PT2004657E

PT2004657E - Condensed imidazole derivatives as aldosterone synthase inhibitors

Info

Publication number: PT2004657E
Application number: PT07728050T
Authority: PT
Inventors: Peter Herold; Robert Mah; Stefan Stutz; Aleksandar Stojanovic; Vincenzo Tschinke; Christiane Marti; Bibia Bennacer
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-04-12
Filing date: 2007-04-12
Publication date: 2010-11-16

Description

ΡΕ2004657 1 DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE IMIDAZOLE CONDENSADOS COMO INIBIDORES DE ALDOSTERONA SINTASE"CONDENSED IMIDAZOLE DERIVATIVES AS ALDOSTERONE SYNTHESIS INHIBITORS "

CAMPO DA INVENÇÃO A invenção refere-se a novos compostos hetero-cíclicos, a processos para a preparação dos compostos, aos produtos farmacêuticos que os contêm, e à sua utilização como substâncias farmacêuticas activas, especialmente como inibidores de aldosterona sintase.FIELD OF THE INVENTION The invention relates to novel heterocyclic compounds, processes for the preparation of the compounds, the pharmaceutical products containing them, and their use as active pharmaceutical substances, especially as inhibitors of aldosterone synthase.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO 0 documento WO 2005/118581 Al e em parte no documento WO 2005/118557 Al descrevem derivados de tetra-hidro-imidazo[1,5-a]piridina como inibidores de aldosterona sintase. A presente invenção refere-se em primeiro lugar a compostos de fórmula geralDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION WO 2005/118581 A1 and in part WO 2005/118557 A1 disclose tetrahydroimidazo [1,5-a] pyridine derivatives as aldosterone synthase inhibitors. The present invention relates first to compounds of general formula

2 ΡΕ2004657 em que R é deutério, halogéneo ou hidrogénio; R1 é aril-C0-C4-alquilo ou heterociclil-C0-C4-alquilo, radicais esses que podem estar substituídos por 1-4 Ci-Cg alcoxi, Ci-Cg alcoxicarbonilo, C4-C8 alquilo, C0-C8 alquilcarbonilo, C4-Cg alquilsulfonilo, arilo opcionalmente substituído, aril-C0-C4 alcoxicarbonilo, ciano, halogéneo, heterociclilo opcionalmente substituído, hidroxilo, nitro, óxido, oxo, tri-C4-C4 alquilsililo, trifluorometoxi ou trifluorometilo;Wherein R is deuterium, halogen or hydrogen; R 1 is aryl-C 0 -C 4 -alkyl or heterocyclyl-C 0 -C 4 -alkyl radicals which may be substituted by 1-4 C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, C 4 -C 8 alkyl, C 0 -C 8 alkylcarbonyl, C1 -C4 alkylsulfonyl, optionally substituted aryl, aryl-C1 -C4 alkoxycarbonyl, cyano, halogen, optionally substituted heterocyclyl, hydroxyl, nitro, oxide, oxo, tri-C4 -C4 alkylsilyl, trifluoromethoxy or trifluoromethyl;

R 2 é a) deutério, halogéneo, hidroxilo, ciano ou hidrogénio; ou b) C2—Cg alcenilo, C2-C8 alcinilo, Ci-C8 alcoxi, C4-C4 alcoxicarbonil-Ci-C4 alquilo, C4-C8 alquilo, C0-C4 alquilcarbonilo, aril-Co-C4 alquilo, carboxi-Ci-C4 alquilo, C3—C8 cicloalquilo ou heterociclil-C0-C4 alquilo, radicais estes que podem estar substituídos por 1-4 Ci-Cg alcoxi, Ci-Cg alcoxicarbonilo, Ci-C8 alquilo, Co-C8 alquilcarbonilo, Ci-C8 alquilsulfonilo, arilo opcionalmente substituído, aril-Co-C4 alcoxicarbonilo, ciano, halogéneo, heterociclilo opcionalmente substituído, hidroxilo, nitro, óxido, oxo, tri-Ci-C4 alquilsililo, trifluorometoxi ou trifluoro-metilo; 3 ΡΕ2004657 R3 é Ci-Cs alquilo; Q é oxigénio ou enxofre; m representa um número 0, 1 ou 2; n é um número 0, 1 ou 2; e os seus sais, preferencialmente sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R1 não é arilo substituído com Ci-C8 alquilo se R2 é hidrogénio. O termo arilo representa um hidrocarboneto aromático mono-, bi- ou tricíclico de acordo com a regra de Huckel que compreende geralmente 6-14, preferencialmente 6-10, átomos de carbono e é, por exemplo, fenilo, naftilo, e.g. 1- ou 2-naftilo ou antracenilo. É preferido arilo com 6-10 átomos de carbono, em particular fenilo ou 1- ou 2-naftilo. Os referidos radicais pode estar não substituídos ou substituídos uma ou mais vezes, e.g. uma ou duas vezes, caso em que os substituintes podem estar em qualquer posição, por exemplo, na posição o, m ou p do radical fenilo ou na posição 3 ou 4 do radical 1- ou 2-naftilo e também pode estar presente uma pluralidade de substituintes 4 ΡΕ2004657 iguais ou diferentes. Exemplos de substituintes em radicais arilo ou nos radicais preferidos fenilo ou naftilo são: C4-C8 alcoxi, Ci-C8 alcoxicarbonilo, Ci-C8 alquilo, C0-C8 alquilcarbonilo, Ci-C8 alquilsulfonilo, arilo opcionalmente substituído, aril-C0-C4 alcoxicarbonilo, ciano, halogéneo, heterociclilo opcionalmente substituído, hidroxilo, nitro, tri-Ci-C4 alquilsililo, trifluorometoxi ou trifluorometilo.R 2 is a) deuterium, halogen, hydroxy, cyano or hydrogen; or b) C2 -C8 alkenyl, C2 -C8 alkynyl, C1 -C8 alkoxy, C4 -C4 alkoxycarbonyl-C1 -C4 alkyl, C4 -C8 alkyl, C1 -C4 alkylcarbonyl, arylC4 -C4 alkyl, carboxyC1 -C4 alkyl alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or heterocyclyl-C 0 -C 4 alkyl radicals which may be substituted by 1-4 C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkylcarbonyl, C 1 -C 8 alkylsulfonyl, aryl optionally substituted, aryl-C--C alco alco alkoxycarbonyl, cyano, halogen, optionally substituted heterocyclyl, hydroxy, nitro, oxide, oxo, tri-C al-C al alkylsilyl, trifluoromethoxy or trifluoromethyl; 3 ΡΕ2004657 R3 is C1 -C6 alkyl; Q is oxygen or sulfur; m is 0, 1 or 2; n is 0, 1 or 2; and salts thereof, preferably pharmaceutically acceptable salts, wherein R1 is not aryl substituted with C1 -C8 alkyl if R2 is hydrogen. The term aryl represents a mono-, bi- or tricyclic aromatic hydrocarbon according to the Huckel rule which generally comprises 6-14, preferably 6-10, carbon atoms and is, for example, phenyl, naphthyl, eg 1- or 2-naphthyl or anthracenyl. Preferred is aryl of 6-10 carbon atoms, in particular phenyl or 1- or 2-naphthyl. Said radicals may be unsubstituted or substituted one or more times, eg once or twice, in which case the substituents may be in any position, for example in the o, m or p position of the phenyl radical or in the 3- or 4-position of the 1- or 2-naphthyl radical and also a plurality of the same or different 4 ΡΕ2004657 substituents may be present. Examples of substituents on aryl radicals or on preferred phenyl or naphthyl radicals are: C 4 -C 8 alkoxy, C 1 -C 8 alkoxycarbonyl, C 1 -C 8 alkyl, C 0 -C 8 alkylcarbonyl, C 1 -C 8 alkylsulfonyl, optionally substituted aryl, aryl-C 0 -C 4 alkoxycarbonyl , cyano, halogen, optionally substituted heterocyclyl, hydroxyl, nitro, tri-C 1 -C 4 alkylsilyl, trifluoromethoxy or trifluoromethyl.

Aril-Co-C4 alquilo é, por exemplo, fenilo, naftilo ou benzilo. 0 termo heterociclilo significa um sistema em anel monociclico, saturado, parcialmente saturado ou insaturado, com 4-8 membros, particularmente preferencialmente com 5 membros, um sistema em anel biciclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado com 7-12 membros, particularmente preferencialmente com 9-10 membros, e também um sistema em anel tricíclico parcialmente saturado ou insaturado com 9-12 membros que compreende um átomo de N, O ou S em pelo menos um dos anéis, sendo possível que um átomo de N, O ou S adicional esteja presente num anel. Os referidos radicais podem estar não substituídos ou substituídos uma ou mais vezes, e.g. uma ou duas vezes, e também pode estar presente uma pluralidade de substituintes iguais ou diferentes. Exemplos de substituintes de radicais heterociclilo são: C4-C8 alcoxi, C4-C8 alcoxicarbonilo, Ci-C8 alquilo, C0-C8 alquilcarbonilo, C4-C8 alquilsulfonilo, arilo opcionalmente substituído, aril-C0-C4 alcoxicarbonilo, ciano, halogéneo, heterociclilo opcionalmente substituído, 5 ΡΕ2004657 hidroxilo, nitro, óxido, oxo, tri-Ci-C4 alquilsililo, tri-fluorometoxi ou trifluorometilo.Aryl-Co-C4 alkyl is, for example, phenyl, naphthyl or benzyl. The term heterocyclyl means a 4-8 membered, particularly preferably 5 membered, saturated, partially saturated or unsaturated monocyclic ring system, a 7-12 membered saturated, partially saturated or unsaturated bicyclic ring system, particularly preferably 9 And a 9-12 membered partially saturated or unsaturated tricyclic ring system which comprises an N, O or S atom in at least one of the rings, it being possible for an additional N, O or S atom to be present in a ring. Said radicals may be unsubstituted or substituted one or more times, e.g. once or twice, and a plurality of the same or different substituents may also be present. Examples of heterocyclyl radical substituents are: C 4 -C 8 alkoxy, C 4 -C 8 alkoxycarbonyl, C 1 -C 8 alkyl, C 0 -C 8 alkylcarbonyl, C 4 -C 8 alkylsulfonyl, optionally substituted aryl, aryl-C 0 -C 4 alkoxycarbonyl, cyano, halogen, heterocyclyl optionally hydroxy, nitro, oxido, oxo, tri-C 1 -C 4 alkylsilyl, trifluoromethoxy or trifluoromethyl.

Heterociclil-Co-C4 alquilo saturado é, por exemplo, azepanilo, azetidinilo, aziridinilo, 3, 4-di-hidroxi-pirrolidinilo, 2,6-dimetilmorfolinilo, 3,5-dimetilmorfoli-nilo, dioxanilo, [1,4]dioxepanilo, dioxolanilo, 4,4-dioxo-tiomorfolinilo, ditianilo, ditiolanilo, 2-hidroximetil-pirrolidinilo, 4-hidroxi-piperidinilo, 3-hidroxipirrolidi-nilo, 4-metilpiperazinilo, 1-metilpiperidinilo, 1-metil-pirrolidinilo, morfolinilo, oxatianilo, oxepanilo, 2-oxo-azepanilo, 2-oxo-imidazolidinilo, 2-oxo-oxazolidinilo, 2-oxo-piperidinilo, 4-oxo-piperidinilo, 2-oxo-pirrolidinilo, 2-oxo-tetra-hidro- pirimidinilo, 4-oxo-tiomorfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetra-hidro-furanilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidrotiofenilo, tetra-hidrotiopiranilo, tiepanilo ou tiomorfolinilo.Heterocyclyl-C4 saturated alkyl is, for example, azepanyl, azetidinyl, aziridinyl, 3,4-dihydroxypyrrolidinyl, 2,6-dimethylmorpholinyl, 3,5-dimethylmorpholinyl, dioxanyl, [1,4] dioxepanyl , dioxolanyl, 4,4-dioxo-thiomorpholinyl, dithianyl, dithiolanyl, 2-hydroxymethyl-pyrrolidinyl, 4-hydroxy-piperidinyl, 3-hydroxypyrrolidinyl, 4-methylpiperazinyl, 1-methylpiperidinyl, 1-methylpyrrolidinyl, morpholinyl, oxatianyl , 2-oxo-2-oxo-piperidinyl, 2-oxo-pyrrolidinyl, 2-oxo-tetrahydro-pyrimidinyl, 4-oxo-piperidinyl, 2-oxo- oxo-thiomorpholinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydrothiopyranyl, thiatranyl or thiomorpholinyl groups.

Heterociclil-C0-C4-alquilo bicíclico parcialmente saturado é por exemplo 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, 4,5,6,7-tetra-hidrobenzofuranilo ou 4,5,6,7-tetra-hidroben-zotiazolilo.Partially saturated bicyclic heterocyclyl-C0-C4-alkyl is for example 3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazinyl, 4,5,6,7-tetrahydrobenzofuranyl or 4,5,6,7 tetrahydrobenothiazolyl.

Heterociclil-Co-C4-alquilo bicíclico insaturado é, por exemplo, benzofuranilo, benzoimidazolilo, benzo-[d]isotiazolilo, benzo[d]isoxazolilo, benzo[b]tiofenilo, quinolinilo, imidazo[1,5-a]piridinilo, indazolilo, indolilo ou isoquinolinilo. 6 ΡΕ2004657Heterocyclyl-C4-unsaturated bicyclic heterocyclyl is, for example, benzofuranyl, benzoimidazolyl, benzo- [d] isothiazolyl, benzo [d] isoxazolyl, benzo [b] thiophenyl, quinolinyl, imidazo [1,5- a] pyridinyl, indazolyl , indolyl or isoquinolinyl. 6 ΡΕ2004657

Heterociclil-Co-C4-alquilo monocíclico insaturado é, por exemplo, imidazolilo, oxazolilo, piridilo, pirro-lilo, tetrazolilo, tiazolilo ou tiofenilo. C2-C8 alcenilo é, por exemplo, etenilo, prope-nilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, butenilo secundário, butenilo terciário, ou um grupo pentenilo, hexenilo ou heptenilo. C2—C8 alcinilo é, por exemplo, etinilo, propini-lo, butinilo, ou um grupo pentinilo, hexinilo ou heptinilo.Unsaturated monocyclic heterocyclyl-C4-alkyl is, for example, imidazolyl, oxazolyl, pyridyl, pyrrolyl, tetrazolyl, thiazolyl or thiophenyl. C2-C8 alkenyl is, for example, ethenyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, secondary butenyl, tertiary butenyl, or a pentenyl, hexenyl or heptenyl group. C2 -C8 alkynyl is, for example, ethynyl, propynyl, butynyl, or a pentynyl, hexynyl or heptynyl group.

