PT2231639E - N-(terc-butoxicarbonil-3-metil-l-valil-(4r)-4-((7-cloro-4- metoxi-1-isoquinolinil)oxi)-n-((1r,2s)-1- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-vinilciclopropil)- l-prolinamida - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

FORMAS CRISTALINAS DE N-(TERC—BUTOXICARBONIL—3—METIL—L—VALIL—(4R)-4-((7-CLORO-4-METOXI—1—ISOQUINOLINIL)OXI)-N-((IR,2S)-1-((CICLOPROPILSULFONIL)CARBAMOIL)-2-VINILCICLOPROPIL)-

L—PROLINAMIDA A presente divulgação refere-se de forma geral a formas cristalinas de N- (terc-butoxicarbonil)-3-metil-L-valil-(4R) -4-((7-cloro-4-metoxi-l-isoquinolinil)oxi)-N-((1R, 2S)-1- ( (ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-vinilciclopropil)-L-prolinamida. A presente divulgação também se refere de forma geral a uma composição farmacêutica compreendendo uma ou mais das formas cristalinas, bem como aos métodos de utilização das formas cristalinas para o tratamento do vírus da hepatite C (VHC) e métodos para a obtenção das tais formas cristalinas. 0 vírus da hepatite C (VHC) é um importante agente patogénico humano, infetando um número estimado de 170 milhões de pessoas em todo o mundo - cerca de cinco vezes o número de pessoas infetadas pelo vírus da imunodeficiência humana tipo 1. Uma fração substancial destes indivíduos infetados com o VHC desenvolve doença hepática progressiva grave, incluindo cirrose e carcinoma hepatocelular.

Atualmente, a terapêutica mais eficaz contra o VHC emprega uma combinação de interferão-alfa e ribavirina, levando a eficácia sustentada em 40 porcento dos pacientes. Resultados clínicos recentes demonstraram que o interferão-alfa peguilado é superior ao interferão-alfa não modificado como monoterapêutica. No entanto, mesmo com regimes terapêuticos experimentais envolvendo combinações de interferão-alfa peguilado e ribavirina, uma fração substancial de pacientes não tem uma redução sustentada da carga virai. Assim, existe uma necessidade clara e não satisfeita para o desenvolvimento de agentes terapêuticos eficazes para o tratamento da infeção pelo VHC. 0 composto N- (terc-butoxicarbonil) -3-metil-L-valil- (4í?) -4- ( (7-cloro-4 -metoxi-l-isoquinolinil)oxi)-N- ((1R,25)-1-( (ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-vinilciclopropil)-L-prolinamida é útil para o tratamento da infeção pelo VHC. A sua síntese é descrita no documento WO 03/099274 Al, exemplo 277. Durante extensos estudos de cristalização, duas formas de ácido livre cristalinas, referidas no presente documento como Forma H-l (hidrato) e Forma T1F-1/2 (anidra) foram isoladas. Descobriu-se que cada uma destas formas pode ser repetidamente cristalizada em grande escala e que cada polimorfo possui características que são aceitáveis para a utilização comercial.

Dependendo da humidade, o Composto (I) pode existir como T1F-1/2 (<15% de humidade relativa), H-l (>45% de humidade relativa), ou uma mistura das duas em -15-45% de humidade relativa. A FIG. 1 mostra a interconversão das Formas H-l e T1F-1/2 como uma função da humidade relativa. Em soluções aquosas, o Composto (I) existe como H-l, e a Forma T1F-1/2 converte-se rapidamente em H-l quando suspensa em água.

Num primeiro aspeto, a presente divulgação proporciona a Forma H-l de

caracterizada pelos seguintes parâmetros de célula unitária: Dimensões da célula: a = 10,0802 Â b= 16,6055 Á c = 24,9294 Â α = 90,00 graus β = 90,00 graus □ = 90,00 graus Grupo espacial P2i2i2i Moléculas/célula unitária 4 em que a medição da dita forma cristalina é a uma temperatura entre cerca de 20 °C até cerca de 25 °C.

Num terceiro aspeto, a presente divulgação proporciona a forma H-l de

caracterizada por coordenadas atómicas fracionárias dentro da célula unitária conforme listado no Quadro 3.

Num quarto aspeto, a presente divulgação proporciona a Forma H-l de

caracterizada por um ou mais dos seguintes: a) uma célula unitária com parâmetros substancialmente iguais aos seguintes:

Dimensões da célula: a = 10,0802 Â b= 16,6055 Á c = 24,9294 Â α = 90,00 graus β = 90,00 graus □ = 90,00 graus Grupo espacial P212121 Moléculas/célula unitária 4 em que a medição da dita forma cristalina é a uma temperatura entre cerca de 20 °C até cerca de 25 °C. b) picos caracteristicos no padrão de difração de raios-X em pó em valores de dois teta de 6,3 ± 0,1,7,1 ± 0,1,9,4 ± 0,1, 10,3 ± 0,1, 12,7 ± 0,1, 13,8 ± 0,1, 17,5 ± 0,1, 18,7 ± 0,1,20,6 ±0,1, e 22,5 ± 0,1 a uma temperatura entre cerca de 20 °C e cerca de 25 °C; e/ou c) caracterizada pelas seguintes coordenadas atómicas fracionárias dentro da célula unitária:

Numa primeira forma de realização do primeiro aspeto, a Forma H-l tem uma pureza de pelo menos 95 porcento em peso. Numa segunda forma de realização do primeiro aspeto, a Forma H-l tem uma pureza de pelo menos 99 porcento em peso.

Num segundo aspeto, a presente divulgação proporciona a Forma T1F-1/2 de

caracterizada por um ou mais dos seguintes: a) picos caracteristicos no padrão de difração de raios-X em pó em valores de dois teta de 7,3 ± 0,1, 9,1 ± 0,1, 10,0 ± 0,1, 10,6 ± 0,1, 11,1 ± 0,1, 12,3 ± 0,1, 15,6 ± 0,1,20,1 ± 0,1, 20,9 ± 0,1, e 27,8 ± 0,1 a uma temperatura entre cerca de 20 °C e cerca de 25 °C; e/ou b) uma primeira endoterma relacionada com a fusão com inicio tipicamente no intervalo de 140-145 °C, seguida de decomposição.

Numa primeira forma de realização do segundo aspeto, T1F-1/2 tem uma pureza de pelo menos 95 porcento em peso. Numa segunda forma de realização do segundo aspeto, a Forma T1F-1/2 tem uma pureza de pelo menos 99 porcento em peso.

Num terceiro aspeto, a presente divulgação proporciona uma mistura de Forma H-l de acordo com o primeiro aspeto e as suas formas de realização e Forma T1F-1/2 de acordo com o segundo aspeto e as suas formas de realização.

