PT2178851E

PT2178851E - Compostos e métodos para modular fxr

Info

Publication number: PT2178851E
Application number: PT08781651T
Authority: PT
Inventors: Alan M Warshawsky; Ana Belen Bueno Melendo; Michael James Genin; Peter Rudolph Manninen; Francisco Javier Agejas-Chicharro
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 2007-07-16
Filing date: 2008-07-11
Publication date: 2012-02-27
Also published as: KR101157334B1; CO6270212A2; RS52216B; ES2376176T3; PL2178851T3; CN101743232B; PE20090809A1; EP2178851B1; MX2010000502A; AU2008276236B2; SI2178851T1; WO2009012125A1; MA31683B1; CA2693406C; ATE539065T1; EA201070148A1; DOP2010000018A; CA2693406A1; AR067540A1; DK2178851T3

Description

1 ΡΕ2178851

DESCRIÇÃO "COMPOSTOS E MÉTODOS PARA MODULAR FXR"

CAMPO DO INVENTO 0 corrente invento relaciona-se com os campos da química medicinal, farmacologia, e medicina. Especifica-mente, o invento relaciona-se com novos compostos úteis para o tratamento de dislipidemia e doenças relacionadas com dislipidemia. A dislipidemia e doenças relacionadas com a dislipidemia e.g. arteriosclerose, doenças das artérias coronárias, enfarte, etc., são causas principais de morte, morbidez, e perdas económicas. Os lípidos do plasma, especialmente as fracções de colesterol, são reconhecidas como tendo um papel significativo na saúde cardiovascular. A modulação favorável dos lípidos de plasma tais como triglicerídeos, colesterol HDL, e colesterol LDL é dese-jável.

Estão em curso inúmeros esforços para providenciar entidades moleculares seguras e eficazes para o tratamento de doenças relacionadas com dislipidemia. Por exemplo, o pedido de patente WO 2004/048349 AI revela compostos significativamente úteis como agonistas do

receptor farnesoid X (FXR). O pedido internacional PCT 2 ΡΕ2178851 W02007/092751 Α3 revela compostos de isoxazole úteis para modular FXR. 0 pedido internacional PCT WO 2007/140174 A2 revela derivados de ariltriazolo como moduladores de FXR e a sua preparação, composições farmacêuticas, e uso no tratamento de dislipidemia e doenças relacionadas.

Os agonistas de FXR são ligandos para um receptor nuclear que regula a transcrição de genes que controlam o metabolismo do triglicerídeo, colesterol, e carboidrato. Não obstante os esforços acima e outros, permanece uma necessidade para descobrir e desenvolver compostos que se acredita serem potentes e eficazes (baseada em modelos in vitro e in vivo) agonistas de FXR. Tais compostos seriam úteis para o tratamento de perturbações caracterizadas por ou resultantes de um perfil de lípidos indesejável incluindo dislipidemia e doenças relacionadas e.g., arteriosclerose .

Os compostos do presente invento são agonistas de FXRs. Os compostos do presente invento são úteis para alterar de forma benéfica o perfil de lípidos incluindo mas não limitado a baixar os níveis de colesterol total, baixar os níveis de colesterol LDL, baixar os níveis de colesterol VLDL, elevar os niveis de colesterol HDL, e /ou baixar os níveis de triglicerídeo. O presente invento providencia uma composição farmacêutica compreendendo um composto do presente invento e um veículo farmaceuticamente aceitável. 3 ΡΕ2178851 0 presente invento também se relaciona com compostos do presente invento para usar em terapia, em particular para usar no tratamento de dislipidemia e doenças relacionadas. 0 presente invento também se relaciona com compostos do presente invento para usar no tratamento de arteriosclerose. 0 presente invento também se relaciona com o uso de um composto do presente invento na manufactura de um medicamento para o tratamento de dislipidemia ou doenças relacionadas. 0 presente invento também se relaciona com o uso de um composto do presente invento na manufactura de um medicamento para o tratamento de arteriosclerose. 0 termo "dislipidemia" como usado aqui refere-se a uma anormalidade em, ou quantidade anormal de lipidos e lipoproteinas no sangue e estados de doença resultantes, causados por, exacerbados por, ou adjuntos de tal anormalidade (ver Dorland's Illustrated Medicai Dictionary, 29th edition, W.B Saunders publishing Company, New York, NY) . Estados de doença englobados pela definição de dislipidemia como usada aqui incluem hiperlipidemia, hiper-trigliceridemia, HDL baixo no plasma, LDL elevado no plasma, VLDL elevado no plasma, colestase do fígado, e hipercolesterolemia. A frase "doenças relacionadas com dislipidemia" como usado aqui refere-se a doenças incluindo mas não 4 ΡΕ2178851 limitadas a arteriosclerose, trombose, doença de artéria coronária, enfarte, e hipertensão. Doenças relacionadas com dislipidemia também incluem doenças metabólicas tal como obesidade, diabetes, resistência à insulina, e complicações destas. Complicações da diabetes incluem mas não estão limitadas a retinopatia diabética.

Como usado aqui, o termo "quantidade terapeu-ticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto do invento que é parte de um regime terapêutico aprovado, ou é determinada por profissional qualificado como sendo suficiente quando tomado como indicado, para tratar um estado aqui descrito.

Compostos do invento podem possuir um ou mais centros quirais, e assim, podem existir em formas opticamente activas. Todas essas formas ou estereoisómeros opticamente activos estão dentro do âmbito do presente invento. Se é desejado um estereoisómero particular, pode ser preparado por métodos bem conhecidos na arte. 0 presente invento providencia um composto de fórmula

5 ΡΕ2178851 em que: q é 1 ou 2; R1 é cloro, flúor, ou trifluorometoxilo; R2 é hidrogénio, cloro, flúor, ou trifluorome- toxilo; R3b é trifluorometilo, ciclopropilo ou isopro- pilo; X é C ou N, desde que quando X é C, q '1;

Ar1 é seleccionado a partir do grupo consistindo de indolilo, benzotienilo, naftilo, fenilo, benzoisotia-zolilo, indazolilo, e piridinilo, cada um deles opcionalmente substituído com metilo ou fenilo; ou um sal ou enantiómero farmaceuticamente aceitável destes.

Um composto preferido do invento é um composto em que R1 é cloro ou trif luorometoxilo e R2 é hidrogénio ou cloro. De preferência R1 e R2 são ambos cloro ou R1 é trifluorometoxilo e R2 é hidrogénio.

Um composto preferido do invento é um composto em que R3b é ciclopropilo ou isopropilo. De preferência R3b é ciclopropilo.

Um composto preferido do invento é um composto da 6 ΡΕ2178851 fórmula em que Ar1 é 6-benzoisotiazolilo, 5-benzotienilo, β-benzotienilo, 6-indazolilo, 5-indolilo ou 6-indolilo, 4-fenilo e 2-piridinilo, cada um deles opcionalmente substituído com metilo ou fenilo. De preferência Ar1 é 6-benzoisotiazolilo, 5-benzotienilo, 6-benzotienilo, 6-indazolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, ou 4-fenilo, cada um deles opcionalmente substituído com metilo. Com maior preferência o grupo Ar1 é 5-benzotienilo, 6-benzotienilo, 5-indolilo, 6-indolilo ou 4-fenilo, cada um deles opcionalmente substituído com metilo.

Um composto preferido do invento é um composto em que q é 1 e X é N.

Um composto preferido do invento é um composto em que q é 1 e X é C.

Um composto preferido do invento é um composto em que q é 2 e X é N.

Os compostos do invento podem ser preparados pela combinação de uma variedade de procedimentos passo a passo conhecidos na arte incluindo aqueles descritas abaixo. Os compostos são preparados de acordo com os esquemas abaixo quando um anel isoxaxolo está a ser especificamente preparado. Os produtos de cada passo dos esquemas abaixo podem ser recuperados por métodos convencionais incluindo extracção, evaporação, precipitação, cromatografia, filtração, trituração, cristalização, e semelhantes. No esquema 7 ΡΕ2178851 abaixo todos os substituintes, salvo indicação em contrário, são como previamente definidos e os reagentes adequados são bem conhecidos e perceptiveis na arte.

Esquema 1

0 esquema 1 representa a reacção de um composto apropriado de fórmula (1) com um composto apropriado de fórmula (2) para dar um composto do presente invento onde X é N.

Assim, um composto apropriado de fórmula (1) no qual R1, R2, R3b e q são definidos aqui e Y é um grupo de saída e um composto apropriado de fórmula (2) é um no qual R5 e Ar1 são como definido na fórmula (I) ou um grupo que dá origem a R5 como definido na fórmula (I), por exemplo, por formação de um éster, amida, sulfonamida, ou ácido são postos a reagir para formar o composto de fórmula (I) com as protecções e/ou desprotecções apropriadas ou outros passos de processamento conhecidos dos especialistas na arte ou revelados aqui. Grupos de saída adequados são bem 8 ΡΕ2178851 conhecidos na arte e incluem halogenetos, particularmente cloro, bromo e iodo; e ésteres sulfonato, tais como brosilo, tosilo, metanossulfonilo, e trifluorometanossul-fonilo.

Por exemplo, um composto de fórmula (1) é posto a reagir com um composto de fórmula (2) num solvente adequado, tal como acetonitrilo, dimetilformamida, dimetil-sulfoxido, tetra-hidrofurano, piridina, metiletilcetona, e semelhantes. Como será prontamente apreciado um excesso de uma base adequada tal como hidreto de sódio, carbonato de potássio, t-butóxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, bicarbonato de sódio, trietilamina, di-isopropiletilamina é geralmente usado nesta reacção. Tais reacções são geralmente realizadas a temperaturas desde cerca de temperatura ambiente até cerca da temperatura de refluxo do solvente escolhido e tipicamente usam desde cerca de 1 a 2 equivalentes do composto de fórmula (2) . Além disso, até cerca de 2 equivalentes de um éter coroa, 18-coroa-6 por exemplo, pode ser adicionado para facilitar a reacção e é preferível um micro-ondas como sistema de aquecimento quando R3b = iPr. Compostos em que R5 é um éster podem ser convertidos em compostos de fórmula (I) em que R5 é um ácido via métodos bem conhecidos de um especialista ordinário na arte. Por exemplo, hidrólise de ésteres de alquilo simples em solventes adequados tais como THF, acetonitrilo, metanol, etanol, misturas de água destes, a temperaturas de 25-100°C com bases adequadas incluindo por exemplo, NaOH, LiOH e KOH. Numa modificação deste método de 9 ΡΕ2178851 hidrólise, pode ser usado um micro-ondas como uma fonte de energia/calor, especialmente quando o éster está impedido estericamente. Por exemplo um micro-ondas de laboratório utilizando a potência mais baixa a cerca de 125°C durante cerca de 20 minutos em misturas de solventes descritas acima é útil. Quando R5 é um éster t-butilico o ácido correspondente pode ser formado sob condições ácidas bem conhecidas dos especialistas na arte.

Num passo opcional, é formado um sal farmaceu-ticamente aceitável de um composto de fórmula (I). A formação de sais farmaceuticamente aceitáveis é bem conhecida e apreciada na arte. Ver, e.g., P. Stahl, et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH; S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol 66, N°l, Janeiro 1977.

Como será prontamente apreciado compostos de fórmula (1) e (2) podem ser prontamente preparados por métodos bem conhecidos e estabelecidos na arte incluindo métodos e procedimentos similares àqueles descritos aqui. Por exemplo, compostos de isoxaolo de fórmula (1) em que U=0 e W=C são preparados por uma reacção de benzaldeidos opcionalmente substituídos com hidroxilamina na presença de uma base adequada tal como trietilamina seguido por cloração com um agente de cloração adequado, tal como N-clorosuccinimida, para produzir cloro-oximas (ver por exemplo J.Med. Chem. 2000, 43 (16), 2971-2974). Reacção de 10 ΡΕ2178851 cloro-oximas e um beta-cetoéster apropriado em condições básicas com uma base adequada, tal como trietilamina ou metóxido de sódio, produz os penúltimos ésteres de isoxazole. Os ésteres de isoxazole podem ser reduzidos aos compostos álcool de fórmula (1) com métodos bem conhecidos (e.g. DIBAL-H, LAH) e subsequentemente convertidos num grupo de saida tal como por exemplo, um grupo de saida halogeneto.

Compostos de fórmula (2) são preparados por reacções de formação/acoplamento de ligação carbono-azoto. Por exemplo, reacção de um derivado de piperidina apropriado com um fluorobenzeno em condições de substituição aromática nucleofílica em solventes adequados tal como acetonitrilo usando uma base tal como carbonato de potássio a temperaturas variando desde temperatura ambiente até temperatura de refluxo do solvente produz um composto de fórmula (2) em que X é N; q é 1; e Ar1 é fenilo.

Alternativamente, as piperidinas adequadas podem ser postas a reagir com halogenetos de arilo em condições de acoplamento mediadas por paládio em solventes tal como dioxano a temperaturas variando desde temperatura ambiente até 120°C para produzir compostos de fórmula (2) . Alternativamente, as piperidinas apropriadas podem ser postas a reagir com halogenetos de arilo em condições de acoplamento mediadas por cobre em solventes tal como dimetilsulfóxido a temperaturas variando desde 85°C a 120°C para produzir compostos de fórmula (2) . Também é reconhecido que os passos necessários para preparar um composto 11 ΡΕ2178851 de fórmula (I) podem ser realizados em qualquer ordem incluindo, por exemplo, reacção de um composto parcial de fórmula (2) com um composto de fórmula (1), de modo a que a última reacção realizada de formação/acoplamento de ligação carbono-azoto proporciona um composto de fórmula I . Mais especificamente, um composto de fórmula (3) pode ser posto a reagir com um composto de fórmula (1) como descrito acima para produzir compostos de fórmula (4) os quais, a seguir à desprotecção, podem ser convertidos em compostos de fórmula (I) via reacções de formação de ligação carbono-azoto com compostos de fórmula (5) (Esquema 2). Compostos de fórmula (5) podem ser comprados ou preparados a partir de intermediários comprados. Por exemplo, o ácido 6-bromoindole-3-carboxilico pode ser comprado e convertido no derivado éster metálico ou t-butilico. 0 derivado éster metálico do ácido 6-bromoindole-3-carboxílico, pode ser utilizado directamente na reacção de acoplamento com a amina como descrito aqui. 0 derivado éster t-butilico do ácido 6-bromoindole-3-carboxílico pode ser usado na reacção de acoplamento C-N descrita aqui ou de preferência, pode ser convertido no derivado iodo usando por exemplo, Nal ou Cul na presença de uma base e solvente adequados usando procedimentos conhecidos dos especialistas na arte. Alternativamente, o derivado éster metálico do ácido 6-bromoindole-3-carboxílico pode ser usado como o bromo. Um especialista na arte reconhecerá que diferentes grupos protectores e ou diferentes grupos de saida podem ser mais adequados a substratos Ar1 particulares. 12 ΡΕ2178851

Um especialista na arte, está também ciente que existem muitos métodos para reacções de formação de ligação carbono-azoto incluindo, por exemplo, usar iodeto de cobre (I) e uma base orgânica adequada, usar um catalisador de paládio tal como Pd2(dba)3 na presença de ligandos tais como S-Phos, X-Phos, ou BINAP, usando uma base inorgânica tal como carbonato de césio, e um solvente adequado tal como xileno para gerar compostos de fórmula (I).

Esquema 2

Compostos de fórmula 3 em que q é 2 são geralmente preparados a partir da azepan-4-ona comercialmente disponível ou derivado protegido desta. A azepan-4-ona é protegida por exemplo, como o t-butilcarbamato por reacção com di-t-butildicarbonato para formar o derivado Boc-protegido. 0 intermediário protegido é então reduzido a 13 ΡΕ2178851 álcool em condições bem conhecidas na arte para produzir o composto de fórmula 3 em que q é 2. Um especialista na arte é capaz de aceder a compostos de fórmula 3 seguindo os procedimentos revelados aqui e/ou disponíveis em fontes de referência aplicáveis. 0 Esquema 3 representa a reacção de um composto apropriado de fórmula (1) com um composto apropriado de fórmula (6) para dar compostos de fórmula (I) em que X=CH.

Esquema 3

Assim, um composto apropriado de fórmula (1) em que R1, R2, R3b e q são definidos acima e Y é um grupo de saída e o composto apropriado de fórmula (6) é um em que R5, X é CH e Ar1 são como definido na fórmula (I) ou um grupo que dá origem a R5 como definido na fórmula (I), por exemplo, por formação de um éster ou ácido são postos a 14 ΡΕ2178851 reagir para formar o composto de fórmula (I) com protecções e/ou desprotecções apropriadas ou outros passos de processamento conhecidos do especialista na arte ou revelados aqui. Grupos de saída apropriados são bem conhecidos na arte e incluem halogenetos, particularmente cloro, bromo e iodo; e ésteres sulfonato, tais como brosilo, tosilo, matanosulfonilo, e trifluorometano sulfonilo.

Por exemplo, um composto de fórmula (1) é posto a reagir com um composto de fórmula (6) num solvente adequado, tal como acetonitrilo, dimetilformamida, dimetil-sulfoxido, tetra-hidrofurano, piridina, metiletilcetona, e semelhantes. Como será prontamente apreciado, um excesso de uma base adequada é geralmente usada na reacção, incluindo hidreto de sódio, carbonato de potássio, t-butóxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, bicarbonato de sódio, trietilamina, di-isopropiletilamina. Tais reacções são geralmente realizadas a temperaturas desde cerca da temperatura ambiente até cerca da temperatura de refluxo do solvente escolhido e usam tipicamente desde cerca de 1 a 2 equivalentes do composto de fórmula (1).

Além disso, compostos de fórmula (7) são convertidos em compostos de fórmula (I) em que R5 é um éster. Assim, desprotecção de compostos de fórmula (7) para produzir compostos fenólicos intermediários, seguido por reacção com anidrido trifluorometano sulfónico produz intermediários triflatos. Tais formações de triflatos são 15 ΡΕ2178851 tipicamente realizadas em diclorometano com piridina como base a temperaturas desde -20°C até TA. Os triflatos podem então ser postos a reagir com monóxido de carbono na presença de acetato de paládio e 1,4-bis(difenilfosfino)butano para dar os produtos carbonilados de fórmula (I) em que R5 é um éster.

Adicionalmente, os penúltimos compostos de fórmula (I) em que R5 é um éster podem ser convertidos em compostos de fórmula (I) em que R5 é um ácido.

Num passo opcional, um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (I) é formado. A formação de sais é bem conhecida e apreciada na arte.

Como será prontamente compreendido compostos de fórmula (6) poderão ser preparados por métodos que são bem conhecidos e estabelecidos na arte incluindo métodos e procedimentos similares àqueles descritos aqui. Compostos de fórmula (6) são preparados por reacções de formação/aco-plamento de ligação carbono-carbono. Por exemplo, um álcool de ciclo-hexanona substituído de forma apropriada pode ser convertido no triflato de vinilo em condições bem conhecidas e subsequentemente convertido num vinilboronato. 0 boronato pode ser posto a reagir com brometos de arilo por exemplo sob as condições de Suzuki para produzir os arilciclo-hexenos necessários que podem ser reduzidos com hidrogénio e paládio catalítico em carbono para produzir compostos de fórmula (6). Também é reconhecido, que os 16 ΡΕ2178851 passos necessários para preparar um composto de fórmula (I) podem ser levados a cabo em qualquer ordem incluindo, por exemplo, reacção de um composto de fórmula (8) com um composto de fórmula (1). Mais especificamente, um composto de fórmula (8) pode ser posto a reagir com um composto de fórmula (1) como descrito acima para produzir compostos de fórmula (I) onde X=CH (Esquema 4). Compostos de fórmula (8) podem ser preparados de forma similar a compostos de fórmula (6) acima.