Ci-C8 alcoxi é por exemplo C1-C5 alcoxi tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi secundário, butoxi terciário ou pentoxi, mas também pode ser um grupo hexoxi ou heptoxi.C1 -C8 alkoxy is for example C1 -C5 alkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, secondary butoxy, tertiary butoxy or pentoxy, but may also be a hexoxy or heptoxy group.

Ci-Cs alcoxicarbonilo é preferencialmente C1-C4 alcoxicarbonilo tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, butoxicarbonilo secundário ou butoxicarbonilo terciário. C1-C4 alcoxicarbonil-Ci-C4 alquilo é por exemplo metoxicarbonilmetilo ou etoxicarbonilmetilo, 2-metoxicar-boniletilo ou 2-etoxicarboniletilo, 3-metoxicarbonilpropilo ou 3-etoxicarbonilpropilo ou 4-etoxicarbonilbutilo.C1 -C4 alkoxycarbonyl is preferably C1 -C4 alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, secondary butoxycarbonyl or tertiary butoxycarbonyl. C1 -C4 alkoxycarbonyl-C1 -C4 alkyl is for example methoxycarbonylmethyl or ethoxycarbonylmethyl, 2-methoxycarbonylethyl or 2-ethoxycarbonylethyl, 3-methoxycarbonylpropyl or 3-ethoxycarbonylpropyl or 4-ethoxycarbonylbutyl.

Ci-C8 alquilo pode ser de cadeia linear ou 7 ΡΕ2004657 ramificada e/ou ligado em ponte e é por exemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo secundário, butilo terciário, ou um grupo pentilo, hexilo ou heptilo. C0-C8 alquilcarbonilo ou de preferência C0-C4 alquilcarbonilo é por exemplo formilo, acetilo, propionilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, butilcarbonilo, isobu-tilcarbonilo, butilcarbonilo secundário ou butilcarbonilo terciário.C1 -C8 alkyl may be straight chain or branched and / or bridged and is for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, tertiary butyl, or a pentyl, hexyl or heptyl group. C0-C8-alkylcarbonyl or preferably C0-C4-alkylcarbonyl is for example formyl, acetyl, propionyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, butylcarbonyl, isobutylcarbonyl, secondary butylcarbonyl or tertiary butylcarbonyl.

Carboxi-Ci-C4 alquilo é, por exemplo, carboxi-metilo, 2-carboxietilo, 2- ou 3-carboxipropilo, 2-carboxi-2-metilpropilo, 2-carboxi-2-etilbutilo, ou 4-carboxibutilo, em particular carboximetilo. C3-C8 cicloalquilo é preferencialmente cicloal-quilo com 3, 5 ou 6 membros, tal como ciclopropilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo.Carboxy-C1 -C4 alkyl is, for example, carboxy-methyl, 2-carboxyethyl, 2- or 3-carboxypropyl, 2-carboxy-2-methylpropyl, 2-carboxy-2-ethylbutyl, or 4-carboxybutyl, in particular carboxymethyl . C 3 -C 8 cycloalkyl is preferably 3-, 5- or 6-membered cycloalkyl, such as cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl.

Halogéneo é por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo.Halogen is for example fluoro, chloro, bromo or iodo.

Os grupos de compostos mencionados a seguir não são para ser considerados como fechados; pelo contrário, parte destes grupos de compostos podem ser substituídos uns pelos outros ou pelas definições apresentadas acima, ou ser omitidos, de um modo significativo, e.g. para substituir definições gerais por definições mais especificas. As 8 ΡΕ2004657 definições mencionadas aplicam-se no âmbito dos princípios gerais da química, tais como, por exemplo, as valências usuais dos átomos. R é de preferência hidrogénio ou deutério. R1 é de preferência arilo, muito particularmente, de preferência fenilo mono-, di-, ou tri-substituído ou naftilo mono-, di- ou tri-substituído, ou heterociclilo, muito particularmente de preferência benzofuranilo, benzo-[b]tiofenilo, benzoimidazolilo, benzo[d]isotiazolilo, benzo [d] isoxazolilo, benzo [b]tiofenilo, imidazolilo, indazoli-lo, indolilo, oxazolilo, piridilo, pirrolilo, tiazolilo ou tiofenilo, opcionalmente mono-, di- ou tri-substituídos. R2 é preferencialmente Ci-C8 alcoxi, hidroxilo, Ci-Cg alquilo, aril-C0-C4 alquilo opcionalmente substituído, deutério, halogéneo, ciano ou hidrogénio. R3 é preferencialmente C1-C4 alquilo. n é preferencialmente um número 0 ou 1. n é particularmente preferencialmente o número 1.The groups of compounds mentioned below are not to be considered as closed; instead, part of these groups of compounds may be substituted for each other or by the definitions set forth above, or be omitted, significantly, e.g. to replace general definitions by more specific definitions. The aforementioned definitions apply within the general principles of chemistry, such as, for example, the usual valences of atoms. R is preferably hydrogen or deuterium. R 1 is preferably aryl, most particularly preferably mono-, di-, or tri-substituted phenyl or mono-, di- or trisubstituted naphthyl, or heterocyclyl, most particularly preferably benzofuranyl, benzo- [b] thiophenyl, benzo [d] isothiazolyl, benzo [d] isoxazolyl, benzo [b] thiophenyl, imidazolyl, indazolidyl, indolyl, oxazolyl, pyridyl, pyrrolyl, thiazolyl or thiophenyl, optionally mono-, di- or trisubstituted. R 2 is preferably C 1 -C 8 alkoxy, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, optionally substituted aryl-C 0 -C 4 alkyl, deuterium, halogen, cyano or hydrogen. R 3 is preferably C 1 -C 4 alkyl. n is preferably 0 or 1. n is particularly preferably number 1.

Os substituintes preferidos para arilo ou heterociclilo são Ci-C8 alcoxi, Ci-C8 alquilo, Ci-C8 alquilcarbonilo, Ci-C8 alquilsulfonilo, arilo opcionalmente substituído, ciano, halogéneo, heterociclilo opcionalmente substituído, nitro, óxido, trifluorometilo, trifluorometoxi 9 ΡΕ2004657 ou trimetilsilanilo. Os substituintes muito particularmente preferidos para arilo ou heterociclilo são acetilo, bromo, cloro, ciano, flúor, metanossulfonilo, metoxi, nitro, oxazolilo, óxido, fenilo opcionalmente substituído, tetra-zolilo opcionalmente substituído, tiazolilo opcionalmente substituído ou tiofenilo opcionalmente substituído. É também preferido que R1 seja um substituinte heterociclilo insaturado mono-, di - ou tri-substituído, em que os substituintes são preferencialmente seleccionados do grupo que consiste em Ci-Cg alquilo, Ci-Cg alcoxi, Ci-C8 alcoxicarbonilo, Co-Cs alquilcarbonilo, Ci-C8 alquilsul-fonilo, arilo opcionalmente substituído, aril-C0-C4 alcoxicarbonilo, ciano, halogéneo, heterociclilo opcionalmente substituído, hidroxilo, nitro, óxido, oxo, tri-Ci-C4 al-quilsililo, trifluorometoxi e trifluorometilo.Preferred substituents for aryl or heterocyclyl are C 1 -C 8 alkoxy, C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkylcarbonyl, C 1 -C 8 alkylsulfonyl, optionally substituted aryl, cyano, halogen, optionally substituted heterocyclyl, nitro, oxide, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, or ethoxy. trimethylsilanyl. Particularly preferred substituents for aryl or heterocyclyl are acetyl, bromo, chloro, cyano, fluoro, methanesulfonyl, methoxy, nitro, oxazolyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted tetraazolyl, optionally substituted thiazolyl or optionally substituted thiophenyl. It is also preferred that R1 is a mono-, di- or tri-substituted unsaturated heterocyclyl substituent, wherein the substituents are preferably selected from the group consisting of C1 -C6 alkyl, C1 -C6 alkoxy, C1 -C8 alkoxycarbonyl, -C0 -Cs alkylcarbonyl, C1 -C8 alkylsulphonyl, optionally substituted aryl, aryl-C1 -C4 alkoxycarbonyl, cyano, halogen, optionally substituted heterocyclyl, hydroxyl, nitro, oxide, oxo, tri-C1 -C4 alkylsyl, trifluoromethoxy and trifluoromethyl.

Os compostos particularmente preferidos de fórmula (I) são os de fórmula geral (Ia) e os seus sais, de preferência os seus sais farmaceuticamente aceitáveisParticularly preferred compounds of formula (I) are those of general formula (Ia) and their salts, preferably their pharmaceutically acceptable salts

em que R, R1, R2, R3, Q, m e n têm os significados indicados acima para os compostos de fórmula (I), e em que se aplicam as preferências referidas acima. * designa um átomo de carbono assimétrico. 10 ΡΕ2004657in which R 1, R 2, R 3, Q, m and n have the meanings indicated above for the compounds of formula (I), and wherein the above-mentioned preferences apply. * denotes an asymmetric carbon atom. 10 ΡΕ2004657

Os compostos de fórmula (I) ou (Ia) que possuem pelo menos um átomo de carbono assimétrico podem existir na forma de enantiómeros opticamente puros, misturas de enan-tiómeros, ou racematos. Os compostos que têm um segundo átomo de carbono assimétrico podem existir na forma de diastereómeros opticamente puros, misturas de diaste-reómeros, racematos diastereoméricos, misturas de racematos diastereoméricos, ou compostos meso. A invenção abrange todas estas formas. As misturas de enantiómeros, racematos, misturas de diastereómeros, racematos diastereoméricos ou misturas de racematos diastereoméricos podem ser separadas por métodos convencionais, tais como por resolução de racematos, cromatografia em coluna, cromatografia em camada fina, HPLC e outras semelhantes.Compounds of formula (I) or (Ia) having at least one asymmetric carbon atom may exist in the form of optically pure enantiomers, mixtures of enanthiomers, or racemates. Compounds having a second asymmetric carbon atom may exist in the form of optically pure diastereomers, mixtures of diastereomers, diastereomeric racemates, mixtures of diastereomeric racemates, or meso compounds. The invention embraces all these forms. Mixtures of enantiomers, racemates, mixtures of diastereomers, diastereomeric racemates or mixtures of diastereomeric racemates may be separated by conventional methods, such as by resolution of racemates, column chromatography, thin layer chromatography, HPLC and the like.

Os compostos de fórmula (la) têm pelo menos um átomo de carbono assimétrico, que está marcado com Um composto de fórmula (Ia) é para ser entendido como um composto que tem uma configuração especifica em torno do átomo de carbono assimétrico designado. Se for utilizado um método de síntese que conduz a compostos racémicos, a resolução do racemato é feita de acordo com métodos convencionais, tais como através de uma coluna de HPLC quiral. Os compostos de fórmula (Ia) tal como descritos na presente invenção apresentam uma actividade inibidora acentuada de aldosterona sintase e/ou ΙΙ-β-hidroxilase e uma baixa actividade inibidora de aromatase. A referida 11 ΡΕ2004657 actividade inibidora de aromatase pode, como conhecido pelo perito na matéria e tal como descrito adiante, ser confortavelmente determinada utilizando o estojo ("kit") comercial de inibição da enzima Cypl9, de preferência o estojo ("kit") de inibição de alta produtividade de Cypl9/metoxi-4-trifluorometil-cumarina (MFC) (Becton Dickinson Bioscien-ces, San José, CA, EUA), como descrito a seguir. No estojo ("kit") de inibição acima referido, os compostos de fórmula (ia) têm uma actividade que é pelo menos 10 vezes inferior de preferência 20 vezes inferior, mas mais preferencialmente 40 vezes mais baixa do que os compostos de fórmula (la) com a configuração oposta em torno do átomo de carbono assimétrico marcado com uma menor inibição da acti vidade corresponde a um maior valor da IC50.The compounds of formula (la) have at least one asymmetric carbon atom which is labeled with a compound of formula (Ia) is to be understood as a compound having a specific configuration around the designated asymmetric carbon atom. If a synthetic method leading to racemic compounds is used, resolution of the racemate is done according to conventional methods, such as through a chiral HPLC column. Compounds of formula (Ia) as described in the present invention exhibit marked aldosterone synthase and / or β-hydroxylase inhibitory activity and low aromatase inhibitory activity. Said 11 ΡΕ2004657 aromatase inhibitory activity may, as known to the person skilled in the art and as described below, be comfortably determined using the commercial inhibition kit of the Cypl9 enzyme, preferably the kit (" kit " ) inhibition of high productivity of Cypl9 / methoxy-4-trifluoromethyl-coumarin (MFC) (Becton Dickinson Biosciences, San Jose, CA, USA), as described below. In the above inhibition kit, the compounds of formula (ia) have an activity that is at least 10-fold lower, preferably 20-fold lower, but more preferably 40-fold lower than the compounds of formula ( la) with the opposite configuration around the asymmetric carbon atom marked with a lower inhibition of activity corresponds to a higher IC50 value.

Inibição de CYP19:Inhibition of CYP19:

Exemplo número Valor da IC50 [nM] 24 2769,0 antípoda de 24 7,1 A expressão "sais farmaceuticamente aceitáveis" engloba sais com ácidos orgânicos ou inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossul-fónico e outros semelhantes. Os sais dos compostos que 12 ΡΕ2004657 contêm grupos formadores de sais são, em particular, sais de adição de ácidos, sais com bases ou então, se apropriado, se estiverem presentes dois ou mais grupos formadores de sais, são sais mistos ou sais internos.Example number IC50 value [nM] 24 2769.0 antipode of 24 7.1 The term " pharmaceutically acceptable salts " it comprises salts with organic or inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, formic acid, maleic acid, acetic acid, succinic acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like. The salts of the compounds which contain salt forming groups are in particular acid addition salts, salts with bases or if appropriate, if two or more salt forming groups are present, are mixed salts or inner salts.

Os compostos de fórmula (I) ou (Ia) podem ser preparados de um modo análogo aos processos de preparação descritos per se na literatura pela JP63145286 (Esquema).The compounds of formula (I) or (Ia) may be prepared in a manner analogous to the preparation processes described per se in the literature by JP63145286 (Scheme).

Os pormenores das variantes de preparação específicas podem ser encontrados nos exemplos.Details of the specific preparation variants can be found in the examples.

