PT584903E - Processo para preparar compostos arilpiperazinil-heterociclicos - Google Patents
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Description
DESCRICÃO "PROCESSO PARA PREPARAR COMPOSTOS ARILPIPERAZINIL-HETEROCÍCLICOS "
Antecedentes da Invenção A presente invenção é dirigida a um novo processo para preparação de compostos etil-(ou butiI)-arilpiperazinil-heterocíclicos e dos seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis. A Patente U.S. n.° 4,831,031 indica que compostos etil-(ou butil)-arilpiperazinil-heterocíclicos podem ser preparados fazendo reagir uma N-arilpiperazina com um composto bicíclico condensado. Esta reacção de acoplamento é geralmente conduzida num solvente polar (como um álcool de baixo peso molecular, dimetilformamida ou metilisobutilcetona) e na presença de uma base fraca, e preferencialmente a reacção está na presença adicional de uma quantidade catalítica de iodeto de sódio e um agente neutralizador para cloridratos como o carbonato de sódio.
Yevich et al, J. Med. Chem.. 29. n° 3, pp. 359-369 (1986), refere-se para um método de produção de derivados de l-(l,2-benzisotiazol-3-il)- e (l,2-benzisoxazol-3-il)piperazina. São revelados diversos esquemas de reacção, incluindo esquemas de reacção onde o acoplamento ocorre numa base livre.
Todos os documentos aqui citados, incluindo os precedentes, são incorporados nesta aplicação na sua totalidade. -2- -2-
A presente invenção refere-se a um novo e útil processo para reacções de acoplamento efectivo de derivados de piperazina com derivados de haletos de alquilo que originam compostos etil-(ou butil)-arilpiperazinil-heterocíclicos em rendimentos mais elevados que os métodos conhecidos. Na presente invenção, a reacção de acoplamento é conduzida em água. Este processo de acoplamento de base aquosa não só é mais eficiente como também tem um menor prejuízo ambiental pois o manuseamento e a libertação de solventes orgânicos são eliminados. Este processo não mostrou formação de produtos secundários e não necessita de procedimentos de isolamento especiais, e.g., extracções, destilações e recristalizações.
Sumário da Invenção A presente invenção refere-se a um novo processo de preparação de compostos com a fórmula
e os seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis, onde Ar é naftilo opcionalmente substituído com um a quatro substituintes independentemente seleccionados de flúor, cloro, trifluorometilo, metoxilo, ciano e nitro; quinolilo; isoquinolilo; quinazolilo; 6-hidroxi-8-quinolilo; benzoisotiazolilo e um óxido ou dióxido destes, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente seleccionados de flúor, cloro, trifluorometilo, metoxilo, ciano e nitro; benzotiazolilo; bcnzotiadiazolilo; benzotriazolilo; benzoxa-zolilo; benzoxazolonilo; indolilo; indanilo opcionalmente substituído por um ou dois flúor; 3-indazolíl opcionalmente substituído por 1-trifluorometil-fenilo; e fíalazinilo; n é 1 ou 2; e X e Y, juntamente com o fenilo ao qual estão ligados, formando um sistema de anel seleccionado do quinolilo; 2-hidroxiquinolilo; benzotiazolilo; 2-aminobenzotiazolilo; benzoisotiazolilo; indazolilo; 3-hidroxindazolilo; indolilo; espiro[ciclopentano-l,3'-indolinilo]; e oxindolilo; onde o referido sistema de anel pode ser opcionalmente substituído por um a três substituintes independentemente seleccionados do (CrC3) alquilo, ou com um substituinte seleccionado de cloro, flúor, benzoxazolilo, 2-aminobenzoxazolilo, benzoxazolonilo, 2-aminobenzoxazolinilo, benzotiazolonilo, benzoimidazolonilo, benzo-triazolilo, e fenilo opcionalmente substituído por um cloro ou flúor; que compreende a reacção de uma piperazina de fórmula
Ar—N / \
NH.(HZ)n' Π em que Z é flúor, cloro, bromo, iodo, metanossulfonato, trifluorometa-nossulfonato, ou trifluoroacetato; n' é 0 ou 1; e Ar é como definido acima, com um composto contendo haleto de alquilo de fórmula
III onde η, X e Y são como definidos acima e Hal é flúor, cloro, bromo ou iodo, em água com um reagente para neutralizar o ácido halídrico, o aquecimento da mistura sob condições que são adequadas para efectuar o acoplamento da referida piperazina com o referido composto contendo haleto de alquilo, e, se desejado, a preparação do correspondente sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Preferencialmente, é utilizado um excesso do reagente para neutralizar o ácido halídrico, e a mistura é aquecida até cerca da temperatura de refluxo. Especialmente preferível, faz-se reagir o composto da fórmula I com ácido clorídrico aquoso para formar um mono-hidrato do hidrocloreto. A substituição opcional no naftilo e oxindolilo pode estar em qualquer anel do grupo naftilo ou oxindolilo, respectivamente. Exemplos deste tipo de substituições são 6-fluoronaftilo, 4-metoxinaftilo, 1-etiloxindolilo e 6-fluorooxindolilo. A substituição opcional no indanilo é no anel saturado do grupo indanilo. A substituição preferencial do oxindolilo pelo (C1-C3) alquilo é de um a três grupos metileno, ou um etilo.