Num quarto aspeto, a presente divulgação proporciona uma composição farmacêutica que compreende a Forma H-l, a Forma T1F-1/2, ou uma mistura das mesmas de acordo com qualquer um dos aspetos e formas de realização anteriores e um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável.

Num quinto aspeto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica do quarto aspeto, compreendendo a Forma H-l, a Forma T1F-1/2, ou uma mistura das mesmas em combinação com pelo menos um composto adicional que tem atividade anti-VHC. Numa primeira forma de realização do quinto aspeto, pelo menos um dos compostos adicionais que tem atividade anti-VHC é um interferão ou ribavirina. Numa segunda forma de realização do quinto aspeto, o interferão é selecionado a partir de interferão alfa 2B, interferão alfa peguilado, interferão de consenso, interferão alfa 2A, e interferão tau linfoblastoide.

Numa terceira forma de realização do quinto aspeto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende a Forma H-l, a Forma T1F-1/2, ou uma mistura das mesmas em combinação com pelo menos um composto adicional que tem atividade anti-VHC, em que pelo menos um dos compostos adicionais é selecionado a partir de interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, um composto que potência o desenvolvimento de uma resposta de células T helper tipo 1, ARN interferente, ARN anti-sentido, Imiquimod, ribavirina, um inibidor de inosina 5'-monofosfato desidrogenase, amantadina e rimantadina.

Num sexto aspeto, a presente divulgação proporciona um método de tratamento da infeção por VHC num mamífero, compreendendo a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz da Forma H-l, da Forma T1F-1/2, ou de uma mistura das mesmas de acordo com qualquer dos aspetos e formas de realização anteriores.

Numa primeira forma de realização do sexto aspeto, o mamífero é um ser humano.

Outras formas de realização da presente divulgação podem compreender combinações adequadas de duas ou mais de formas de realização e/ou aspetos descritos no presente documento.

Ainda outras formas de realização e aspetos da divulgação serão evidentes de acordo com a descrição fornecida abaixo.

Os compostos da presente divulgação podem também existir como tautómeros e rotâmeros; por conseguinte, a presente divulgação engloba também todas as formas tautoméricas e rotâmeros. A FIG. 1 ilustra a interconversão da Forma H-l e T1F-1/2, como uma função da humidade relativa. A FIG. 2 ilustra padrões de difração de raios-X em pó experimentais e simulados (CuKa λ = 1,54178 Â a T = temperatura ambiente) da forma cristalina H-l do Composto (I) . A FIG. 3 padrões de difração de raios-X em pó experimentais e indexados (CuKa λ = 1,54178 Â a T = temperatura ambiente) da forma cristalina T1F-1/2 do Composto (I) . A FIG. 4 ilustra a análise de difração de raios-X em pó da interconversão das formas T1F-1/2 e H-l. A FIG. 5 ilustra o padrão de calorimetria de varrimento diferencial da forma cristalina H-l do Composto (I). A FIG. 6 ilustra o padrão de calorimetria de varrimento diferencial da forma T1F-1/2 cristalina do Composto (I) . A FIG. 7 ilustra o espectro de RMN de estado sólido da forma cristalina de T1F-1/2 do Composto (I). A FIG. 8 ilustra o padrão de análise térmica gravimétrica da forma cristalina H-l do Composto (I). A FIG. 9 ilustra o padrão de análise gravimétrica térmica da forma cristalina T1F-1/2 do Composto (I). A divulgação refere-se a formas cristalinas do composto (I) ·

Definições

Tal como utilizado no presente documento, "polimorfo" refere-se a formas cristalinas que possuem a mesma composição química, mas diferentes arranjos espaciais das moléculas, átomos e/ou iões que formam o cristal. 0 termo "farmaceuticamente aceitável", tal como utilizado no presente documento, refere-se àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas farmacêuticas que estão, dentro do âmbito do bom julgamento médico, adequados para contacto com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outras complicações problemáticas comensuráveis com uma razão de risco/benefício razoável. 0 termo "substancialmente puro", conforme utilizado no presente documento refere-se quer à Forma H-l ou Forma T1F-1/2 do Composto (I) que é mais do que cerca de 90% pura. Isto significa que o polimorfo do Composto (I) não contém mais do que cerca de 10% de qualquer outro composto e, em particular, não contém mais do que cerca de 10% de qualquer outra forma do Composto (I). O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", conforme utilizado no presente documento, destina-se a incluir uma quantidade das formas cristalinas do Composto (I) que é eficaz quando administrada isoladamente ou em combinação para o tratamento da hepatite C. As formas cristalinas do Composto (I) e composições farmacêuticas das mesmas, podem ser úteis no tratamento da hepatite C. Se o Composto (I) é utilizado em combinação com outra medicação, a combinação de compostos descritos no presente documento podem resultar numa combinação sinérgica. Sinergia, conforme descrito, por exemplo, por Chou e Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22, 27-55, ocorre quando o efeito dos compostos quando administrados em combinação é maior do que o efeito dos compostos quando administrados isoladamente como agentes únicos. O termo "tratar" refere-se a: (i) prevenção da ocorrência de uma doença, distúrbio ou condição num paciente que pode estar predisposto à doença, distúrbio e/ou condição mas que ainda não foi diagnosticado como a tendo; (ii) inibição da doença, distúrbio ou condição, ou seja, deter o seu desenvolvimento; e/ou (iii) aliviar a doença, distúrbio ou condição, ou seja, provocar a regressão da doença, distúrbio e/ou condição.

Numa forma de realização a divulgação proporciona formas cristalinas do Composto (I) . Estas formas cristalinas do Composto (I) podem ser empregues em composições farmacêuticas que podem incluir opcionalmente um ou mais outros componentes selecionados, por exemplo, a partir do grupo que consiste em excipientes, portadores, e um dos outros ingredientes farmacêuticos ativos, entidades químicas ativas de estrutura molecular diferente.

Numa forma de realização as formas cristalinas têm homogeneidade fase indicada por menos de 10 porcento, noutra forma de realização as formas cristalinas têm homogeneidade de fase indicada por menos de 5 porcento, e noutra forma de realização as formas cristalinas têm homogeneidade de fase indicada por menos de 2 porcento da área total do pico no padrão de PXRD medido experimentalmente resultante dos picos extra que estão ausentes do padrão de PXRD simulado. Numa outra forma de realização as formas cristalinas têm homogeneidade de fase com menos do que 1 porcento da área total do pico no padrão de PXRD medido experimentalmente resultante dos picos extra que estão ausentes do padrão de PXRD simulado.

Numa forma de realização, é proporcionada uma composição que consiste essencialmente na forma cristalina H-l do Composto (I) . A composição da presente forma de realização pode compreender, pelo menos, 90 porcento em peso da forma cristalina H-l do Composto (I), com base no peso do Composto (I) na composição. O material restante compreende outra (s) forma (s) do composto e/ou impurezas de reação e/ou impurezas de processamento resultantes da sua preparação.