Os compostos de fórmula (I) ou (la) também podem ser preparados em forma opticamente pura. A separação em antípodas é possível por métodos conhecidos per se, quer, de preferência, numa fase precoce da síntese, por formação de um sal com um ácido opticamente activo tal como, por exemplo, ácido (+) ou (-)-mandélico e separação dos sais diastereoméricos por cristalização fraccionada, ou, preferencialmente, numa fase mais tardia, por derivatização com um componente auxiliar quiral, tal como, por exemplo, cloreto de (+)- ou (-)-canfanilo e separação dos produtos diastereoméricos por cromatografia e/ou cristalização e clivagem subsequente da ligação ao auxiliar quiral. Os sais 13 ΡΕ2004657 diastereoméricos puros e derivados podem ser analisados para determinar a configuração absoluta do composto presente, usando métodos espectroscópicos habituais, representando a espectroscopia de raios X de cristal único um método particularmente apropriado.The compounds of formula (I) or (la) may also be prepared in optically pure form. Separation into antipodes is possible by methods known per se, preferably at an early stage of the synthesis, by the formation of a salt with an optically active acid such as, for example, (+) or (-) - mandelic acid and separation of the diastereomeric salts by fractional crystallization or, preferably, at a later stage, by derivatization with a chiral auxiliary component such as, for example, (+) - or - (-) - chanylphenyl chloride and separation of the diastereomeric products by chromatography and / or crystallization and subsequent cleavage of the binding to the chiral auxiliary. The pure diastereomeric 13α-and-4,400 salts can be analyzed to determine the absolute configuration of the present compound, using standard spectroscopic methods, representing single crystal X-ray spectroscopy a particularly appropriate method.

Os sais são principalmente os sais farmaceutica-mente aceitáveis ou não tóxicos de compostos de fórmula (I) ou (Ia). Esses sais são formados, por exemplo, por compostos de fórmula (I) ou (Ia) contendo um grupo ácido, tal como um grupo carboxilo ou sulfo e são, por exemplo, os seus sais com bases adequadas, tais como sais de metais não tóxicos derivados de metais do grupo Ia, Ib, lia e Ilb da Tabela Periódica dos Elementos, tais como sais de metais alcalinos, especialmente sais de litio, sódio ou potássio, sais de metais alcalino-terrosos, por exemplo sais de magnésio ou cálcio, e também sais de zinco ou sais de amónio, e adicionalmente sais formados com aminas orgânicas, tais como mono-, di-, ou trialquilaminas não substituídas ou substituídas por hidroxilo, especialmente mono-, di-, ou trialquilaminas inferiores, ou com bases de amónio quaternário, e.g. metil-, etil-, dietil- ou trietilamina, mono-, bis ou tris(2-hidroxil-alquil inferior) aminas, tais como etanolamina, dietanolamina ou tri-etanolamina, tris(hidroxilmetil)metilamina ou 2-hidroxil-terc-butilamina, N,N-di-alquil inferior-N- (hidroxi-alquil inferior)amina, tal como N,N-di-N-dimetil-N-(2-hidroxil-etil)amina, ou N-metil-D-glucamina, ou hidróxidos de amónio 14 ΡΕ2004657 quaternário, tal como hidróxido de tetrabutilamónio. Os compostos de fórmula (I) ou (Ia) contendo um grupo básico, tal como um grupo amino, podem formar sais de adição de ácidos, com ácidos inorgânicos adequados, por exemplo, tal como um halogenoácido, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ou ácido sulfúrico com a substituição de um ou ambos os protões, ácido fosfórico com substituição de um ou mais protões, ácido ortofosfórico ou ácido metafosfórico, por exemplo, ou ácido pirofosfórico com a substituição de um ou mais protões, ou com ácidos orgânicos carboxílicos, sulfónicos ou fosfónicos ou ácidos sulfâmicos N-substituídos, e.g. ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maleico, ácido hidroxima-leico, ácido metilmaleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido glucónico, ácido glucárico, ácido glucurónico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido salicílico, ácido 4-aminossali-cílico, ácido 2-fenoxibenzóico, ácido 2-acetoxibenzóico, ácido embónico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico e também aminoácidos, tais como os α-aminoácidos especificados anteriormente, e também ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfónico, ácido etano-1,2-dissulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido 4-toluenossulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, 2- ou 3-fosfo-glicerato, 6-fosfato de glucose, ácido N-ciclohexilsulfâmico (para formar ciclamatos), ou com outros compostos orgânicos ácidos, tais como ácido ascórbico. Os 15 ΡΕ2004657 compostos de fórmula (I) ou (Ia) que contém grupos ácidos e básicos também podem formar sais internos. 0 isolamento e a purificação também podem ser realizados utilizando sais farmaceuticamente inadequados.The salts are mainly the pharmaceutically acceptable or non-toxic salts of compounds of formula (I) or (Ia). Such salts are formed, for example, by compounds of formula (I) or (Ia) containing an acid group, such as a carboxyl or sulfo group and are, for example, their salts with suitable bases, such as toxic metals derived from the metals of group Ia, Ib, IIa and IIb of the Periodic Table of the Elements, such as alkali metal salts, especially lithium, sodium or potassium salts, alkaline earth metal salts, for example magnesium or calcium salts, and also salts of zinc or ammonium salts, and additionally salts formed with organic amines, such as unsubstituted or substituted hydroxyl mono-, di- or trialkylamines, especially lower mono-, di-, or trialkylamines or with tris (2-hydroxyl-lower alkyl) amines, such as ethanolamine, diethanolamine or tri-ethanolamine, tris (hydroxylmethyl) methylamine or 2-hydroxyl -tert-butylamine, N, N-di-alkyl infe N-di-N-dimethyl-N- (2-hydroxyl-ethyl) amine, or N-methyl-D-glucamine, or ammonium hydroxides quaternary ammonium hydroxide such as tetrabutylammonium hydroxide. Compounds of formula (I) or (Ia) containing a basic group, such as an amino group, may form acid addition salts with suitable inorganic acids, for example, such as a halogen acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid , or sulfuric acid with the substitution of one or both of the protons, phosphoric acid with substitution of one or more protons, orthophosphoric acid or metaphosphoric acid, for example, or pyrophosphoric acid with the substitution of one or more protons, or with organic carboxylic acids , sulfonic or phosphonic acids or N-substituted sulfamic acids, eg acetic acid, propionic acid, glycolic acid, succinic acid, maleic acid, hydroxymethic acid, methylmaleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, gluconic acid, glucaric acid, glucuronic acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, salicylic acid, 4-aminosalicylic acid, 2-phenoxybenzoic acid, 2-acetoxybenzoic acid, embonic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid and also amino acids, such as the α-amino acids specified above, and also methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, ethane-1,2 4-toluenesulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, 2- or 3-phosphoglycerate, glucose 6-phosphate, N-cyclohexylsulfamic acid (to form cyclamates), or with other organic acidic compounds, such as ascorbic acid. The 15 ΡΕ2004657 compounds of formula (I) or (Ia) which contain acidic and basic groups may also form internal salts. Isolation and purification may also be carried out using pharmaceutically unsuitable salts.

Os compostos de fórmula (I) ou (la) também incluem os compostos em que um ou mais átomos estão subst-tuídos pelos seus isótopos estáveis, não radioactivos: por exemplo, um átomo de hidrogénio por deutério.Compounds of formula (I) or (la) also include compounds in which one or more atoms are replaced by their stable, non-radioactive isotopes: for example, a deuterium hydrogen atom.

Devido à relação próxima entre um composto livre e um sal do composto, um composto definido nesta invenção também inclui a sua forma de sal, na medida em que isso seja possível e apropriado. A aldosterona é uma hormona esteroidal que é sintetizada nas células da zona glomerular do córtex supra-renal pela enzima aldosterona sintase (CYP11B2). A produção e secreção de aldosterona são reguladas pela hormona adrenocorticotrópica (ACTH), angiotensina li, iões potássio e sódio. A função biológica primária da aldosterona é a regulação do balanço de sais, com a aldosterona a controlar a reabsorção de iões sódio do filtrado renal e a secreção de iões potássio para o filtrado renal. 0 estado de secreção excessiva de aldosterona, também chamado hiperal-dosteronismo, pode conduzir a uma tensão arterial elevada, hipocalémia, alcalose, fraqueza muscular, poliúria, poli- 16 ΡΕ2004657 dipsia, edemas, vasculite, aumento da formação de cola-génio, fibrose e disfunção endotelial.Due to the close relationship between a free compound and a salt of the compound, a compound defined in this invention also includes its salt form, as far as is possible and appropriate. Aldosterone is a steroidal hormone that is synthesized in the cells of the glomerular zone of the adrenal cortex by the enzyme aldosterone synthase (CYP11B2). The production and secretion of aldosterone are regulated by adrenocorticotropic hormone (ACTH), angiotensin II, potassium and sodium ions. The primary biological function of aldosterone is the regulation of salt balance, with aldosterone controlling the sodium ion reabsorption of the renal filtrate and the secretion of potassium ions into the renal filtrate. Excessive secretion of aldosterone, also called hyperaldosteronism, may lead to elevated blood pressure, hypokalemia, alkalosis, muscle weakness, polyuria, polyps, dystonia, edema, vasculitis, increased glue-genital formation, fibrosis and endothelial dysfunction.

Os compostos químicos descritos nesta invenção inibem a enzima do citocromo P450 aldosterona sintase (CYP11B2) e podem portanto ser utilizados para tratar estados induzidos por aldosterona. Os compostos descritos podem ser utilizados para a prevenção, retardamento da progressão ou tratamento de estados tais como hipocalemia, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal aguda e em particular crónica, restenose cardiovascular, aterosclerose, síndrome metabólica (síndrome x), adiposidade (obesidade), vasculite, hiperaldosteronismo primário e secundário, nefropatia, enfarte do miocárdio, doença cardíaca coronária, formação de colagénio aumentada, fibrose, alterações do tecido vascular e coronário (remodelação alterações) decorrente de tensão arterial elevada, disfunção endotelial, e edemas devidos a cirrose, nefrose e insuficiência cardíaca congestiva. 0 cortisol é uma hormona esteroidal que é sintetizada quase exclusivamente nas células da zona fasciculada do córtex supra-renal pela enzima do citocromo P450 ΙΙ-β-hidroxilase (CYPllBl). A produção de cortisol é regulada por ACTH. A função biológica principal do cortisol é regular a produção e a disponibilização de hidratos de carbono para o cérebro e outros tecidos metabolicamente activos. A produção e secreção aumentadas de cortisol é uma resposta fisiológica normal à tensão e conduz à mobilização 17 ΡΕ2004657 essencial de gorduras, proteínas e hidratos de carbono para cobrir uma maior procura de energia física. A libertação excessiva de cortisol crónica descreve a patologia da síndroma de Cushing. A síndroma de Cushing pode resultar, por um lado, da hipersíntese de cortisol, que pode ser produzido por um tumor adrenocortical, ou por outro lado como consequência de estimulação excessiva do córtex adrenal por ACTH. A primeira forma é referida como hiper-cortisolismo primário, a segunda forma como hipercorti-solismo secundário. Uma secreção excessiva e persistente de cortisol pode também acompanhar uma resposta ao stress, o que pode levar a depressão e a supressão do sistema imunitário.The chemical compounds described in this invention inhibit the cytochrome P450 aldosterone synthase (CYP11B2) enzyme and can therefore be used to treat aldosterone-induced conditions. The compounds described can be used for the prevention, delayed progression or treatment of conditions such as hypokalemia, hypertension, congestive heart failure, acute and in particular chronic renal failure, cardiovascular restenosis, atherosclerosis, metabolic syndrome (x syndrome), adiposity (obesity ), vasculitis, primary and secondary hyperaldosteronism, nephropathy, myocardial infarction, coronary heart disease, increased collagen formation, fibrosis, changes in vascular and coronary tissue (remodeling changes) due to elevated blood pressure, endothelial dysfunction, and edemas due to cirrhosis , nephrosis and congestive heart failure. Cortisol is a steroidal hormone that is synthesized almost exclusively in the cells of the fasciculated zone of the adrenal cortex by the cytochrome P450 β-β-hydroxylase enzyme (CYP11B1). The production of cortisol is regulated by ACTH. The main biological function of cortisol is to regulate the production and delivery of carbohydrates to the brain and other metabolically active tissues. The increased production and secretion of cortisol is a normal physiological response to stress and leads to the essential mobilization of fats, proteins and carbohydrates to cover a greater demand for physical energy. Excessive release of chronic cortisol describes the pathology of Cushing's syndrome. Cushing's syndrome may result, on the one hand, from hypersynthesis of cortisol, which may be produced by an adrenocortical tumor, or on the other hand as a consequence of excessive stimulation of the adrenal cortex by ACTH. The first form is referred to as primary hypercortisolism, the second form as secondary hypercortitisism. Excessive and persistent secretion of cortisol may also accompany a stress response, which can lead to depression and suppression of the immune system.

Os compostos químicos descritos nesta invenção inibem a enzima ΙΙ-β-hidroxilase (CYP11B1) e podem deste modo, devido à inibição da síntese do cortisol, ser utilizados para prevenção, para retardamento da progressão ou tratamento da síndrome de Cushing e também das consequências físicas e mentais da secreção de cortisol excessiva e persistente em estados de stress. A inibição de aldosterona sintase (CYP11B2), bem como de ΙΙ-β-hidroxilase (CypllBl) e aromatase (Cypl9) pelos compostos aqui descritos pode ser medida pelo seguinte ensaio in vitro. A linha celular NCI-H295R foi originalmente derivada de um carcinoma das glândulas suprarrenais e foi 18 ΡΕ2004657 subsequentemente caracterizada na literatura para a secreção de indutível de hormonas esteroidais e a presença de enzimas chave necessários para a esteroidogénese. Estas incluem CypllA (clivagem da cadeia lateral do colesterol), CypllBl (esteróide 11—β -hidroxilase), CypllB2 (aldosterona sintase), Cypl7 (esteróide 17-a-hidroxilase e 17,20 lia-se), Cypl9 (aromatase), Cyp2lB2 (esteróide 21-hidroxilase) e 3β-Η3ϋ (hidroxi-esteróide desidrogenase). As células têm as caracteristicas fisiológicas de células suprarrenais fetais humanas zonalmente indiferenciadas, com a capacidade para produzir as hormonas esteróides de cada uma das três zonas fenotipicamente distintas encontradas no córtex suprarrenal adulto.The chemical compounds described in this invention inhibit the enzyme Î²-β-hydroxylase (CYP11B1) and can thus, due to the inhibition of cortisol synthesis, be used for prevention, delaying the progression or treatment of Cushing's syndrome and also the physical consequences and mental disorders of excessive and persistent cortisol secretion in stress states. Inhibition of aldosterone synthase (CYP11B2) as well as Î²-β-hydroxylase (CypllB1) and aromatase (Cypl9) by the compounds described herein can be measured by the following in vitro assay. The NCI-H295R cell line was originally derived from a carcinoma of the adrenal glands and was subsequently characterized in the literature for the secretion of steroidal hormone inducible and the presence of key enzymes required for steroidogenesis. These include CypllA (cholesterol side chain cleavage), Cypll B1 (steroid 11-β-hydroxylase), CypllB2 (aldosterone synthase), Cypl7 (steroid 17-Î ± -hydroxylase and 17,20Î²), Cypl9 (aromatase), Cyp2lB2 (21-hydroxylase steroid) and 3β-Η3ϋ (hydroxy steroid dehydrogenase). Cells have the physiological characteristics of zonally undifferentiated human fetal adrenal cells with the ability to produce the steroid hormones from each of the three phenotypically distinct zones found in the adult adrenal cortex.

