Essencialmente, o mesmo método foi usado para preparar o seguinte composto. 7:2 l-[2-[(4,4'Difluorobenzidril)oxi]etil]-4-(N,N-dipropilcarbamoil)piperazina clorídrica p. e. 125-127 graus C.
Exemplo 8
Teste 1- Afinidade para os receptores 5-HT2 O ensaio de ligação é levado a cabo essencialmente como descrito por Leysen e outros (Mol. Pharmacol. 21, 301-14,1982) usando como ligante cetanserina- 3H. O ensaio de ligação é levado a cabo essencialmente como descrito por Leysen e outros (Mol. Pharmacol. 21,301-14, 1982) usando como ligante espiroperidol - H3
Tabela 1
Composto 5-ΗΤ;» d2 Κι (nM) Kí (nM) 3:1 60 > 10 000 3:4 20 1 600 6:2 15 1 780 Amperozido 17 540
Os compostos listados na Tabela 1 não são dados com 0 propósito de limitarem a invenção mas apenas de exemplificarem as actividades farmacológicas úteis dos compostos dentro do âmbito da fórmula (I).
Exemplo 9
As seguintes formulações são representativas de todos os composto farmacológicamente activos desta invenção. Exemplo da formulação em cápsula aceitável:
Por cápsula, mg
Ingrediente activo, sob a forma de sal 10 Lactose 250 Amido 120 Estearato de Magnésio 5 Total 385
No caso de quantidades maiores de ingredientes, a quantidade de lactose usada pode ser reduzida.
Exemplo de uma formulação em comprimidos aceitável
Por comprimido, mg 10 90 10 20 2 25 157
Ingrediente activo, sob a forma de sal Amido de batata Sílica coloidal Talco
Estearato de Magnésio Solução aquosa de gelatina a 5 %
Total
Soluções para aplicações parentérica por injecção podem ser preparadas numa solução aquosa de um sal solúvel em água farmacêuticamente aceitável da substância activa preferencialmente numa concentração de cerca de 0,5 % a cerca de 5 % em peso. Estas soluções podem também conter agentes estabilizadores e/ou agentes tampão e podem ser convenientemente providenciadas em ampolas de várias doses unitárias.
Lisboa, 2 0 JUfi 2000
Claims (9)
- REIVINDICA ÇOES 1. Compostos com a fórmula geral (I) Ar \ R. I ' ΠΛ •N N—A / Ar1 em que Ar são os mesmos ou diferentes e seleccionados deN em que R3 é um halogéneo ou hidrogénio Ri e R2 são os mesmos ou diferentes e seleccionado do hidrogénio ou grupos hidrocarbonetos lineares e ramificados, saturados e insaturados tendo de 1 a 5 átomos de carbono n é 2 ou 3 X é nitrogénio ou metino quando X é nitrogénio Y é metileno quando X é metino Y é seleccionado do nitrogénio ou oxigénio A é seleccionado dos seguintes derivados carboxílicos \ Z Z2 em que R4 e R5 são os mesmos ou diferentes e seleccionados do nidrogénio, alquilo, grupos hidrocarbonetos cíclicos, saturados e insaturados tendo de 3 a 8 átomos de carbono ou aril Z é seleccionado do enxofre ou oxigénio Ré é seleccionado deiT’ (CH2)m em que m é 1, 2, 3 ou 4 R7 é seleccionado do hidrogénio ou grupos hidrocarbonetos ramificados ou ramificados saturados e insaturados tendo de 1 a 5 átomos de carbono, e os sais farmacologicamente activos dos mesmos.
- 2. Compostos de acordo com a reivindicação 1 em que n é 2.
- 3. Compostos de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em que Rt e R2 são hidrogénio.
- 4. Compostos de acordo com a reivindicação 3 em que X é metino
- 5. Compostos de acordo com a reivindicação 4 em que Y é oxigénio.
- 6. Compostos de acordo com a reivindicação 5 em que R4 e R5 são seleccionados do hidrogénio ou alquilo, tendo 1 a 5 átomos de carbono.
- 7. Compostos de acordo com a reivindicação 5 em que Ré é pirrolidina.