Esquema 4

Como será prontamente compreendido os passos para preparar os compostos do invento são dependentes do composto particular a ser sintetizado, do composto de partida, e da estabilidade relativa das partes substituídas. Também contemplados são vários passos de protecção e desprotecção tal como podem ser necessários ou benéficos para levar a cabo as reacções acima. A selecção e uso de grupos protectores adequados é bem conhecida e apreciada na arte (ver por exemplo, Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-Interscience)) . 17 ΡΕ2178851

Certos compostos do invento existem como sólidos amorfos ou formas cristalinas. Um composto do invento pode também existir em forma cristalinas múltiplas em que uma ou mais das formas cristalinas são preferidas relativamente às outras por terem propriedades mais desejáveis tais como, por exemplo, solubilidade melhorada, biodisponibilidade melhoradas e/ou estabilidade melhorada. Todas estas formas cristalinas estão dentro do âmbito do presente invento.

ENSAIO

Os protocolos e resultados de ensaio seguintes demonstram a utilidade, in vitro, e a eficácia in vivo dos compostos e/ou métodos do invento corrente e são fornecidos com o propósito de ilustrar e não pretendem ser de maneira nenhuma limitativos.

As seguintes abreviaturas usadas aqui são definidas como se segue. "LDL" é: Lipoproteina de Baixa Densidade; "HDL" é Lipoproteina de Alta Densidade; "VLDL" é Lipoproteina de Densidade Muito Baixa; "LDLR-/-" é Receptor deficiente de Lipoproteínas de Baixa Densidade; "DMEM" é Meio de Eagle modificado por Dulbecco; "GAPDH" é gliceraldeido-3-fosfato desidrogenase; "NaCMC" é carbo-ximetilcelulose de sódio; "SLS" é sulfato laurilico de sódio; "FPLC" é cromatografia liquida rápida de proteínas; "PBS" é solução salina tamponada com fosfato; "VLDL-C" é Lipoproteína-Colesterol de Densidade Muito Baixa; "HDL-C" é 18 ΡΕ2178851

Lipoproteína-Colesterol de Densidade Elevada; "CMV" é citomegalovírus. "TA" ou "ta" indica temperatura ambiente.

Ensaio de co-transfecção usando luciferase como repórter do FXR/elemento de resposta FXR humano

Compostos do presente invento são testados usando o ensaio de co-transfecção usando luciferase como repórter do FXR/elemento de resposta FXR humano. 0 ensaio é realizado essencialmente como descrito no J. Biological Chem. 2006, 281 (52), 39831-39838, excepto que são usadas 10 Hg de DNA total por milhão de células. Um especialista na arte é capaz de realizar este ensaio sem experimentação indevida.

Verificou-se, usando este ensaio, que compostos exemplificados do invento são potentes apresentando EC50 no intervalo de cerca de cerca de 75 até cerca de 2590 nM. Por exemplo, o composto do Exemplo 7 mostrou um EC50 de 220 mM.

Ensaio de Recrutamento do Co-factor FXR-SRC-1

Os compostos são avaliados por um ensaio de Recrutamento de Co-factor FXR-SRC-1 usando tecnologia de monitorização ALpha (Ensaio Homogéneo Amplificado da Proximidade Luminescente) de acordo com as instruções do fabricante (Perkin Elmer Corporation, Norwalk, CT, USA) a várias concentrações. Misturar domínio de ligação do ligando humano FXR (amino-ácidos 242-272) marcado com cauda 19 ΡΕ2178851 de 6 histidinas purificado, domínio de interacção com o receptor nuclear humano SRC-1 (amino-ácidos 220-394) marcado com GST, esferas dadoras de quelato de níquel (Perkin Elmer Corporation) e esferas aceitadoras de anticorpo Anti-GST, (Perkin Elmer Corporation) e amostrar 12 μΕ por poço em placas de 384 poços. Adicionar os compostos em 3μΕ por poço para volume total de ensaio de 15 μΕ e incubar à temperatura ambiente no escuro durante 4 horas. Após incubação, os compostos que se ligam a FXR e induzem a interacção entre FXR e SRC-1 (disponível a partir de Invitrogen Corporation Carlsbad, CA, EUA) trarão proximidade aos dois tipos de esferas, originando luminescência que é quantificada. Calcular os valores de EC50. Verificou-se que os compostos exemplificados do invento são eficazes no ensaio de interacção de SRC-1 FXR com EC50 de cerca de 38-5200 nM. Por exemplo, o composto do Exemplo 7 apresentou um EC50 de cerca de 325 nM.

Modulação lipídica de LDLR-/- no soro

Aclimatar os animais durante duas semanas antes de iniciar o estudo. Manter os ratinhos num ciclo luz-escuro de 12:12 horas a 21°C. Providenciar água desionizada à vontade e manter durante duas semanas em "dieta ocidental" Dieta TD 88137 (42% de gordura, 0,15% de colesterol, Harlan Tcklad, Madison, WI, EUA) à vontade. Optimizar grupos de cinco ratinhos LDLR-/- macho de dez semanas de idade baseado nos níveis de triglicerídeo e colesterol no soro. Dosear os grupos uma vez por dia por 20 ΡΕ2178851

sonda gástrica com várias doses do composto teste dissolvido em 5%EtOH/5%polietilenoglicol 660 12-hidroxiestearato (Solutol® HS 15 (disponível a partir de Univar, UK, e BASF AG, Alemanha) em NaCMC (1%), SLS (0,5%), anti-espuma (0,05%), polivinilpirrolidona (0,085%) durante sete dias. Recolher sangue por punção cardíaca após asfixia numa câmara de CO2. Medir triglicerídeos no soro, glucose, e colesterol total usando instrumentação e reagentes da química clínica padrão. Ensaiar conjunto de amostras de soro por análise de FPLC para valores de fracção de lipoproteína colesterol (VLDL, LDL e HDL) por separação numa coluna de exclusão molecular com determinação in-line de colesterol. Separar fracções de lipoproteína por FPLC, e quantificar o colesterol com um sistema de detecção in-line. Aplicar, 35 μΕ de amostras de plasma/50 μΕ de amostra combinada numa coluna de exclusão molecular Superose 6HR 10/30 (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ, EUA) e eluir com PBS, pH 7,4 (diluído 1:10), contendo 5 mM EDTA, a 0,5 mL/min. Reagente colesterol (disponível a partir de Roche Diagnostics, Indianapolis, IN, EUA) a 0,16 mL/min é misturado com o efluente de coluna através de uma ligação T; a mistura é então passada através de um reactor tubular de 15 m x 0,5 mm (Aura Industries, Nova Iorque, NY, EUA) imerso num banho de água a 37°C. O produto colorido produzido na presença de colesterol é monitorizado no caudal a 505 nm, e a voltagem analógica do monitor é convertida num sinal digital para recolha e análise. A alteração na voltagem correspondendo a alteração na concentração de colesterol é representada vs. tempo, e a área sob a curva correspondente à eluição de VLDL-C e HDL-C 21 ΡΕ2178851 é calculada usando software Turbo chrome® versão 4.12F 12 (Perkin Elmer Corporation). Neste ensaio, os compostos do invento testados reduzem o colesterol total até cerca de 87% e triglicerideos até cerca de 86% quando doseado a lOmg/kg. Mais especificamente, o composto do Exemplo 9 baixa o colesterol total em cerca de 76% e triglicerideos em cerca de 75% quando doseado a 10 mg/kg. A dose especifica de um composto administrado de acordo com este invento será, com certeza, determinada pelas circunstâncias particulares envolvendo o caso incluindo, por exemplo, o composto administrado, a via de administração, o estado de saúde do doente, e o estado patológico a ser tratado.

Os compostos do presente invento são de preferência formulados como composições farmacêuticas administradas por uma variedade de vias. Com maior preferência, tais composições são para administração oral. Composições farmacêuticas e processos para preparar as mesmas são bem conhecidos na arte. Ver, e.g. Remington: The Science and Practice of Pharmacy (A. Gennaro, et al., eds., 20 a ed., Lippincott, Williams and Wilkins Publishers, 2003). 0 presente invento é ainda ilustrado pelos exemplos e preparações reveladas aqui. Os termos usados nos exemplos e preparações têm o seu significado normal salvo designação em contrário. Toda a cromatografia é realizada usando silica gel, salvo indicação em contrário. 22 ΡΕ2178851

As abreviaturas seguintes usadas aqui sao definidas de acordo com Aldrichimica Acta, Vol 17, \—1 O £ 1984. Outras abreviaturas sao definidas como se segue. "MeOH" é metanol, "EtOH" é etanol; "EtOAC" é acetato de etilo; "hex" é hexano; "DCM"é diclorometano; "DMEA" é dimetiletilamina; "MTBE" é o éter t-butilmetílico, "Pd2(dba)3n é tris(dibenzilideneacetona)dipaládio (0); "X-

Phos" é 2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbife-nilo; "BINAP" é 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo; "S-Phos" é 2-diciclo-hexofosfino-2',6'-dimetoxibifenilo; "NBS" é N-bromosuccinimida; "THF" é tetra-hidrofurano; "OAc" é acetato.

Todos os compostos são designados usando ChemDraw Ultra 7,0 e 10,0 disponível a partir de CambridgeSof t Corporation, Cambridge, MA.

Intermediário da Preparação 1 [3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4-il]-metanol O composto do título é preparado essencialmente como descrito em J. Med. Chem. 2000, 43 (16), 2971-2974.

Intermediário da Preparação 2 2,6-Dicloro-benzaldeído oxima 2,6-Dicloro-benzaldeído (7,0 g, 40 mmol) e clori-drato de hidroxilamina (2,16 g, 44 mmol) são adicionados a 23 ΡΕ2178851 10 mL de água e 30 mL de metanol. Hidróxido de sódio (4,0 g, 100 mmol) é dissolvido lentamente em 8 mL de água. A solução de hidróxido de sódio é adicionada à solução de benzaldeido. A reacção é agitada durante a noite. A mistura de reacção é distribuída entre acetato de etilo e água. A fase orgânica é lavada com água e sal e seca sobre sulfato de sódio sólido. A fase orgânica é filtrada e o solvente é removido a pressão reduzida para produzir o composto do título. O composto seguinte é preparado essencialmente como descrito na preparação da 2,6-dicloro-benzaldeído oxima a partir do material de partida apropriado.

Intermediário da Preparação 2A: 2-Trifluorometoxi- benzaldeído oxima

Intermediário da Preparação 3 2,5-Diclorobenzaldeído-cloro-oxima

OH

Ci 2,6-Dicloro-benzaldeído oxima (7,6 g, 40 mmol) é dissolvida em 56 mL de DMF e N-clorosuccinimida (5,9 g, 44,0 mmol) é adicionada seguida por uma quantidade catalítica de gás HC1. A mistura de reacção é agitada ΡΕ2178851 - 24 - durante a noite. A mistura de reacção é distribuída entre éter e água. As fases são separadas e a fase de éter é lavada com água e sal e é seca sobre sulfato de sódio. A fase éter é filtrada e o solvente removido a pressão reduzida para produzir o produto bruto. 0 produto bruto é purificado via cromatografia usando um gradiente de 10% de acetato de etilo em hexanos a 15% de acetato de etilo em hexanos para produzir o composto do título. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,76 (largo, 1H), 7,38-7,26 (m, 3H) . O composto seguinte é preparado essencialmente como descrito na preparação de 2,5-diclorobenzaldeído-cloro-oxima a partir do material de partida apropriado.

Intermediário da Preparação 3A: 2-Trifluoro- metoxi-benzaldeído cloro-oxima. 1H-RMN (40 0 MHz, CDCI3) : δ 8,09 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,36-7,31 (m, 2H)

Intermediário da Preparação 4 2-Azido-l,3-dicloro-benzeno A uma solução a 0°C de 2,6-dicloroanilina (2,00 25 ΡΕ2178851 g) em acetato de etilo (40 mL) é adicionado ácido clorídrico concentrado (12 mL). A reacção é agitada durante 10 minutos. A esta solução é adicionada uma solução de nitrito de sódio (2,55 g) em água (7,5 mL) ao longo de 3 minutos. Após se completar a reacção, a reacção é agitada durante mais 30 minutos. É adicionada uma solução de azida de sódio (2,41 g) em água (8 mL) ao longo de 5 minutos. Após 30 minutos, é adicionado tampão pH 7 (50 mL) e a reacção é transferida para um funil de decantação. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas são combinadas e lavadas com água e sal, secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas a pressão reduzida para dar o composto do titulo (2,11 g) . 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,3-7,27 (d, 2H), 7,07-7,02 (t, 1H). 0 composto seguinte é preparado essencialmente como descrito na preparação de 2-azido-l,3-dicloro-benzeno usando material de partida apropriado.

Intermediário da Preparação 4A: l-Azido-2-tri-fluorometoxi-benzeno

Intermediário da Preparação 5 Éster etílico do ácido 4-metil-pent-2-inóico A uma solução de 3-metilbut-l-ino (6,32 g) , arrefecida num banho de gelo seco/acetona, em tetra- 26 ΡΕ2178851 hidrofurano (200 mL) é adicionada a solução 1,6 M de N-butil-lítio (63,8 mL) . Após 1 h, é adicionado cloroformato de etilo (9,33 mL) e a mistura de reacção é agitada durante mais 1,5 h. A mistura de reacção é deixada a aquecer à temperatura ambiente e é bloqueada com solução saturada de cloreto de amónio. A reacçao é extraída duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com água e sal, secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas a pressão reduzida para dar o composto do titulo (11,5 g). 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 3,75 (s, 3H), 2,8-2,65 (m, 1H), 1,25-1,23 (d, 6H). O composto seguinte é preparado essencialmente como descrito de acordo com a preparação do éster etílico do ácido 4-metil-pent-2-inóico usando o material de partida apropriado.

Intermediário da Preparação 5A: Éster metílico do ácido ciclopropil-propinóico

Intermediário da Preparação 6 Éster metílico do ácido 4-metil-2-oxo-pentanóico A uma solução de ácido 4-metil-2-oxo-pentanóico (3,4 g, 26 mmol) em metanol (12 mL) e 2,2-dimetoxipropano (48 mL) é adicionado clorotrimetilsilano (0,38 mL). A mistura de reacção é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção é concentrada a pressão 27 ΡΕ2178851 reduzida para dar o composto do título como um óleo (3,8 g, quant.). 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ 3,86 (s, 3H), 2,72 (d, 2H), 2,16 (m, 1H), 0,96 (d, 6H).

Intermediário da Preparação 7 Éster etílico do ácido 2-ciclopropilmetil-[1,3]ditiano-2- carboxílico A um frasco seco à chama é adicionado tolueno seco (80 mL) e hidreto de sódio (60%, 33,5 mmol, 1,34 g). A reacção é arrefecida num banho de gelo e são adicionados uma solução de carboxilato de etilo 1,3-ditiano (52 mmol, 10 g) e bromometil-ciclopropano (62,4 mmol, 8,42 g) em DMF (24 mL) gota à gota ao longo de 10 minutos. O banho de gelo é removido e a reacção agitada durante 18h. É adicionada água (50 mL) e a fase orgânica é separada. A fase orgânica é lavada com água e sal, seca (Na2S04) , e concentrada para um óleo amarelo (12g, 92%). LC-ES/MS: 247,0 (M+l).

Intermediário da Preparação 8 Éster etílico do ácido 3-ciclopropil-2-oxo-propiónico

A uma suspensão a 0°C de NBS (439 mmol, 79 g) numa mistura de acetonitrilo (400 mL) e água (100 mL) é adicionada uma solução de éster etílico do ácido 2-ciclopropilmetil-[1,3]ditiano-2-carboxílico (73,2 mmol, 18,05 g) em acetonitrilo (50 mL) ao longo de 15 minutos. A 28 ΡΕ2178851 reacção é aquecida e agitada à temperatura ambiente. Após 45 minutos, são adicionados 500 mL de hexano/DCM 1:1. As fases são separadas. A fase orgânica é lavada com Na2S03 saturado (2x225 mL) e água e sal (2x225 mL) , seca com Na2S04, filtrada e concentrada a pressão reduzida para um resíduo. O resíduo é diluído em CC14 e filtrado. O filtrado é concentrado para dar o composto do título (7g, 61%). LC- ES/MS: 157,0 (M+l).

Intermediário da Preparação 9 Éster etílico do ácido 3-ciclopropil-4-dimetilamino-2-oxo- but-3-enóico

Uma mistura de éster etílico do ácido 3-ciclo-propil-2-oxo-propiónico (6,4 mmol, 1,0 g) e de dimetil-formamida dimetilacetal (12,8 mmol, 2,0 mL) é combinada e agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A reacção é concentrada a pressão reduzida para produzir o composto do título (1,38 g, 100%). LC-MS: 212,0 (M+l).

Intermediário da Preparação 10 Éster metílico do ácido 5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazole-4-carboxílico O éster metílico do ácido 3-ciclopropil-2-oxo-propiónico (0,55 g, 3,9 mmol) é combinado com trietilamina (0,393 g, 3,9 mmol) e é agitado durante cinco minutos. É 29 ΡΕ2178851 adicionado 2,5-diclorobenzaldeido-cloro-oxima (0,88 g, 3,9 mmol) e a reacção é agitada durante a noite. 0 solvente é removido a pressão reduzida e é purificada via cromatografia "flash" usando um gradiente de 1% de acetato de etilo a 10% de acetato de etilo em hexanos para produzir o composto do titulo (0,80 g, 66%) . 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,37 (d, 2H) , 7,31 (t, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,88 (m, 1H) , 1,38 (m, 2H), 1,25 (m, 2H). 0 composto seguinte é essencialmente preparado como descrito na preparação de éster metilico do ácido 5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazole-4-carboxilico a partir do material de partida apropriado.

Intermediário da Preparação 10A: Éster metilico do ácido 5-ciclopropil-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-isoxa-zole-4-carboxílico, ES/MS m/z: 328,0 (M+l)

Intermediário da Preparação 11 Éster metilico do ácido 3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H—[1,2,3]triazole-4-carboxílico

Uma solução de 2-azido-l,3-dicloro-benzeno (1,0 g) e éster etilico do ácido 4-metil-pent-2-inóico (1,8 g) em tolueno (5 mL) é aquecida a 120°C durante a noite. São observados dois regioisómeros num intervalo de 1:1 a 3:1 favorável ao produto desejado. A reacção é concentrada a pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia 30 ΡΕ2178851 "flash", eluindo com 5% de acetato de etilo em hexanos. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,48 (d, 2H) , 7,42 (t, 1H) , 4,22 (q, 2H), 3,64 (m, 1H), 1,46 (d, 6H), 1,15 (t, 3H). O composto seguinte é preparado essencialmente como descrito na preparação do éster metílico do ácido 3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[l,2,3]triazole-4-carboxílico a partir do material de partida apropriado.

Intermediário da Preparação 11A: Éster metílico do ácido 5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-3H-[1,2,3]tri-azole-4-carboxílico

Intermediário da Preparaçao 12 Éster etílico do ácido 3-(2,6-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-3H-[1,2,3]triazole-4-carboxílico

Uma mistura de 2-azido-l,3-dicloro-benzeno (25,0 g, 132,9 mmol) e éster etílico do ácido 4,4,4-trifluoro-but-2-inóico (26,5 g, 159,6 mmol) em tolueno (30 mL) é aquecida a 80°C durante 18 h. Observa-se uma grande exotermicidade aos 25 minutos. A reacção é removida do aquecimento até subsistir a exotermicidade. São observados dois regioisómeros num intervalo de 1:1 a 3:1 favorável ao produto desejado. A mistura de reacção é concentrada a pressão reduzida até 51 g do material bruto e purificado por cromatografia em coluna usando um gradiente de 35-60% 31 ΡΕ2178851 DCM em hexanos para produzir o composto do título (28 g, 59%). ES/MS m/z 353,0 (M+l).