As células NCI-H295R (American Type Culture Collection, ATCC, Rockville, MD, EUA) são cultivadas em meio F12 Ham de Eagle modificado por Dulbecco (DME/F12) que é suplementado com soro Ultroser SF (Soprachem, Cergy-Saint-Christophe, França), bem como insulina, transferrina, selenite (I-T-S, Becton Dickinson Biosiences, Franklin Lakes, NJ, EUA) e antibióticos, em balões de cultura de células de 75 cm2 a uma temperatura de 37°C e atmosfera humidificada de 95% de ar/5% de C02. As células são subsequentemente transferidas para uma placa de 24 poços e cultivadas na presença de meio DME/F12 que é complementado com 0,1% de albumina de soro de bovino em vez de soro Ultroser SF. A experiência é iniciada pela incubação das células durante 72 horas em meio DME/F12 suplementado com 0,1% de albumina de soro de bovino e os compostos de teste 19 ΡΕ2004657 na presença de agentes estimuladores de células. O composto de teste é adicionado numa gama de concentrações de 0,2 nanomolar a 20 micromolar. A angiotensina II (e.g. numa concentração de 10 ou 100 nanomolar), iões potássio (e.g. a 16 milimolar), forscolina (e.g. a 10 micromolar) ou uma combinação de dois agentes podem servir como agentes estimuladores de células. A secreção celular de aldo-sterona, cortisol, corticosterona e estradiol/estrona para o meio de cultura de células pode ser avaliada quantitativamente com radioimunoensaios disponíveis comercialmente e anticorpos específicos (e.g. Diagnostics Products Corporation, Los Angeles, CA, EUA) de acordo com as instruções do fabricante. O grau de secreção de um esteróide selectivo é utilizado como uma medida da actividade enzimática, respectivamente inibição enzimática, na presença ou ausência de um composto de teste. A actividade inibidora enzimática dependente da dose de um composto é reflectida numa curva de inibição que é caracterizada por um valor da IC50. Os valores da IC50 para compostos de teste activos são gerados por análise de regressão linear simples para estabelecer as curvas de inibição sem ponderação de dados. A curva de inibição é gerada pela adaptação de uma função logística a 4 parâmetros aos dados em bruto das amostras utilizando a abordagem de mínimos quadrados. A função é descrita como se segue: Y = (d-a)/((l + (x/c)*b) + a) 20 ΡΕ2004657 com: a = mínimo b = declive c = IC50 d = máximo x = concentrações de inibidorNCI-H295R cells (American Type Culture Collection, ATCC, Rockville, MD, USA) are grown in Dulbecco's modified Eagle's F12 Ham medium (DME / F12) supplemented with Ultroser SF serum (Soprachem, Cergy-Saint-Christophe , France), as well as insulin, transferrin, selenite (ITS, Becton Dickinson Biosiences, Franklin Lakes, NJ, USA) and antibiotics in cell culture flasks of 75 cm 2 at a temperature of 37øC and a humidified atmosphere of 95% of air / 5% CO 2. The cells are subsequently transferred to a 24-well plate and cultured in the presence of DME / F12 medium which is supplemented with 0.1% bovine serum albumin instead of Ultroser SF serum. The experiment is started by incubating the cells for 72 hours in DME / F12 medium supplemented with 0.1% bovine serum albumin and test compounds 19 ΡΕ2004657 in the presence of cell stimulating agents. The test compound is added in a concentration range of 0.2 nanomolar to 20 micromolar. Angiotensin II (e.g. at a concentration of 10 or 100 nanomolar), potassium ions (e.g. at 16 millimolar), forskolin (e.g. at 10 micromolar) or a combination of two agents may serve as cell stimulating agents. Cell secretion of aldo-sterone, cortisol, corticosterone, and estradiol / estrone into the cell culture medium can be quantitatively assessed with commercially available radioimmunoassays and specific antibodies (eg Diagnostics Products Corporation, Los Angeles, CA, USA) according to manufacturer's instructions. The degree of secretion of a selective steroid is used as a measure of enzymatic activity, respectively enzymatic inhibition, in the presence or absence of a test compound. The dose-dependent enzymatic inhibitory activity of a compound is reflected in an inhibition curve which is characterized by an IC 50 value. The IC50 values for active test compounds are generated by simple linear regression analysis to establish the inhibition curves without data weighting. The inhibition curve is generated by adapting a logistic function to 4 parameters to the raw data of the samples using the least squares approach. The function is described as follows: Y = (d-a) / ((l + (x / c) * b) + a) 20 ΡΕ2004657 com: a = minimum b = slope c = IC50 d = max x = inhibitor concentrations

Os compostos da presente invenção apresentam nos sistemas de ensaio in vitro aqui descritos actividades inibidoras com valores da IC50 para inibição da síntese de aldosterona que variam de 10”4 a IO”10 mol/L, e valores da IC50 para inibição da síntese do cortisol que variam de 10“4 a 10~10 mol/L.The compounds of the present invention exhibit inhibitory activities in the in vitro assay systems with IC50 values for inhibition of aldosterone synthesis ranging from 10-4 to 10-5 mol / L and IC50 values for inhibition of cortisol synthesis which range from 10-4 to 10-10 mol / L.

Adicionalmente, a inibição in vitro da actividade de aromatase dos compostos da presente invenção pode ser demonstrada pela utilização de um estojo ("kit") comercial de inibição da enzima Cypl9. O estojo ("kit") de inibição de Cypl9/metoxi-4-trifluorometil-cumarina (MFC) de alta produtividade (Becton Dickinson Biosciences, San Jose, CA, EUA), por exemplo, está concebido para o rastreio de potenciais inibidores da actividade catalítica de Cypl9 num formato de 96 poços. O estojo ("kit") inclui enzima Cypl9 humana recombinante na forma de supersomas, um substrato fluorescente de P450, um sistema reqenerador de NADPH, um tampão de reacção e um reagente de paragem. O MFC, o substrato fluorogénico, é rapidamente convertido por 21 ΡΕ2004657 supersomas de Cypl9 no produto altamente fluorescente 7-hidroxi-4-trifluorometil cumarina (7-HFC). A realização do ensaio na presença de várias concentrações de compostos inibidores que variam de 0,2 nanomolar a 20 milimolar ocorre de acordo com as instruções do fabricante. A curva de inibição é gerado pelo ajustamento de uma função logística a 4 parâmetros aos dados em bruto das amostras utilizando a abordagem de mínimos quadrados. A função é descrita como se segue: Y = (d-a)/((1 + (x/c)'b) + a) com: a = valores de dados mínimos b = declive C = IC50 d = valores de dados máximos x = concentrações de inibidor A actividade supressora de aldosterona e corticosterona dos compostos aqui descritos pode ser avaliada com o seguinte protocolo in vivo.In addition, the in vitro inhibition of the aromatase activity of the compounds of the present invention can be demonstrated by the use of a commercial cypl9 enzyme inhibition kit. The high throughput Cypl9 / methoxy-4-trifluoromethyl-coumarin (MFC) inhibition kit (Becton Dickinson Biosciences, San Jose, CA, USA), for example, is designed for the screening of potential inhibitors of the catalytic activity of Cypl9 in a 96-well format. The kit ("kit") includes recombinant human Cypl9 enzyme in the form of supersomas, a P450 fluorescent substrate, an NADPH re-generating system, a reaction buffer and a stop reagent. MFC, the fluorogenic substrate, is rapidly converted by 21 ΡΕ2004657 Cypl9 supersomes into the highly fluorescent 7-hydroxy-4-trifluoromethyl coumarin (7-HFC) product. Carrying out the assay in the presence of various concentrations of inhibitor compounds ranging from 0.2 nanomolar to 20 millimolar occurs according to the manufacturer's instructions. The inhibition curve is generated by fitting a 4-parameter logistic function to the raw data of the samples using the least squares approach. The function is described as follows: Y = (a) / ((1 + (x / c) 'b) + a) with: a = minimum data values b = slope C = IC50 d = maximum data values x = concentrations of inhibitor The aldosterone and corticosterone suppressive activity of the compounds described herein can be evaluated with the following protocol in vivo.

Ratos machos adultos Wistar com peso entre 250 e 350 gramas são mantidos nas condições habituais de 12 horas de luz e 12 horas de escuridão a uma temperatura de 23°C ± 2°C. No primeiro dia da experiência, os animais recebem uma ΡΕ2004657 injecção subcutânea de um produto de ACTH em depósito numa dose de 1,0 mg/kg de peso (SYNACTHEN-depot, Novartis, Basileia, CH), 16 horas antes da administração de um composto de teste. Estudos piloto mostraram que esta dose de ACTH aumentou significativamente os niveis plasmáticos de aldosterona e de corticosterona em 5 a 20 vezes ao longo de um periodo de pelo menos 18 horas. Um método alternativo para estimular a secreção de aldosterona consiste em submeter os ratos a uma dieta com baixo teor de sal durante 48 horas e aplicar o diurético furosemida a 10 mg/kg por administração subcutânea ou intraperitoneal de 16 horas, respectivamente 2 horas antes do inicio da experiência. No segundo dia da experiência, os animais são divididos em grupos de teste de 5 animais e submetidos a uma primeira sangria 1 hora antes da administração do composto de teste. Subsequentemente, e 16 horas depois da injecção do produto de ACTH, os animais receberam ou veiculo ou composto de teste dissolvido no veiculo numa gama de doses variável desde 0,02 até 20 mg/kg através de sonda oral. Os animais são sangrados mais duas vezes a partir das veias subcavas sob anestesia com isoflurano 2 e 6 horas após a administração. O sangue é recolhido em tubos tratados com hepa-rina. As amostras de plasma são obtidas por centrifugação e armazenadas a -20°C. Um método alternativo para sangrar animais de forma dependente do tempo consiste na utilização de animais que são cronicamente cateterizados na carótida o que permite a amostragem periódica de até 0,2 mL de sangue utilizando um AccuSampler (DiLab Europa, Lund, Suécia). A amostragem de sangue com o AccuSampler pode ocorrer 1 hora 23 ΡΕ2004657 antes da administração de um composto de teste e 2, 4, 6, 8, 12, 16 e 24 horas depois. As amostras de sangue são anticoaguladas com heparina e centrifugadas. As concentrações de aldosterona e corticosterona nas amostras de plasma podem ser determinadas com um ensaio radioimunológico tal como descrito acima para os sistemas de ensaio in vitro. A supressão selectiva de niveis plasmáticos de esteróides como por exemplo aldosterona em comparação com corticosterona pode servir como uma medida da biodispo-nibilidade in vivo e actividade inibidora enzimática farmacodinâmica dos compostos aqui descritos. A avaliação dos dados pode ocorrer em relação à aplicação de veiculo ou quantitativamente por determinação da área sob a curva (AUC).Adult male Wistar rats weighing between 250 and 350 grams are kept under the usual conditions of 12 hours of light and 12 hours of darkness at a temperature of 23 ° C ± 2 ° C. On the first day of the experiment, animals receive a ΡΕ2004657 subcutaneous injection of a depot ACTH product at a dose of 1.0 mg / kg body weight (SYNACTHEN-depot, Novartis, Basel, CH), 16 hours before administration of a test compound. Pilot studies have shown that this dose of ACTH significantly increased plasma levels of aldosterone and corticosterone 5 to 20 times over a period of at least 18 hours. An alternative method to stimulate aldosterone secretion is to undergo the rats on a low salt diet for 48 hours and to apply the diuretic furosemide at 10 mg / kg by subcutaneous or intraperitoneal administration of 16 hours, respectively 2 hours prior to initiation of experience. On the second day of the experiment, the animals are divided into test groups of 5 animals and subjected to a first bleed 1 hour prior to administration of the test compound. Subsequently, and 16 hours after injection of the ACTH product, the animals received vehicle or test compound dissolved in the vehicle in a range of doses ranging from 0.02 to 20 mg / kg by oral gavage. The animals are bled two more times from the subcaval veins under isoflurane anesthesia 2 and 6 hours after administration. Blood is collected in hepa-rin-treated tubes. Plasma samples are obtained by centrifugation and stored at -20øC. An alternative method for bleeding animals in a time-dependent manner is the use of animals that are chronically catheterized in the carotid which allows the periodic sampling of up to 0.2 ml of blood using an AccuSampler (DiLab Europe, Lund, Sweden). Blood sampling with the AccuSampler may occur 1 hour 23 æE2004657 prior to the administration of a test compound and 2,4,6,8,12,16 and 24 hours thereafter. Blood samples are anticoagulated with heparin and centrifuged. The concentrations of aldosterone and corticosterone in plasma samples may be determined with a radioimmunoassay as described above for in vitro assay systems. Selective suppression of plasma levels of steroids such as aldosterone in comparison with corticosterone may serve as a measure of the in vivo bioavailability and pharmacodynamic enzymatic inhibitory activity of the compounds described herein. Data evaluation may occur in relation to the vehicle application or quantitatively by determining the area under the curve (AUC).

Exemplos de supressão de niveis de aldosterona e corticosterona:Examples of suppression of aldosterone and corticosterone levels:

Canposto do Exemplo Dose (mg/kg p.o.) Níveis de aldosterona (% de alteração^ às 2 h) Níveis de corticosterona (% de alteração4 às 2 h) 2 4 -56 -22 4 4 -19 -10 18 4 -33 4 19 4 -65 1,7 + As alterações resultantes dos níveis plasmáticos de aldosterona, respecti-vamente corticosterona, por administração oral de um composto de teste são expressos como percentagem (%) de alteração que é definida pela razão de [(nível plasmático de esteróide 2 horas após a administração do composto) - (nível plasmático de esteróide 1 hora antes da administração do composto) a dividir por (nível plasmático de esteróide 1 hora antes da administração do composto). ΡΕ2004657(% Of change at 2 h) Corticosterone levels (% of change4 at 2 h) 2 4 -56 -22 4 4 -19 -10 18 4 -33 4 Changes in plasma levels of aldosterone, respectively corticosterone, by oral administration of a test compound are expressed as percent change (%) which is defined as the ratio of [plasma steroid 2 hours after the administration of the compound) (plasma steroid level 1 hour prior to compound administration) to be divided by (plasma steroid level 1 hour prior to compound administration). ΡΕ2004657

De modo a atingir os efeitos desejados num doente a ser tratado, os compostos da presente invenção podem ser administrados por via oral ou por via entérica, tal como, por exemplo, por via intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, rectal, subcutânea ou então por injecção directa da substância activa localmente em tecidos ou tumores. 0 termo doente abrange espécies de sangue quente e mamíferos, tais como, por exemplo, ser humano, primata, bovino, cão, gato, cavalo, carneiro, murganho, rato e porco. Os compostos podem ser administrados como produto farmacêutico ou ser incorporados num dispositivo de administração que assegura a libertação controlada do composto. A quantidade de substância a ser administrada pode variar ao longo de uma gama ampla e representa cada dose eficaz. Dependendo do doente a ser tratado ou da patologia a ser tratada e modo de administração, a dose da substância eficaz cada dia pode estar entre cerca de 0,005 e 50 miligramas por quilograma de peso corporal, mas está preferencialmente entre cerca de 0,05 e 5 miligramas por quilograma de peso corporal cada dia.In order to achieve the desired effects in a patient to be treated, the compounds of the present invention may be administered orally or enterally, such as, for example, intravenously, intraperitoneally, intramuscularly, rectally, subcutaneously or by injection the active substance locally in tissues or tumors. The term patient covers warm-blooded species and mammals, such as, for example, human, primate, bovine, dog, cat, horse, sheep, mouse, rat and pig. The compounds may be administered as a pharmaceutical or incorporated into a delivery device which ensures controlled release of the compound. The amount of substance to be administered may vary over a wide range and represents each effective dose. Depending on the patient being treated or the condition being treated and mode of administration, the dose of the effective substance each day may be between about 0.005 and 50 milligrams per kilogram of body weight, but is preferably between about 0.05 and 5 milligrams per kilogram of body weight each day.