Noutra forma de realização, é proporcionada uma composição que consiste essencialmente na forma cristalina T1F-1/2 do Composto (I) . A composição desta forma de realização pode compreender, pelo menos, 90 porcento em peso da forma cristalina T1F- 1/2 do Composto (I), com base no peso do Composto (I) na composição. O material restante compreende outra (s) forma(s) do composto e/ou impurezas de reação e/ou impurezas de processamento resultantes da sua preparação. A presença de impurezas de reação e/ou impurezas de processamento pode ser determinada por técnicas analíticas conhecidas na técnica, tais como, por exemplo, cromatografia, espectroscopia de ressonância magnética nuclear, espectrometria de massa, ou espectroscopia de infravermelho. Preparação Geral de Materiais Cristalinos:

As formas cristalinas podem ser preparadas por uma variedade de métodos, incluindo, por exemplo, cristalização ou recristalização a partir de um solvente adequado, sublimação, crescimento a partir de uma fusão, transformação de estado sólido a partir de outra fase, cristalização a partir de um fluido supercritico, e pulverização a jato. As técnicas para a cristalização ou recristalização de formas cristalinas a partir de uma mistura de solventes incluem, por exemplo, a evaporação do solvente, diminuindo a temperatura da mistura de solvente, sementeira de cristais de uma mistura de solvente supersaturada da molécula e/ou sal, liofilização da mistura de solvente, e adição de anti-solventes (contra-solventes) para a mistura de solvente. Podem ser empregues técnicas de cristalização de alto rendimento para preparar formas cristalinas incluindo polimorfos. Cristais de fármacos, incluindo polimorfos, métodos de preparação e caracterização de cristais de fármacos são discutidos em Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer e J.G. Stowell, 2a Edição, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999) .

Para técnicas de cristalização que empregam solvente, a escolha do solvente ou solventes é tipicamente dependente de um ou mais fatores, tais como a solubilidade do composto, técnica de cristalização, e pressão de vapor do solvente. Combinações de solventes podem ser empregues, por exemplo, o composto pode ser solubilizado num primeiro solvente para produzir uma solução, seguida pela adição de um anti-solvente para diminuir a solubilidade do composto na solução e para proporcionar a formação de cristais. Um anti-solvente é um solvente em que o composto tem baixa solubilidade.

Num método para preparar cristais, um composto é suspenso e/ou agitado numa solvente adequado para se obter uma suspensão, que pode ser aquecida para promover a dissolução. 0 termo "suspensão", conforme utilizado no presente documento, significa uma solução saturada do composto, que também pode conter uma quantidade adicional do composto para se obter uma mistura heterogénea do composto e um solvente a uma dada temperatura.

Cristais de sementeira podem ser adicionados a qualquer mistura de cristalização para promover a cristalização. A sementeira pode ser empregue para controlar o crescimento de um polimorfo particular ou para controlar a distribuição do tamanho de partícula do produto cristalino. Consequentemente, o cálculo da quantidade de sementes necessária depende do tamanho da semente disponível e do tamanho desejado de uma partícula de produto média conforme descrito, por exemplo, em "Programmed Cooling of Batch Crystallizers", J.W. Mullin e J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 369-377. Em geral, as sementes de tamanho pequeno são necessárias para controlar eficazmente o crescimento de cristais no lote. Sementes de tamanho pequeno podem ser geradas por crivagem, moagem ou micronização de cristais grandes, ou por microcristalização de soluções. Devem ser tomados cuidados para que a moagem ou micronização de cristais não resulte em qualquer alteração na cristalinidade da forma cristalina desejada (por exemplo, mudança para amorfa ou outro polimorfo).

Uma mistura de cristalização arrefecida pode ser filtrada sob vácuo, e os sólidos isolados podem ser lavados com um solvente adequado, tal como um solvente de recristalização a frio, e secos sob uma purga de azoto para se obter a forma cristalina desejada. Os sólidos isolados podem ser analisados por uma técnica espectroscópica ou analítica adequada, tal como ressonância magnética nuclear de estado sólido, calorimetria de varrimento diferencial, difração de raios-X, em pó ou semelhante, para assegurar a formação da forma cristalina preferida do produto. A forma cristalina resultante é tipicamente produzida numa quantidade superior a cerca de 70 porcento em peso de rendimento isolado, preferivelmente, maior do que 90 porcento em peso de rendimento isolado, com base no peso do composto originalmente empregue no procedimento de cristalização. O produto pode ser co-moído ou passado através de um crivo de malha para desaglomerar o produto, se necessário.

As formas cristalinas podem ser preparadas diretamente a partir do meio de reação do processo final para preparar o Composto (I). Isto pode ser conseguido, por exemplo, empregando na etapa final do processo um solvente ou uma mistura de solventes a partir da qual o Composto (I) pode ser cristalizado. Em alternativa, as formas cristalinas podem ser obtidas por técnicas de destilação ou de adição de solventes. Os solventes adequados para este fim incluem, por exemplo, os solventes não polares e solventes polares acima mencionados, incluindo os solventes polares próticos, tais como álcoois, e solventes polares apróticos, tais como cetonas. A presença de mais do que um polimorfo numa amostra pode ser determinada por técnicas, tais difração de raios-X em pó (PXRD) ou espectroscopia de ressonância magnética nuclear de estado sólido (RMNSS). Por exemplo, a presença de picos extra num padrão de PXRD medido experimentalmente, quando comparado com um padrão de PXRD simulado pode indicar mais do que um polimorfo na amostra. O PXRD simulado pode ser calculado a partir de dados de raios-X de cristal único, veja-se Smith, D.K., "A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns" Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, Califórnia, UCRL-7196 (abril de 1963). Caracterização: A Forma H-l e a Forma T1F-1/2 do Composto (I) podem ser caracterizadas utilizando várias técnicas, o funcionamento das quais é bem conhecido para os peritos na especialidade. Exemplos de métodos de caracterização incluem, mas não estão limitados a, difração de raios-X de cristal único, difração de raios-X em pó (PXRD), padrões de raios-X em pó simulados (Yin, S.; Scaringe, R. P.; DiMarco, J.; Galella, M. e Gougoutas, J. Z., American Pharmaceutical Review, 2003, 6, 2, 80), calorimetria de varrimento diferencial (DSC), RMN-13C de estado sólido (Earl, W.L. e Van der Hart, D.L., J. Magn . Re son., 1982, 48, 35-54), espectroscopia Raman, espectroscopia de infravermelho, isotérmicas de adsorção de humidade, análise gravimétrica térmica (TGA) e técnicas de fases a quente. A forma H-l pode ser caracterizada e distinguida utilizando difração de raios-X de cristal único, que é baseada em medições de célula unitária de um cristal único da Forma H-l. Uma descrição detalhada de células unitárias é fornecida em Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., Nova Iorque (1968), Capitulo 3. Como alternativa, a disposição única de átomos em relação espacial dentro da rede cristalina podem ser caracterizada de acordo com as coordenadas atómicas fracionárias observadas. Um outro meio de caracterizar a estrutura cristalina é através de análise de difração de raios-X em pó em que o perfil de difração é comparado com um perfil simulado que representa o material puro em pó, ambos são executados na mesma temperatura analítica, e as medições para a forma alvo caracterizadas como um conjunto de valores 2D.