Intermediário da Preparação 13 Éster metílico do ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil- 2H-pirazole-3-carboxílico A uma solução de éster metílico do ácido 4-metil-2-oxo-pentanóico (3,8 g, 26 mmol) em N,N-dimetilformamida dimetilacetal (7 mL, 52 mmol) é adicionado ácido p-toluenosulfónico monohidratado (30 mg). A mistura é agitada a 80°C durante a noite. A mistura de reacção é concentrada a pressão reduzida para dar éster etílico do ácido 3- isopropil-4-dimetilamino-2-oxo -but-3- enóico como um óleo laranja. A uma solução de éster etílico do ácido 3- isopropil-4-dimetilamino-2-oxo-but-3-enóico e cloridrato de 2,6-diclorofenilhidrazina (2,8 g, 13 mmol) em EtOH (40 mL) é adicionado HC1 concentrado (0,5 mL). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2h seguida por refluxo durante a noite. A mistura de reacção é concentrada e o resíduo é distribuído entre EtOAc e HC1 IN. A fase orgânica é seca (Na2SC>4) e concentrada para um resíduo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna (0-15% de EtOAc em hexanos) para dar o composto do título como um óleo (2,2 g, 52%) . 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ 7,76 (s, 1H) , 7, 43 (d 2H) , 7,34 (dd, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,48 (m, 1H) , 1,32 (d 6H) . 32 ΡΕ2178851

Intermediário da Preparação 14 Éster etílico do ácido 4-ciclopropil-2-(2,6-dicloro-fenil)- 2H-pirazole-3-carboxílico A uma solução de éster etílico do ácido 3-ciclopropil-4-dimetilamino-2-oxo-but-3-enóico (6,5 mmol, 1,4 g) em etanol (25 ml) é adicionado cloridrato de 2,6-diclorofenilhidrazina (7,2 mmol, 1,5 g) seguido por HC1 concentrado (100 μΜ . A reacção é agitada durante 4 h à temperatura ambiente seguido de aquecimento a 85°C durante 18 h. A mistura de reacção é adsorvida em sílica gel e purificada usando um gradiente de 0-20% EtOAc/Hexanos para produzir o composto do titulo (0,8 g, 34%). LC-ES/MS m/z 325,0 (M+l).

Intermediário da Preparaçao 15 (5-Ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-il)-metanol Éster metílico do ácido 5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazole-4-carboxílico (0,80 g, 2,6 mmol) é dissolvido em 8 mL de THF e é arrefecido num banho de gelo. A solução é adicionada uma solução de DIBAL 1M em tolueno (5,66 mL) e a reacção é agitada uma hora. É adicionada mais solução de DIBAL 1M em tolueno (5,66 mL) e a reacção é agitada durante mais uma hora. Após se completar, a reacção é bloqueada com metanol e acidificada com solução aquosa de HC1 (1M) . A mistura de reacção é extraída com acetato de 33 ΡΕ2178851 etilo e lavada com água e sal. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada a pressão reduzida para produzir o composto do titulo (0,68 g, 93%). MS m/z: 284,0 (M++l)

Os compostos seguintes são essencialmente preparados como descrito na preparação de (5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-il)-metanol a partir do material de partida apropriado.

Intermediário da Preparação 15A: (5-Ciclopropil- 3-(2-trifluorometoxi-fenil)-isoxazol-4-il)-metanol, 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ 7, 56-7, 49 (2H), 7,38 (t, 2H) , 4,60 (s, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,23 (m, 2H), 1,14 (m, 2H);

Intermediário da Preparação 15B: (5-isopropil-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-isoxazol-4-il)-metanol, 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,56-7, 49 (2H), 7,38 (t, 2H) , 4,60 (s, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,23 (m, 2H) , 1,14 (m, 2H) ;

Intermediário da Preparação 15C: [3-(2,6-Dicloro- fenil)-5-isopropil-3H-[l,2,3]triazol-4-il]-metanol, ES/MS m/z 284 (M+0), 286 (M+2); pf: 154-155°C;

Intermediário da Preparação 15D: [5-Ciclopropil-3-(2,6-Dicloro-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol, ES/MS m/z 284 (M+0), 286 (M+2);

Intermediário da Preparação 15E: [3-(2,6-Dicloro- 34 ΡΕ2178851 fenil)-5-trifluorometÍ1-3H-[l,2,3]triazol-4-il]-metanol, ES/MS m/z 312,0 (M+l);

Intermediário da Preparação 15F: [2-(2,6-Dicloro- fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-metanol, 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ 7,67 (s, 1H) , 7,44 (d, 2H) , 7,34 (dd, 1H) , 4,45 (s, 2H), 3,00 (m, 1H), 1,32 (d, 6H).

Intermediário da Preparação 16 [4-Ciclopropil-2-(2,6-dicloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]- metanol A uma mistura a 0°C de pó LAH em THF (20 mL) é adicionada uma solução de éster etílico do ácido 4-ciclopropil-2-(2,6-dicloro-fenil)-2H-pirazole-3-carboxílico (2,4 mmol, 0,8 g) em THF (10 mL) . A reacção é agitada durante 2 h a 0°C. A reacção é bloqueada com uma sequência de água (0,26 mL) , NaOH 5N (0,26 mL) e água (0,78 mL) . A mistura de reacção é agitada durante lha 0°C. A mistura de reacção é filtrada e o filtrado é adsorvido em sílica gel e purificado usando um gradiente de 30-50% EtOAc/Hexanos para produzir o composto do título (0,36 g, 53%). LC-ES/MS m/z 283,0 (M+l)

Intermediário da Preparação 17 4-Bromometil-3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazole A uma solução de [3-(2,6-dicloro-fenil)-5-iso- 35 ΡΕ2178851 propil-isoxazol-4-il]-metanol (1,14 g, 4 mmol) em THF (20 mL) é adicionado PBr3 (0,76 mL, 8 mmol) . A mistura de reacção é agitada em refluxo durante 30 minutos. A mistura de reacção é diluída com EtOAc e lavada com HC1 0,2 N. A fase orgânica é separada, seca (MgS04) , filtrada, e concentrada a pressão reduzida para dar o composto do título como um óleo.

Intermediário da Preparaçao 18 4-Bromometil-5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazole A uma solução a 0°C de (5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-il)-metanol (0,124 g, 0,44 mmol) em diclorometano (4 mL) é adicionado tribrometo de fósforo (0,261 g, 0,963 mmol) . 0 banho de gelo é removido após 20 minutos e a reacção é deixada a agitar durante mais vinte minutos à temperatura ambiente. A reacção é bloqueada com tampão pH 7 e é extraída com diclorometano várias vezes. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com água e sal, e secas sobre sulfato de sódio. A reacção é filtrada e concentrada a pressão reduzida para produzir o composto do título (0,124 g, 82%). 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,45-7,33 (m, 3H), 4,20 (s, 2H), 2,09 (m, 1H), 1,27 (m, 2H), 1,16 (m, 2H)

Intermediário da Preparação 19 4_Bromometil-5-ciclopropil-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-isoxazole 36 ΡΕ2178851 A uma solução de (5-ciclopropil-3-(2-trifluoro-metoxi-fenil)-isoxazol-4-il)-metanol (2,19 g, 7,32 mmol) em cloreto de metileno anidro (50 mL) a 0°C é adicionado PBr3 (0,83 mL, 8,7 mmol) e a mistura é agitada durante 3 horas. A mistura é então deitada em 100 mL de água gelada e extraída com DCM (2x). As fases DCM combinadas são lavadas com água e sal, secas (MgSCq) e concentradas a pressão reduzida para providenciar o residuo bruto. 0 resíduo é purificado via cromatografia "flash" (120 g sílica) eluindo com um gradiente de 0 a 60% de acetato de etilo em heptano para providenciar o composto do título (2,1 g, 79%) como um óleo.

Intermediário da Preparação 19a 5-Bromometil-l- (2,6-diclorofenil) -4-isorpopil-lff-pirazole A uma solução de (1-(2,6-diclorofenil)-4-isopropil-lff-pirazol-5-il) metanol (4,0 g, 0,014 mol) em CH2C12 (50 mL) é adicionado tribrometo de fósforo (5,69 g, 0,021 mol) a 0°C. Agitar a mistura durante 3 h à temperatura ambiente. Diluir com água e extrair com acetato de etilo. Concentrar a pressão reduzida, para dar o produto bruto, o qual é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com 7:3 hexano/acetato de etilo para dar 0,50 g (10%) do composto do título. ES/MS m(z (81Br) 348,93 [M+H]+. 37 ΡΕ2178851

Intermediário da Preparaçao 20 4-Bromometil-5-isopropil-3-(2-trifluorometoxi-fenil)- isoxazole A uma solução de [5-isopropil-3-(2-trifluorome-toxi-fenil)-isoxal-4-il]-metanol (3,0 g, 10,0 mmol) em cloreto de metileno (20 mL) é adicionada trifenilfosfina (4,0 g, 15,6 mmol) seguido por N-bromosuccinimida (2,8 g, 15,6 mmol). A reacção é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A reacção é concentrada a pressão reduzida e o resíduo é purificado via cromatografia "flash" usando um gradiente de 20-40% de EtOAc em hexanos.

Os compostos seguintes são preparados essencialmente como descrito na preparação de 4-bromometil-5-isopropil-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-isoxazole usando o material de partida apropriado.

Intermediário da Preparação 20A: 5-Bromometil-1-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-lH-[l,2,3]triazole;

Intermediário da Preparaçao 20B: 5-Bromometil-4-ciclopropil-1-(2,6-dicloro-fenil-lH-[1,2,3]triazole;

Intermediário da Preparaçao 20C: 5-Bromometil-l-(2,6-dicloro-fenil)-4-trifluorometil-lH-[l,2,3]triazole, ES/MS m/z 373,0 (M+l); 38 ΡΕ2178851

Intermediário da Preparação 20D: 5-Bromometil-1-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-lH-pirazole;

Intermediário da Preparação 20E; 5-Bromometil-4-ciclopropil-1-(2,6-dicloro-fenil)-lH-pirazole;

Intermediário da Preparação 20F 5-Bromometil-l-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-lH- [1,2,3]triazole A uma solução de (1-(2,6-diclorofenil)-4- isopropil-lH-l,2,3-triazol-5-il)metanol (3,0 g, 0,01048 mol) e CBr4 em CH2C12 (15 ml) é adicionada uma solução de trifenilfosfina (3,50 g, 0,01334 mol) em CH2C12 (10 ml) a 0°C. Agitar a solução durante 4 horas à temperatura ambiente e concentrar in vácuo para dar o produto bruto. Purificar por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com 7:3 hexano/acetato de etilo para dar 3,0 g (82%) do composto do título ES/MS (79Br/81Br) 348/350 [M+H] + .

Intermediário da Preparação 21 Éster metílico do ácido 2-bromo-4-fluoro-benzóico A uma solução de cloreto de tionilo (2,6 mL, 35,7 mmol) em metanol (500 mL) a 0°C é adicionado ácido 4-fluoro-2-bromo benzóico (5,18 g, 23,6 mmol). A mistura é aquecida em refluxo durante 19 h. A mistura é concentrada e 39 ΡΕ2178851 purificada via cromatografia "flash" em sílica (120 g) usando um gradiente de 0 a 80% de acetato de etilo em heptano para providenciar 0 composto do título (2,06 9r 37%) como um óleo. MS m/z 233,0 (M+l).

Os compostos seguintes são preparados essencialmente como descrito na preparação de éster metílico do ácido 2-bromo-4-fluoro-benzóico usando o material de partida apropriado.

Intermediário da Preparação 21A: Éster metílico do ácido 4-fluoro-naftaleno-l-carboxílico, 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 9,00 (d, 1H), 8,17 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 3,98 (s, 3H);

Intermediário da Preparação 21B: Éster metílico do ácido 4-fluoro-2-metil-benzóico, 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,92 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,59 (s, 3H).

Intermediário da Preparação 22 Éster metílico do ácido 2-bromo-4-(4-hidroxi-piperidin-l- il)-benzóico

Uma mistura de éster metílico do ácido 2-bromo-4-fluoro-benzóico (2,06 g, 8,84 mmol), 4-hidroxipiperidina (1,86 g, 18,4 mmol), e carbonato de potássio (1,33 g, 9,62 mmol) em acetonitrilo (25 mL) é aquecida a 90°C durante 17 h. A mistura é concentrada e distribuída entre acetato de 40 ΡΕ2178851 etilo e água. As fases do solvente são separadas e a fase aquosa é extraída com acetato de etilo (3x) . As fases combinadas de acetato de etilo são secas (MgSCb) , filtradas, e concentradas a pressão reduzida. O resíduo é purificado em sílica (120 g) usando um gradiente de 0% a 90% de acetato de etilo em heptano para fornecer o composto do título (2,0 g, 76%) LC-ES/MS m/z 314,0 (M+l)

Os compostos seguintes são preparados essencialmente como descrito na preparação de éster metálico do ácido 2-bromo-4-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-benzóico usando o material de partida apropriado.

Intermediário da Preparaçao 22A; Éster etílico do ácido 4-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-benzóico, LC-ES/MS m/z 250 ,2 (M+l); Intermediário da Preparação 22B: Ester metílico do ácido 4-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-benzóico, LC-ES/MS m/ z 236,2 (M+l); Intermediário da Preparação 22C: Acido 4-(4- hidroxi-piperidin-l-il)-naftaleno-l-carboxílico, LC-ES/MS m/ z 286,0 (M+l); Intermediário da Preparação 22D: Ester metálico do ácido 4-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-2-metil-benzóico, LC- ES/MS m/z 250,2 (M+l). 41 ΡΕ2178851

Intermediário da Preparação 23 Éster metílico do ácido 5-(4-hidroxi-piperidin-l-il)- bifenil-2-carboxílico

Uma mistura de éster metilico do ácido 2-bromo-4-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-benzóico (1,2 g, 3,82 mmol), ácido fenilborónico (800 mg, 6,56 mmol), fosfato de potássio tribásico monohidratado (1,3 g, 10,7 mmol), e tetraquo(trifenilfosfina)paládio (500 mg, 0,433 mmol) em 1,2-dimetoxietano (25 mL) e água (1 mL) é aquecida a 90°C em atmosfera de azoto durante 24 h. A mistura é concentrada e distribuída entre acetato de etilo e água. As fases do solvente são separadas e a fase aquosa é extraída com acetato de etilo (3x) . As fases combinadas de acetato de etilo são secas (MgSCq) , filtradas, e concentradas a pressão reduzida. 0 resíduo é purificado em sílica (120 g) eluindo com um gradiente de 0% a 100% de acetato de etilo em heptano para fornecer o produto desejado (1,09 g, 92%) como um resíduo gomoso. LC-ES/MS m/z 312,0 (M+l).

Intermediário da Preparação 24 Éster metílico do ácido 4-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-3- metil-benzóico

Uma mistura de 4-hidroxipiperidina (2,65 g, 25,4 mmol), 4-bromo-3-metilbenzoato de metilo (5,00 g, 21,8 mmol), (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (1,37 42 ΡΕ2178851 g, 2,17 mmol), acetato de paládio (0,247 g, 1,10 mmol), carbonato de césio (21,5 g, 65,3 mmol) em 1,4-dioxano (100 mL) é aquecida um recipiente de pressão de 350 mL durante 18h a 80°C sob azoto e depois a 120°C durante 4h. A mistura é filtrada e concentrada a pressão reduzida. 0 resíduo é purificado em sílica (120 g) usando um gradiente de 0 a 90% de acetato de etilo em heptano para fornecer o composto do título (2,4 g, 44%). LC-ES/MS m(z 250,2 (M+l).

Intermediário da Preparação 25 Éster metílico do ácido 6-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-1-metil-lH-indole-3-carboxílico

Um tubo que pode ser selado mais de uma vez é carregado com éster metílico do ácido 6-bromo-l-metil-lH-indole-3-carboxílico (850 mg, 1,00 equiv, 3,17 mmol), 4-hidroxipiperidina (491 mg, 1,5 equiv., 4,76 mmol), iodeto de cobre (I) (60,379 mg, 0,1 equiv., 6,34 mmol), prolina (73 mg, 0,2 equiv., 0,64 mmol) e carbonato de potássio (885 mg, 2 equiv., 6,34 mmol) e purgado com azoto. É adicionado dimetilsulfóxido anidro (2 mL) . 0 tubo é fechado e a mistura é agitada a 110°C durante 22h. A mistura é deixada atingir a temperatura ambiente e é adicionado NH4C1 aquoso saturado. A mistura é extraída com EtOAc (2x). As fases orgânicas são combinadas, lavadas com água, secas dobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas a pressão reduzida. O resíduo é purificado via cromatografia (40 g de sílica) eluindo com um gradiente de 20% a 100% de acetato 43 ΡΕ2178851 de etilo/hexano para fornecer o composto do título (540 mg, 59%) como um sólido branco. ES/MS m/z 289,0 (M+l). A seguinte lista de compostos é preparada essencialmente como descrito na preparação de éster metílico do ácido 6-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-1-metil-lH-indole-3-carboxílico usando o material de partida apropriado .

Intermediário da Preparação 25A: Éster etílico do ácido 6-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-benzo[b]tiofeno-3-carbo-xílico, ES/MS m/z 306,0 (M+l);

Intermediário da Preparação 25B: Éster etílico do ácido 4-(4-hidroxi-azepan-l-il)-benzóico, LC-ES/MS m/z 264,0 (M+l).

Intermediário da Preparaçao 26 Éster metílico do ácido 4-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico A uma solução de 6-cloronicotinato de metilo (890 mg, 1,00 equiv., 5,03 mmol) em DMF seca (30 mL) é adicionada 4-hidroxipiperidina (1,5 equiv., 7,55 mmol, 778,95 mg) e trietilamina (1,05 mL, 1,5 equiv., 7,55 mmol). O sistema é purgado com N2 e aquecido a 80°C durante 4,5 h. A reacção é deixada até atingir a temperatura ambiente e é diluída com água/EtOAc. A fase aquosa é extraída com 44 ΡΕ2178851 acetato de etilo (3x). A fase orgânica é lavada com água e sal, seca sobre MgS04, filtrada, e concentrada a pressão reduzida. 0 resíduo bruto é purificado via cromatografia eluindo com hexano/EtOAc 2:1 a 1:2 para produzir um sólido laranja. 0 sólido é triturado com hexano/EtOAc 4:1 e filtrado para fornecer o composto do título (1,023 g, 86%) como um sólido branco. ES/MS m/z 237,0 (M+l).

Intermediário da Preparação 27 Éster t-butílico do ácido 4-oxo-azepano-l-carboxílico A uma solução de azepan-4-ona (9,57 g, 64 mmol) em 1,4 dioxano (70 mL) é adicionado dicarbonato de di-t- butilo (15, 8 g, 70,4 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente e é adicionada uma suspensão de carbonato de ! sódio (4,11 g, 3 8,4 mmo1) em 40 mL de água. A mistura é aquecida a 80°C durante 2 h. A mistura é concentrada e extraída com acetato de etilo (3x) . Os extractos de acetato de etilo combinados são secos (Na2S04) e concentrados a pressão reduzida. O resíduo é purificado em sílica usando um gradiente de acetato de etilo em hexanos (25 a 50%) para providenciar o composto do título (13,6 g, 99,7%).