Para administração oral, os compostos podem ser formulados em formas farmacêuticas sólidas ou líquidas, tais como, por exemplo, cápsulas, pílulas, comprimidos, comprimidos revestidos, grânulos, pós, soluções, suspensões ou emulsões. A dose de uma forma farmacêutica sólida pode ser uma cápsula de gelatina dura usual, que pode ser cheio 25 ΡΕ2004657 com ingredientes activos e excipientes tais como lubrificantes e enchimentos, tais como, por exemplo, lactose, sacarose e amido de milho. Outra forma de administração pode ser representada por formação de comprimidos da substância activa da presente invenção. A produção de comprimidos pode ter lugar com excipientes convencionais para comprimidos, tais como, por exemplo, lactose, sacarose, amido de milho, em associação com um aglutinante de goma acácia, amido de milho ou gelatina, desintegrantes tais como fécula de batata ou polivinilpirrolidona reticulada (PVPP) e lubrificantes tais como ácido esteárico ou estearato de magnésio.For oral administration, the compounds may be formulated into solid or liquid pharmaceutical forms, such as, for example, capsules, pills, tablets, coated tablets, granules, powders, solutions, suspensions or emulsions. The dose of a solid dosage form may be a usual hard gelatine capsule, which may be filled with active ingredients and excipients such as lubricants and fillers, such as, for example, lactose, sucrose and corn starch. Another form of administration may be represented by tabletting the active ingredient of the present invention. Tablet production may take place with conventional tablet excipients, such as, for example, lactose, sucrose, corn starch, in combination with a gum acacia binder, corn starch or gelatin, disintegrants such as potato starch or polyvinylpyrrolidone crosslinked (PVPP) and lubricants such as stearic acid or magnesium stearate.

Exemplos de excipientes adequados para cápsulas de gelatina mole são óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos, etc.Examples of suitable excipients for soft gelatin capsules are vegetable oils, waxes, fats, semi-solid and liquid polyols, etc.

Exemplos de excipientes adequados para a produção de soluções e xaropes são, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glucose, etc.Examples of suitable excipients for the production of solutions and syrups are water, polyols, sucrose, invert sugar, glucose, etc.

Para administração rectal, os compostos podem ser formulados em formas farmacêuticas sólidas ou líquidas tais como, por exemplo, supositórios. Exemplos de excipientes apropriados para supositórios são óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líquidos, etc. 26 ΡΕ2004657For rectal administration, the compounds may be formulated into solid or liquid dosage forms such as, for example, suppositories. Examples of excipients suitable for suppositories are natural or hardened oils, waxes, fats, semi-liquid or liquid polyols, etc. 26 ΡΕ2004657

Para administração parentérica, os compostos podem ser formulados como dosagem injectável do ingrediente activo num liquido ou suspensão. As preparações normalmente compreendem um solvente estéril fisiologicamente tolerado que pode compreender uma emulsão de água em óleo, com ou sem tensioactivo, e outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Óleos que podem ser utilizados para essas preparações são parafinas e triglicéridos de origem vegetal, animal ou sintética, tais como, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja e óleo mineral. As soluções injec-táveis geralmente compreendem veículos líquidos tais como, preferencialmente, água, soro fisiológico, dextrose ou soluções de açúcares relacionadas, etanol e glicóis tais como propileno glicol ou polietileno glicol.For parenteral administration, the compounds may be formulated as an injectable dosage of the active ingredient in a liquid or suspension. The preparations usually comprise a physiologically tolerated sterile solvent which may comprise a water-in-oil emulsion, with or without surfactant, and other pharmaceutically acceptable excipients. Oils which may be used for such preparations are paraffins and triglycerides of vegetable, animal or synthetic origin, such as, for example, peanut oil, soybean oil and mineral oil. Injectable solutions generally comprise liquid carriers such as, preferably, water, saline, dextrose or sugar solutions thereof, ethanol and glycols such as propylene glycol or polyethylene glycol.

As substâncias podem ser administradas como sistema de penso transdérmico, como injecções de depósito ou implante se a formulação tornar possível a libertação controlada do ingrediente activo. A substância activa pode ser comprimida na forma de grânulos ou de cilindros estreitos e ser administrada subcutaneamente ou intramuscularmente como injecções de depósito ou implante.The substances may be administered as a transdermal patch system, such as depot or implant injections if the formulation makes controlled release of the active ingredient possible. The active substance may be compressed in the form of granules or narrow cylinders and be administered subcutaneously or intramuscularly as depot or implant injections.

Os produtos farmacêuticos podem adicionalmente compreender também conservantes, solubilizantes, substâncias que aumentam a viscosidade, estabilizadores, agentes molhantes, emulsionantes, edulcorantes, corantes, agentes aromatizantes, sais para alterar a pressão osmótica, 27 ΡΕ2004657 tampões, agentes de revestimento ou anti-oxidantes. Também podem compreender outras substâncias terapeuticamente valiosas.The pharmaceutical products may further comprise preservatives, solubilizers, viscosity enhancing substances, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, sweeteners, colorants, flavoring agents, osmotic pressure altering salts, buffers, coating agents or anti-oxidants. They may also comprise other therapeutically valuable substances.

Os compostos da invenção aqui descritos possibilitam os seguintes métodos de utilização: - como associação terapêutica na forma de um produto ou de um estojo ("kit") que é constituído por componentes individuais que consistem num composto aqui descrito, em forma livre ou como um sal farmaceuticamente aceitável, e pelo menos uma forma farmacêutica cujo ingrediente activo tem um efeito hipotensor, inotrópico, antidiabético, de redução da obesidade ou hipolipidémico, que podem ser utilizados simultaneamente ou sequencialmente. 0 produto e o estojo ("kit") podem compreender instruções para utilização. como método para utilização combinada, tal como, por exemplo, em simultâneo ou em sucessão sequencial, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui descrito, em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, e de um segundo ingrediente activo com efeito hipotensor, inotrópico, antidiabético, de redução da obesidade ou hipolipidémico.The compounds of the invention described herein enable the following methods of use: as a therapeutic combination in the form of a product or kit ("kit") which consists of individual components consisting of a compound described herein, in free form or as a pharmaceutically acceptable salt, and at least one pharmaceutical form the active ingredient of which has a hypotensive, inotropic, antidiabetic, obesity-reducing or hypolipidemic effect, which may be used simultaneously or sequentially. The product and the kit (" kit ") may comprise instructions for use. as a method for the combined use, such as, for example, simultaneously or sequentially, of a therapeutically effective amount of a compound described herein in free or pharmaceutically acceptable salt form and of a second active ingredient with hypotensive, inotropic effect , antidiabetic, obesity-reducing or hypolipidemic.

Os compostos aqui descritos e os seus sais 28 ΡΕ2004657 farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados em associação com (i) Um ou mais ingredientes activos hipotensores, tais como por exemplo: inibidores de renina como aliskiren; bloqueadores dos receptores de angiotensina II tais como candesartan, irbesartan, olmesa-rtan, losartan, valsartan, telmisartan etc.; inibidores de ACE tais como quinapril, ramipril, trandolapril, lisinopril, capto-pril, enalapril, etc.; antagonistas do cálcio tais como nifedipina, nicardipina, verapamil, isradipina, nimodipi-na, amlodipina, felodipina, nisoldipina, diltiazem, fendilina, flunarizina, per-hexe-lina, galopamil, etc.; diuréticos como hidroclorotiazida, clorotia-zida, acetazolamida, amilorido, bumetanide, benzotiazida, ácido etacrínico, furosemida, indacrinona, metolazona, triamtereno, clor-talidona, etc.; 29 ΡΕ2004657 bloqueadores dos receptores de aldosterona, como espironolactona, eplerenona; bloqueadores de receptores de endotelina como bosentan; inibidores de fosfodiesterases como a amri-nona, sildenafil; vasodilatadores directos como di-hidralazina, minoxidil, pinacidil, diazóxido, nitroprus-siato, flosequinan, etc.; bloqueadores de receptores α e β tais como fentolamina, fenoxibenzamina, prazosina, dexazosina, terazosina, carvedilol, atenolol, metoprolol, nadolol, propranolol, timolol, carteolol, etc.; inibidores de endopeptidases neutras (NEP); simpatolíticos como metildopa, clonidina, guanabenz, reserpina (ii) um ou mais agentes que têm actividade inotrópica, como por exemplo: glicosidos cardíacos como digoxina; 30 ΡΕ2004657 estimuladores de receptores β como dobuta-mina; hormona tiróide como tiroxina (iii) um ou mais agentes que têm actividade antidiabética, como por exemplo: - insulinas como insulina aspart, insulina huma na, insulina lispro, insulina glargine e ainda derivados de insulina de actuação rápida, média e longa e associações sensibilizadores de insulina como rosiglita-zona, pioglitazona; sulfonilureias como glimepiride, clorpropa-mida, glipizide, gliburide, etc.; biguanidas como metformina; - inibidores de glucosidase como acarbose, mi- glitol; meglitinides como repaglinida, nateglinide; (iv) um ou mais ingredientes de redução da obesidade, como por exemplo: ΡΕ2004657 31 inibidores de lipase como orlistat; supressores do apetite como sibutramina, fentermina; (v) um ou mais ingredientes hipolipidémicos, como por exemplo, inibidores de HMG-CoA redutase como lovasta-tina, fluvastatina, pravastatina, atorvasta-tina, simvastatina, rosuvastatina etc.; derivados de fibrato, como fenofibrato, gem-fibrozilo etc.; ingredientes activos de ligação de ácidos biliares como colestipol, colestiramina, colesevelam; inibidores de absorção de colesterol como ezetimibe; ácido nicotinico como niacina e outros agentes que são adequados para o tratamento de tensão arterial elevada, insuficiência cardíaca ou doenças vasculares associadas a diabetes e doenças renais, tais como insuficiência renal aguda ou crónica, em seres humanos 32 ΡΕ2004657 e animais. Essas associações podem ser utilizadas separadamente ou em produtos que compreendem uma pluralidade de componentes.The compounds described herein and their pharmaceutically acceptable salts may be used in combination with (i) One or more hypotensive active ingredients, such as, for example, renin inhibitors such as aliskiren; angiotensin II receptor blockers such as candesartan, irbesartan, olmesa-rtan, losartan, valsartan, telmisartan etc .; ACE inhibitors such as quinapril, ramipril, trandolapril, lisinopril, captopril, enalapril, etc .; calcium antagonists such as nifedipine, nicardipine, verapamil, isradipine, nimodipine, amlodipine, felodipine, nisoldipine, diltiazem, fendiline, flunarizine, perhexeiline, galopamil, etc .; diuretics such as hydrochlorothiazide, chlorothiazide, acetazolamide, amiloride, bumetanide, benzothiazide, ethacrynic acid, furosemide, indacrinone, metolazone, triamterene, chlorthalidone, etc .; 29 ΡΕ2004657 aldosterone receptor blockers, such as spironolactone, eplerenone; endothelin receptor blockers such as bosentan; phosphodiesterase inhibitors such as aminonone, sildenafil; direct vasodilators such as dihydralazine, minoxidil, pinacidil, diazoxide, nitroprussisate, flosequinan, etc .; α and β receptor blockers such as phentolamine, phenoxybenzamine, prazosin, dexazosin, terazosin, carvedilol, atenolol, metoprolol, nadolol, propranolol, timolol, carteolol, etc .; neutral endopeptidase inhibitors (NEPs); sympatholytics such as methyldopa, clonidine, guanabenz, reserpine (ii) one or more agents having inotropic activity, for example: cardiac glycosides such as digoxin; 30 ΡΕ2004657 β-receptor stimulators such as dobutamine; thyroid hormone such as thyroxine (iii) one or more agents having antidiabetic activity, for example: - insulins such as insulin aspart, human insulin, insulin lispro, insulin glargine, and fast, medium and long acting insulin derivatives and sensory associations insulin-like rosiglitazone-zone, pioglitazone; sulfonylureas such as glimepiride, chlorpropamid, glipizide, glyburide, etc .; biguanides such as metformin; - glucosidase inhibitors such as acarbose, glycol; meglitinides as repaglinide, nateglinide; (iv) one or more obesity reducing ingredients, for example: ΡΕ2004657 lipase inhibitors such as orlistat; appetite suppressants such as sibutramine, phentermine; (v) one or more hypolipidemic ingredients, such as, for example, HMG-CoA reductase inhibitors such as lovastatin, fluvastatin, pravastatin, atorvastatin, simvastatin, rosuvastatin etc .; fibrate derivatives, such as fenofibrate, gem-fibrozil etc .; bile acid binding active ingredients such as colestipol, cholestyramine, colesevelam; cholesterol absorption inhibitors such as ezetimibe; nicotinic acid such as niacin and other agents that are suitable for the treatment of high blood pressure, heart failure or vascular diseases associated with diabetes and renal diseases such as acute or chronic renal failure in humans and animals. Such combinations may be used separately or in products comprising a plurality of components.