Os compostos preferenciais para 0 utilizar no processo da presente invenção são aqueles em que n é 1, aqueles em que X e Y juntamente com o fenilo ao qual eles estão ligados formam oxindolilo, aqueles em que Ar é naftilo ou benzoisotiazolilo, e aqueles onde n' é 1.
Um composto preferencido específico que pode ser preparado de acordo com a presente invenção é o mono-hidrato do hidrocloreto de 5-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-ilo)-1 -piperazinil)etil)-6-cloro-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona.
Descrição Detalhada da Invenção
Geralmente, o processo da presente invenção é efectuado na presença de um agente neutralizante, por exemplo, uma base e incluindo mas não limitado a carbonatos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos tais como o -5- -5- /<t
η ι carbonato de sódio ou o carbonato de potássio; bicarbonatos tais como o bicarbonato de sódio; hidretos e aminas terciárias tais como trietilamina ou diisopropiletilamina.
Tanto a piperazina como o haleto de alquilo que contêm compostos são referidos aqui como substratos. Para o propósito da presente invenção, os substratos podem estar presentes em quantidades molares iguais ou um substrato pode estar presente em excesso.
Numa incorporação preferencial, o processo desta invenção envolve a utilização de formas com cerca de um a cinco equivalentes molares de um agente neutralizante baseado no substrato não presente em excesso com cerca de três a dez volumes de água baseado no peso, e.g. gramas, do substrato não presente em excesso.
Numa incorporação mais preferencial, o processo desta invenção envolve o uso de cerca de dois a três equivalentes molares de um agente neutralizante baseado no substrato com cerca de cinco volumes de água baseado no peso, e.g. gramas, do substrato que não está presente em excesso. Numa incorporação ainda mais preferencial, o agente neutralizante é carbonato de sódio. O derivado de piperazina e o derivado de haleto de alquilo são combinados e aquecidos por um tempo suficiente para permitir o progresso da reacção, geralmente pelo menos cerca de 8 a 12 horas, e preferencialmente por, pelo menos, 10 a 12 horas. A reacção é geralmente conduzida a uma temperatura de cerca de 80 a 100°C, e preferencialmente à temperatura de refluxo da mistura reaccional incluindo o solvente. A temperatura de refluxo é geralmente cerca de 100°C. O frasco é arrefecido geralmente até à temperatura ambiente (20-25°C) ou -6- -6- A#
,. Γ" I *Ί abaixo mas não à congelação e o produto é filtrado. Esta reacção não mostrou formação de produtos secundários.