- 8. Um método para a preparação de compostos com a fórmula geral (I) R.Ar 1 \ ' X—Y—(CH,fr-N N—A 7 a: / Ar R, v(CH')n I Jem que Ar são os mesmos ou diferentes e seleccionados deN em que R3 é um halogéneo ou hidrogénio. Ri e R2 são os mesmos ou diferentes e seleccionados do hidrogénio ou grupos de hidrocarbonetos lineares e ramificados, saturados e insaturados tendo de 1 a 5 átomos de carbono, n é 2 ou 3 X é nitrogénio ou metino quando X é nitrogénio Y é metileno quando X é metino Y é seleccionado do azoto, oxigénio ou enxofre. A é seleccionado dos seguintes derivados carboxílicos. ZN—R. em que R4 e R5 são os mesmos ou diferentes e seleccionados do hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ou aril. Z é seleccionado do enxofre ou oxigénio. Ró é seleccionado deem que m é 1, 2, 3 ou 4 R7 é seleccionado do hidrogénio ou hidrocarbonetos lineares ou ramificados, saturados e insaturados tendo de 1 a 5 átomos de carbono, e os sais farmacologicamente activos dos mesmos, em que um composto com a fórmula geral (II) Ar \ / Ar X-γ—(CH,);—L il no qual Ar, X, e Y são como definidos acima e L é um grupo de saída, reagiu com um composto com a fórmula geral (III) Ri H-N N—A R^CH^n m no qual Ri, R2, n e A são como definidos acima ou em que um composto de fórmula geral (IV)Ar \ > • / Ar IV no qual Ar, Ri, R2, X, Y e n são como previamente definidos, reagiu com um composto com a fórmula (V) ou (VI) Z f N—R4 V VI Em que Z, R4 e R5 são como previamente definido e L é um grupo de saída. ou em que 0 composto IV, como definido acima, reagiu com um composto com a fórmula VII 0=C=N—R4 VII em que R4 é como previamente definido ou em que um composto com a fórmula geral VIIIAr VHI Ar em que Ar é como previamente definido, reagiu com um composto de fórmula IX e L é um grupo de saída ou um hidroxilo? OH-(CH2)j-N N—A IX R^CH^nem que Ri, R?, n e A são como definidos previamente. R, /} I . L—\ \ / + \M H N~R V=N-(CH2VN N-η r' Ar RfScHánVI ou em que o composto da fórmula X em que Ar, n, Rj e R4 são como previamente definidos reagiu com um composto de fórmula V ou VI para produzir um produto de fórmula XI ArAr /r"r\n-(ch,vn 'v 0:CHár XI —\ no qual Ar, n, R|, R? e A são como previamente definidos. O composto XI é reduzido para produzir 0 produto desejado um composto de fórmula XII. Ar -NH—(CH2jr-N IV ΧΠ Ar 1em que Ar, R3, R4, n e A são como previamente definidos x rr\ X Y—(CH27r-N N / ΑΓ , (CHj)n ZΟ-C H NO, ΧΠΙ ou em que um composto de fórmula XIII, descrito acima, em que Ar, X, Y, R|, R2 e Z são como previamente definidos reagiu com uma amina secundária R, )=< O—C(C I), Ar \ \ / Ar N- // (CH/)n CI O—C(CI)3xrv xv ou em que 0 composto de fórmula IV descrito acima reagiu com trifosgene (XIV) para produzir um produto de fórmula (XV), em que Ar, η, X, Y, R| e R? são como previamente definidos, 0 qual reagiu com uma amina secundária.
- 9. Composições farmacêuticas contendo como um ingrediente activo um ou mais dos compostos com a fórmula geral (I), preferencialmente em conjunto com um veículo farmaceuticamente aceitável e, se desejado, outros agentes farmacologicamente,activos. Lisboa, 2 0 JUN. 2000 j/\ ( d*- L·' Dr. Américo cb Ccrvtúho AgontjO^v..-'.1:' '..Virid R. CasSho, 1':!·- y; -;7 y-7': lícSOA Telsfs. -2i3â5401S
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