Um perito na especialidade apreciará que um padrão de difração de raios-X pode ser obtido com um erro de medição que depende das condições de medição utilizadas. Em particular, é geralmente sabido que as intensidades num padrão de difração de raios-X podem flutuar dependendo das condições de medição utilizadas. Deve ser ainda entendido que as intensidades relativas podem também variar dependendo das condições experimentais, e, consequentemente, a ordem exata de intensidade não deve ser tida em conta. Adicionalmente, um erro de medição do ângulo de difração para um padrão de difração de raios-X convencional é tipicamente cerca de 5 porcento ou menos, e tal grau de erro de medição deve ser tomado em consideração como pertencendo aos ângulos de difração acima mencionados. Por conseguinte, deve ser entendido que as formas cristalinas da presente invenção não estão limitadas às formas cristalinas que fornecem padrões de difração de raios-X completamente idênticos aos padrões de difração de raios-X representados nas Figuras anexas divulgadas no presente documento. Qualquer forma cristalina que forneça um padrão de difração de Raios-X, termograma de DSC, e espectro de RMNSS substancialmente idênticos aos divulgados nas Figuras anexas caem dentro do âmbito da presente divulgação. A capacidade para determinar as identidades substanciais de padrões de difração de raios-X está dentro da competência de um perito na especialidade.

Utilidade:

As formas H-l e T1F-1/2 do Composto (I), isoladamente ou em combinação uma com a outra e/ou com outros compostos, podem ser utilizadas para tratar a infeção por VHC. A presente divulgação também proporciona composições que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz da Forma H-l e/ou Forma T1F-1/2 do Composto (I) e pelo menos um portador farmaceuticamente aceitável. 0 ingrediente ativo, isto é, a Forma H-l e/ou Forma T1F-1/2 do Composto (I), em tais composições normalmente compreende desde 0,1 porcento em peso a 99,9 porcento em peso da composição, e muitas vezes compreende desde cerca de 5 a 95 porcento em peso. Em alguns casos, o pH da formulação pode ser ajustado com modificadores farmaceuticamente aceitáveis (tais como carbonato de cálcio e óxido de magnésio) para melhorar a estabilidade do composto formulado ou a sua forma de distribuição. Formulações do polimorfo da presente divulgação podem também conter aditivos para melhoria da absorção e biodisponibilidade.

As composições farmacêuticas desta divulgação podem ser administradas oralmente, parentericamente ou através de um reservatório implantado. 0 termo parentérico conforme utilizado no presente documento inclui injeção subcutânea, intracutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intrassinovial, intraesternal, intratecal, e intralesional ou técnicas de infusão.

As composições farmacêuticas talvez na forma de uma preparação injetável estéril, por exemplo, como uma solução aquosa injetável estéril ou suspensão oleaginosa. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com técnicas conhecidas na técnica utilizando agentes de dispersão ou humectantes adequados e agentes de suspensão. Os pormenores relativos à preparação de tais compostos são conhecidos pelos peritos na especialidade.

Quando administradas por via oral, as composições farmacêuticas da presente divulgação podem ser administradas em qualquer forma farmacêutica oralmente aceitável incluindo, mas não limitada a, cápsulas, comprimidos e suspensões e soluções aquosas. No caso de comprimidos para utilização oral, os portadores que são vulgarmente utilizados incluem lactose e amido de milho. Os agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, também podem ser adicionados. Para administração oral numa forma de cápsula, portadores/diluentes úteis incluem lactose, polietilenoglicol de alta e baixa massa molecular, e amido de milho seco. Quando as suspensões aquosas são administradas oralmente, o ingrediente ativo é combinado com agentes emulsionantes e agentes de suspensão. Se desejado, podem ser adicionados certos agentes edulcorantes e/ou aromatizantes e/ou corantes.

Outros transportadores adequados para as composições acima indicadas podem ser encontrados em textos farmacêuticos padrão, por exemplo, em "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19a ed., Mack Publishing Company, Easton, Penn., 1995. Detalhes adicionais respeitantes à conceção e preparação de formas de distribuição adequadas das composições farmacêuticas da divulgação são conhecidos pelos peritos na especialidade. Níveis de dosagem de entre cerca de 0,05 e cerca de 100 miligramas por quilograma ("mg/kg") de peso corporal por dia, mais especificamente entre cerca de 0,1 e cerca de 50 mg/kg de peso corporal por dia dos compostos da divulgação são tipicamente, numa monoterapêutica, para a prevenção e/ou tratamento de doença mediada pelo VHC. Tipicamente, as composições farmacêuticas da presente divulgação serão administradas a partir de cerca de 1 a cerca de 3 vezes por dia ou alternativamente, como uma infusão continua. Tal administração pode ser utilizada como uma terapêutica crónica ou aguda. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com os materiais portadores para produzir uma forma farmacêutica única variará dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração.

Como o perito na especialidade apreciará, doses mais baixas ou mais elevadas do que aquelas referidas acima podem ser necessárias. Regimes específicos de dosagem e de tratamento para qualquer paciente em particular dependerão de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregue, a idade, peso corporal, estado geral de saúde, sexo, dieta, momento de administração, a duração do tratamento, a taxa de excreção, a combinação de fármacos, a gravidade e curso da infeção, a disposição do paciente para a infeção e o julgamento do médico assistente. Numa forma de realização, as formulações farmacêuticas unitárias são aquelas que contêm uma dose ou sub-dose diária, conforme referido acima no presente documento, ou uma fração apropriada das mesmas, de um ingrediente ativo. Geralmente, o tratamento é iniciado com dosagens pequenas, substancialmente inferiores à dose ótima do péptido. Posteriormente, a dosagem é aumentada em pequenos incrementos até que o efeito ótimo sob as circunstâncias seja atingido. Em geral, o composto é mais desejavelmente administrado num nível de concentração que irá geralmente proporcionar resultados antivirais eficazes sem provocar quaisquer efeitos secundários nocivos ou deletérios.

Quando as composições da presente divulgação compreendem uma combinação do polimorfo da divulgação e um ou mais agentes terapêuticos ou profiláticos adicionais, tanto o composto como o agente adicional estão geralmente presentes em níveis de dosagem de entre cerca de 10 e 100 porcento, e mais preferivelmente entre cerca de 10 e 80 porcento da dosagem normalmente administrada num regime de monoterapêutica. A administração de um ou mais agentes adicionais pode ocorrer antes, depois, ou simultaneamente com o polimorfo da presente divulgação.