Os compostos aqui descritos e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem, adicionalmente, ser utilizados em associação com (i) um sistema de teste de diagnóstico que permite a determinação quantitativa do nível de aldosterona no plasma (PAC, concentração de aldosterona no plasma) (ii) um sistema de teste de diagnóstico que permita a determinação quantitativa do nível de renina no plasma (PRC, concentração de renina no plasma) (iii) um sistema de teste de diagnóstico que permita a determinação quantitativa da actividade de renina no plasma (PRA, actividade de renina no plasma) (iv) um sistema de teste de diagnóstico que permita a determinação quantitativa do nível de aldoste-rona/renina no plasma (ARC, concentração de renina e aldosterona) (v) um sistema de teste de diagnóstico que permita a determinação quantitativa da actividade de aldosterona/renina no plasma (ARR, razão da actividade de aldosterona para renina) 33 ΡΕ2004657 (vi) um sistema de teste de diagnóstico que permita a determinação quantitativa do nivel de cortisol no plasma (PCC, concentração de cortisol no plasma)The compounds described herein and their pharmaceutically acceptable salts may additionally be used in combination with (i) a diagnostic test system that allows the quantitative determination of plasma aldosterone level (PAC, plasma aldosterone concentration) (ii) ) a diagnostic test system allowing the quantitative determination of plasma renin level (PRC, plasma renin concentration) (iii) a diagnostic test system allowing the quantitative determination of plasma renin activity (PRA, (iv) a diagnostic test system allowing the quantitative determination of plasma aldosterone / renin level (ARC, renin concentration and aldosterone) (v) a diagnostic test system the quantitative determination of plasma aldosterone / renin activity (ARR, ratio of aldosterone to renin activity) 33 ΡΕ2004657 (vi) a test system which allows the quantitative determination of plasma cortisol level (CCP, plasma cortisol concentration)

Essas associações de diagnóstico-terapêutica podem ser utilizadas separadamente ou em produtos que compreendem uma pluralidade de componentes.Such diagnostic-therapeutic associations may be used separately or in products comprising a plurality of components.

EXEMPLOSEXAMPLES

Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção. Todas as temperaturas são indicadas em graus Celsius, as pressões em mbar. Salvo indicação em contrário, as reacções foram realizadas à temperatura ambiente. A abreviatura "Rf = xx (A)" significa, por exemplo, que o Rf determinado no sistema de solventes A tem o valor xx. A proporção dos solventes para um outro é sempre expressa em fracções em volume. Os nomes químicos de produtos finais e intermediários foram gerados com a ajuda do programa Autonom 2000 (Nomenclatura Automática).The following examples illustrate the present invention. All temperatures are indicated in degrees Celsius, the pressures in mbar. Unless otherwise noted, the reactions were performed at room temperature. The abbreviation " Rf = xx (A) " means, for example, that the Rf determined in solvent system A has the value xx. The ratio of solvents to one another is always expressed in volume fractions. The chemical names of final products and intermediates were generated with the help of the Autonom 2000 program (Automatic Nomenclature).

Gradiente de HPLC em Hypersil BDS C-18 (5 pm) ; coluna: 4 x 125 mm: 90% de água*/10% de acetonitrilo* até 0% de água/100% de acetonitrilo* em 5 minutos +2,5 minutos (1,5 ml/min).HPLC gradient on Hypersil BDS C-18 (5 pm); column: 4 x 125 mm: 90% water * / 10% acetonitrile * to 0% water / 100% acetonitrile * in 5 minutes +2.5 minutes (1.5 ml / min).

As abreviaturas utilizadas são como se segue: 34 ΡΕ2004657The abbreviations used are as follows: 34 ΡΕ2004657

Rf razão entre a distância percorrida por uma substância e a distância do eluente desde o ponto de partida em cromatografia de camada finaRf ratio between the distance traveled by a substance and the distance from the eluent from the starting point in thin layer chromatography

Rt tempo de retenção de uma substância em HPLC (em minutos) p.f. ponto de fusão (temperatura)Rt retention time of a substance on HPLC (in minutes) m.p. melting point (temperature)

35 ΡΕ200465735 ΡΕ2004657

Exemplo 1 4- (5,6-Di-hidro-8H-imidazo[5,1-c] [1,41oxazin-8-il) benzonitriloExample 1 4- (5,6-Dihydro-8H-imidazo [5,1-c] [1,1] oxazin-8-yl) benzonitrile

Uma solução de 1,20 mmol de metanossulfonato de 2-[ (4-cianofenil)-(3H-imidazol-4-il)metoxi]etilo em 10 mL de acetonitrilo é aquecida a refluxo durante 24 horas. A 36 ΡΕ2004657 mistura reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente e evaporada. 0 composto em epígrafe é obtido na forma de um sólido branco do resíduo por cromatografia "flash" (Si02 60F). Rf = 0,14 (diclorometano-amoníaco 2M em etanol 95:5); Rt = 4,29.A solution of 1.20 mmol of 2 - [(4-cyanophenyl) - (3H-imidazol-4-yl) methoxy] ethyl methanesulfonate in 10 mL of acetonitrile is heated at reflux for 24 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature and evaporated. The title compound is obtained as a white solid from the residue by " flash chromatography " (SiO2 60F). Rf = 0.14 (dichloromethane-2M ammonia in ethanol 95: 5); Rt = 4.29.

Os materiais de partida são preparados como se segue: a) Metanossulfonato de 2-[ (4-cianofenil)-(3H-imidazol-4-il)metoxi]etilo 1,44 mmol de diisopropiletilamina e 1,20 mmol de cloreto de metanossulfonilo são adicionados a uma solução de 1,20 mmol de 4-[(2-hidroxietoxi)-(3H-imidazol-4-il)me-til]benzonitrilo em 10 mL de diclorometano a 0°C. A mistura reaccional é agitada a 0°C durante 3 horas, vertida água e extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O composto em epígrafe em bruto é utilizado sem purificação adicional no passo seguinte. b) 4-[(2-Hidroxietoxi)-(3H-imidazol-4-il)metil]-benzonitriloThe starting materials are prepared as follows: a) 2 - [(4-Cyanophenyl) - (3H-imidazol-4-yl) methoxy] ethyl methanesulfonate 1.44 mmol of diisopropylethylamine and 1.20 mmol of methanesulfonyl chloride are added to a solution of 1.20 mmol of 4 - [(2-hydroxyethoxy) - (3H-imidazol-4-yl) methyl] benzonitrile in 10 mL of dichloromethane at 0 ° C. The reaction mixture is stirred at 0 ° C for 3 hours, poured into water and extracted with dichloromethane. The combined organic phases are washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated. The crude title compound is used without further purification in the next step. b) 4 - [(2-Hydroxyethoxy) - (3H-imidazol-4-yl) methyl] benzonitrile

Adiciona-se 2,45 mmol de boro-hidreto de sódio a uma solução de 1,63 mmol de [(4-ciano-fenil)-1-(tritil-lH-imidazol-4-il)metoxi]acetato de etilo em 10 mL de etanol à 37 ΡΕ2004657 temperatura ambiente. A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e depois evaporada. 0 resíduo é retomado em diclorometano e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, as fases são separadas e a fase aquosa é extraída de novo com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e evaporadas. 0 composto em epígrafe é obtido como um sólido branco a partir do resíduo por cromatografia "flash" (Si02 60F). Rf = 0,10 (acetato de etilo-heptano 1:2); Rt = 7,39. c) [ (4-Cianofenil)-(l-tritil-lH-imidazol-4-il)- metoxi]acetato de etilo 5,00 mmol de 4-[hidroxi-(l-tritil-lH-imidazol-4-il)metil]benzonitrilo são adicionados a uma mistura de 6,50 mmol de (dispersão de hidreto de sódio a 60% em parafina) em 20 mL de N, N-dimetilf ormamida a 0°C. A mistura reaccional é agitada a 0°c durante 1 hora e em seguida adiciona-se ácido bromoacético gota a gota. A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, vertida em água e extraída com éter terc-butil metílico. As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto em epígrafe é obtido como um óleo de cor âmbar a partir do resíduo por cromatografia "flash" (Si02 60F) . Rf = 0,42 (acetato de etilo-heptano 1:2); Rt = 8,00. 38 ΡΕ2004657 d) 4-[hidroxi-(l-tritil-lH-imidazol-4-il)metil]-benzonitrilo2.45 mmol of sodium borohydride is added to a solution of 1.63 mmol of ethyl [(4-cyano-phenyl) -1- (trityl-1H-imidazol-4-yl) methoxy] acetate in 10 mL of ethanol at 37 ΡΕ2004657 at room temperature. The reaction mixture is stirred at room temperature for 16 hours and then evaporated. The residue is taken up in dichloromethane and saturated aqueous sodium bicarbonate, the phases are separated and the aqueous phase is extracted again with dichloromethane. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and evaporated. The title compound is obtained as a white solid from the residue by " flash chromatography " (SiO2 60F). Rf = 0.10 (ethyl acetate-heptane 1: 2); Rt = 7.39. c) [(4-Cyanophenyl) - (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) -methoxy] acetate 5.00 mmol of 4- [hydroxy- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl ) methyl] benzonitrile are added to a mixture of 6.50 mmol of (60% sodium hydride dispersion in paraffin) in 20 mL of N, N-dimethylformamide at 0 ° C. The reaction mixture is stirred at 0 ° C for 1 hour and then bromoacetic acid is added dropwise. The reaction mixture is stirred at room temperature for 16 hours, poured into water and extracted with tert-butyl methyl ether. The combined organic phases are washed with brine, dried with sodium sulfate and evaporated. The title compound is obtained as an amber oil from the residue by " flash chromatography " (SiO2 60F). Rf = 0.42 (ethyl acetate-heptane 1: 2); Rt = 8.00. D) 4- [hydroxy- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) methyl] -benzonitrile

Uma solução de 14,80 mmol de 4-iodobenzonitrilo [3058-39-7] em 20 mL de tetra-hidrofurano é arrefecida a -30°C, e adiciona-se 14,80 mmol de cloreto de i-propilmagnésio (2 M em tetra-hidrofurano). A mistura é agitada a -30°C durante 60 minutos e adiciona-se uma solução pré-arrefecida a -30°C de 11,84 mmol de 1-tritil-lH-imidazole-4-carbaldeído [33016-47-6] em 30 mL de tetra-hidrofurano. A mistura é agitada a -30°C durante 30 minutos e em seguida a mistura reaccional é aquecida até à temperatura ambiente e desactivada com solução aquosa saturada de cloreto de amónio. As fases são separadas e a fase aquosa é extraida com acetato de etilo (3x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de magnésio e evaporadas. O composto em epígrafe é obtido como um sólido branco a partir do resíduo por meio de recris-talização de acetato de etilo. Rf = 0,23 (CH2C12-NH3 2 M em EtOH 97:3); Rt = 7,32.A solution of 14.80 mmol of 4-iodobenzonitrile [3058-39-7] in 20 mL of tetrahydrofuran is cooled to -30 Â ° C, and 14.80 mmol of i-propylmagnesium chloride (2 M in tetrahydrofuran). The mixture is stirred at -30 ° C for 60 minutes and a solution precooled at -30 ° C of 11.84 mmol of 1-trityl-1H-imidazole-4-carbaldehyde [33016-47-6] in 30 mL of tetrahydrofuran. The mixture is stirred at -30 ° C for 30 minutes and then the reaction mixture is warmed to ambient temperature and quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution. The phases are separated and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate (3x). The combined organic phases are washed with brine, dried with magnesium sulfate and evaporated. The title compound is obtained as a white solid from the residue by recrystallization from ethyl acetate. Rf = 0.23 (2M CH2 Cl2-NH3 in EtOH 97: 3); Rt = 7.32.

Os seguintes compostos são preparados por analogia com o processo descrito no exemplo 1: 3 4-(8-Metil-5,6-di-hidro-8H-imidazo[5,1-c] [1,4]-oxazin-8-il)benzonitrilo partindo de 4-[1-hidroxi-l-(1-tritil-lH-imidazol- 39 ΡΕ2004657 4-il)etil]benzonitrilo. Sólido bege; Rf = 0,26 (diclorome-tano-amoníaco 2 M em etanol 97:3); Rt = 4,54. O material de partida é preparado como se segue: a) 4-[1-Hidroxi-l-(l-tritil-lH-imidazol-4-il)-etil]benzonitrilo 12,98 mmol de solução de brometo de metilmagnésio (3 M em éter dietilico) são adicionados gota a gota a uma solução de 11,80 mmol de 4-(l-tritil-lH-imidazol-4-carbonil)benzonitrilo em 50 mL de tetra-hidrofurano a -30°C. O banho de arrefecimento é retirado e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional é diluída com 100 mL de diclorometano e adiciona-se 100 mL de solução aquosa saturada de cloreto de amónio. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com diclorometano (lx). As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas. O composto em epígrafe é obtido sem purificação adicional como uma espuma branca a partir do resíduo. Rf = 0,15 (heptano/acetato de etilo 1:1, Rt = 7,40. b) 4-(l-Tritil-lH-imidazol-4-carbonil)benzonitriloThe following compounds are prepared in analogy to the procedure described in example 1: 4- (8-Methyl-5,6-dihydro-8H-imidazo [5,1-c] [1,4] oxazin-8 -yl) benzonitrile starting from 4- [1-hydroxy-1- (1-trityl-1H-imidazol-3-yl] -4-yl) ethyl] benzonitrile. Beige solid; Rf = 0.26 (2M dichloromethane-ammonia in ethanol 97: 3); Rt = 4.54. The starting material is prepared as follows: a) 4- [1-Hydroxy-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) -ethyl] benzonitrile 12.98 mmol of methylmagnesium bromide solution M in diethyl ether) are added dropwise to a solution of 11.80 mmol of 4- (1-trityl-1H-imidazole-4-carbonyl) benzonitrile in 50 mL of tetrahydrofuran at -30 ° C. The cooling bath is removed and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture is diluted with 100 mL of dichloromethane and 100 mL of saturated aqueous ammonium chloride is added. The phases are separated and the aqueous phase is extracted with dichloromethane (1x). The combined organic phases are dried over magnesium sulfate and evaporated. The title compound is obtained without further purification as a white foam from the residue. B) 4- (1-Triethyl-1H-imidazole-4-carbonyl) benzonitrile