Intermediário da Preparação 28 Éster t-butílico do ácido 4-hidroxi-azepano-l-carboxílico A uma solução de éster t-butílico de 4-oxo- 45 ΡΕ2178851 azepano-l-carboxílico (13,6 g, 63,8 mmol) em metanol (10 mL) e tetra-hidrofurano (30 mL) a 0°C é adicionado borohidreto de lítio (1 ,40 g, 63,8 mmol) . A mistura é agitada a 0°C durante 60 minutos. É adicionado ácido clorídrico (1,0 M, 40 mL) . A mistura é concentrada a pressão reduzida e extraída com acetato de etilo (2x). As fases combinadas de acetato de etilo são secas (Na2S04) e concentradas para um resíduo. 0 resíduo é purificado em sílica usando um gradiente de acetato de etilo em hexanos (40 a 80%) para produzir o composto do título (13,6 g, 99,1%).

Intermediário da Preparação 29 Éster t-butílico do ácido 4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-azepano-l-carboxílico A uma solução de éster t-butílico do ácido 4-hidroxi-azepano-l-carboxílico (1,88 g, 8,73 mmol) em THF anidro (15 mL) a 0°C é adicionado 18-coroa-6 (2,3 g, 8,70 mmol) e derivado de potássio de álcool t-butílico, (8,8 mL, 1,0 M, 8,80 mmol) . A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos seguindo-se a adição de 4-bromometil-5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazole (1,8 g, 5,19 mmol) em THF ao longo de 2 minutos. A mistura é agitada durante 2h e é adicionada água (10 mL). A mistura é concentrada a pressão reduzida e extraída com acetato de etilo (3x) . As fases combinadas de acetato de etilo são secas (MgSCb) , concentradas, e purificadas via 46 ΡΕ2178851 cromatografia "flash" (120 g de sílica) eluindo com um gradiente de acetato de etilo em heptano (0 a 60%) para fornecer o composto do título (420 mg, 17%).

Os compostos seguintes são preparados essencialmente como descrito na preparação 29.

Intermediário da Preparação 29A: 4-((5-ciclo- propil-3-(2-trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)aze-pano-l-carboxilato de t-butilo, Para este composto, a mistura de reacção é agitada durante 12h após adicionar todos os reagentes. ES/MS m/z 497,24 (M+l);

Intermediário da Preparação 29B: 4-((1-(2,6-di- clorofenil)-4-isopropil-lH-l,2,3-triazol-5-il)metoxi)aze-pano-l-carboxilato de t-butilo, Para este composto, aquecer a mistura a 40°C num micro-ondas durante uma hora após adicionar todos os reagentes. ES/MS m/z 483,12 (M+l);

Intermediário da Preparação 29C: 4-((1-(2,6- diclorofenil)-4-isopropil-lH-pirazol-5-il)metoxi)azepano-1-carboxilato de t-butilo, Para este composto, aquecer a mistura a 40°C num micro-ondas durante uma hora após adicionar todos os reagentes. ES/MS m/z 482,17 (M+l);

Intermediário da Preparação 30 Cloreto de 4-[3-(2,6-dilcoro-fenil)-5-etil-isoxazol-4-ilmetoxi]-azepanio 47 ΡΕ2178851

Cloreto de hidrogénio frio aq. 4M em dioxano é adicionado a éster t-butilico do 4-[5-ciclopropil-3-( 2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-azepano-l-carboxilico (370 mg, 0,769 mmol) e a mistura á agitada à temperatura ambiente durante lh. A mistura é concentrada a pressão reduzida para fornecer o composto do titulo (350 mg, 109%) . ES(MS m/z 381, 0 (M+l, base livre).

Intermediário da Preparação 30A 4-((Azepan-4-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazole A uma solução de éster t-butílico do ácido 4 — [5 — ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-azepano-l-carboxí lico (2,0 g, 0, 00416 mol) em CH2C12 (20 mL) é adicionado ácido trilfuoroacético (1,42 g, 0,01248 mol) a 0°C sob atmosfera de N2. Agitar a mistura durante 3h à temperatura ambiente. Concentrar a mistura de reacção in vácuo para dar o produto bruto. Purificar por cromatografia em coluna de alumina (neutra) eluindo com 8:2 dicloro-metano/metanol para dar o composto do título 1,4 g (88%). ES/MS m/z 381,1 (M+l).

Os compostos seguintes são feitos essencialmente como descrito no intermediário da Preparação 30a. 48 ΡΕ2178851

Intermediário da Preparação 30B: 4-((Azepan-4- iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2-trifluorometoxi)fenil)iso-xazole, ES/MS m/z 397,20 (M+l).

Intermediário da Preparação 30C: 4-((1-(2,6-Di- clorofenil)-4-isopropil-lH-l,2,3-triazol-5-il)metoxi)aze-pano ES/MS m/z 383,14 (M+l).

Intermediário da Preparação 30D: 4-((1-(2,6-

Diclorofenil)-4-isopropil-lH-pirazol-5-il)metoxi)azepano ES/MS m/z 382,14 (M+l).

Intermediário da Preparação 31 Trans-4-[4-(4-Metoxi-benziloxi)-fenil]-ciclo-hexanol A uma suspensão de p-(trans-4-hidroxiciclo-he-xil)fenol (67,62 mmol, 13,00 g) em acetona (400 mL) é adicionado 1-bromometil-4-metoxibenzeno (74,38 mmol, 10,57 mL) e carbonato de potássio (81,14 mmol, 11,33 g). A mistura é agitada durante 64 h à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado é concentrado e recristalizado a partir de CH2CÍ2 (100 mL) para dar o composto do titulo (15,1 g, 71%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDC13) : 1,34-1,49 (m, 4H), 1, 87-1,90 (m, 2H), 2, 02-2, 07 (m, 2H) , 2,38-2,45 (m, 1H) , 3,61-3,68 (m, 1H), 3, 79 (s, 3H), 4,93 (s, 2H), 6,88 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,89 (d, 2H, J= 8,8 Hz) , 7,09 (d, 2H, J= = 8,8 Hz), 7,32 (d, 2H, J=8,8 Hz) . 49 ΡΕ2178851

Intermediário da Preparaçao 32 Éster 4-(t-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclo-hex-l-enilo do ácido trifluorometanossulfónico A uma solução de 4-(t-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclo-hexanona (2,63 g, 11,5 mmol) e N-fenilbis(trifluorometanossulf onimida) (6,26 g, 17,3 mmol) em THF (50 mL) a -78°C é adicionado bis(trimetilsilil)amida de lítio (16,1 mL, 1,0 M) gota à gota ao longo de 10 minutos. A mistura é agitada e deixada a aquecer até temperatura ambiente ao longo de 6 0 minutos. A mistura é bloqueada com água e sal (25 mL) e concentrada a pressão reduzida. O resíduo é extraido com EtOAc (2x50 mL). As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2S04, filtradas, e concentradas. O produto bruto é purificado por cromatografia "flash" eluindo com 10% de EtOAc/hexanos para produzir o composto do titulo (3,82 g, 92%). MS m/z 361,0 (M+l).

Intermediário da Preparação 33 2-[4-(t-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclo-hex-l-enil]-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano

Um balão contendo uma solução de éster 4-(t-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclo-hex-l-enilo do ácido tri-fluoro-metanossulfónico (3,82 g, 10,6 mmol) e bis(pinaco-lato)di-boro (3,02 g, 11,7 mmol) em 1,4-dioxano (50 mL) é evacuado e cheio com N2 três vezes. São adicionados cloreto 50 ΡΕ2178851 de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio(II) (177 mg), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (606 mg), e acetato de potássio (2,101 g) . A mistura é agitada durante 18 h a 85°C. A mistura é arrefecida à temperatura ambiente, filtrada através de uma almofada de terra de diatomáceas, e concentrada a pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de 5-10% de EtOAc/Hexanos para dar o composto do título (2,21 g, 61,6%). 1H RMN (400 MHz, CDC13) : δ 6,40 (t, 1H) , 4,12-4,07 (m, 1H) , 2, 35 -2,27 (m, 2H) , 2,14-2,02 (m, 2H), 1,79-1,74 (m, 1H) , 1, 53· -1, 44 (m, 1H) , 1,22 (s, 12H), 0,86 (s, 9H), 0,03 (s, 3H) t 0, 02 (s, 3H) .

Intermediário da Preparação 34 Éster metílico do ácido 6-[4-(t-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclo-hex-l-enil]-1-metil-lH-indole-3-carboxílico

Um balão contendo uma solução de 2-[4-(t-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclo-hex-l-enil]-4,4,5,5-tetrametil-[ 1,3,2]dioxaborolano (1,40 g, 4,14 mmol) e éster metílico do ácido 6-bromo-l-metil-lH-indole-3-carboxílico (1,22 g, 4,55 mmol) em tolueno (50 mL) é evacuado e cheio com N2 três vezes. São adicionados fosfato de potássio (1,79 g, 8,27 mmol), Pd(OAc)2 (46 mg), e 2-diciclo-hexilfosfino-2' , 6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo (S-Phos, 50 mg). A mistura é agitada a 100°C durante 16 h e arrefecida à temperatura ambiente. A mistura é filtrada através de uma almofada de terra de diatomáceas, e o filtrado é concentrado a pressão 51 ΡΕ2178851 reduzida. 0 resíduo é purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com 25% de EtOAc/Hexanos para fornecer o composto do título (0,71 g, 43%). MS m/z 400,3 (M+l).

Intermediário da Preparação 35 Éster metílico do ácido 6-(4-hidroxi-ciclo-hex-l-enil)-1-metil-lH-indole-3-carboxílico

Uma solução de éster metílico do ácido 6— [4—(t — butil-dimetil-silaniloxi)-ciclo-hex-l-enil]-1-metil-lH-indole-3-carboxílico (0,710 g, 1,78 mmol) em THF (10 mL) é tratada com BU4NF (2,22 mL, 1,0 M em THF) . A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 5h e concentrada a pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de 25-80% EtOAc/Hexanos para fornecer o éster metílico do ácido 6-(4-hidroxi-ciclo-hex-l-enil)-l-metil-lH-indole-3-carboxílico (0,320 g, 63%). MS m/z 286,3 (M+l).

Intermediário da Preparação 36 Éster metílico do ácido 6-(4-hidroxi-ciclo-hexil)-1-metil- 1H-índole-3-carboxílico

Uma solução de éster metílico do ácido 6-(4-hidroxi-ciclo-hex-l-enil)-1-metil-lH-indole-3-carboxílico (0,251 g, 0,880 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) é adicionada a uma suspensão de paládio (0,200 <3, 5% em 52 ΡΕ2178851 carbono) em THF (2 mL) . A mistura é agitada sob atmosfera de hidrogénio (balão) à temperatura ambiente durante 12 h. A mistura é filtrada através de uma almofada de terra de diatomáceas e concentrada a pressão reduzida para produzir o composto do titulo (0,202 g, 80%). MS m/z 288,3 (M+l).

Intermediário da Preparação 37

Trans-5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-4-{4-[4-(4-metoxi-benziloxi)-fenil]-ciclo-hexiloximetil}-isoxazole 4-[4-(4-Metoxi-benziloxi)-fenil]-ciclo-hexanol (2,24 mmol, 700,00 mg) e 18-coroa-6 (2,69 mmol, 710,70 mg) em tetra-hidrofurano (10 mL) é tratado com derivado de potássio de álcool t-butílico (2,69 mmol, 2,69 mL, 1M em THF). A mistura é agitada durante 30 minutos e é adicionado 4-bromometil-5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazole (3,36 mmol, 1,17 g) é adicionado. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos e aquecida a 40°C durante 1,5 h. É adicionada sílica gel e a mistura de reacção é concentrada a pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia "flash" em sílica gel eluindo com um gradiente de 10-60% de EtOAc em hexanos. É realizada uma segunda cromatografia em sílica gel eluindo com 0,5% EtOAc em DCM para produzir o composto do título (960 mg, 74%) . MS m/z 577, 9 (M+l) . O composto seguinte é preparado essencialmente como descrito na preparação de trans-5-ciclopropil-3-(2,6- 53 ΡΕ2178851 dicloro-fenil)-4-{4-[4-(4-metoxi-benziloxi)-fenil]-ciclo-hexiloximetil}-isoxazole usando o material de partida apropriado.

Intermediário da Preparação 37A: 5-Ciclopropil-4-{4-[4-(4-metoxi-benziloxi)-fenil]-ciclo-hexiloximetil} -3-(2-trifluorometoxi-fenil)-isoxazole. ES/MS m/z 594,0

Intermediário da Preparação 38

Trans-4-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4- ilmetoxi]-ciclo-hexil}-fenol

Trans-5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-4-{4-[4-(4-metoxi-benziloxi)-fenil]-ciclo-hexiloximetil}-isoxazole (1,33 mmol, 770, 00 mg) em diclorometano (17 mL) é tratado à temperatura ambiente com metoxibenzeno (13,3 mmol, 1,45 mL) e ácido trifluoroacético (8,5 mL). A solução é agitada durante 2 h e concentrada a pressão reduzida. O resíduo é co-evaporado com CCI4 (2x) e triturado com hexanos. 0 produto bruto é suportado em sílica gel e purificado por cromatografia "flash" (120 g de sílica) eluindo com um gradiente de 20-50% EtOAc em hexano para dar o composto do título (544 mg, 89%) como um sólido branco. MS m/z 458,0 (M+l) . 0 composto seguinte é preparado essencialmente como descrito na preparação de trans-4-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexil}-fenol usando o material de partida apropriado. 54 ΡΕ2178851

Intermediário da Preparação 38A: 4-{4-[5-Ci- clopropil-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexil}-fenol, ES/MS m/z 474,3 (M+l).

Intermediário da Preparação 39

Ester 4-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexil}-fenílico do ácido trans-trifluoro- metanossulfónico

Trans-4-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexil}-fenol (1,16 mmol, 534,00 mg) é dissolvido em diclorometano (15 mL) e piridina (5,82 mmol, 471, 02 μ]!,) . A solução é arrefecida num banho de gelo e é adicionado anidrido trifluorometanossulfónico (1,46 mmol, 245, 43 μΐϋ) . A mistura é agitada durante 1,5 h e concentrada a pressão reduzida. O resíduo é diluído com EtOAc (75 mL) e sequencialmente lavado com NaOH IN (25 mL), água e sal (15 mL), ácido cítrico aquoso a 10% (2x30 mL), e água e sal (25 mL) . A fase orgânica é seca (Na2S04) , filtrada, e concentrada a pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia "flash" (120 g de sílica) eluindo com um gradiente de 15-40% de EtOAc/hexano para dar o composto do título (616 mg, 90%) como um óleo incolor. M m/z 589,8 (M+l). O composto seguinte é preparado essencialmente como descrito na preparação de éster 4-{4-[5-ciclopropil-3- 55 ΡΕ2178851 ( 2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexil}-fenílico do ácido trans-trifluoro-metanossulfónico usando o material de partida apropriado.

Intermediário da Preparação 39A: Éster 4-{4-[5-ciclopropil-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexil}-fenílico do ácido trans-trifluoro-metanossulf ónico, 1H RMN (400 MHz, CDC13) : δ 7, 58-7, 55 (dd, J=1, 8 Hz, 8Hz), 7, 49-7, 46 (dd, 1H, J=l,8 Hz, 8Hz), 7,38- 7,34 (m, 2H), 7,21-7,19 (d, 2H, J=8,8 Hz) , 7,15-7,13 (d, 2H, J=8, 8 Hz), 4,38 (s, 2H), 3,24-3,19 (m, 1H), 2,49-2,44 (m, 1H) , 2,17-2,10 (m, 1H) , 1,99-1,96 (m, 2H), 1,87-1,84 (m, 2H), 1,41-1,20 (m, 6H), 1 ,10-1,07 (m , 2H) .

Intermediário da Preparaçao 40 Éster metílico do ácido 6-bromo-lH-indole-3-carboxílico A uma solução de ácido 6-bromoindole-3- carboxílico (960 mg, 4,00 mmol) em metanol (9,5 mL) é adicionado (trimetilsilil)diazometano (solução 2,0 M em hexanos, cerca de 9 mL) ao longo de dois minutos à temperatura ambiente. A mistura amarela é concentrada a pressão reduzida. O resíduo é re-dissolvido em metanol e concentrado a pressão reduzida. Este processo é repetido várias vezes para dar o composto do título como um sólido (100 %). ES/MS m/z 256,0 (M+2). ΡΕ2178851 56

Intermediário da Preparação 40A-1 6-Bromobenzo[d]isotiazole-3-carboxilato de metilo A uma solução de ácido 6-bromobenzo[d]isotiazole-3-carboxílico (1,0 g, 3,89 mmol) em metanol (15 mL) , é adicionado lentamente à temperatura ambiente cloreto de tionilo (0,92 g, 7,74 mmol) e a solução é agitada a 80°C durante 14 h. Arrefecer a mistura à temperatura ambiente e concentrar para dar 1,0 g (95 %) do composto do título como um sólido castanho claro. XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 4, 04 (s, 3H), 7,73 (dd, co co II •d Hz, \—1 8,41 (s, 1H), 8,61 (d, J=8,8 Hz, 1H).

Os compostos seguintes são feitos essencialmente como descrito na preparação do Intermediário da Preparação 40A-1, 6-bromobenzo[d]isotiazole-3-carboxilato de metilo.

Prep N° Nome *H RMN (400 MHz) 40B 4-bromo-2-metilbenzoato (CDCI3) δ 2,57 (s, 3H) , de metilo 3,88 (s, 3H) , 7,37 (dd, II 00 0 Oh Hz, 1H) , 7, 41 (d, J=1,6 Hz, 1H) , 7, 78 00 II •d T3 Hz, 1H) . 40C 5-bromo-l-metil-lH- (MeOD) δ 3,31 (s, 3H) , indolo-2-carboxilato de 3,92 (s, 3H) , 7, 12 (s, metilo 1H), 7, 33-7 ,38 (m, 2H), 7,80 (s, 1H) . 57 ΡΕ2178851 (continuação)

Prep N° Nome 1H RMN (400 MHz) 40D 6-Bromo-l-metil-lií- (MeOD) δ 3,31 (s, 3H) , indolo-2-carboxilato de metilo 3,92 (s, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,19 (dd, J=8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H) .

Intermediário da Preparaçao 41 Éster metílico do ácido 6-bromo-l-metil-lH-indole-3- carboxilico A uma mistura de éster metílico do ácido 6-bromo-lH-indole-3-carboxílico (100 mg, 0,394 mmol), carbonato de potássio (163 mg, 1,18 mmol) em DMF é adicionado iodometano (30 μΐϋ, 0,47 mmol) . A mistura de reacção é agitada durante 1,5 h. É adicionado mais iodometano (10 μ!,) e a reacção é agitada durante 30 minutos. A mistura de reacção é diluída com diclorometano e filtrada. O filtrado é concentrado em alto vácuo, diluído com acetato de etilo, e concentrado para dar o composto do título (105 mg, 99%) . ES/MS m/z 270,0 (M+2).

Intermediário da Preparação 41A-1 5-Bromo-l-metil-líí-indolo-2-carboxilato de etilo 58 ΡΕ2178851

Em dimetilformamida (5 mL) , combinar 5-bromo-lH-indolo-2-carboxilato de etilo (1,00 g, 13,7 mmol), carbonato de potássio (1,4 g, 10 mmol), e iodeto de metilo (280 μΐϋ, 4,50 mmole) . Aquecer a mistura a 50°C durante 18 horas. Arrefecer à temperatura ambiente e distribuir entre EtOAc e água. Extrair com EtOAc (3x), lavar com água e sal (3x), secar (MgSCg) e concentrar para fornecer o material bruto. O material bruto é purificado em 120 g de silica gel com 0 a 50% de EtOAc em heptano para dar 850 mg (81%) do composto do título. ES/MS m/z (81Br) 284, 0 (M+H) + .