Quando o polimorfo é formulado juntamente com um portador farmaceuticamente aceitável, a composição resultante pode ser administrada in vivo a mamíferos, tais como o homem, para inibir NS3/4A ou para tratar ou prevenir a infeção virai pelo VHC. Tal tratamento pode também ser conseguido utilizando o polimorfo da presente divulgação em combinação com agentes que incluem, mas não estão limitados a: agentes imunomoduladores, tais como interferões; outros agentes antivirais tais como ribavirina, amantadina; outros inibidores de NS3/4A; inibidores de outros alvos no ciclo de vida do VHC, tais como helicase, polimerase, metaloprotease ou sitio de entrada do ribossoma interno; ou combinações dos mesmos. Os agentes adicionais podem ser combinados com o polimorfo da presente divulgação para criar uma forma farmacêutica única. Alternativamente, estes agentes adicionais podem ser administrados separadamente a um mamífero como parte de uma forma farmacêutica múltipla. 0 Quadro 1 abaixo lista alguns exemplos ilustrativos de compostos que podem ser administrados com os compostos da presente divulgação. Os compostos da divulgação podem ser administrados com outros compostos com atividade anti-VHC em terapêutica de combinação, seja em conjunto ou separadamente, ou por combinação dos compostos numa composição.

Quadro 1

Outro aspeto da presente divulgação proporciona métodos de inibição da atividade de NS3 do VHC em pacientes através da administração do polimorfo da presente divulgação.

Numa forma de realização, estes métodos são úteis na diminuição da atividade de NS3 do VHC no paciente. Se a composição farmacêutica compreende apenas o polimorfo da presente divulgação, como o componente ativo, esses métodos podem compreender adicionalmente a etapa de administração ao dito paciente, de um agente selecionado a partir de um agente imunomodulador, um agente antiviral, um inibidor de NS3 do VHC ou um inibidor de outros alvos no ciclo de vida do VHC, tais como, por exemplo, helicase, polimerase, protease ou metaloprotease. 0 tal agente adicional pode ser administrado ao paciente antes, concorrentemente com, ou após a administração dos compostos da presente divulgação.

Numa outra forma de realização, estes métodos são úteis para inibir a replicação virai num paciente. Tais métodos podem ser úteis no tratamento ou prevenção da doença pelo VHC.

Os polimorfos da divulgação podem igualmente ser utilizados como um reagente laboratorial. Os polimorfos podem ser instrumentais no fornecimento de ferramentas de pesquisa para a conceção dos ensaios de replicação viral, para a validação dos sistemas de ensaio com animais e estudos de biologia estrutural para aumentar ainda mais o conhecimento dos mecanismos da doença pelo VHC.

Os polimorfos da presente divulgação também podem ser utilizados para tratar ou prevenir a contaminação virai de materiais e, por conseguinte, reduzir o risco de infeção virai de pessoal médico ou de laboratório ou de pacientes que entrem em contacto com tais materiais, por exemplo, sangue, tecidos, vestuário e instrumentos cirúrgicos, vestuário e instrumentos de laboratório, e aparelhos e materiais de recolha e transfusão de sangue.

Os seguintes exemplos não limitativos são ilustrativos da divulgação. EXEMPLOS Exemplo 1

Preparação da Forma H-1/T1F-1/2 N- (terc-butoxicarbonil)-3-metil-L-valil-(4R)-4-( (7-cloro-4-metoxi-l-isoquinolinil) oxi) -N- ( (1R, 2S) ---1---( (ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-vinilciclopropil)-L-prolinamida amorfa (preparada de acordo com o procedimento descrito na patente US 6.995.174) é agitada ou sonicada em etanol à temperatura ambiente com uma concentração de 8-10 ml de solvente/g de composto. O sólido primeiro dissolve-se instantaneamente na solução e, em seguida, forma uma suspensão dentro de vários minutos de agitação. A forma cristalina obtida a partir da suspensão é um solvato (Forma E2-2) . A suspensão é isolada e seca a 50 °C sob vácuo, resultando na formação de T1F-1/2. A forma T1F-1/2 forma pode transformar-se em H-l, resultando numa mistura de ambas as formas ou na conversão na Forma H-l, dependendo das condições de humidade e temperatura ambiente. N- (terc-butoxicarbonil) -3-metil-L-valil- (4jR) -4- ( (7- cloro-4-metoxi-l-isoquinolinil)oxi)-N- ((IR,2S)-1-( (ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-vinilciclopropil)-L-prolinamida cristalina é dissolvida em etanol, a 50 °C com uma concentração de 10-12 ml de solvente/g de composto. (Heptano pode ser adicionado à solução a 50 °C nesta fase) . O lote agitado é gradualmente arrefecido até 20 °C e envelhecido para desenvolver cristalização. A sementeira é opcional; é semeado entre 45 °C e 20 °C para formar uma suspensão. A forma cristalina obtida a partir da suspensão é um solvato. A suspensão é então filtrada e o sólido obtido é seco a 50 °C sob vácuo, resultando na formação de T1F-1/2. A forma T1F-1/2 pode transformar-se em H-l, resultando numa mistura de ambas as formas ou na conversão na Forma H-l, dependendo das condições de humidade e temperatura ambiente.

Transformação de estado sólido através de hidratação gás-sólido 0 hidrato H-l pode ser preparado por conversão do ácido livre T1F-1/2 através de hidratação com ar húmido ou azoto sob condições controladas. A forma T1F-1/2 em contacto com um fluxo de ar humidificado ou de azoto transforma-se no hidrato ao longo de um período de tempo (taxa de fluxo de 300-1000 ml/min, HR >90%, dentro de 24 horas à temperatura ambiente) . Observa-se também que por secagem do bolo húmido E2-2 isolado a partir de cristalização sob uma corrente de ar ou azoto em condições ambiente (40-80% de HR, temperatura ambiente) irá eventualmente converter o solvato no hidrato.

Conversão de suspensão de hidrato na cristalização A cristalização foi preparada em diversas composições de EtOH e água para examinar a(s) forma(s) cristalina(s) obtida(s) e avaliar a viabilidade para obter hidrato diretamente na suspensão. É necessária uma elevada atividade da água de modo a formar hidrato na conversão da suspensão: o bolo húmido E2-2 ressuspenso em água ao longo de um período de tempo a 20-50 °C converte-se no hidrato com E2-2 residual presente na suspensão. Este procedimento também se pode aplicar a outros solvatos de álcool (por exemplo, M-l, metanolato) na transformação no hidrato numa suspensão que contém água.