Os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I são preparados de um modo convencional tratando uma solução ou suspensão da base livre (I) com cerca de um equivalente químico de um ácido farmaceuticamente aceitável. As técnicas convencionais de concentração e recristalização são empregues no isolamento dos sais. Exemplos ilustrativos de ácidos adequados são acético, láctico, succínico, maleico, tartárico, cítrico, glucónico, ascórbico, benzóico, cinâmico, fumárico, sulfúrico, fosfórico, clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfãmico, sulfónico, tais como metanossulfónico, benzenossulfónico e ácidos relacionados. O mono-hidrato pode ser preparado fazendo reagir 5-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1 -piperazinil)etil)-6-cloro-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona anidro com ácido clorídrico em solução aquosa. Em geral, esta reacção realiza-se a temperaturas desde cerca da temperatura ambiente até cerca de 100°C, normalmente desde cerca de 60° até cerca de 65°C. Dependendo da temperatura de reacção e de outras condições, o tempo de reacção geralmente varia entre 2 horas a cerca de 48 horas, convenientemente cerca de 3 a 24 horas. A concentração do ácido clorídrico na solução reaccional varia entre cerca de 0,3 a cerca de 3,0 M, e preferencialmente cerca de 0,7 M. A actividade neuroléptica dos compostos preparados pelo processo desta invenção toma-os úteis para o tratamento de desordens psicóticas em sujeitos humanos. Por exemplo, estes compostos são úteis para o tratamento de desordens psicóticas de tipos esquizofrénicos, e em particular os compostos são úteis para remover ou melhorar sintomas como ansiedade, agitação, agressão excessiva, tensão, e isolamento social e emocional em pacientes psicóticos.
Os compostos neurolépticos da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis (também referidos adiante como "compostos activos"), podem ser administrados a um sujeito humano quer sozinhos, ou, preferencialmente, em combinação com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, numa composição farmacêutica, de acordo com a prática farmacêutica padrão. Um composto pode ser administrado oralmente ou parenteralmente. A administração parenteral inclui especialmente administrações intravenosas e intramusculares. Adicionalmente, numa composição farmacêutica compreendendo um composto activo na razão de massa do ingrediente activo para veículo deve ser normalmente na gama de 1:6 a 2:1, e preferencialmente 1:4 a 1:1. No entanto, em qualquer caso, a razão escolhida vai depender de certos factores como a solubilidade do componente activo, a dosagem contemplada e a via precisa de administração.
Para o uso oral de um composto activo, o composto pode ser administrado, por exemplo, na forma de comprimidos ou cápsulas, ou como uma solução ou suspensão aquosa. No caso dos comprimidos para uso oral, os veículos que podem ser usados incluem lactose e amido de milho, e podem ser utilisados agentes lubrificantes, como o estearato de magnésio. Para administração oral sob a forma de cápsula, os diluentes úteis são lactose e amido de milho seco. Quando as suspensões aquosas são necessárias para utilização oral, o ingrediente activo pode ser combinado com agentes emulsionantes e de suspensão. Se desejado, podem ser adicionados certos agentes adoçantes e/ou agentes aromatizantes. Para utilização intramuscular e intravenosa, podem ser preparadas soluções esterilizadas do ingrediente activo, e o pH das soluções deve ser adequadamente ajustado e tamponizado. Para utilização intravenosa, a concentração total dos solutos deve ser controlada para tomar a preparação isotónica. -8-
c
Quando o composto activo é para ser utilizado num sujeito humano para tratar uma desordem psicótica, a dosagem diária vai ser normalmente determinada pela prescrição médica. Além disso, a dosagem vai variar de acordo com a idade, peso e resposta individual do paciente bem como da severidade dos sintomas do paciente. Contudo, em muitos casos, uma quantidade eficaz para tratar uma desordem psicótica deverá ser uma dosagem diária na gama dos 5 a 500 mg, e preferencialmente 50 a 200 mg, e opcionalmente 50 a 100 mg, em doses divididas ou únicas, oralmente ou parentericamente. Em alguns casos pode ser necessário utilisar dosagens fora destes limites.
Os seguintes exemplos são fornecidos somente com o propósito de futura ilustração.
Exemplo 1
Hidrocloreto de 5-(2-(4-Γ 1,2-benzisotiazol-3-iD-1 -piperaziniDetil)-6-cloro-1.3-di-hidro-2H-indol-2-ona
Num balão de fundo redondo lavado de 12 litros com 3 tubuladuras colocaram-se 500 gramas (2,28 moles) de 3-piperazinil-l,2-benzisotiazole; 525 gramas (2,28 moles) de 2- cloroetil-6-clorooxindole; 535 gramas (5,05 moles) de carbonato de sódio e 2,54 litros de água.
Os materiais foram combinados e refluxados a 100° Centígrados durante toda a noite i.e., por pelo menos cerca de 9 a 12 horas. (Devido ao facto de que esta mistura borbulhar após 4 horas no refluxo, é necessário um espaço de cabeça adequado.)