Intermediário da Preparação 41B 6-Bromo-l-metil-lff-indazole-3-carboxilato de metilo A uma mistura de 6-bromo-lff-indazole-3-carboxilato de metilo (0,50 g, 1,96 mmol) e carbonato de potássio (1,28 g, 9,29 mmol) em acetonitrilo (15 mL) é adicionado iodeto de etilo (1,31 g, 9,29 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reacção é agitada à temperatura ambiente durante 15 h. Remover o solvente em vácuo, diluir com água, e extrair com acetato de etilo (3x10 mL) . Os orgânicos combinados são secos sobre sulfato de sódio e concentrados a pressão reduzida. O material bruto é purificado por cromatografia "flash" eluindo com 8:2 hexano/acetato de etilo para dar 0,35 g (70%) do composto do titulo como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 4,03 (s, 3H) , 4,14 (s, 3H) , 7,42 (dd, J=8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,08 (d, J=8,8 Hz, 1H). 59 ΡΕ2178851 0 composto seguinte é preparado essencialmente como descrito na preparação do Intermediário da Preparação 41B, 6-Bromo-l-metil-lfl-indazole-3-carboxilato de metilo.

Intermediário da Preparação 41C: 5-Bromo-l-metil-lfí-indazolo-2-carboxilato de metilo 1H RMN (40 0 MHz, CDC13) δ 3,91 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 7,21 (d, J=0,8 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,42 (dd, J=8,8, 1,6 Hz, 1H) , 7, 80 (d, J=1,6 Hz, 1H) .

Intermediário da Preparação 42 Ácido 6-bromo-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico O composto do titulo é essencialmente preparado como descrito em J. Med. Chem. 2003, 46, 2446-2455.

Intermediário da Preparaçao 43 Éster etílico do ácido 6-bromo-benzo[b]tiofeno-3- carboxílico

Abordagem 1

Uma solução de ácido 6-bromo-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico (65 g, 252,8 mmole) e ácido sulfúrico (0,10 equiv, 25,3 mmol, 1,35 mL, 2,48 g) em etanol (1,0 L) é aquecida a 65°C durante 3 dias. A solução é arrefecida à 60 ΡΕ2178851 temperatura ambiente. O precipitado castanho claro resultante é filtrado. O bolo de filtração é lavado com metanol para produzir o composto do titulo (32g, 44%).

Abordagem 2

Cloreto de oxalilo (717,2 g, 5,56 mol, 3,5 eq) é adicionado a uma suspensão a 0-5°C de diclorometano (3,44 L) e cloreto de alumínio (753,4 g, 5,65 mol, 3,5 eq) . A suspensão resultante é agitada durante 30-60 minutos a 0-5°C e arrefecida de -20 a -25°C. É adicionada uma solução de 6-bromobenzo [d] tiofeno (344 g, 1,614 mol, 1 eq) em diclorometano (1,72 L) ao longo de 1 hora enquanto se mantém a temperatura de -20 a —25°C. A mistura de reacção é agitada durante 30 minutos de -20 a -25°C e aquecida a 18-20°C usando um banho de água morno. A mistura de reacção é filtrada durante l,5h a esta temperatura. A mistura de reacção é filtrada e o bolo de filtração é lavado com diclorometano (3x300 mL). 0 filtrado combinado é concentrado para produzir um óleo preto espesso no frasco (600 g). Este resíduo é dissolvido em diclorometano (1L) e adicionado a etanol (3,5 L) de -10 a 0°C em porções a uma velocidade de modo a manter a temperatura de 10 a 20°C. Uma vez completa a adição, a mistura de reacção é parcialmente concentrada para remover apenas o diclorometano e o vácuo é retirado. A mistura de reacção é aquecida a 60-70°C e agitada a esta temperatura durante 1 h. Após completar-se a reacção, a solução é decantada do alcatrão resultante. O alcatrão é descartado. A solução de etanol é evaporada até um resíduo. O resíduo é diluído com EtOAc (2 L). 61 ΡΕ2178851

Neste ponto, a presente mistura de reacção é combinada com a mistura de reacção de um outro lote de reacção para posterior processamento (começou-se com 330 g de 6-Bromobenzo[b]tiofeno, 1,549 mol). As misturas de reacção combinadas são deitadas numa mistura agitada de EtOAc (1L) e solução de água e sal (10 L) . As fases são separadas e a fase orgânica é lavada com solução de água e sal (2 L). A fase aquosa combinada é extraída com EtOAc (4 L) . A fase orgânica é lavada com solução de água e sal (1 L) . As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de magnésio e carvão, filtradas, e concentradas a pressão reduzida. O óleo resultante é ainda concentrado num forno a vácuo durante 15 h à temperatura ambiente para produzir sólidos cerosos após secagem (750 g). Os sólidos são suspensos em heptano (5 L) com agitação e a suspensão é aquecida a 70°C. É adicionado sulfato de magnésio (300 g) e a suspensão resultante é agitada durante 10 minutos a 70°C. A suspensão é filtrada. Os sólidos são suspensos em heptano (5 L) e aquecidos a 70°C. A suspensão é filtrada. Os sólidos são suspensos em heptano (5 L) e aquecidos a 70°C. A suspensão é agitada durante 10-20 minutos a esta temperatura e filtrada. O bolo de filtração é lavado com heptano (1 L). Os filtrados de heptano são recolhidos e concentrados a pressão reduzida para dar sólido castanho claro (550 g). Os sólidos são dissolvidos em heptano (4 L) a 60°C. A solução resultante é arrefecida de 35 a 50°C. A solução é deitada de forma homogénea em dois blocos de 62 ΡΕ2178851 sílica gel (1,5 kg cada um) eluindo com 0,5% de EtOAc em heptano. As fracções do produto puro são combinadas e concentradas a pressão reduzida. As fracções de produto impuro são combinadas, concentradas, e purificadas como descrito acima. O produto total purificado é isolado (500 g) e cristalizado a partir de heptano (1,2 L) . Os sólidos são recolhidos por filtração, lavados com heptano frio (200 mL, -20' °C), e secos num forno de vácuo à temperatura ambiente durante 15 h para produzir o composto do título (460 g, 51%) . Análise por GC 98,8%; XH RMN (DMS0-d6, 500 MHz): δ 8,65 (s, 1H) , 8,36 (d, 1H, J=1,5), 8,33 (d, 1H, LO co II •"D 7,63 (dd, 1H, J=2, 8,5), 4, 33 (q, 2H, J=7), 1,33 (t, 3H, J=6,5) . EXEMPLOS Exemplo 1 Ácido 5-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-l-il}-bifenil-2-carboxílico

OH 63 ΡΕ2178851

Passo 1 Éster metílico do ácido 5-{4-[ 5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-l-il}-bifenil-2- carboxílico

Uma mistura de éster metílico do ácido 5—(4— hidroxi-piperidin-l-il)-bifenil-2-carboxílico (318 mg, 1,02 mmol), 4-bromometil-5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazole (375 mg, 1,08 mmol), e borohidreto de sódio (52 mg, 1,30 mmol) em dimet ilf ormamida (4 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 2,5 h. A mistura é distribuída entre cloreto de amónio aguoso saturado e acetato de etilo.

As fases são separadas e a fase aguosa é extraída com acetato de etilo (3x) . As fases de acetato de etilo são lavadas com água e sal (3x) , secas (MgS04), e concentradas a pressão reduzida. O material bruto é purificado em sílica (40 g) eluindo com um gradiente de acetato de etilo em heptano (0-60%) para fornecer o composto do título (245 mg, 42%) como um filme vítreo. LC-ES/MS m/z 579,2 (M+l). 64 ΡΕ2178851

Passo 2

Acido 5-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-l-il}-bifenil-2-carboxílico

Uma mistura de éster metilico do ácido 5—{4—[5— ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-l-il} -bif enil-2-carboxí lico (240 mg, 416 μπιοίθε) em THF (4 mL) , MeOH (4 mL) e NaOH 5M (2,0 mL) é aquecida a 70°C durante 4 h. A mistura é arrefecida à temperatura ambiente e é adicionado HC1 5M (2,0 mL) . A mistura é concentrada à secura. É adicionada uma pequena quantidade de MeOH e o produto é precipitado adicionando água. O composto do titulo (200 mg, 85%) é recolhido por filtração a vácuo. LC-ES/MS m/z 564,0 (M+l).

Os compostos listados na Tabela 1 são preparados essencialmente como descrito na preparação do ácido 5 — {4 — [ 5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-l-il}-bifenil-2-carboxílico usando o material de partida apropriado.

Tabela 1

Ex N° Nome Dados 2 Ácido 5-{4-[5-ciclopropil-3-(2-trifluo-rometoxi-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-l-il}-bifenil-2-carboxílico LC-ES/MS m/z 579,2 (M+l) 65 ΡΕ2178851 (continuação)

Ex N° Nome Dados 3 Ácido 5-{4- [3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi]-pipe-ridin-l-il}-bifenil-2-carboxílico LC-ES/MS m/z 567,0 (M+l) 4 Ácido 4-{4- [3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperi-din-l-il}-naftaleno-l-carboxílico LC-ES/MS m/z 540,0 (M+l) 5 Ácido 4-{4- [5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-l-il}-3-metil-benzóico LC-ES/MS m/z 503,0 6 Ácido 4-{4-[5-isopropil-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-l-il}-benzóico LC-ES/MS m/z 505,0 (M+l) 7 Ácido 4-{4- [5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-l-il}-benzóico LC-ES/MS m/z 488,0 (M+l) 8 Ácido 4-{4-[5-ciclopropil-3-(2-trifluorometoxi-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-l-il}-2-metil-benzóico LC-ES/MS m/z 517,2 (M+l) 9 Ácido 4-{4- [5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-l-il}-2-metil-benzóico LC-ES/MS m/z 501,0 10 Ácido 4—{4—[3—(2,6-dicloro-fenil)-5-issopropil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-l-il}-2-metil-benzóico LC-ES/MS m/z 504,0 (M+l) 11 Ácido 4—{4—[3—(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-l-il}-benzóico LC-ES/MS m/z 490,0 (M+l) -66 - ΡΕ2178851 (continuação)

Ex N° Nome Dados 12 Ácido 4-{4- [ 5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-piperidin-l-il}-benzóico LC-ES/MS m/z 489,0 (M+l) 13 Ácido 4—{4—[3—(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[l,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-piperidin-l-il}-benzóico LC-ES/MS m/z 490,0 (M+l) 14 Ácido 4—{4— [3—(2,6-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-piperidin-l-il}-benzóico* ES/MS m/z 513,0 (M-l) 15 Ácido 4—{4—[2—(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-piperidin-l-il}-benzóico LC-ES/MS m/z 489,3 (M+l) 16 Ácido 4-{4- [4-ciclopropil-2-(2,6-dicloro-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-piperidin-l-il}-benzóico LC-ES/MS m/z 487,0 (M+l) * 0 Exemplo 14 envolve o uso de LiOH em vez de NaOH para a hidrólise do Passo 2.

Exemplo 17 Ácido 6—{4—[3—(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-l-il}-1-metil-lH-indole-3-carboxílico

67 ΡΕ2178851 Éster metílico do ácido 6-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-l-il}-1- metil-lH-indole carboxílico

Hidreto de sódio (60%, 93 mg, 1,2 equiv., 2,3 mmol) é adicionado à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto a uma solução de éster metilico do ácido 6 —(4 — hidroxi-piperidin-l-il)-l-metil-lH-indole-3-carboxílico (557 mg, 1,00 equiv. 1,93 mmol), iodeto de tetra-n-butilamónio (73 mg, 0,1 equiv, 193 μπιοίβε) e 4-bromometil-3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazole (674 mg, 1 equiv., 1,93 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (6 mL) . A mistura de reacção é agitada durante 6 h. NH4C1 aquoso saturado é adicionado e a solução aquosa resultante é extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas, e concentradas a pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia "flash" (40 g) eluindo com um gradiente de acetato de etilo:hexano (10% a 100%) para fornecer o composto do título como um sólido branco (205 mg, 19%) . ES/MS m/z 556,0 (M+l). 68 ΡΕ2178851

Passo 2 Ácido 6-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-l-il}-1-metil-lH-indole carboxílico

Uma solução de hidróxido de lítio 2N (0,9 mL, 5 equiv., 1,8 mmole) é adicionada a uma solução de éster metilico do ácido 6-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-l-il}-1-metil-1H-indole-3-carboxílico (200 mg, 1,00 equiv, 0,36 mmole) em 1,4-dioxano (4 mL). A mistura é agitada a 90°C durante 24 h. 0 solvente orgânico é removido, é adicionado HC1 1M para ajustar o pH a 3-4, e a solução aquosa resultante é extraída com diclorometano. As fases orgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas, e concentradas a pressão reduzida. 0 resíduo é purificado via cromatografia "flash" (12 g de sílica) eluindo com um gradiente de acetato de etilo em hexano (10% a 100%) para fornecer o composto do titulo como um sólido castanho pálido (168 mg, 86%). ES/MS m/z 542,0 (M+l).

Os compostos listados na Tabela 2 são preparados essencialmente como descrito na preparação do ácido 6 — {4 — [3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-l-il}-1-metil-lH-indole-3-carboxílico usando o material de partida apropriado. ΡΕ2178851 69

Tabela 2

Ex N° Nome Dados 18 Ácido 6-{4- [3-(2,6-dicloro-fenil)-5-iso-propil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-l-il }-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico ES/MS m/z 545,0 (M+l) 19 Ácido 6-{4- [ 5-ciclopropil-3-(2-trifluoro-metoxi-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-l-il }-l-metil-lH-indole-3-carboxílico ES/MS m/z 556,0 (M+l) 20 Ácido 6-{4- [5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-l-il }-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico ES/MS m/z 543,0 (M+l) 21 Ácido 4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil ) -isoxazol-4-ilmetoxi]-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxilico ES/MS m/z 488, 0 22 Ácido 4-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-l-il }-3-metil-benzóico ES/MS m/z 503, 0

Exemplo 23 Ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-l-il}-1-metil-lH-indole-3-carboxílico

70 ΡΕ2178851

Passo 1 Éster metílico do ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-l-il}-1-metil-lH- indole-3-carboxílico

Tetra-hidrofurano (4 mL) é adicionado à temperatura ambiente a uma mistura de 18-coroa-6 (306 mg, 1,14 mmole), derivado de potássio de álcool t-butilico (134 mg, 1,14 mmole) e éster metílico do ácido 6-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-1-metil-lH-indole-3-carboxílico (300 mg, 1,040 mmole). A mistura é agitada durante 15 minutos e depois é adicionado 4-bromometil-5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazole (361 mg, 1,04 mmole). Após 1,5 h, é adicionada uma solução saturada de NH4CI e extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e o solvente é removido a pressão reduzida. O resíduo é purificado via cromatografia "flash" (12 g de sílica) eluindo com um gradiente de hexano:acetato de etilo desde 20% até 100% para fornecer o composto do título (196 mg, 34%) como um sólido branco. ES/MS 554,0 (M+l)

Passo 2 Ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-l-il}-1-metil-lH-indole-3-carboxílico

Uma solução de hidróxido de lítio 2M (1,2 mL, 2,46 mmole) é adicionada a uma solução de éster metilico do 71 ΡΕ2178851 ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-l-il}-1-metil-lH-indole-3-carboxílico (195 mg, 351,7 μπιοΐθ) em 1,4-dioxano (5 mL) e a mistura é agitada a 80°C durante a noite. 0 solvente orgânico é removido e é adicionado HC1 (1M) para ajustar o pH a 3-4. 0 sólido é filtrado e lavado com água e acetonitrilo para fornecer o composto do titulo (165 mg, 87%), como um sólido branco. ES/MS m/z 540,0 (M+l).

Exemplo 24

Ácido 4-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-azepan-l-il}-benzóico, Isómero A

Passo 1 Éster etílico do ácido 4-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-azepan-l-il}-benzóico

O 72 ΡΕ2178851

Tetra-hidrofurano anidro (5 mL) é adicionado à temperatura ambiente a uma mistura de éster etílico do ácido 4-(4-hidroxi-azepan-l-il)-benzóico (364 mg, 1,38 mmol), 18-coroa-6 (407 mg, 1,52 mmole) , derivado de potássio de álcool t-butílico (178 mg, 1,52 mmole). A mistura é agitada durante 5 minutos e depois é adicionado 4-bromometil-5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazole (480 mg, 1,38 mmole). Após 1,5 h, o solvente é removido e é adicionada água. A fase aquosa é extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e o solvente é removido a pressão reduzida. O resíduo é purificado via cromato-grafia "flash" (40 g de sílica) eluindo com um gradiente de acetato de etilo/hexano (0% a 30%) para fornecer o composto do título como um sólido ceroso incolor (203 mg, 28%) . ES/MS 529,0 (M+l) HPLC Separação quiral: Chiralpak AD (250x4,6 mm, 10um): 6:4 Hex/IPA (0,2% DMEA) (caudal: 12 mL/minuto)

São obtidas 60 mg do isómero A

São obtidas 75 mg do isómero B

Passo 2 Ácido 4-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-azepan-l-il}-benzóico 73 ΡΕ2178851

Uma solução de hidróxido de lítio 2M (283 μό, 566 μπιοίθε) é adicionada a uma solução de éster etílico do ácido 4-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-azepan-l-il}-benzóico (isómero A, 60 mg, 113 μπιοίθε) em 1,4-dioxano (2 mL) e a mistura é agitada a 90°C durante a noite. 0 solvente orgânico é removido e é adicionado HC1 (1M) para ajustar o pH a 3-4. O sólido é filtrado e purificado via cromatografia "flash" (12 g de sílica) eluindo com um gradiente de diclorometano:acetato de etilo desde 10% a 20% para fornecer o composto do título (50 mg, 88%), como um sólido branco. ES/MS m/z 501,0 (M+l).

Exemplo 25

Ácido 4-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-azepan-l-il}-benzóico, Isómero B

O 74 ΡΕ2178851 0 composto do título é preparado essencialmente como descrito na passo 2 da preparação do ácido 4 —{4— [5 — ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-azepan-l-il}-benzóico, isómero A, usando o Isómero B, isolado a partir do Passo 1, de ácido 4-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-azepan-l-il}-benzóico. ES/MS m/z 501,0 (M+l).

Exemplo 26 Ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-azepan-l-il}-1-metil-lH-indole-3-carboxílico

Passo 1 Éster metílico do ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-azepan-l-il}-1-metil-lH-indole- 3-carboxílico

75 ΡΕ2178851

Uma mistura de cloridrato de 4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-azepano (298 mg, 0,713 mmol), éster metílico do ácido 6-bromo-l-metil-lH-indole-3-carboxílico (195 mg, 0,727 mmol), iodeto de cobre (I) (40 mg, 0,208 mmol), DL-prolina (60 mg, 0,516 mmol), e carbonato de potássio (385 mg, 2,79 mmol) em dimetilsulfóxido (3 mL) é aquecida a 100°C durante 18 h sob atmosfera de azoto. É adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura é extraida com acetato de etilo (3x) . As fases de acetato de etilo combinadas são lavadas com água (2x), água e sal (3x), secas (MgSCu) , e concentradas a pressão reduzida. O residuo é purificado via cromatografia "flash" (40 g de silica) usando um gradiente de acetato de etilo em heptano (0 a 70%) para fornecer o composto do título (47 mg, 12%). LC-ES/MS m/z 569,0 (M+l).