Uma solução de 27,20 mmol de 4-[hidroxi-(1-tritil-lH-imidazol-4-il)metil]benzonitrilo (Exemplo 1 d) em 100 mL de diclorometano é misturada com 272, 00 mmol de óxido de manganês(IV) e aquecida a refluxo durante 2 horas. 40 ΡΕ2004657 A mistura reaccional é deixada arrefecer e é filtrada através de terra de diatomáceas. A terra de diatomáceas é lavada com 100 mL de diclorometano e as fases orgânicas combinadas são evaporadas. O composto em epígrafe é obtido sem purificação adicional como um sólido branco a partir do residuo. Rf = 0,13 (heptano/acetato de etilo 4:1, Rt = 8,39. 5 4-(5,6-Di-hidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-8-il)-2-fluorobenzonitrilo partindo de 2-fluoro-4-iodobenzonitrilo [137553- 42-5]. 7 8-(4-Nitrophenil)-5,6-dihvdro-8H-imidazo[5, Ιο] -[1,4]oxazina partindo de l-iodo-4-nitrobenzeno [636-98-6]. É utilizado tetra-hidrofurano é usada em vez de N, N-dimetilformamida como solvente no passo c 9 8-(4-Metanossulfonilfenil)-5,6-di-hidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazina partindo de l-iodo-4-metanossulfonilbenzeno [64984-08-3]. 41 ΡΕ2004657 10 4- (5,6-Di-hidro-8H-imidazo[5,1-cl] [1,4]oxazin-8-il)-2,6-difluorobenzonitrilo partindo de 2,6-difluoro-4-iodobenzonitrilo [14743-50-3]. 11 4-(5,6-Di-hidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazin- 8-il)-2-metoxibenzonitrilo partindo de 4-iodo-2-metoxibenzonitrilo [677777— 44-5] . 12 8-Benzo [b]tiofen-3-il-5,6-di-hidro-8H-imidazo-[5,1-c] [l,4]oxazina partindo de 3-iodobenzo[b]tiofeno [36748-88-6]. 13 8-(7-Fluorobenzofuran-3-il)-5,6-di-hidro-8H- imidazo[5,1-c][l,4]oxazina partindo de 3-bromo-7-fluorobenzofurano [1288851- 92-3] . 14 8-Piridin-4-il-5,6-di-hidro-8H-imidazo[5,1-c]-[1,4]oxazina partindo de 4-iodopiridina [15854-87-2]. 42 ΡΕ2004657 15 4-(6,6-Dimetil-5,6-dl-hldro-8H-imidazo[5,1-c]-[1,4]oxazin-8-il)benzonitrilo partindo de 2-[(4-cianofenil)-(1-tritil-lH-imida-zol-4-il)metoxi]-2-metilpropionato de etilo.A solution of 27.20 mmol of 4- [hydroxy- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) methyl] benzonitrile (Example 1d) in 100 mL of dichloromethane is mixed with 272.00 mmol of manganese oxide (IV) and heated at reflux for 2 hours. 40 ΡΕ2004657 The reaction mixture is allowed to cool and is filtered through diatomaceous earth. The diatomaceous earth is washed with 100 mL of dichloromethane and the combined organic phases are evaporated. The title compound is obtained without further purification as a white solid from the residue. (5,6-Dihydro-8H-imidazo [5,1-c] [1,4] oxazin-1-yl] 8-yl) -2-fluorobenzonitrile Starting from 2-fluoro-4-iodobenzonitrile [137553-42-5] 7- (4-Nitrophenyl) -5,6-dihydro-8H-imidazo [ 1,4-oxazine starting from 1-iodo-4-nitrobenzene [636-98-6] In tetrahydrofuran is used instead of N, N-dimethylformamide as solvent in step c8- (4-Methanesulfonylphenyl) -5,6-dihydro-8H-imidazo [5,1-c] [1,4] oxazine starting from 1-iodo-4-methanesulfonylbenzene [64984-08-3] 6-Dihydro-8H-imidazo [5,1-c] [1,4] oxazin-8-yl) -2,6-difluorobenzonitrile starting from 2,6-difluoro-4-iodobenzonitrile [14743-50-3 ] 4- (5,6-Dihydro-8H-imidazo [5,1-c] [1,4] oxazin-8-yl) -2-methoxybenzonitrile starting from 4-iodo-2-methoxybenzonitrile [677777 - 44-5] 8-Benzo [b] thiophen-3-yl-5,6-dihydro-8H-imidazo [5,1-c] [1,4] oxazine starting from 3-iodobenzo [ b] thiophene [36748-88-6] 13- (7-Fluorobenzofuran-3-yl) -5,6-dihydro-8H-imidazo [5,1-c] [1,4] oxa zina starting from 3-bromo-7-fluorobenzofuran [1288851-92-3]. 14 8-Pyridin-4-yl-5,6-dihydro-8H-imidazo [5,1-c] [1,4] oxazine starting from 4-iodopyridine [15854-87-2]. 4- (6,6-Dimethyl-5,6-dihydro-8H-imidazo [5,1-c] [1,4] oxazin-8-yl) benzonitrile starting from 2 - [(4 -cyanophenyl) - (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) methoxy] -2-methylpropionate.

Os materiais de partida são preparados como se segue: a) 2-[(4-Cianofenil)(l-tritil-lH-imidazol-4-il)-metoxi]-2-metilpropionato de etiloThe starting materials are prepared as follows: a) Ethyl 2 - [(4-cyanophenyl) (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) methoxy] -2-methylpropionate

Adiciona-se 4,00 mmol de diisopropilamina de lítio (2 M em tetra-hidrofurano) a uma solução de 4,00 mmol de 2-[(4-cianofenil)(l-tritil-lH-imidazol-4-il)metoxi]-propionato de etilo em 40 mL de tetra-hidrofurano e 5 mL de triamida hexametilfosfórica (HMPA) a -78°C. A mistura é agitada a -78°C durante 15 minutos e adiciona-se 4,00 mmol de iodeto de metilo. A mistura reaccional é agitada a -78°C durante 30 minutos e aquecida até à temperatura ambiente ao longo de 2 horas. A mistura reaccional é diluída com diclorometano e adiciona-se solução aquosa saturada de cloreto de amónio. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com diclorometano (lx). As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto em epígrafe é identificado a partir do resíduo com base no Rf por cromatografia "flash" (Si02 60F) . 43 ΡΕ2004657 b) 2-[(4-Cianofenil)(l-tritil-lH-imidazol-4-il)-metoxi]propionato de etilo 0 composto em epígrafe é preparado por analogia com o Exemplo lc partindo de 2-bromopropionato de etilo [535-11-5] e 4-[hidroxi-(l-tritil-lH-imidazol-4-il)metil]-benzonitrilo (Exemplo ld). 17 8-(3,4-Difluorofenil)-5,6-di-hidro-8H-imidazo-[5,1-c][l,4]oxazina partindo de 3,4-difluoro-l-iodobenzeno [64248—58— 4]. Cera branca. 19 3-(5, 6-Di-hidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazin- 8-il)benzonitrilo partindo de 3-iodobenzonitrilo [69113-59-3]. Óleo castanho. Rf = 0,20 (diclorometano-amoníaco 2 M em etanol 97:3); Rt = 4,12. 20 4-(5,6-Di-hidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazin- 8-il)ftalonitrilo partindo de 4-iodoftalonitrilo [69518-17-8]. 21 4-(8-(4-Cianofenil)-5,6-di-hidro-8H-imidazo- [5,1-c][1,4]oxazin-8-il)benzonitrilo partindo de 4-[hidroxi-(4-cyanophenil)(1-tritil 44 ΡΕ2004657 lH-imidazol-4-il)metil]benzonitrilo. Sólido esbranquiçado. Rf = 0,14 (diclorometano-amoníaco 2 M em etanol 97:3); Rt = 5,66.To a solution of 4.00 mmol of 2 - [(4-cyanophenyl) (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) methoxy] pyridine (4.00 mmol) in dichloromethane ] -propionate in 40 mL of tetrahydrofuran and 5 mL of hexamethylphosphoric triamide (HMPA) at -78 ° C. The mixture is stirred at -78 ° C for 15 minutes and 4.00 mmol of methyl iodide is added. The reaction mixture is stirred at -78 ° C for 30 minutes and warmed to ambient temperature over 2 hours. The reaction mixture is diluted with dichloromethane and saturated aqueous ammonium chloride is added. The phases are separated and the aqueous phase is extracted with dichloromethane (1x). The combined organic phases are dried over sodium sulfate and evaporated. The title compound is identified from the residue based on Rf by " flash chromatography " (SiO2 60F). The title compound is prepared in analogy to Example 1c starting from ethyl 2-bromopropionate. The title compound is prepared in analogy to Example 1c from ethyl 2-bromopropionate [535-11-5] and 4- [hydroxy- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) methyl] -benzonitrile (Example 1d). 17- (3,4-Difluorophenyl) -5,6-dihydro-8H-imidazo [5,1-c] [1,4] oxazine starting from 3,4-difluoro-1-iodobenzene [ 58- 4]. White wax. 19 3- (5,6-Dihydro-8H-imidazo [5,1-c] [1,4] oxazin-8-yl) benzonitrile starting from 3-iodobenzonitrile [69113-59-3]. Brown oil. Rf = 0.20 (2M dichloromethane-ammonia in 97: 3 ethanol); Rt = 4.12. 4- (5,6-Dihydro-8H-imidazo [5,1-c] [1,4] oxazin-8-yl) phthalonitrile starting from 4-iodophthalonitrile [69518-17-8]. 21 4- (8- (4-Cyanophenyl) -5,6-dihydro-8H-imidazo- [5,1-c] [1,4] oxazin-8-yl) benzonitrile starting from 4- [ (4-cyanophenyl) (1-trityl-4α, 4β, 7β, 1H-imidazol-4-yl) methyl] benzonitrile. Solid whitish. Rf = 0.14 (dichloromethane-2M ammonia in ethanol 97: 3); Rt = 5.66.

Os materiais de partida são preparados como se segue: a) 4-[Hidroxi-(4-cianofenil)(1-tritil-lH-imidazol-4-il)metil]benzonitriloThe starting materials are prepared as follows: a) 4- [Hydroxy- (4-cyanophenyl) (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) methyl] benzonitrile

Faz-se reagir 4-(l-tritil-lH-imidazol-4- carbonil)benzonitrilo (Exemplo 3b) com 4-iodobenzo-nitrilo [3058-39-7] por analogia com o Exemplo ld. O composto em epigrafe é obtido como um sólido branco. Rt = 7,9. 23 4-(5, 6-Di-hidro-8H-imidazo[5,1-c] [1,4]oxazin- 8-il)naftaleno-l-carbonitrilo partindo de 4-iodonaftaleno-l-carbonitrilo [140456-96-8]. Sólido amarelado. Rf = 0,13 (diclorometano-2M amoníaco em etanol 95:5); Rt = 5,49. O seguinte composto é preparado em analogia com o processo descrito nos exemplos 1 e 3: 22 4-(8-Fenil-5,6-di-hidro-8H-imidazo[5,1-c] - [1,4]oxazin-8-il) benzonitrilo partindo de 4- (1 -tritil-1 H-imidazol-4-carbo- 45 ΡΕ2004657 nil) benzonitrilo (exemplo 3b) e fenilo brometo de magnésio [100-58-3]. Sólido esbranquiçado, p.f. Rf = 0,23 (dicloro-metano-2M amoníaco em etanol 97:3); Rt = 5,84.4- (1-Trityl-1H-imidazol-4-carbonyl) benzonitrile (Example 3b) is reacted with 4-iodobenzonitrile [3058-39-7] in analogy to Example 1d. The title compound is obtained as a white solid. Rt = 7.9. 23 4- (5,6-Dihydro-8H-imidazo [5,1-c] [1,4] oxazin-8-yl) naphthalene-1-carbonitrile starting from 4-iodonaphthalene-1-carbonitrile [140456- 96-8]. Yellowish solid. Rf = 0.13 (dichloromethane-2M ammonia in ethanol 95: 5); Rt = 5.49. The following compound is prepared in analogy to the procedure described in examples 1 and 3: 4- (8-Phenyl-5,6-dihydro-8H-imidazo [5,1-c] [1,4] oxazin -8-yl) benzonitrile starting from 4- (1-trityl-1H-imidazole-4-carbo-45-en-4-oxopentyl) benzonitrile (example 3b) and phenyl magnesium bromide [100-58-3]. Off-white solid, m.p. Rf = 0.23 (dichloromethane-2M ammonia in ethanol 97: 3); Rt = 5.84.

Exemplo 2 4-(5,6-Di-hidro-8H-imidazo[5,1—c][1,41tiazin-8-il)benzonitrilo O composto em epígrafe é obtido como um sólido branco por analogia com o Exemplo 1 a partir de acetato de [ (4-cianofenil) (l-tritil-lH-imidazol-4-il)metilsulfanil]-etilo. Rf = 0,19 (diclorometano-amoniaco 2 M em etanol 97:3); Rt = 4,74.Example 2 4- (5,6-Dihydro-8H-imidazo [5,1-c] [1,1] thiazin-8-yl) benzonitrile The title compound is obtained as a white solid by analogy with Example 1a ([(4-cyanophenyl) (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) methylsulfanyl] ethyl acetate. Rf = 0.19 (2M dichloromethane-ammonia in ethanol 97: 3); Rt = 4.74.

Os materiais de partida são preparados como se segue: a) [ (4-Cianofenil)(l-tritil-lH-imidazol-4-il) -metilsulfanil]acetato de etilo 1,80 mmol de cloreto de trifenilmetilo [76-83-5] e 1,92 mmol de diisopropiletilamina são adicionados a uma solução de 1,46 mmol de [(4-cianofenil)(lH-imidazol-4-il) metilsulfanil]acetato de etilo em 20 mL de N,N-dimetil-formamida à temperatura ambiente. A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, depois vertida em água gelada e extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução aquosa 46 ΡΕ2004657 saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio e evaporadas. 0 composto em epígrafe é obtido como um sólido branco a partir do resíduo por cromatografia "flash" (S1O2 60F). Rf = 0,36 (acetato de etilo-heptano 1:1; Rt = 8,13. b) [(4-Cianofenil)(lH-imidazol-4-il)metilsulfanil]-acetato de etiloThe starting materials are prepared as follows: a) Ethyl [(4-cyanophenyl) (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) methylsulfanyl] acetate 1.80 mmol triphenylmethyl chloride [76-83- 5] and 1.92 mmol of diisopropylethylamine are added to a solution of 1.46 mmol of ethyl [(4-cyanophenyl) (1H-imidazol-4-yl) methylsulfanyl] acetate in 20 mL of N, N-dimethyl- formamide at room temperature. The reaction mixture is stirred at room temperature for 16 hours, then poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated. The title compound is obtained as a white solid from the residue by " flash chromatography " (S102 60F). Rf = 0.36 (1: 1 ethyl acetate-heptane: Rt = 8.13 b) [(4-Cyanophenyl) (1H-imidazol-4-yl) methylsulfanyl] -acetate

Uma solução de 5,02 mmol de 4-[hidroxi-(lH-imi-dazol-4-il)metil]benzonitrilo e 50,2 mmol de mercapto-acetato de etilo em 10 mL de ácido trifluoroacético é agitada a 70°C durante 24 horas. A mistura reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente, vertida em água gelada e neutralizada com solução de hidróxido de sódio 4 Μ. A mistura é extraida com acetato de etilo e as fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto em epigrafe é obtido como um óleo de cor âmbar a partir do residuo por cromatografia flash (SÍO2 60F). Rf = 0,13 (diclorometano-amoníaco 2 M em etanol 97:3); Rt = 5,10. c) 4-[Hidroxi-(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzoni-trilo 36,2 mmol de 4-[hidroxi-(l-tritil-lH-imidazol-4-il)metil]benzonitrilo (Exemplo ld) são suspensos em 100 mL de tetra-hidrofurano. Adiciona-se 7,2 mL de ácido clorídrico 6 M à suspensão e a mistura reaccional é aquecida a refluxo durante 16 horas. A mistura reaccional é 47 ΡΕ2004657 arrefecida até à temperatura ambiente e o sólido é separado por filtração. As águas mães são evaporadas e o resíduo é retomado em água, basificado com solução de hidróxido de sódio 4 M e extraído com éter terc-butil metílico. A fase aquosa é evaporada e muito bem seca. 0 produto em bruto é obtido como uma espuma bege que é utilizada sem purificação adicional no passo seguinte. Rt = 3,3.A solution of 5.02 mmol of 4- [hydroxy- (1H-imidazol-4-yl) methyl] benzonitrile and 50.2 mmol of ethyl mercaptoacetate in 10 mL of trifluoroacetic acid is stirred at 70 ° C for 24 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature, poured into ice water and quenched with 4% sodium hydroxide solution. The mixture is extracted with ethyl acetate and the combined organic phases are dried over sodium sulfate and evaporated. The title compound is obtained as an amber oil from the residue by flash chromatography (SiO2 60F). Rf = 0.13 (dichloromethane-2M ammonia in ethanol 97: 3); Rt = 5.10. c) 4- [Hydroxy- (1 H -imidazol-4-yl) methyl] benzonitrile (36.2 mmol) Example 1d) are suspended in 100 ml of tetrahydrofuran. 7.2 ml of 6M hydrochloric acid is added to the suspension and the reaction mixture is heated at reflux for 16 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature and the solid is collected by filtration. The mother liquor is evaporated and the residue is taken up in water, basified with 4M sodium hydroxide solution and extracted with tert-butyl methyl ether. The aqueous phase is evaporated and very well dried. The crude product is obtained as a beige foam which is used without further purification in the next step. Rt = 3.3.