Depois de aproximadamente 16 horas o balão no refluxo foi -9- -9-
Φί-η à arrefecido até à temperatura ambiente i.e., geralmenle a cerca de 20-25nC e a mistura foi agitada por aproximadamente uma hora e depois filtrada.
Foram recuperados 863 gramas de uma base livre corada de castanho (91% de massa pesada). A cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) mostra este produto com 94,5% de pureza sem purificação. Este produto de base livre foi caracterizado por RMN de protão, cromatografia de camada fina e ponto de fusão, i.e.,p.f. 218-220°C. A base livre foi então convertida para um sal cloridrato e isolado em 86% de rendimento em peso e foi caracterizado por RMN de protão, cromatografia de camada fina, espectrometria de massa de baixa resolução, cromatografia líquida de alta pressão e ponto de fusão, i.e., m.p.>300° C; MS (%): 488 (1), 256(4), 232 (100), 177(15); Análise para C^iCIN^OS-HCl-I^O: C 52,50, H 4,71, N 11,39. Encontrados C 52,83, H 4,93, N 11,42. Este produto era 99,5% puro comparado com o padrão analítico.
Exemplo 2
Preparação de 5-r2-r4-('1.2-benzisotiazol-3-iD-l-piperazinilletill-6-cloro-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona
Um recipiente revestido de vidro de 20 galões limpo, sob uma atmosfera de azoto, foi carregado com 33,5 litros de água e 9,4 quilogramas (kg) de carbonato de sódio (denso, 89,1 moles, 3,4 eq.). A mistura resultante foi agitada para originar uma solução. A solução foi adicionada 6,4 kg de 2-cloroetil-6-clorooxindole (27,8 moles, 1,06 eq.), seguida de 6,7 kg de hidrocloreto de piperazinil-l,2-benzisotiazole (26,2 moles, 1,0 eq.). Esta foi agitada e aquecida até ao refluxo (100°C). Depois de 11 horas a reacção foi
-10- amostrada para um ensaio de cromatografia líquida de alta pressão (HPLC). O refluxo continuou por mais 2 horas e então a reacção foi arrefecida até 25°C e a suspensão espessa agitada por 1 hora. O produto foi observado e considerado como sendo essencialmente livre de resíduos e matéria oleosa. O produto foi recolhido por filtração num Lapp de 30". Foram adicionados ao tanque 14 litros de água de lavagem e arrefecida até 12°C e depois utilizada para lavar o produto. O bolo filtrado foi retirado o mais seco possível, e o produto voltou para o recipiente com 40 litros de álcool isopropilo (IPO). Este foi arrefecido e depois agitado durante 2 horas e o produto foi recolhido por filtração. O bolo filtrado foi lavado com 13,4 litros de IPO novo e depois seco sob vácuo de 30 a 40° C.
Depois da secagem, foram obtidos 17,3 kg do composto em epígrafe. Estes estavam em excesso do rendimento teórico em peso devido a alguns resíduos de carbonato no produto bruto.
Exemplo 3
Recristalizacão de 5-Γ2-Γ4-Γ1.2-benzisotiazol-3-ilV l-piperazinil) etil)-6-cloro-13-di-hidro-2H-indol-2-ona
Um recipiente revestido de vidro de 100 galões limpo e seco foi carregado com 9,0 kg de material do Exemplo 2 e 86 galões de tetra-hidrofurano (THF). A suspensão foi aquecida ao refluxo e mantida por 1 hora. A solução turva foi então filtrada através de um "sparkler" pré-revestido de 14" com um filtro complementar e apoiado com um filtro Fulflo a um recipiente revestido de vidro limpo, seco e "spec ffee" num nível inferior. A carga foi concentrada por destilação no vácuo. Foram dissolvidos mais 8,3 kg de material do exemplo 2 em 83 galões de THF no recipiente superior. Estes foram filtrados para o recipiente inferior. As tubagens e o "sparkler" foram lavados com 10 galões de THF. A carga foi concentrada até cerca de 22 galões, depois arrefecida a 5o C e agitada por 1 hora. O produto foi recolhido sob condições "spec ffee" por filtração num Lapp de 30". Então 20 galões de IPO novo "spec free" foram arrefecidos no recipiente e utilizados para lavar o bolo de filtrado. O produto foi recolhido e seco sob vácuo a 45° C; originando 9,05 kg de produto (83,8% de peso para o acoplamento e recristalização). O produto correspondia com o espectro de NMR de um padrão e mostrou o tempo de retenção correcto por HPLC com análise de 99,7%.