Passo 2 Ácido 6 — {4—[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-azepan-l-il}-1-metil-lH-indole-3-carboxílico

Seguindo o procedimento essencialmente como descrito no Exemplo 1, Passo 2 para ácido 5—{4—[5— ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-l-il}-bifenil-2-carboxílico, éster metílico do ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-azepan-l-il}-l-metil-lH-indole-3-carboxílico (47 mg, 0,083 mmol) forneceu 28 mg (61%) do composto do título. LC-ES/MS m/z 554,0 (M+l). 76 ΡΕ2178851 0 Exemplo 27, listado na Tabela 3, é preparado essencialmente como descrito na preparação do Exemplo 26, ácido 6 — {4—[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi ] -azepan-l-il} -l-metil-lfí-indole-3-carboxilico usando os materiais de partida apropriados. Para os Exemplos 27A-27D na Tabela 3, seguir o procedimento essencialmente como descrito no Exemplo 26, Passo 1, excepto que as reacções são completadas num tubo selado com aquecimento a 110°C. Para os Exemplos 27C-27D, Passo 2, substituir aproximadamente 10 eq de LiOH por NaOH suficiente para que a reacção se complete e adicionar água em quantidade igual (vol/vol) a tetra-hidrofurano e metanol. Agitar a mistura de reacção durante a noite à temperatura ambiente, neutralizar a pH 6 com HC1 IN, e concentrar à secura. Diluir o material com água, extrair com acetato de etilo, secar com Na2SC>4 e concentrar para dar os compostos do titulo.

Tabela 3

Ex N° Nome Dados 27 Ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro- ES/MS (M+l) fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-azepan-l-il}- 557 benzo[b]tiofeno-3-carboxilico 27A Ácido 5-(4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro- ES/MS (M+l) fenil)-isoxazol-4-il)metoxi)-piperidin-1- 541 il) -l-metil-lií-indolo-2-carboxílico 77 ΡΕ2178851 (continuação)

Ex N° Nome Dados 2 7B Ácido 5-(4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro- ES/MS (M+l) fenil)-isoxazol-4-il)metoxi)-piperidin-1- 544 il)benzo[b]tiofeno-2-carboxilico 27C Ácido 6-(4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro- ES/MS (M+l) fenil)-isoxazol-4-il)metoxi)-piperidin-1- 544 il)benzo[d]isotiazole-3-carboxílico 27D Ácido 6-(4-( (5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro- ES/MS (M+l) fenil)-isoxazol-4-il)metoxi)-piperidin-1- 543 il)-1-metil-l.ff-indolo-2-carboxílico

Exemplo 28 Ácido trans-4-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexil}-benzóico

Passo 1 Éster metilico do ácido trans-4-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexil}-benzóico 78 ΡΕ2178851

Éster 4—{4—[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-il-metoxi]-ciclo-hexil}-fenílico do ácido trans-trifluoro-metanossulfónico (1,03 mmol, 606,00 mg), metanol (10 mL) , acetonitrilo (15 mL), trietilamina (5,17 mmol, 720, 00 μΜ , Pd(OAc)2 (52,56 μπιοίθε; 11,80 mg), e 1,4-bis (difenilfosf ino) butano (61,90 μιηοίθε, 26,40 mg) são combinados e aquecidos a 100°C sob gás CO (100 psi) durante 4 h. A mistura de reacção é arrefecida, filtrada, e concentrada a pressão reduzida. A mistura bruta é purificada por cromatografia radial (placa de 4 mm) eluindo com um gradiente de hexanos/EtOAc (85:15 a 80:20) para dar o composto do titulo (422 mg, 82%) como um sólido branco. MS m/z 501,8 (M+l).

Passo 2 Ácido trans-4-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexil}-benzóico Éster metilico do ácido trans-4-{4-[5- ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexil}-benzóico (823,31 μπιοΙθΞ, 412,00 mg) é dissolvido em tetra-hidrofurano (8 mL) e metanol (10 mL). É adicionado NaOH 2N aquoso (2,5 mL, 5 mmol) e a mistura é 79 ΡΕ2178851 aquecida a 52°C durante 2 h. A mistura de reacção é arrefecida e concentrada a pressão reduzida. 0 resíduo é diluído com água (10 mL) e acidificado com HC1 5N (1 mL). 0 sólido é recolhido por filtração, lavado com água, e seco em vácuo para dar o composto do título (313 mg, 78%) como um sólido branco. MS m/z 487,8 (M+l).

Exemplo 29 Ácido 4-{4-[5-ciclopropil-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexil}-benzóico

O composto do título é preparado essencialmente de acordo com a preparação de ácido trans-4-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi] -ciclo-hexil}-benzóico usando o material de partida apropriado. ES/MS m/z 502,0 (M+l).

Exemplo 30 Ácido cis-6-{4-[5-ciclopropil-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexil}-l-metil-lH-indole-3-carboxílico 80 ΡΕ2178851

Passo 1 Éster metílico do ácido cis-6-{4-[5-ciclopropil-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexil}-1-metil-lH-indole-3-carboxílico

O composto do título como uma mistura cis/trans é preparado essencialmente como descrito na preparação de ácido trans-5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)— 4 —{4 —[4-(4-metoxi-benziloxi)-fenil]-ciclo-hexiloximetil}-isoxazole partindo de éster metílico do ácido 1,6-(4-hidroxi-ciclo-hexil)-1-metil-lH-indole-3-carboxílico (202 mg, 0,703 mmol) e 4-bromometil-5-ciclopropil-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-isoxazole (382 mg, 1,05 mmol). Os isómeros são separados por cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de 25-40% EtOAc/Hexanos para fornecer o isómero cis [62 mg, 15,5%; MS m/z 569,0 (M+l)] e isómero trans [52 mg, 13%; MS m/z 569, 0 (M+l)] . 81 ΡΕ2178851

Passo 2 Ácido cis-6-{4-[5-ciclopropil-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexil}-1-metil-lH-indole-3- carboxílico 0 composto do título (42 mg, 69%) é preparado essencialmente como descrito no Passo 2 do ácido trans-4-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexil}-benzóico usando éster metílico do ácido cis-6-(4-hidroxi-ciclo-hexil)-1-metil-lH-indole-3- carboxílico (62 mg, 0,11 mmol) isolado no Passo 1 acima. MS m/z 555,2 (M+l) .

Exemplo 31 Ácido trans-6-{4-[5-ciclopropil-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexil}-1-metil-lH-indole- 3-carboxílico

O composto do título (62 mg, 63%) é preparado essencialmente como descrito no Passo 2 do ácido cis-6-{4-[ 5-ciclopropil-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexil}-1-metil-lH-indole-3-carboxílico usando o isómero trans isolado no Passo 1 da preparação de 82 ΡΕ2178851 éster metílico do ácido cis-6-{4-[5-ciclopropil-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexil}-1-metil-lH-indole-3-carboxílico. ES/MS m/z 555,2 (M+l).

Exemplo 32

Acido 6-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-l-il}-1-metil-lH-indole-3-carboxílico

Passo 1 2,6-Dicloro-benzaldeído oxima

Hidróxido de sódio 3N (3,14 L, 9,43 mol) é adicionado gota à gota a uma suspensão agitada de cloridrato de hidroxilamina (675,55 g, 9,43 mmol) em 0,5 L de água a 0°C. A esta mistura é adicionada gota à gota uma suspensão de 2,6-diclorobenzaldeido (1500 g, 8,57 mmol) em 7,5 L de etanol e a reacção é aquecida a 90°C durante a noite. A mistura é arrefecida à temperatura ambiente e depois, concentrada à secura. O sólido é triturado numa 83 ΡΕ2178851 mistura de tbO/EtOH, 10:1 (4,4 L), filtrado e seco sob alto vácuo a 45°C durante a noite. São obtidas 1621, 78 g do composto do titulo (99% de rendimento) como um sólido branco. MS (m/z): 190 (M+l).

Procedimento alternativo: Adicionar trietilamina (23,1 g, 229 mmol) gota à gota a uma solução de 2,6-dicloro-benzaldeído (20,0 g, 114 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (10,3 g, 149 mmol) em diclorometano (200 mL). Agitar a mistura de reacção durante 8 h. Adicionar água (200 mL) . Separar as fases e extrair a fase aquosa com diclorometano (100 mL). Lavar as fases orgânicas combinadas com água (100 mL). Concentrar as fases orgânicas combinadas para fornecer 28,8 g (94%) do composto do titulo.

Passo 2 2,6-Dicloro-benzaldeído cloro-oxima

OH N-clorosuccimimida (1162 g, 8,53 mol) em DMF (4,5 L) é adicionada gota à gota a uma solução de 2,6- diclorobenzaldeído oxima (1621,78 g, 8,53 mol) em DMF (5,3 L) aquecida a 40° C (a adição completa-se em cerca de 6

horas). A mistura é agitada durante lha essa temperatura. A reacção é arrefecida à temperatura ambiente, deitada em 84 ΡΕ2178851 Η2Ο (30 L) a 0°C, e extraída com MTBE (36 L) e a fase aquosa descartada. A fase orgânica é lavada com água e sal, seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada à secura (a 30°C) . O produto bruto, como um sólido-óleo, é triturado em 1L de hexano e o sólido formado é filtrado e seco em vácuo para obter o composto desejado (1440,9 g, 75% de rendimento). MS (m/z): 224 (M+l).

Procedimento alternativo: Adicionar uma solução de N-clorosuccinimida (8,4 g, 62,8 mmol) em DMF (33 mL) a uma solução a 42°C de 2,6-dicloro-benzaldeído oxima (217 g, 1,14 mol) em DMF (700 mL) . Agitar durante 30 minutos e depois adicionar uma solução de N-clorosuccinimida (159 g, 1,19 mol) em DMF (617 mL) enquanto se mantém a temperatura entre 40°C e 45°C. Agitar durante 1 hora. Arrefecer à temperatura ambiente e agitar durante 2 h. A solução resultante do composto do título é usada directamente no Passo 3.

Passo 3 Éster metílico do ácido 5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazole-4-carboxílico

85 ΡΕ2178851

Trietilamina (1,82 L, 12,84 mol) é adicionada a éster metilico do ácido 3-ciclopropil-3-oxo-propiónico (913 g, 6,42 mol) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Depois, a mistura é arrefecida a cerca de 10°C e é adicionada lentamente (a temperatura interna não deve exceder 24°C) uma suspensão de 2,6-dicloroben-zaldeico cloro-oxima (1440,9 g, 6,42 mol) em EtOH (3,2 L). Após a adição, a reacção é agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reacção é diluida com EtOAc (5,3 L) e lavada com água (1,7 L). As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com EtOAc (3L) . Os orgânicos combinados são lavados com água e sal, secos sobre Na2S04 (anidro) , filtrados e concentrados a cerca de 10% do seu volume mtotal. 0 precipitado formado é filtrado, triturado com éter (2L) e seco sob vácuo para obter o composto do título (1275,36 g, 64% de rendimento) como um sólido branco. MS (m/z): 312 (M+l).

Procedimento alternativo: Adicionar trietilamina (20,2 g, 0,2 mol) a éster metilico do ácido 3-ciclopropil-2-oxo-propiónico (18,5 g, 0,13 mol) e agitar à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionar a solução resultante a 1/10 de uma solução em DMF, previamente preparada, de 2,5-diclorobenzaldeído cloro-oxima (Procedimento alternativo do Passo2) entre 10°C e 20°C. Aquecer de 25 a 30°C e agitar durante 20h. Adicionar água (285 mL). Agitar durante lhe filtrar para produzir 30,2 g (56%) do composto do título. ΡΕ2178851 86

Passo 4 [ 5-Ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-il]-metanol

Hidreto de di-isobutilalumínio lM/tolueno (4,62 L, 4,62 mol) é adicionado gota à gota a uma solução agitada de éster metilico do ácido 5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil )-isoxazole-4-carboxílico (687, 14 g, 2,20 mol) em THF (4,4 L) a 0°C. A reacção é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. É adicionado metanol (150 mL) sobre a mistura a 0°C e agitada durante 10 min. Depois, é adicionada água (2,2 L) e EtOAc (4,3 L) . O precipitado formado é filtrado através de celite e todos os solventes são removidos em vácuo. O sólido é triturado em 1L de hexano e seco sob filtração a vácuo para obter o composto do título (534, 7 g, 85% de rendimento) como um sólido branco. MS (m/z): 312 (M+l).

Procedimento alternativo: Arrefecer uma solução de éster metilico do ácido 5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil ) -isoxazole-4-carboxí lico (62,4 mg, 200 mmol) em diclorometano (400 mL) a 0°C. Adicionar hidreto de di-isobutilamónio (440 mL, 1,0 M, 440 mmol) enquanto se mantém a temperatura entre -5°C e 0°C. Agitar a mistura resultante 87 ΡΕ2178851 durante 30 min. Aquecer de 15 a 25°C e agitar durante 3 h. Adicionar a solução da reacção a HC1 2,0 M (800 mL) de ~8°C a 10°C. Agitar durante 30 minutos. Separar as fases e extrair a fase aquosa com diclorometano (200 mL). Lavar as fases orgânicas combinadas com água (3x100 mL). Concentrar a fase orgânica a 180 mL de volume total. Adicionar heptano (350 mL). Filtrar o sólido resultante para produzir 51,5 g (90%) do composto do titulo.

Passo 5 4-Bromometil-5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazole

A uma solução de 30 g (105,58 mmol) de [5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-il]-metanol em 210 mL de diclorometano são adicionadas 41,96 g (158 mmol) de trifenilfosfina. A mistura resultante é arrefecida num banho de gelo (cerca de 0-10°C) e adicionada em porções a tetrabrometo de carbono (53 g, 158,37 mmol). A reacção é agitada à temperatura ambiente durante 2 h. 0 solvente é evaporado para obter um óleo laranja que é purificado em cromatografia de coluna de sílica gel usando Hexanos a hex/EtOAc 8:2 como eluente, para obter 33 g do composto do título como um sólido branco (90%) . MS (m/z) : 346 (M+l) . ΡΕ2178851

Procedimento alternativo: Arrefecer uma solução de (5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-il]- metanol (100 g, 0,35 mol) em diclorometano (1200 mL) a -10°C. Adicionar tribrometo de fósforo (105 g, 0,39 mol) gota à gota enquanto se mantém a temperatura entre -5°C e 0°C. Agitar de -5°C a 0°C durante 30 min. Deixar aquecer até entre 20°C e 25°C e agitar de 20°C até 35°C durante 2 h. Arrefecer a mistura de reacção de 0°C até 5°C. Adicionar uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (775 mL) gota à gota. Separar as fases. Extrair a fase aquosa com diclorometano (2x350 mL) . Lavar as fases orgânicas combinadas com água (3x500 mL) . Concentrar a fase orgânica para produzir 115 g (94%) do composto do titulo como um sólido.

Passo 6 Éster t-butílico do ácido 4 [5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidina-l-carboxílico

A uma solução de 13,05 g (64,83 mmol) de éster t-butilico do ácido 4-hidroxi-piperidina-l-carboxílico em THF (120 mL) é adicionado a 0°C (banho de gelo) 18-coroa-6 89 ΡΕ2178851 (19,6 g, 73,48 mmol) e t-butóxido de potássio (8,68 g, 73,48 mmol). A mistura resultante é agitada durante 20 min à temperatura ambiente, e adicionada gota à gota a uma solução de 4-bromometil-5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-f enil)-isoxazole (15 g, 43,22 mmol) em 75 mL de THF. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 14 h. À mistura de reacção é adicionada água (500 mL) , e é extraida com EtOAc (3x200 mL) . Os orgânicos são lavados com água e sal (2x250 mL) , secos (Na2S04) , filtrados e concentrados para produzir um produto bruto que é purificado por cromatografia "flash" eluindo com Hexanos/EtOAc 8:2, para obter o composto do título como um óleo amarelo pálido (16 g (79%)). MS (m/z): 467 (M+l).

Passo 7 4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidina

Num balão (500 mL) arrefecido (banho de gelo) sob azoto, é adicionada uma solução de éster t-butílico do ácido 4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidina-l-carboxílico (16 g, 34,3 mmol) em 90 ΡΕ2178851 diclorometano (80 mL) . Isto é seguido por adição gota à gota de ácido trifluoroacético (80 mL) (adicionado ao longo de 30 minutos). A reacção é agitada à temperatura ambiente durante 90 minutos. O solvente é removido sob vácuo, é adicionado EtOAc (400 mL), e a mistura é lavada com NaOH 2N (2x250 mL) e água e sal. A fase orgânica é seca sobre MgSCh, filtrada e evaporada para obter o composto do titulo como um óleo castanho (11,78 g, 93%). MS (m/z): 367 (M+l).

Procedimento Alternativo: Passos 6 e 7 combinados para formar Cloridrato de 5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-4-((piperidin-4-iloxi)metil)isoxazole

Arrefecer uma solução de éster t-butílico do ácido 4-hidroxi-piperidina-l-carboxílico (352 g, 1,75 mol) e 18-coroa-6 (463 g, 1,75 mol) em THF entre 0°C e 5°C. Adicionar t-butóxido de potássio (268 g, 2,39 mol) enquanto se mantém a temperatura entre 0 e 10°C. Arrefecer a mistura resultante de -10°C a -5°C. Adicionar uma solução a 40% em peso de 4-bromometil-5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazole em THF (1,38 kg, 1,59 mol) enquanto se mantém a temperatura entre -5°C e 0°C. Deixar a mistura a aquecer de 15°C a 25°C e agitar durante 2h. Arrefecer de 0°C a 5°C, e 91 ΡΕ2178851 adicionar água gota à gota enquanto se mantém a temperatura entre 0°C e 10°C. Adicionar acetato de etilo (3,5 L) e água e sal (5,5, L) . Separar as fases e extrair a fase aquosa com acetato de etilo (2x2,5 L) . Lavar as fases orgânicas combinadas com água e sal (3x5,5 L) . Concentrar a fase orgânica sob vácuo a aproximadamente 1,5 L de volume total para produzir uma solução de produto bruto éster t-butilico do ácido 4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidina-l-carboxílico. Adicionar mais acetato de etilo (3,0 L) . Arrefecer a solução de 0°C a 5°C. Adicionar HC1 (gasoso) (319 g, 8,75 mol) enquanto se mantém a temperatura entre 0°C e 5°C. Deixar aquecer de 15°C até 25°C e agitar durante 4 horas. Concentrar a mistura sob vácuo a aproximadamente 1,2 L de volume total. Filtrar o sólido resultante e lavar com acetato de etilo frio (2x0,6 L) . Secar para produzir 506 g (79%) do composto do título como um sólido esbranquiçado. pf 200-202 °C (por calorimetria de varrimento diferencial).