Exemplo 2

Preparação Alternativa da Forma H-l e/ou T1F-1/2 N-- (terc-butoxicarbonil) -3-metil-L-valil- (4R) -4- ( (7-cloro-4-metoxi-l-isoquinolinil)oxi)-N-((IR, 2S) -1-( (ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-vinilciclopropil)-L-prolinamida amorfa (preparada de acordo com o procedimento descrito na patente US 6.995.174) é agitada ou sonicada em álcool isopropílico à temperatura ambiente com uma concentração de 5-14 ml de solvente/g de composto. O sólido primeiro dissolve-se com ou sem agitação na solução e, em seguida, forma uma suspensão em vários minutos. A forma cristalina obtida a partir da suspensão é um solvato. A suspensão é isolada e seca a 50 °C sob vácuo, resultando na formação de T1F-1/2. A forma T1F-1/2 pode transformar-se em H-l, sujeita às condições de humidade e temperatura ambiente. A forma T1F-1/2 forma pode transformar-se em H-l, resultando numa mistura de ambas as formas ou na conversão na Forma H-l, dependendo das condições de humidade e temperatura ambiente. N- (terc-butoxicarbonil) -3-metil-L-valil- (4.R) -4- ( (7-cloro-4-metoxi-l-isoquinolinil)oxi)-N- ((IR, 2S)-1-( (ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-vinilciclopropil)-L-prolinamida cristalina é dissolvida em álcool isopropilico, a 50-60 °C com uma concentração de 15-17 ml de solvente/g de composto. (Água pode ser adicionada à solução a 60 °C nesta fase) . A sementeira é opcional. O lote agitado é gradualmente arrefecido até 20 °C e envelhecido para desenvolver cristalização. A forma cristalina obtida a partir da suspensão é um solvato. A suspensão é então filtrada e o sólido obtido é seco a 50 °C sob vácuo, resultando na formação de T1F-1/2. A forma T1F-1/2 pode transformar-se em H-l, sujeita às condições de humidade e temperatura ambiente. A forma T1F-1/2 pode transformar-se em H-l, resultando numa mistura de ambas as formas ou na conversão na Forma H-l, dependendo das condições de humidade e temperatura ambiente.

Exemplo 3

Preparação Alternativa da Forma H-l

Cristais de H-l foram também preparados conforme se segue: O composto (amorfo ou cristalino) foi dissolvido em metanol. Adicionou-se água como um anti-solvente. Cristais com forma de prisma ou placa foram obtidos que eram um solvato de metanol a 1:1. Estes cristais foram deixados em condições ambiente e convertidos na forma H-l através de troca de solvente lenta entre o metanol nos cristais e a humidade no ar.

Exemplo 4

Preparação Alternativa da Forma T1F-1/2

Preparação do Composto C DMSO (264 ml) foi adicionado a uma mistura do Composto A (6 g, 2 6,31 mmol, 1,0 eq, 96,5% de potência) , Composto B (6,696 g, 28, 96 mmol, 1,1 eq) e KOtBu (8,856 g, 78, 92 mmol, 3 eq) sob azoto e agitou-se a 36 °C durante 1 h. Após arrefecimento da solução escura até 16 °C, ela foi tratada com água (66 ml) e EtOAc (132 ml) . A mistura bifásica resultante foi acidificada até pH de 4,82 com HC1 a IN (54 ml) a 11,2-14,6 °C. As fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída uma vez com EtOAc (132 ml). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura a 25% (2x 132 ml). A fase orgânica rica (228 ml) foi destilada a 30-40 °C/50 mbar até 37,2 ml. EtOAc novo (37,2 ml) foi adicionado e separado por destilação até 37,2 ml a 30-35 °C/50 mbar. Após aquecimento da solução final de EtOAc (37,2 ml) a 50 °C, heptano (37,2 ml) foi adicionado a 46-51 °C e arrefecida até 22,5 °C ao longo de 2 h. Foi semeada com 49 mg do Composto C e mantida a 23 °C durante 15 minutos para desenvolver uma suspensão fina. Foi arrefecida até 0,5 °C em 30 minutos e mantida a 0,2-0,5 °C durante 3 h. Após a filtração,

o bolo foi lavado com heptano (16,7 ml) e seco a 47 °C/80 mm/15,5 h para dar o Composto C como sólidos de cor bege (6,3717 g, 58,9% de rendimento corrigido, 99,2% de potência, 97,4 AP). Preparação do Composto E DIPEA (2,15 ml, 12,3 mmol, 1,3 eq) seguida por EDAC (2 g, 10,4 mmol, 1,1 eq) foram adicionadas a uma mistura do Composto C (4 g, 9,46 mmol, 97,4% de potência, 98,5 AP), Composto D (4,568 g, 11,35 mmol, 1,20 eq), H0BT-H20 (0,86 g, 4,18 mmol, 0,44 eq) em CH2CI2 (40 ml) a 23-25 °C sob azoto. A reação completou-se após 3 horas a 23-25 °C. Ela foi, em seguida, lavada com HC1 a IN (12 ml), água (12 ml) e salmoura a 25% (12 ml). MeOH (80 ml) foi adicionado à solução orgânica rica a 25 0 C, a qual foi destilada à pressão atmosférica até ~ 60 ml para iniciar a cristalização do produto. A suspensão cristalina foi então arrefecida desde 64 °C até 60 °C em 5 minutos e agitada a 60 °C durante 1 h. Foi adicionalmente arrefecida até 24 °C ao longo de 1,5 h e mantida a 24 °C durante 2 h. Após a filtração, o bolo foi lavado com MeOH (12 ml) e seca a 51 °C/20-40 mm/18 h para dar o Composto E (5,33 g, 89% de rendimento, 97,7% de potência, 99,1 AP) .

Preparação do Composto F HC1 a 5-6 N em IPA (10,08 ml, 50,5 mmol, Normalidade: 5N) foi adicionado em quatro porções, em lha uma solução do Composto E (8 g, 12,6 mmol, 97,7% de potência, 99,1 AP) em IPA (120 ml) a 75 °C. Após agitação durante 1 h a 75 °C, a suspensão resultante foi arrefecida até 21 °C em 2 h e agitada a 21 °C durante 2 h. Foi filtrada e o bolo foi lavado com IPA (2 x 24 ml) . O bolo húmido foi seco a 45 °C/vácuo doméstico/16 h para dar o Composto F como um sólido esbranquiçado (6,03 g, 84,5% de rendimento, 98,5% de potência, 100 AP) .