Exemplo 4
Preparação de 5-r2-r4-(l,2-benzisotiazol-3-iD-l-piperaziniDetir)-6-cloro-1.3-di-hidro-2H-indol-2-ona A um balão de 250 mililitros (mL) foram adicionados 25 mL de água e 6,91 gramas (gm) de Na2C03 (65,3 mmole, 3,4 eq.). A mistura foi então agitada para originar uma solução. A solução foram adicionados 4,68 gm de 2-cloroetil-6-clorooxindole (20,35 mmole, 1,06 eq.) e 4,90 gm de hidrocloreto de 3-piperazinil-l,2-benzisotiazole (19,2 mmole, 1 eq.). Esta foi agitada e aquecida ao refluxo (aproximadamente 100° C). O produto resultante não ficou oleoso nem uma massa aderente. Após 14 horas, a reacção foi amostrada para um ensaio de HPLC. O refluxo continuou por mais 2 horas depois a reacção foi arrefecida a cerca de 20° C e a suspensão agitada por cerca de 1 hora. O produto foi recolhido por filtração. O bolo filtrante foi retirado o mais seco possível e o produto voltou para o balão com 25 mL de álcool isopropilo (IPO). O produto foi recolhido por filtração, lavado com uma pequena quantidade de IPO e seco sob vácuo.
Após a secagem, foram obtidas 7,29 gm do composto em epígrafe, - 12- representando um rendimento em peso de 92,1%. O produto correspondia com o espectro de ressonância magnética nuclear (RMN) padrão e mostrou por HPLC o tempo de retenção correcto com análise de 98,6%.
Lisboa, 13 de Novembro de 2001
ALBERTO CANELAS Agente Oficia! da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
Claims (20)
- REIVINDICAÇÕES 1. Um processo para preparar um composto com de fórmula:ou um seu sal de adição de ácido farmaceutícamente aceitáveis, em que Ar é naftilo opcionalmente substituído com um a quatro substi-tuintes independentemente seleccionados de flúor, cloro, trifluorometilo, metoxilo, ciano e nitro; quinolilo; 6-hidroxi-8-quinolilo; isoquinolilo; quinazo-lilo; benzoisotiazolilo e um óxido ou dióxido destes, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente seleccionados de flúor, cloro, trifluorometilo, metoxilo, ciano e nitro; benzotiazolilo; benzotiadiazolilo; benzotriazolilo; benzoxazolilo; benzoxazolonilo; indolilo; indanilo opcionalmente substituído por um ou dois flúor; 3-indazolilo opcionalmente substituído por 1-trifluorometilfenilo; e flalazinilo; n é 1 ou 2; e X e Y, juntamente com o fenilo ao qual estão ligados, formam um sistema de anel seleccionado do quinolilo; 2-hidroxiquinolilo; benzotiazolilo; 2-aminobenzotiazolilo; benzoisotiazolilo; indazolilo; 2-hidroxindazolilo; indolilo; espiro[ciclopentano-l,3'-indolinilo]; e oxindolilo; em que o referido sistema de anel pode ser opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente seleccionados de (C1-C3) alquilo; ou com um substituinte seleccionado de cloro, flúor, benzoxazolilo, 2-aminobenzoxazolilo, benzoxazolonilo, 2-aminobenzoxazolinilo, benzotiazolonilo, benzoimidazolonilo, benzotriazolilo, e fenilo opcionalmente substituído por um cloro ou flúor; que compreende a reacção de uma piperazina com a fórmula / \ Ar—N NH.(HZ)n' II W em que Z é flúor, cloro, bromo, iodo, metanossulfonato, trifluorometanossulfonato, ou trifluoroacetato; n' é 0 ou 1; e Ar é como definido acima, com um composto contendo haleto de alquilo de fórmulaIII em que η, X e Y são como definidos acima e Hal é flúor, cloro, bromo ou iodo, em água com um reagente para neutralizar o ácido halídrico, aquecendo a mistura sob condições que são adequadas para efectuar o acoplamento da referida piperazina com o referido composto contendo haleto de alquilo e, se desejado, a preparação do correspondente sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
- 2. Um processo de acordo com a reivindicação 1, em que n—l e o sal de piperazina é sal hidrocloreto ou triflato.