Passo 8 Ácido 6-bromo-indole-3-carboxílico

H H

Bromo (49,58g, 3100 mmol) é adicionado lentamente a uma suspensão branca de ácido indole-3-carboxílico (50 g, 92 ΡΕ2178851 310 mmol) em 500 mL de ácido acético à temperatura ambiente, e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante a noite. 0 sólido formado é filtrado e seco sob vácuo durante 3 horas para produzir 45 g do composto do título como um sólido cinzento (60%). MS (m/z): 240 (M+l)

Passo 9 Éster metílico do ácido 6-bromo-lH-indole-3-carboxílico

O

H

Cloreto de acetilo (29,43 g, 374 mmol) é adicionado lentamente à temperatura ambiente a uma solução de ácido 6-bromo-indole-3-carboxílico (45 g, 187,46 mmol) em 500 mL de metanol e a solução resultante é agitada a 65°C durante a noite. A reacção é arrefecida à temperatura ambiente. Aparece um precipitado branco quando se arrefece. Após agitar 2h à temperatura ambiente, o sólido é filtrado e seco sob vácuo. São obtidas 34,4 g (72%) do composto do título como um sólido castanho claro. MS (m/z): 254 (M+l)

Passo 10 Éster metílico do ácido 6-bromo-l-metil-lH-indole-3-carboxílico 93 ΡΕ2178851

A uma mistura de 25 g (98,39 mmol) de éster metílico do ácido 6-bromo-lH-3-carboxílico e 27,20 g (196 mmol) de carbonato de potássio em 300 mL de acetonitrilo é adicionado à temperatura ambiente iodeto de metilo (20,95 g, 147,6 mmol). A mistura de reacção é agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. 0 solvente é evaporado, 500 mL de água são adicionados, e a fase orgânica é extraída com acetato de etilo (3x3oo mL) . Os orgânicos são combinados, secos sobre sulfato de magnésio e evaporados. 0 material bruto é purificado por cromatografia em silica gel eluindo com hex/EtOAC 8:2. 0 composto do titulo (23,3 g (88%)) é obtido como um sólido castanho. MS (m/z): 268 (M+l).

Procedimento alternativo: Adicionar carbonato de dimetilo (1,3 L, 12,4 mol) a uma mistura de éster metílico do ácido 6-bromo-lfí-indole-3-carboxílico (1,3 kg, 5,1 mol) e carbonato de potássio (1,41 g, 10,2 mol) em DMF (6,0 L) à temperatura ambiente. Aquecer a mistura a 130°C e agitar durante a noite. Arrefecer a mistura de reacção a ~3°C e adicionar água gelada (6 L) . Filtrar o sólido resultante, lavar com metanol (2 L) e secar nm forno a vácuo para produzir 1,1 kg (82%) do composto do título. 94 ΡΕ2178851

Passo 11 Éster metílico do ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-l-il}-1-metil-lH- indole-3-carboxílico

Um balão de fundo redondo de 250 mL selado sob azoto é carregado com 4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidina (15 kg, 40,84 mmol), éster metílico do ácido 6-bromo-l-metil-lH-indole-3-carboxilico (15,33 g, 57,18 mmol); carbonato de potássio (11,29 g, 81,68 mmol), iodeto de cobre(I) (3,11 g, 16,34 mmol), e prolina (1,88 g, 16,34 mmol) em 80 mL de dimetilsulfóxido. A mistura de reacção é aquecida a 120°C durante 16 h. Depois, é arrefecida até à temperatura ambiente, bloqueada com água (200 mL) e extraída com EtOAc (3x150 mL). Os orgânicos são lavados com água e água e sal, secos sobre MgS04, filtrados e evaporados. O material bruto é purificado por cromatografia "flash" em sílica gel usando hex/EtOAc 8:2 até 1: como sistema de eluição, para obter 9,8 g do composto do título como um sólido branco (43%) . MS (m/z): 554 (M+l) 95 ΡΕ2178851

Passo 12 Ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-l-il}-1-metil-lH-indole-3-carboxílico

Num balão de fundo redondo de 500 mL sob azoto, contendo uma solução de 9 g (16,23 mmol) de éster metílico do ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil) - isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-l-il}-1-metil-lH-indole-3-carboxílico em 80 mL de metanol, 80 mL de THF e 30 mL de dioxano, é adicionado KOH 2N (40 mL, 81,16 mmol). A mistura de reacção é agitada a 70°C durante a noite. A mistura de reacção é então arrefecida à temperatura ambiente, e o solvente removido sob vácuo. 0 resíduo é diluído com 100 mL de água, e lavado com MTBE. A fase aquosa é acidificada (pH 5) pela adição de HC1 2N, depois, é extraída com CH2C12 (3x150 mL). Os orgânicos são secos sobre MgS04, filtrados, e evaporados para produzir um sólido verde-claro que é recristalizado a partir de MeOH/CH3CN (6,05 g (70%)). MS (m/z): 540 (M+l)

Passo 10A 6-Bromo-1-metil-lff-indole-3-caraboxilato de t-butilo 96 ΡΕ2178851

Dissolver éster metílico do ácido 6-bromo-l-met il-lfí-indole-3-carboxí lico (17,16 kg, 63,98 mol) em tolueno (134,5 kg) sob atmosfera de azoto. Agitar pelo menos 15 minutos. Adicionar sulfato de magnésio para secar e carvão para descorar a solução e agitar pelo menos 30 minutos. Filtrar a mistura. Dissolver t-butóxido de sódio (21,5 kg, 223,70 mol) em tolueno (43,7 kg) sob uma atmosfera de azoto. Adicionar a solução da mistura de material de partida à solução de t-butóxido de sódio e aquecer a mistura de reacção lentamente ao longo de aproximadamente 2-3 horas a uma temperatura de 105-108°C e manter a temperatura durante 30-60 minutos. Seguir por TLC até não se observar material de partida. Arrefecer a reacção à temperatura ambiente e bloquear a mistura com água (177,2 kg) arrefecida a 0-10°C. Agitar a mistura de reacção durante pelo menos 30 minutos e separar a fase aquosa e emulsão. Lavar a mistura orgânica com água e sal (2x47,7 kg) mantendo a emulsão com a lavagem aquosa de água e sal. Extrair as fases aquosas combinadas com tolueno (2x29,9 kg). Filtrar a fase orgânica e qualquer emulsão através de terra de diatomáceas. Lavar o bolo de filtração com tolueno (6,1 kg). Lavar as fases orgânicas combinadas com água e sal (2x47,7 kg) . Adicionar sulfato de magnésio 97 ΡΕ2178851 (7 kg) e carvão (850 g) e agitar durante 30 minutos. Filtrar a mistura e concentrar o filtrado a 50-55°C para o volume mais baixo que possa ser agitado. Interromper o aquecimento e adicionar heptano (47,3 kg) à mistura. Arrefecer a suspensão a 0-5°C durante pelo menos 2 horas e recolher os sólidos por filtração. Lavar os sólidos com heptano arrefecido a 0-5°C. Secar os sólidos a 30-35°C durante 12-72 horas sob vácuo para dar 13,110 kg (66%) do composto do título.

Passo 10B 6-Iodo-l-metil-lfí-indole-3-carboxilato de t-butilo

Adicionar 6-bromo-l-metil-lfí-indole-3-carboxilato de t-butilo (25,87 kg, 83,4 mol) a 1,4-dioxano (187,3 kg) sob atmosfera de azoto. Adicionar iodeto de sódio (25 kg, 166,79 mol), iodeto de cobre (3,2 kg, 16,80 mol), N,N'-dimetiletilenodiamina (2,9 kg, 32,90 mol) à mistura de reacção e aquecer a refluxo (~102°C) durante 36-48 horas. Arrefecer a mistura à temperatura ambiente, filtrar através de 2 filtros "in line" em série, (1 hm e 0,45 hm respectivamente) num reactor seco de tamanho apropriado, e lavar com dioxano (2x5,4 kg). Adicionar iodeto de sódio 98 ΡΕ2178851 (12,5 kg, 83,39 mol), iodeto de cobre (1,6 kg, 8,4 mol), e N, N'-dimetiletilenodiamina (1,5 kg, 17,02 mol) e aquecer a mistura em refluxo durante 36-48 horas. Arrefecer a 15-3 0°C, adicionar água (417 kg) à mistura de reacção, e agitar pelo menos 1 hora à temperatura ambiente. Recolher os sólidos por filtração e lavar com água. Adicionar os sólidos a acetato de etilo (188,1 kg) e agitar durante 30 minutos. Filtrar os sólidos não dissolvidos através de um filtro em placa com uma almofada de filtro de polipropileno e filtrar o filtrado através de 2 filtros "in line" em séris (1 μπι e 0,45 μπι respectivamente) . Lavar os sólidos com acetato de etilo (2x81,7 kg, agitar durante pelo menos 30 minutos, e separar. Repetir se a fase aquosa de amónia não estiver incolor. Lavar com água e sal (57,8 kg), agitar durante pelo menos 15 minutos, e separar. Adicionar sulfato de magnésio (6 kg) e carvão (500 g) e agitar durante 20 minutos. Filtrar a mistura através de 2 filtros "in line" em série (1 μπι e 0,45 μιη respectivamente) num reactor seco de tamanho apropriado, e lavar o reactor com acetato de etilo (2x11,7 kg) com filtração subsequente através de 2 filtros "in line". Concentrar os filtrados combinados a uma temperatura de 35-40°C para o volume mais baixo que possa ser agitado. Adicionar metanol (26,4 kg) e concentrar para o volume mais baixo que possa ser agitado. Adicionar metanol, (66 kg) e arrefecer a 0-10°C e recolher o sólido por filtração. Adicionar o sólido a metanol (197,9 kg) e aquecer em refluxo até se obter uma solução límpida. Arrefecer a 0-5°C ao longo de 2-3 horas e agitar durante pelo menos 2 horas. Recolher os sólidos por filtração, 99 ΡΕ2178851 lavar o reactor com metanol (2x13,2 kg), arrefecer metanol a 0-5°C e usar para lavar os sólidos filtrados. Secar sólidos a 35-40°C durante 12-72 horas sob vácuo para dar 16,412 kg (55%) do composto do titulo.

Passo 11 A 6-(4-{[3-(2,6-diclorofenil)-5-ciclopropilisoxazol-4-ilmetoxi}piperidil)-1-metilindole-3-carboxilato de t-butilo

Adicionar cloridrato de 5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)-4-[(piperidin-4-iloxi)metil]isoxazole (15,609 kg, 38,66 mol) a tolueno (229,5 kg) sob atmosfera de azoto. Adicionar 6-iodo-l-metilindole-3-carboxilato de t-butilo (18,0 kg, 50,39 mol) e t-butóxido de sódio (9,3 kg, 96,76 mol) e aquecer a 55-60°C durante pelo menos 1 hora. Adicionar 2-diciclo-hexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bi-fenilo (304 g, 0,77 mol) e tris(dibenzilideno acetona) dipaládio, Pd2dba3 (354 g, 0,39 mol) e aquecer a mistura a 55-60°C. Não deixar a temperatura subir acima de 65°C. Seguir por TLC até não se observar material de partida (cloridrato de 5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)-4-[(pi-peridin-4-iloxi)metil]isoxazole). Interromper o aquecimen- 100 ΡΕ2178851 to, adicionar água (31,2 kg) e arrefecer a mistura a 15-30°C. Separar as fases e filtrar a fase aquosa e emulsão através de terra de diatomáceas. Lavar o bolo de filtração de filtração com tolueno (2x5,4 kg) e combinar as lavagens com o filtrado aquoso. Agitar durante 10 minutos e separar as fases. Combinar a fase orgânica com a fase orgânica original. Tornar a extrair a fase aquosa com tolueno (13,5 kg). Combinar os orgânicos e lavar com água e sal (2x30,3 kg) e separar as fases. Adicionar sulfato de magnésio (5,0 kg) e carvão (800 g) à fase orgânica e agitar durante 20 minutos. Filtrar a mistura. Lavar o bolo de filtração com tolueno (5,4 kg) e combinar os orgânicos. Adicionar sílica gel (7,0 kg), e agitar durante 20-30 minutos. Adicionar sílica gel derivatizada com tiol (6,2 kg) e agitar durante pelo menos 15 horas. Filtrar os sólidos. Lavar o bolo de filtração com tolueno (2x10,8 kg) e combinar lavagens com filtrado. Concentrar as lavagens a 50-55°C para o volume mais pequeno que se possa agitar. Arrefecer a 15-30°C e adicionar heptano (22,3 kg) num fluxo fino. Agitar durante 30-60 minutos. Adicionar heptano (21,3 kg) num fluxo fino e agitar durante pelo menos 1 hora. Arrefecer a 0-5°C e agitar durante 1-2 horas. Recolher os sólidos por filtração. Lavar o bolo de filtração com heptano (2x4,2 kg) arrefecido a 0-5°C. Secar os sólidos a 50-55°C durante 12-72 horas sob vácuo. Adicionar os sólidos secos a tolueno (45,7 kg) e aquecer até se obter uma solução límpida. Arrefecer a 15-30°C e adicionar heptano (36,2 kg). Agitar durante 30-90 minutos à temperatura ambiente. Adicionar heptano (18,1 kg) e agitar durante 30-90 minutos. Repetir a 101 ΡΕ2178851 adição de heptano (18,1 kg) e agitar durante 1-2 horas. Arrefecer a suspensão a 0-5°C e agitar durante 30-90 minutos. Recolher os sólidos por filtração. Lavar o bolo de filtração com heptano (2x9,0 kg) arrefecido a 0-5°C. Secar os sólidos a 50-55°C durante 12-72 horas sob vácuo. Adicionar os sólidos secos a metanol (118,6 kg) e aquecer a suspensão em refluxo durante 30-60 minutos. Arrefecer a suspensão a 0-5°C e agitar durante 30-60 minutos. Recolher os sólidos por filtração. Lavar o bolo de filtração com metanol (16,9 kg) arrefecido a 0-5°C. Secar os sólidos a 45-50 °C durante 12-72 horas sob vácuo para dar 19,102 kg (89%) do composto do titulo.

Passo 12A Ácido 6 — {4—[5-Ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi}-piperidin-l-il}-l-metil-lH-indole-3-carboxílico

OH A ácido fórmico (116,5 kg), adicionar 6—(4—{ [3 — (2,6-diclorofenil)-5-ciclopropilisoxazol-4-ilmetoxi}pipe-ridil)-l-metilindole-3-carboxilato de t-butilo (19,102 kg, 102 ΡΕ2178851 34, 45 mol) sob atmosfera de azoto. Agitar a mistura a 20-30°C durante 24-72 horas. Seguir por HPLC até não se observar material de partida. Adicionar água (286,5 kg) e agitar durante pelo menos 1 hora. Adicionar água (133,7 kg) e agitar durante pelo menos 30 minutos, repetir com mais adição de água (133,7 kg) com agitação durante pelo menos 30 minutos. Recolher os sólidos por filtração e lavar o bolo de filtração com água (33x30 kg). Adicionar os sólidos húmidos ao metanol (75,5 kg) e agitar a suspensão durante pelo menos 12 horas. Arrefecer a suspensão a 0-5°C e agitar durante pelo menos 1 hora. Recolher os sólidos por filtração. Lavar os sólidos com uma solução de metanol (9,1 kg) e água (1,1 kg) arrefecida a 0-5°C e repetir. Secar os sólidos a 50-55°C durante 12-72 horas sob vácuo. Adicionar os sólidos ao ácido fórmico (28,5 kg) e água (2,3 kg) e agitar durante 10-20 minutos. Filtrar a mistura. Adicionar água (49,7 kg) e agitar durante 30-60 minutos. Adicionar água (2x36,6 kg) e agitar durante pelo menos 30 minutos. Recolher os sólidos por filtração e lavar com água (3x 15,9 kg). Adicionar os sólidos recolhidos a metanol (58,2 kg). Agitar durante pelo menos 12 horas, arrefecer a 0-5°C e agitar durante pelo menos 1 hora. Recolher os sólidos por filtração. Lavar os sólidos com uma solução de metanol (8,1 kg) e água (1,1 kg) arrefecida a 0-5°C, repetir uma vez. Adicionar os sólidos recolhidos a uma solução de metanol (115,6 kg) e água (14,6 kg). Aquecer a suspensão em refluxo durante 2-3 horas, arrefecer a 0-5°C e agitar 1 hora. Recolher os sólidos por filtração. Lavar os sólidos com uma solução de metanol (17,3 kg) e água (2,2 kg) arrefecida a 103 ΡΕ2178851 0-5°C, repetir uma vez. Secar os sólidos recolhidos a 60-65°C durante 12-72 horas sob vácuo para dar 13,584 kg (73%) do composto do título.

Exemplo 33 Ácido 4-{4 - [ 5-Ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-azepan-l-il}-benzóico

2,6-Diclorobenzaldeído oxima

Hidróxido de sódio 3N (3,14 L, 9,43 mol) é adicionado gota à gota a uma suspensão agitada de cloridrato de hidroxilamina (675,55 g, 9,43 mol) em 0,5 L de água a 0°C. A esta mistura é adicionada gota à gota uma suspensão de 2,6-diclorobenzaldeído (1500 g, 8,57 mol) em 7,5 L de etanol e a reacção é aquecida a 90°C durante a 104 ΡΕ2178851 noite. A mistura é arrefecida à temperatura ambiente e depois, concentrada à secura. 0 sólido é triturado numa mistura de H20/Et0H, 10:1 (4,4 L), filtrado e seco sob alto vácuo a 45°C durante a noite. São obtidas 1621, 78 g do composto do titulo (99%) como um sólido branco. MS (m/z) : 190 (M+l).

Passo 2 2, 6-Dicloro-benzaldeído cloro-oxima N-Clorosuccinimida (1162 g, 8,53 mol) em DMF (4,5 L) é adicionada gota à gota sobre uma solução de 2,6-diclorobenzaldeído oxima (1621,78 g, 8,53 mmol) em DMF (5,3 L) aquecida a 40°C (a adição completa-se em 6 horas) . A mistura é agitada durante lha essa temperatura. A reacção é arrefecida à temperatura ambiente, deitada em H20 (30 L) a 0°C, e extraída com MTBE (36 L). A fase orgânica é lavada com água e sal, seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada à secura (a 30°C). O material bruto, como um sólido-óleo, é triturado em 1L de hexano e o sólido formado é filtrado e seco sob vácuo para obter o composto desejado (1440,9 g, 75 de rendimento). MS (m/z): 224 (M+l)

Passo 3 Éster metílico do ácido 5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-carboxílico 105 ΡΕ2178851

Trietilamina (1,82 L, 12,84 mol) é adicionado a éster metilico do ácido 3-ciclopropil-3-oxo-propiónico (913 g, 6,42 mol) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Depois, a mistura é arrefecida a cerca de 10°C e é adicionada lentamente uma suspensão de 2,6-diclorobenzaldeído cloro-oxima (1440,9 g, 6,42 mol) em EtOH (3,2 L) (a temperatura não deve exceder 24°C) . Após a adição, a reacção é agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reacção é diluída com EtOAc (5,3 L) e lavada com água (1,7 L). As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com EtOAc (3 L) . Os orgânicos combinados são lavados com água e sal, secos sobre Na2S04 (anidro), filtrados e concentrados a cerca de 10% do seu volume total. O precipitado formado é filtrado, triturado com éter (2 L) e seco sob vácuo para obter o composto do título (1275,36 g, 64% de rendimento) como um sólido branco. MS (m/z): 312 (M+l).

Passo 4 [5-Ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-il]-metanol

106 ΡΕ2178851

Hidreto de di-isobutilalumínio lM/tolueno (4,62 L, 4,62 mol) é adicionado gota à gota a uma solução agitada de éster metílico do ácido 5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-carboxílico (687,14 g, 2,20 mol) em THF (4,44 L) a 0°C. A reacção é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Metanol (150 mL) é adicionado sobre a mistura a 0°C e agitada durante 10 min. Depois, são adicionados água (2,2 L) e EtOAc (4,3 L) . 0 precipitado formado é filtrado através de celite e todos os solventes são removidos em vácuo. 0 sólido é triturado com 1L de hexano e seco sob filtração a vácuo para obter o composto do titulo (534,7 g, 85% de rendimento) como um sólido branco. MS (m/z): 312 (M+l).