Preparação do Composto (I) DIPEA (9,824 ml) seguida de HATU (7,99 g) foram adicionados a uma mistura agitada de Composto F (10 g, 99,2% de potência, 99,6 AP) e Composto G (4,41 g) em CH2C12 (100 ml) a 2,7-5 °C sob azoto. A solução castanha clara resultante foi agitada a 0,2-3 °C durante 1,5 h, a 3-20 °C em 0,5 horas e a 20-23 °C durante 15,5 h para conclusão de reação. Ela foi extinta com HC1 a 2N (50 ml) a 23 °C e agitada durante 20 min a 23-24 °C. A mistura bifásica foi submetida a filtração de polimento através de terra de diatomáceas (Celite®) (10 g) para remover os sólidos insolúveis de HOAT e HATU. O bolo do filtro foi lavado com 20 ml de CH2C12. Após separação da fase orgânica a partir dos filtrados, lavou-se com HC1 a 2N (5 x 50 ml) e água (2x 50 ml). A fase orgânica (115 ml) foi concentrada até ~ 50 ml, que foram diluídos com EtOH absoluto (teor alcoólico 100%, 100 ml) e concentrada novamente até ~ 50 ml. EtOH absoluto (50 ml) foi adicionado para levar o volume final até 100 ml. Foi em seguida aquecida até 50 °C para formar uma solução límpida e mantida a 50 °C durante 35 min. A solução etanólica foi arrefecida de 50 para 23 °C ao longo de 15 min, para formar a suspensão cristalina. A suspensão foi agitada a 23 °C durante 18 h, arrefecida a 0,3 °C ao longo de 30 min e mantida a 0,2-0,3 °C durante 2 h. Após a filtração, o bolo foi lavado com EtOH frio (2,7 °C, 2x6 ml) e seco a 53 °C/72 mm/67 h para dar o Composto (I) na Forma T1F-1/2, como um sólido esbranquiçado (10,49 g, 80,7% de rendimento, 99,6 AP).

As Formas H-l e T1F-1/2 foram analisadas utilizando um ou mais dos métodos de teste descritos abaixo. 1 Medições de Raios-X de Cristal Único

Um difractómetro Nonius Kappa CCD equipado com radiação Mo Κα monocromática de grafite (λ = 0,7107 Â) foi utilizado para recolher dados de difração à temperatura ambiente. Um conjunto completo de dados foi obtido utilizando o modo de digitalização ω sobre o intervalo 2Θ e processado usando a rotina associada com o sistema do difractómetro (Kappa CCD Software, Nonius BV, Delft, Holanda, 1999) . Os parâmetros de célula unitária finais foram determinados usando todo o conjunto de dados. Todas as estruturas foram resolvidas através de métodos diretos e refinadas pelas técnicas de mínimos quadrados de matriz completa, usando o pacote de software SHELXTL (Sheldrick, GM., 1997, SHELTL. Programas de Determinação de Estrutura. Versão 5.10, Bruker AXS, Madison, Wisconsin, EUA) . A função minimizada nas refinações foi Ew(|F0 I - |Fc I ) 2. Ré definido como Σ | |F0 I - I Fc I I /Σ|F0| enquanto Rw = [Ew ( | F0 I - | Fc I ) 2/iw | F0 12] 1/2, em que w é uma função de ponderação adequada com base em erros nas intensidades observadas. Mapas de Fourier de diferenças foram examinados em todas as fases da refinação. Todos os átomos que não sejam hidrogénio foram refinados com parâmetros de deslocamento térmico anisotrópicos. Os átomos de hidrogénio associados com ligações de hidrogénio foram localizados nos mapas de Fourier de diferenças finais, enquanto as posições dos outros átomos de hidrogénio foram calculadas a partir de uma geometria idealizada com comprimentos de ligação e ângulos padrão. Foram-lhes atribuídos fatores de temperatura isotrópicos e foram incluídos nos cálculos de fator de estrutura com parâmetros fixos.

Os dados de cristal da forma H-l são mostrados no Quadro 2. As coordenadas atómicas fracionárias estão listadas no Quadro 3. Deve ser entendido por um perito na especialidade que pequenas variações nas coordenadas são possíveis e são consideradas como estando dentro do âmbito da presente divulgação.

Quadro 2. Dados de Cristal da Forma H-l Temperatura Temperatura ambiente

Comprimento de onda 0,7107 Â

Sistema de cristal, Ortorrômbico grupo espacial

Dimensões da célula a = 10,0802(1) Â alfa = 90, 00° unitária b = 16, 6055(2) Â beta - 90, 00° c = 24,9294(3) Á gama = 90, 00°

Volume 4172,85(8) Ã3 Z, Densidade calculada 4, 1,220 Mg/m3

2. Difração de Raios-X em pó

Dados de difração de raios-X em pó (PXRD) foram obtidos utilizando um Bruker C2 GADDS. A radiação foi Cu Ka (40 kV, 50 mA) . A distância amostra-detetor foi de 15 cm. As amostras de pó foram colocadas em capilares de vidro selados de 1 mm ou menos de diâmetro; o capilar foi rodado durante a colheita de dados. Os dados foram recolhidos para 3 5 2D 55 0 com um tempo de exposição das amostras de pelo menos 2000 segundos. Os arcos de difração bidimensionais resultantes foram integrados para criar um padrão de PXRD de 1 dimensão tradicional com um tamanho de etapa de 0,02 graus 2Θ no intervalo de 3 a 35 graus 2Θ.

Os resultados do padrão de PXRD e um padrão simulado calculado a partir dos dados de cristal único da Forma H-l são mostrados na FIG. 2.

Os resultados do padrão de PXRD para a Forma T1F-1/2 são mostrados na FIG. 3. A FIG. 4 mostra a análise de PXRD da interconversão da Forma T1F-1/2 e Forma H-l. O Quadro 4 lista os picos de PXRD caracteristicos que descrevem as Formas H-l e T1F-1/2 do Composto (I).

Quadro 4. Posições de picos de difração caracteristicos (graus 2D ± 0,1) a temperatura ambiente, com base num padrão de qualidade elevada recolhidos com um difractómetro (CuKa) com um capilar giratório com 2□ calibrado com um padrão rastreável NI ST.

3. Calorimetria de Varrimento Diferencial

Experiências de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) foram realizadas num modelo Q2000, Q1000 ou 2920 de TA Instruments™. A amostra (cerca de 2-6 mg) foi pesada numa bandeja de alumínio e registadas com precisão até um centésimo de miligrama, e transferida para a DSC. O instrumento foi purgado com azoto gasoso a 50 ml/min. Os dados foram recolhidos entre a temperatura ambiente e 300 °C numa taxa de aquecimento de 10 °C/min. O traçado foi realizado com os picos endotérmicos apontando para baixo. O padrão de DSC da Forma H-l é mostrado na FIG. 5. O padrão de DSC da Forma T1F-1/2 é mostrado na FIG. 6. 4. RMN de estado sólido (RMNSS)

Todas as medições de RMN-13C de estado sólido foram realizadas com um espectrómetro de RMN Bruker DSX-400, 400 MHz . Espectros de alta resolução foram obtidos utilizando desacoplamento de alta potência de protões e a sequência de pulso TPPM e polarização cruzada de amplitude de rampa (RAMP-CP) com rotação de ângulo mágico (MAS) a cerca de 12 kHz (A.E. Bennett et ai. J. Chem. Phys. 1995, 103, 6951) . (G. Metz, X. Wu, e S.O. Smith, J. Magn. Reson. A., 1994, 110, 219-227) . Aproximadamente 70 mg de amostra, embalados num rotor de zircónia de desenho com tubo foram utilizados para cada experiência. Os desvios químicos (δ) foram referenciados para adamantano externo com a ressonância de alta frequência estando definida para 38,56 ppm (W.L. Earl e D.L. VanderHart, J. Magn. Reson., 1982, 48, 35-54).