- 3. Um processo de acordo com a reivindicação 1, em que o acoplamento da piperazina com o composto que contém haleto de alquilo é efectuado na presença de um agente neutralizante. -3- -3- I I jAf A» i'|* /<£v. «Va· ? *
- 4. Um processo de acordo com a reivindicação 3, em que cerca de um a cinco equivalentes molares de um agente neutralizante baseado no substrato não presente em excesso é utilizado com cerca de três a dez volumes de água baseado no peso do substrato não presente em excesso.
- 5. Um processo de acordo com a reivindicação 4, em que são utilizados cerca de três equivalentes molares de um agente neutralizante e cerca de cinco volumes de água.
- 6. Um processo de acordo com a reivindicação 5, em que o agente neutralizante é seleccionado do grupo consistindo de carbonatos de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalino-terrosos, bicarbonatos, hidretos e aminas terciárias.
- 7. Um processo de acordo com a reivindicação 6, em que o agente neutralizante é carbonato de sódio.
- 8. Um processo de acordo com a reivindicação 7, em que a piperazina, composto contendo haleto de alquilo, carbonato de sódio, e água são combinados e aquecidos a refluxo.
- 9. Um processo de acordo com a reivindicação 1, em que a mistura é aquecida até cerca da temperatura de refluxo.
- 10. Um processo de acordo com a reivindicação 9,em que a temperatura de refluxo é cerca de 100° C.
- 11. Um processo de acordo com a reivindicação 1, em que o composto da fórmula I é 5-(2-(4-(l,2-benzisotiazol-3-il)-l-piperazinil)etil)-6- -4- ,ο cloro-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona.
- 12. Um processo de acordo com a reivindicação 11, compreendendo o passo de reacção do composto da fórmula I com ácido clorídrico em solução aquosa para formar mono-hidrato do hidrocloreto de 5-(2-(4-( 1,2-benzisotiazol-3-il)-1 -piperazinil)etil)-6-cloro-l ,3-di-hidro-2H-indol-2-ona.
- 13. Um processo de acordo com a reivindicação 1 que compreende a reacção da piperazina com um composto contendo haleto de alquilo em água e um agente neutralizante; sujeição da mistura a refluxodurante, pelo menos, cerca de 8 a 16 horas; o arrefecimento a mistura e a filtração do produto.
- 14. Um processo de acordo com a reivindicação 13, em que cerca de um a cinco equivalentes molares de um agente neutralizante baseado no substrato não presente em excesso é utilizado com cerca de três a dez volumes de água baseado no peso do substrato não presente em excesso.
- 15. Um processo de acordo com a reivindicação 14, em que n-1 e são utilizados cerca de três equivalentes molares de um agente neutralizante e cerca de cinco volumes de água.
- 16. Um processo de acordo com a reivindicação 15, em que o agente neutralizante é carbonato de sódio.
- 17. Um processo de acordo com a reivindicação 16 em que o sal de piperazina, composto contendo haleto de alquilo, carbonato de sódio e água são combinados e aquecidos ao refluxo. -5-
- 18. Um processo de acordo com a reivindicação 17, em que a temperatura de refluxo é cerca de 100° C.
- 19. Um processo de acordo com a reivindicação 13, em que o composto da fórmula I é 5-(2-(4-( l,2-benzisotiazol-3-il)-l-piperazinil)etil)-6-cloro-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona.
- 20. Um processo de acordo com a reivindicação 19, compreendendo o passo de reacção do composto da fórmula I com ácido clorídrico em solução aquosa para formar mono-hidrato do hidrocloreto de 5-(2-(4-(l ,2-benzisotiazol-3-il)- l-piperazinil)etil)-6-cloro-l ,3-di-hidro-2H-indol-2-ona. Lisboa, 13 de Novembro de 2001AC ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propnedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/936,179 US5206366A (en) | 1992-08-26 | 1992-08-26 | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
Publications (1)
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|---|---|
| PT584903E true PT584903E (pt) | 2002-02-28 |
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