Passo 5 4-Bromometil-5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil) -isoxazole

Br A uma solução de 30 g (105,58 mmol) de [5-Ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-il]-metanol em 210 mL de diclorometano são adicionadas 41,96 g (158 mmol) de trifenilfosfina. A mistura resultante é arrefecida num 107 ΡΕ2178851 banho de gelo (cerca de 0-10°C) e adicionada em porções a tetrabrometo de carbono (53 g, 158,37 mmol). A reacção é agitada à temperatura ambiente durante 2 h. 0 solvente é evaporado para obter um óleo laranja que é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando Hexanos a hex/EtOAc 8:2 como eluente, para obter 33 g do composto do título como um sólido branco (90%) . MS (m/z) : 346 (M+l) .

Passo 6

Ester t-butílico do ácido 4-oxo-azepano-l-carboxílico

A uma solução de monocloridrato de hexa-hidro-4H-azepin-4-ona (4,87 g, 32,55 mmol), em 40 mL de 1,4-dioxano são adicionadas 8,06 g (35,80 mmol) de carbonato de di-t-butilo. A suspensão resultante é agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos seguida da adição de uma suspensão de carbonato de sódio 2,07 g (19,53 mmol) em água. A mistura resultante é agitada a 80°C durante 2 horas. A mistura de reacção é arrefecida à temperatura ambiente e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo é diluído e extraído com EtOAc (100 mL x3) . As fases orgânicas combinadas são secas (Na2SC>4) , filtradas e concentradas para obter um óleo laranja que é purificado 108 ΡΕ2178851 por cromatografia em coluna de sílica gel (eluindo com Hexanos/EtOAc 7:3) para produzir 6,51 g do composto do título como um óleo incolor (93%) . MS (m/z) : 214 (M+l) .

Passo 7 Éster t-butílico do ácido 4-hidroxi-azepano-l-carboxílico

HO

A uma solução de 1 g (4,69 mmol) de éster t-butílico do ácido 4-oxo-azepano-l-carboxílico em 2 mL de metanol e 8 mL de THF, é adicionado a 0°C (banho de gelo) tetra-hidroborato de sódio (0,18 g, 4,69 mmol). A mistura resultante é agitada a 0°C durante 1 h. À mistura de reacção é adicionada a 0°C (banho de gelo) , uma solução de HC1 (IN) (2 mL), depois o solvente é removido e a suspensão resultante é diluída com água e extraída com EtOAc (250 mL) . As fases orgânicas são combinadas, secas (Na2SC>4) , filtradas e concentradas para produzir o composto do título como um óleo incolor (0,95 g, 94%). MS (m/z); 216 (M+l).

Passo 8 Éster t-butílico do ácido 4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-azepano-l-carboxílico 109 ΡΕ2178851

Ο. )< A uma solução de 36,11 g (167,7 mmol) de éster t-butílico do ácido 4-hidroxi-azepano-l-carboxílico em 300 mL de tetra-hidrofurano a 0°C (banho de gelo), são adicionados 18-coroa-6 (63,43 g, 237,58 mmol) e t-butóxido de potássio (28,06 g, 250,04 mmol). A mistura resultante é agitada durante 20 min à temperatura ambiente sob azoto, seguido pela adição de uma solução de 48,5 g (139,75 mmol) de 4-bromometil-5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazole em 100 mL de tetra-hidrof urano ao longo de um período de 1 hora. A mistura resultante é agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto durante 12 horas. Água (200 mL) é adicionada à mistura de reacção e o solvente é removido a pressão reduzida. O óleo castanho resultante é diluído com EtOAc (2x250 mL) , e lavado com água e sal (2x150 mL) . A fase orgânica é seca (Na2S04) , filtrada e concentrada para produzir um produto bruto que é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluindo com Hexanso/EtOAc 8:2) para obter 56 g do composto do título como um óleo branco/amarelo (83%) . MS (m/z) : 481 (M+l) .

Passo 9 4-[5-Ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-azepano ΡΕ2178851 110

Ci

Uma solução de 56 g (116,32 mmol) de éster t-butílico do ácido 4-[ 5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-azepano-l-carboxílico em 150 mL de diclorometano a 0°C (banho de gelo) é tratado com ácido trifluoroacético (150 mL, 1,98 mol). A mistura é agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 2 horas. A mistura de reacção é concentrada. O produto bruto é dissolvido com EtOAc (300 mL) , lavado com uma solução de NaOH-2N (2x100 mL) e lavado com água e sal (1x100 mL) . Os orgânicos são secos (Na2S04) , filtrados e concentrados para produzir 38 g do composto desejado como um óleo amarelo (86%) . MS (m/z) : 381 (M+l).

Passo 10 Éster etílico do ácido 4-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-azepan-l-il}-benzóixo

Ci

O 111 ΡΕ2178851 A uma solução de 16 g (42 mmol) de 4 —[5 — ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-azepano em 40 mL de dimetilsulf óxido, é adicionado 4-iodobenzoato de etilo (21 g, 67 mmol), prolina (2 g, 16,7 mmol) e iodeto de cobre (I) (3,2 g, 16,7 mmol). A mistura resultante é desgaseifiçada com azoto seguido pela adição de carbonato de potássio (11,6 g, 84 mmol). A mistura de reacção é agitada a 100°C durante 14 horas. A mistura é arrefecida à temperatura ambiente e bloqueada com água. A mistura é extraída com EtOAc, os orgânicos são secos sobre MgSCh, filtrados e concentrados para produzir um produto bruto que é purificado por cromatograf ia em coluna de sílica gel (eluindo com Hexanos/EtOAc 8:2), para obter 17 g do composto racémico do título. 0 material racémico é sujeito a purificação quiral (coluna Chiralpak™, hex-DMEA (0,2%)/IPA 6:4 como eluente) para produzir 8,28 g do isómero quiral desejado (isómero B). MS (m/z): 529 (M+l).

Passo 11 Ácido 4-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-azepan-l-il}-benzóixo

112 ΡΕ2178851 A uma solução de 8,28 g (15,64 mmol) de éster etílico do ácido 4-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-azepan-l-il}-benzóixo (isómero B) em 50 mL de etanol e 150 mL de tetra-hidrofurano, é adicionado hidróxido de potássio (55,16 g, 78,19 mmol). A mistura resultante é agitada a 60°C durante 14 horas. A mistura é arrefecida à temperatura ambiente e acidificada com HC1 2N a pH 5-6. 0 solvente é removido sob vácuo, a suspensão resultante é diluída com CH2C12 (150 mL) e lavada com água (2x80 mL) . A fase orgânica é seca (MgS04) , filtrada e concentrada para produzir 7,76 g do composto do título como um sólido branco (98%). MS (m/z): 501 (M+l).

Exemplo 34 Ácido 6-(4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-il)metoxi)azepan-l-il)benzo[d]isotiazole-3-carboxílico

Passo 1

Intermediário da Preparação 34A; 6-(4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-il)metoxi)azepan-l-il ) benzo [d] isotiazole-3-carboxilato de metilo 113 ΡΕ2178851

A um balão seco na estufa purgado com árgon, adicionar 4-((azepan-4-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol (0,51 g, 1,34 mmol), 6-bromobenzo[d]isotiazole-3-carboxilato de metilo (0,30 g, 1,10 mmol), carbonato de césio (0,51 g, 1,56 mmol), X-Phos (0,04 g, 0,084 mmol), xileno (10 mL) e Pd2<dba)3 (0, 025 g, 0, 028 mmol) . Purgar a mistura com árgon e aquecer a 130°C até os materiais de partida serem consumidos como confirmado por TLC. Arrefecer a mistura de reacçao à temperatura ambiente, filtrar através de celite e concentrar in vácuo. 0 produto bruto é purificado por cromatograf. ia "flash" em sílica gel eluindo com hexano/acetato de etilo 6 : 4 para dar 0,30 g (47,0%) do composto do título como um sólido esbranquiçado . ES/MS m/ z 571,11 (M+l).

Os compostos listados na Tabela 4 são preparados essencialmente como descrito no Exemplo 34, Passo 1 usando os intermediários amina e brometo (reagentes) . As preparações 1 e 2 usam S-Phos (0,075 eq) e BINAP (0,075 eq) em vez de X-Phos (0,075 eq) - que foi usado em todas as outras preparações da Tabela 4. ΡΕ2178851 114

Tabela 4

Prep N° Nome Dados 35A 4-(4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)- ES/MS isoxazol-4-il)metoxi)azepan-l-il)-2- (M+l) metilbenzoato de metilo 529,16 36A 3-(4-( (5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)- ES/MS isoxazol-4-il)metoxi)azepan-l-il)benzoato (M+l) de metilo 515,2 3 7A 6-(4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)- ES/MS isoxazol-4-il)metoxi)azepan-l-il)-1-metil- (M+l) líí-indazole-3-carboxilato de metilo 571,13 3 8A 5-(4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)- ES/MS isoxazol-4-il)metoxi)azepan-l-il)benzo[b]- (M+l) tiofeno-2-carboxilato de metilo 571,09 39A 5-(4-( (5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)- ES/MS isoxazol-4-il)metoxi)azepan-l-il)-1-metil- (M+l) líí-indolo-2-carboxilato de metilo 568,26 40A 6-(4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)- ES/MS isoxazol-4-il)metoxi)azepan-l-il)benzo[b]- (M+l) tiofeno-2-carboxilato de metilo 571,12 41A 6-(4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)- ES/MS isoxazol-4-il)metoxi)azepan-l-il)-1-metil- (M+l) líí-indolo-2-carboxilato de metilo 568,25 42A 4-(4-( (1-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil- ES/MS l.ff-pirazol-5-il) metoxi) azepan-l-il) benzoato (M+l) de metilo 516,15 115 ΡΕ2178851 (continuação)

Prep N° Nome Dados 43A 4-(4-((1-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil- ES/MS lH-l,2,3-triazol-5-il)metoxi)azepan-1- (M+l) il)benzoato de metilo 517,15 44A 4-(4-( (5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometo- ES/MS xi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)azepan-1- (M+l) il)benzoato de metilo 522,10 45A 6-(4-((5-ciclopropil-3-(2-trifluorometoxi)- ES/MS fenil)-isoxazol-4-il)metoxi)azepan-l-il) -1- (M+l) metil-líí-indole-3-carboxilato de metilo 584,30 46A 6-(4-((5-ciclopropil-3-(2-trifluorometoxi)- ES/MS fenil)isoxazol-4-il)metoxi)azepan-1- (M+l) il)benzo[b]tiofeno de metilo 601.26

Passo 2 Ácido 6-(4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-il)metoxi)azepan-l-il)benzo[d]isotiazole-3-carboxílico

Hidróxido de potássio (0,118 g, 2,10 mmol) é adicionado a uma solução de 6-(4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-il)metoxi)azepan-l-il)benzo[d]- isotiazole- -3-carboxilato de metilo (0,30 g, 0,52 mmol) em etanol (2 mL) e tetra- •hidrof urano (6 mL) . A mistura é agitada a 60°C durante 24 h e concentrada in vácuo. 0 resíduo é dissolvido em água (8 mL), acidificado a pH~5 com HC1 IN e extraído com diclorometano (2x10 mL). Os extractos orgânicos são secos sobre sulfato de sódio de o solvente é evaporado in vácuo para dar 0,15 g (51,0%) do composto do 116 ΡΕ2178851 título como um sólido esbranquiçado. ES/MS m/z 558,06 (M+l).

Os compostos listados na Tabela 5 são preparados essencialmente como descrito na preparação do Exemplo 34, Passo 2, usando os ésteres das preparações 35A-46A.

Tabela 5

Ex N° Nome Dados 35 Ácido 4-(4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-il)metoxi)azepan-l-il)-2-metilbenzóico ES/MS (M+l) 514, 4 36 Ácido 3-(4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-il)metoxi)azepan-l- il) benzóico ES/MS (M+l) 501,14 37 Ácido 6-(4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-il)metoxi)azepan-l-il)-l-metil-lfí-indazole-3-carboxí lico ES/MS (M+l) 555,22 38 Ácido 5-(4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazo1-4-il)metoxi)azepan-l-il) benzo[b]tiofeno-2-carboxílico ES/MS (M+l) 557,11 39 Ácido 5-(4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazo1-4-il)metoxi)azepan-l-il)-l-metil-lfí-indolo-2-carboxilico ES/MS (M+l) 554,25 40 Ácido 6-(4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazo1-4-il)metoxi)azepan-l-il) benzo[b]tiofeno-2-carboxílico ES/MS (M+l) 557,07 117 ΡΕ2178851 (continuação)

Ex N° Nome Dados 41 Ácido 6-(4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-il)metoxi)azepan-l-il)-l-metil-lií-indolo-2-carboxílico ES/MS (M+l) 554,17 41 Ácido 6-(4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-il)metoxi)azepan-l-il)-l-metil-lff-indolo-2-carboxilico ES/MS (M+l) 554,17 42 Ácido 4-(4-((1-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-lií-pirazol-5-il) metoxi) azepan-l-il) benzóico ES/MS (M+l) 502,19 43 Ácido 4-(4-((1-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-lfí-1,2,3-triazol-5-il) metoxi) -azepan-l-il) benzóico ES/MS (M+l) 503,16 44 Ácido 4-(4-((5-ciclopropil-3-(2-trifluoro-metoxi)fenil)-isoxazol-4-il)metoxi)azepan-l-il) benzóico ES/MS (M+l) 517,18 45 Ácido 6-(4-((5-ciclopropil-3-(2-trifluoro-metoxi)fenil)-isoxazol-4-il)metoxi)azepan-l-il) -l-metil-lfí-indole-3-carboxílico ES/MS (M+l) 570,27 46 Ácido 6-(4-((5-ciclopropil-3-(2-trifluoro-metoxi)fenil)-isoxazol-4-il)metoxi)azepan-l-il) benzo[b]tiofeno-3-carboxílico ES/MS (M+l) 573,07

Lisboa, 15 de Fevereiro de 2012

Claims

ΡΕ2178851 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula

em que: q é 1 ou 2; R1 é cloro, flúor, ou trifluorometoxilo; R2 é hidrogénio, cloro, flúor, ou trifluorometoxilo; R3b é trifluorometilo, ciclopropilo ou isopro- pilo; X é C ou N, desde que quando X é C, q é 1; Ar1 é seleccionado a partir do grupo consistindo de benzoisotiazolilo, benzotienilo, indazolilo, indolilo, naftilo, fenilo e piridinilo, cada um opcionalmente substituído com metilo ou fenilo; ou um sal ou enantiómero farmaceuticamente aceitável deste. 2 ΡΕ2178851
2. Um composto de acordo com a Reivindicação 1, em que R1 é cloro ou trifluorometoxilo e R2 é hidrogénio ou cloro; ou um sal ou enantiómero farmaceuticamente aceitável deste.
3. Um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 2, em que Ar1 é 6-benzotiazolilo, 5-benzotienilo, 6-benzotienilo, 6-indazolilo, 5-indolilo, 6-indolilo ou 4-fenilo, cada um opcionalmente substituído com metilo; ou um sal ou enantiómero farmaceuticamente aceitável deste.
4. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é cloro ou trifluoromeroxilo; R2 é hidrogénio ou cloro; R3 é ciclopropilo; X é C ou N e o grupo Ar1 é 4-fenilo, 2-piridinilo, 6-indolilo ou 6-bromotienilo cada um deles opcionalmente substituído com metilo.
5. Um composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado a partir do grupo consistindo de: ácido 5—{4— [5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-l-il}-bifenil-2-carboxílico, ácido 5-{4-[5-ciclo-propil-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-l-il}-bifenil-2-carboxílico, ácido 5—{4—[3—(2,6— dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-l-il }-bifenil-2-carboxílico, ácido 4-{4-[3-(2,6-dicloro- fenil ) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-l-il}-naftaleno-2-carboxílico, ácido 4-{4-[ 5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-l-il}-3-me-tilbenzóico, ácido 4-{4-[5-isopropil-3-(2-trifluorometoxi- 3 ΡΕ2178851 fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-l-il}-benzóico, ácido 4-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilme-toxi]-piperidin-l-il}-benzóico, ácido 4-{4-[5-ciclopropil- 3- (2-trifluorometoxi-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-l-il } -2-metil-benzóico, ácido 4-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-l-il}-2-me-tilbenzóico, ácido 4-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-l-il}-2-metilbenzóico, ácido 4- {4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4-ilmeto-xi]-piperidin-l-il}-benzóico, ácido 6-{4-[ 3-(2,6-dicloro-fenil) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-l-il}-1-metil-lH-indole-3-carboxílico, ácido 6-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-l-il}-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico, ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-l-il }-l-metil-lH-indole-3-carboxílico, ácido 6-{4-[5-ciclo-propil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperi-din-l-il}-l-metil-lH-indole-3-carboxílico, ácido 6—{4—[5— ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-l-il}-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico, ácido 4—[5 — ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxilico, ácido 4-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-l-il}-3-metil-benzóico, ácido 4—{4—[5— ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-azepan-l-il}-benzóico, ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-azepan-l-il}-1-metil-lH-indole-3-carboxílico, ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-azepan-l-il}-benzo[b]— tiofeno-3-carboxílico, ácido trans-4-{4-[5-ciclopropil-3- 4 ΡΕ2178851 (2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexil}-ben-zóico, ácido trans-4-{4-[5-ciclopropil-3-(2-trifluorometo-xi-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexil}-benzóico, ácido trans-6-{4-[5-ciclopropil-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-iso-xazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexil}-l-metil-lH-indole-3-carbo-xílico, ácido cis-6-{4-[5-ciclopropil-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexil}-1-metil-lH-indole-3-carboxílico; ou um sal ou enantiómero farmaceuticamente aceitável destes. 6. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 que é ácido 4-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-iso-xazol-4-ilmetoxi]-azepan-l-il}-benzóico, Cí

O ou um sal ou enantiómero farmaceuticamente aceitável deste. 7. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 que é ácido trans-4-{4-[5-ciclopropil-3-(2,β-dicloro-fe-nil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexil}-benzóico

5 ΡΕ2178851 ou um sal ou enantiómero farmaceuticamente aceitável deste. 8. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 que é ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)- isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-l-il}-1-metil-lH-indole-3-carboxílico

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
9. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 e um veiculo, diluente, ou excipiente.
10. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 para usar em terapia.
11. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 para usar no tratamento de disli-pidemia e doenças relacionadas. Lisboa, 15 de Fevereiro de 2012 1 ΡΕ2178851 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * Wa200484€®S9Â1 * WO2SD7140174A2 A « W© 20G7332751 A3 Literatura que não é de patentes citada na Descrição * P. STAHL st A HamSKSok of PhararaceaScsí Saifc: Psapertiss, Ssfecfe and Use. VCH 2082 » 8>SL SSFíQE «t sí. PSjaBmscsaScs! Safe, Jotsrmtsf Mrnnaosulicsá Sciences, Jansfary 137?, sbA. SS <1 « J.Msd. C!mm.,20®,vsil43(1¾2371-2974 » THEODORA ©REEÍffi. PfoSesfeg Sfoopa sk Dfgas-fe SyssÊfsesSs. Wi^^atesdsrs-os ♦ J. Bie^cat Chem., 2000., voif. 281 (¾¾ 3S831-3SS38 ♦ Rensiagtoí;: The Scsence mi PíscOcs ©f Phsmjacy. Lippjfsesít WíSisim síid W«as PiMsbers, 2083 « Atérk*&m& Asía. 1884,. w*. 17(1 ♦ J. rné. Oxm, 2000, voi. 43 (1¾ 2S7714ÍS74 ♦ 1 Meé. Ossm., 2003, vc& 40,2440-2455