Os espectros de RMNSS para a Forma T1F-1/2 são mostrados na FIG. 7. 5. Análise Gravimétrica Térmica (TGA) (Bandeja aberta)

As experiências de análise gravimétrica térmica (TGA) foram realizadas num modelo Q500 ou 2950 de TA Instruments ™. A amostra (cerca de 10-30 mg) foi colocada numa bandeja de platina previamente tarada. O peso da amostra foi medido com precisão e registado até ao milhar de miligrama pelo instrumento. 0 forno foi purgado com azoto gasoso a 100 ml/min. Os dados foram recolhidos entre a temperatura ambiente e 300 °C numa taxa de aquecimento de 10 °C/min.

Os padrões de TGA da Forma H-l e da Forma T1F-1/2 são mostrados na FIG. 9 e FIG. 10, respetivamente.

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • WO 03099274 Ai [0004] • WO 2005047288 A [0053] • US 6995174 B [0060] [0064]

Documentos não relacionados com patentes citados na descrição • CHOU ; TALALAY. Adv. Enzyme Regul., 1984, vol. 22, 27-55 [0025] • S.R. BYRN ; R.R. PFEIFFER ; J.G. STOWELL. Solid- State Chemistry of Drugs. SSCI, 1999 [0032] • J.W. MULL IN ; J. NYVLT. Programmed Cooling of Batch Crystallizers. Chemical Engineering Science, 1971, vol. 26, 369-377 [0035] • SMITH, D.K. A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns, April 1963 [0038] • YIN, S.; SCARINGE, R. P. ; DIMARCO, J. ; GALELLA, M. ; GOUGOUTAS, J. Z. American Pharmaceutical Review, 2003, vol. 6 (2), 80 [0039] • EARL, W.L. ; VAN DER HART, D. L. J. Magn. Reson., 1982, vol. 48, 35-54 [0039] • STOUT; JENSEN. X-Ray Structure Determination: A Practical Guide. Macmillan Co, 1968 [0040] • Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, 1995 [0048] • Kappa CCD Software, 1999 [0073] • SHELTL. SHELDRICK, GM. Structure Determination Programs. Madison, 1997 [0073] • A.E. BENNETT et al. J. Chem. Phys., 1995, vol. 103, 6951 [0082] • G. METZ; X. WU ; S.O. SMITH. J. Magn. Reson. A., 1994, vol. 110, 219-227 [0082] • W.L. EARL ; D.L. VANDERHART. J. Magn. Reson., 1982, vol. 48, 35-54 [0082]

Lisboa, 7 de Maio de 2015

Claims (14)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Forma H-l de

   caracterizada por um ou mais dos seguintes: a) uma célula unitária com parâmetros substancialmente iguais aos seguintes: Dimensões da célula: a = 10,0802 Â b= 16,6055 Á c = 24,9294 Â α = 90,00 graus β = 90,00 graus □ = 90,00 graus Grupo espacial P2i2i2i Moléculas/célula unitária 4 em que a medição da dita forma cristalina é a uma temperatura entre cerca de 20 °C até cerca de 25 °C; b) picos caracteristicos no padrão de difração de raios-X em pó em valores de dois teta de 6,3 ± 0,1,7,1 ± 0,1,9,4 ± 0,1, 10,3 ± 0,1, 12,7 ± 0,1, 13,8 ± 0,1, 17,5 ± 0,1, 18,7 ± 0,1,20,6 ±0,1, e 22,5 ± 0,1 a uma temperatura entre cerca de 20 °C e cerca de 25 °C; e/ou c) caracterizada pelas seguintes coordenadas atómicas fracionárias dentro da célula unitária:
2. 2. Forma H-l de acordo com a reivindicação 1 tendo uma pureza de pelo menos 95 porcento em peso.
3. 3. Forma H-l de acordo com a reivindicação 1 tendo uma pureza de pelo menos 99 porcento em peso.
4. 4. Forma T1F-1/2 de

   caracterizada por um ou mais dos seguintes: a) picos caracteristicos no padrão de difração de raios-X em pó em valores de dois teta de 7,3 ± 0,1, 9,1 ± 0,1, 10,0 ± 0,1, 10,6 ± 0,1, 11,1 ± 0,1, 12,3 ± 0,1, 15,6 ± 0,1,20,1 ± 0,1, 20,9 ± 0,1, e 27,8 ± 0,1 a uma temperatura entre cerca de 20 °C e cerca de 25 °C; e/ou b) uma primeira endoterma relacionada com a fusão com inicio tipicamente no intervalo de 140-145 °C, seguida de decomposição.
5. 5. Forma T1F-1/2 de acordo com a reivindicação 4 tendo uma pureza de pelo menos 95 porcento em peso.
6. 6. Forma T1F-1/2 de acordo com a reivindicação 4 tendo uma pureza de pelo menos 99 porcento em peso.
7. 7. Uma mistura da Forma H-l de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e Forma T1F-1/2 de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6.
8. 8. Uma composição farmacêutica que compreende a Forma H-l, a Forma T1F-1/2, ou uma mistura das mesmas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
9. 9. A composição farmacêutica da reivindicação 8 compreendendo a Forma H-l, a Forma T1F-1/2, ou uma mistura das mesmas em combinação com pelo menos um composto adicional que tem atividade anti-VHC.
10. 10. A composição da Reivindicação 9, em que pelo menos um dos compostos adicionais que possuem atividade anti-HCV é um interferão ou ribavirina.
11. 11. A composição da Reivindicação 10, em que o interferão é selecionado a partir de interferão alfa 2B, interferão alfa pequilado, interferão de consenso, interferão alfa 2A e interferão tau linfoblastoide.
12. 12. A composição da Reivindicação 9, em que pelo menos um dos compostos adicionais é selecionado a partir de interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, um composto que potência o desenvolvimento de uma resposta de células T helper tipo 1, ARN interferente, ARN anti-sentido, Imiquimod, ribavirina, um inibidor de inosina 5'-monofosfato desidrogenase, amantadina e rimantadina.
13. 13. Forma H-l, Forma T1F-1/2 ou uma mistura das mesmas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 para utilização no tratamento de infeção pelo VHC num mamífero.
14. 14. A forma da Reivindicação 13, em que o mamífero é um ser humano. Lisboa, 7 de Maio de 2015