Os seguintes compostos são preparados por analogia com o processo descrito no Exemplo 2: 4 4-(8-Metil-5,6-di-hidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]— tiazin-8-il)benzonitrilo partindo de 1-(l-tritil-lH-imidazol-4-il)etanona [116795-55-2]. Sólido branco. Rf = 0,29 (diclorometano- amoníaco 2 M em etanol 97:3); Rt = 4,96. 6 4-(5,6-Di-hidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]tiazin-8-il)-2-fluorobenzonitrilo partindo de 2-fluoro-4-iodobenzonitrilo [137553— 42-5] .The following compounds are prepared in analogy to the procedure described in Example 2: 4- (8-Methyl-5,6-dihydro-8H-imidazo [5,1-c] [1,4] thiazin-8 -yl) benzonitrile starting from 1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) ethanone [116795-55-2]. White solid. Rf = 0.29 (dichloromethane-2M ammonia in ethanol 97: 3); Rt = 4.96. 6 4- (5,6-Dihydro-8H-imidazo [5,1-c] [1,4] thiazin-8-yl) -2-fluorobenzonitrile starting from 2-fluoro-4-iodobenzonitrile [137553-42 -5].

Exemplo 8 8-[4-(lH-Tetrazol-5-il)fenil]-5,6-di-hidro-8H-imidazo[5,1-c][1,41]oxazina 3,34 mmol de trimetilsilil azida são adicionados 48 ΡΕ2004657 a uma solução de 0,17 mmol de 4-(5,6-di-hidro-8H- imida-zo[5,1-c] [1,4]oxazin-8-il)benzonitrilo (Exemplo 1) e 0,017 mmol de óxido de dibutilestanho em 4,0 mL de tolueno. A mistura reaccional é aquecida a 125°C de um dia para o outro. É arrefecida até à temperatura ambiente e evaporada. O composto em epígrafe é identificado a partir do resíduo com base do Rf por cromatografia "flash" (Si02 60F) .Example 8 8- [4- (1H-Tetrazol-5-yl) phenyl] -5,6-dihydro-8H-imidazo [5,1-c] [1.41] oxazine 3.34 mmol of trimethylsilyl azide is added 48 æE2004657 to a solution of 0.17 mmol of 4- (5,6-dihydro-8 H -imidazo [5,1-c] [1,4] oxazin-8-yl) benzonitrile (Example 1) and 0.017 mmol of dibutyltin oxide in 4.0 mL of toluene. The reaction mixture is heated at 125 ° C overnight. It is cooled to room temperature and evaporated. The title compound is identified from the residue on the basis of Rf by " flash chromatography " (SiO2 60F).

Exemplo 16 8-(4-Fluorofenil)-5,6-di-hidro-8H-imidazo[5, Ιο] [1,4]oxazina 4,33 mmol de mesilato de 8-(4-fluorofenil)-2-tritil-5,6-di-hidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazín-2-io são tomados em 10 mL de ácido acético glacial e a solução é aquecida a 100°C durante 16 horas. A solução reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente e vertida em solução de hidróxido de sódio 4 M arrefecida com gelo. A mistura é extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto em epígrafe é obtido como um sólido branco a partir do resíduo por cromatografia "flash" (S1O2 60F) e digestão subsequente com éter dietílico. Rf = 0,29 (diclorometano-amoníaco 2 M em etanol 95:5); Rt = 4,42.Example 16 8- (4-Fluorophenyl) -5,6-dihydro-8H-imidazo [5, 5] [1,4] oxazine 4.33 mmol of 8- (4-fluorophenyl) -2- trityl mesylate -5,6-dihydro-8H-imidazo [5,1-c] [1,4] oxazin-2-one are taken up in 10 ml of glacial acetic acid and the solution is heated at 100 ° C for 16 hours . The reaction solution is cooled to room temperature and poured into ice-cold 4M sodium hydroxide solution. The mixture is extracted with dichloromethane. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and evaporated. The title compound is obtained as a white solid from the residue by " flash chromatography " (S102 60F) and subsequent digestion with diethyl ether. Rf = 0.29 (2M dichloromethane-ammonia in ethanol 95: 5); Rt = 4.42.

Os materiais de partida são preparados como se segue: 49 ΡΕ2004657 a) Mesilato de 8-(4-fluorofenil)-2-tritil-5,6-di-hidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazín-2-io 0 composto em epígrafe é obtido por analogia com o Exemplo 1 a partir de 4-fluoro-l-iodobenzeno [352-34-1] .The starting materials are prepared as follows: a) 8- (4-Fluorophenyl) -2-trityl-5,6-dihydro-8H-imidazo [5,1-c] [1,4] ] oxazin-2-one The title compound is obtained in analogy to Example 1 from 4-fluoro-1-iodobenzene [352-34-1].

Exemplo 18 1-[4-(5,6-Di-hidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-8-il)fenil]etanona 3 mmol de solução de brometo de metilmagnésio 3 M em éter dietílico são adicionados a uma solução de 0,97 mmol de 4-(5,6-di-hidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-8-il)-N-metoxi-N-metil-benzamida em 10 mL de tetra-hidrofurano absoluto sob árgon. A solução reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 4 horas e em seguida vertida em solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraída com éter terc-butil metílico. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas. O composto em epígrafe é obtido como um sólido bege a partir do resíduo por cromatografia "flash" (Si02 60F) . Rf = 0,19 (diclorometano-amoníaco 2 M em etanol 97:3); Rt = 4,10.Example 18 1- [4- (5,6-Dihydro-8H-imidazo [5,1-c] [1,4] oxazin-8-yl) phenyl] ethanone 3 mmol of 3M methylmagnesium bromide solution in diethyl ether are added to a solution of 0.97 mmol of 4- (5,6-dihydro-8H-imidazo [5,1-c] [1,4] oxazin-8-yl) -N-methoxy -N-methyl-benzamide in 10 ml of absolute tetrahydrofuran under argon. The reaction solution is stirred at room temperature for 4 hours and then poured into saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with tert-butyl methyl ether. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate and evaporated. The title compound is obtained as a beige solid from the residue by " flash chromatography " (SiO2 60F). Rf = 0.19 (2M dichloromethane-ammonia in ethanol 97: 3); Rt = 4.10.

Os materiais de partida são preparados como se segue: 50 ΡΕ2004657 a) 4-(5,6-Di-hidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-8-il)-N-metoxi-N-metilbenzamida 9,30 mmol de cloreto de tionilo são adicionados a uma solução de 3,10 mmol de ácido 4-(5,6-di-hidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-8-il)benzóico em 5 mL de clorofórmio. A mistura reaccional é aquecida a refluxo durante 3 horas e em seguida evaporada. O resíduo é extraído com tolueno e em seguida retomado em 10 mL de diclorometano. A solução reaccional é arrefecida até 0-5°C e adiciona-se 3,10 mmol de cloridrato de N,0-dimetil-hidroxilamina, seguidos por 15,5 mmol de diisopropil-etilamina. A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e filtrada através de Hyflo e o filtrado é evaporado. O composto em epígrafe é obtido como um óleo amarelado a partir do resíduo por cromatografia "flash" (Si02 60F). Rf = 0,13 (diclorometano-amoníaco 2 M em etanol 97:3); Rt = 4,00. b) Ácido 4-(5,6-di-hidro-8H-imidazo[5,1-c] [1,4]- oxazin-8-il)benzóicoThe starting materials are prepared as follows: a) 4- (5,6-Dihydro-8H-imidazo [5,1-c] [1,4] oxazin-8-yl) -N-methoxy N-methylbenzamide 9.30 mmol of thionyl chloride are added to a solution of 3.10 mmol of 4- (5,6-dihydro-8H-imidazo [5,1-c] [1,4] oxazin-8-yl) benzoic acid in 5 mL of chloroform. The reaction mixture is heated at reflux for 3 hours and then evaporated. The residue is extracted with toluene and then taken up in 10 ml of dichloromethane. The reaction solution is cooled to 0-5øC and 3.10 mmol of N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride is added, followed by 15.5 mmol of diisopropylethylamine. The reaction mixture is stirred at room temperature for 16 hours and filtered through Hyflo and the filtrate is evaporated. The title compound is obtained as a yellowish oil from the residue by " flash chromatography " (SiO2 60F). Rf = 0.13 (dichloromethane-2M ammonia in ethanol 97: 3); Rt = 4.00. b) 4- (5,6-Dihydro-8H-imidazo [5,1-c] [1,4] oxazin-8-yl) benzoic acid

Uma solução de 3,10 mmol de 4-(5,6-di-hidro-8H-imidazo[5,1-c] [1,4]oxazin-8-il)benzonitrilo (Exemplo 1) em 5 mL de etanol é misturada com 3,1 mL de solução de hidróxido de sódio 2 Μ. A solução reaccional é aquecida a refluxo durante 24 horas. A mistura reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente, neutralizada com ácido clorídrico 2 M e evaporada. O produto em bruto é utilizado sem purificação adicional na fase seguinte. Rt = 3,79. 51 ΡΕ2004657A solution of 3.10 mmol of 4- (5,6-dihydro-8H-imidazo [5,1-c] [1,4] oxazin-8-yl) benzonitrile (Example 1) in 5 mL of ethanol is mixed with 3.1 ml of 2 sódio sodium hydroxide solution. The reaction solution is heated at reflux for 24 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature, neutralized with 2M hydrochloric acid and evaporated. The crude product is used without further purification in the next step. Rt = 3.79. 51 ΡΕ2004657

Exemplo 24 4-(5,6-Di-hidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-8-il)benzonitriloExample 24 4- (5,6-Dihydro-8H-imidazo [5,1-c] [1,4] oxazin-8-yl) benzonitrile

Claims

A compound of general formula

wherein R is deuterium, halogen or hydrogen; R1 is aryl-C1 -C4 -alkyl or heterocyclyl-C1 -C4 -alkyl which radicals may be substituted by 1-4C-alkoxy, C1 -C6 alkoxycarbonyl, C1 -C8 alkyl, C1 -C8 alkylcarbonyl, C6 alkylsulfonyl, optionally substituted aryl, arylC1-4 alkoxycarbonyl, cyano, halogen, optionally substituted heterocyclyl, hydroxyl, nitro, oxide, oxo, tri-C1 -C4 alkylsilyl, trifluoromethoxy or trifluoromethyl; R 2 is a) deuterium, halogen, hydroxy, cyano or hydrogen; or b) C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 1 -C 8 alkoxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl-C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 8 alkyl, C 0 -C 4 alkylcarbonyl, aryl-C 4 -C 4 alkyl, carboxy-C 1 -C 4 alkyl

C 3-8 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or heterocyclyl-C 1 -C 4 alkyl, which radicals may be substituted by 1-4 C 1 -C 8 alkoxy, C 1 -C 8 alkoxycarbonyl, C 1 -C 8 alkyl, C 0 -C 8 alkylcarbonyl, C 1 -C 8 alkylsulfonyl optionally substituted aryl, aryl-C 0 -C 4 alkoxycarbonyl, cyano, halogen, optionally substituted heterocyclyl, hydroxy, nitro, oxido, oxo, tri-C 1 -C 4 alkylsilyl, trifluoromethoxy or trifluoro-methyl; R1 is C1 -C8 alkyl; Q is oxygen or sulfur; m is 0, 1 or 2; n is 0, 1 or 2; or a salt thereof, preferably a pharmaceutically acceptable salt, wherein R1 is not aryl substituted with C1 -C8 alkyl if R2 is hydrogen. 1 which corresponds to the general formula 2. A compound according to claim 1, 3 ΡΕ2004657 and j2 ·

R 'n

or a salt thereof, preferably a pharmaceutically acceptable salt, wherein the meanings of the substituents R, R1, R2, R3, Q, m and m are as indicated for the compounds of formula (I) according to claim 1, and * denotes an asymmetric carbon atom and compound which has an aldosterone synthase and / or 11-β-hydroxylase inhibitory activity at least 10-fold greater, but preferably 20-fold greater, or more preferably 40-fold greater, than the compound of formula (Ia) with the opposite configuration around the asymmetric carbon atom marked Η * H

A compound according to claim 1 or 2, wherein R is deuterium or hydrogen.

A compound according to any one of claims 1 to 3, wherein R1 is optionally substituted phenyl, optionally substituted naphthyl, benzofuranyl, benzo [b] thiophenyl, benzoimidazolyl, benzo [d] isothiazolyl, benzo [d] isoxazolyl, benzo [b ] thiophenyl, imidazolyl, indazozolyl, oxazolyl, pyridyl, pyrrolyl, thiazolyl or thiophenyl.

A compound according to any one of claims 1 to 4, wherein R2 is C1 -C8 alkoxy, hydroxy, C1 -C8 alkyl, optionally substituted arylC4 -C4 alkyl, thiometry, halogen, cyano or hydrogen.

Use of a compound of formula (I) or (la) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 5 for the manufacture of a medicament.

Use of a compound of formula (I) or (Ia) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of claims 1 to 5 for the manufacture of a human medicament for the prevention, retardation of progression or treatment of disease states that are caused or partially caused by hyperaldosteronism.

Use of a compound of formula (I) or (Ia) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of claims 1 to 5 for the manufacture of a human medicament for the prevention, retardation of progression or treatment of disease states that are caused or partially caused by the excessive release of cortisol.

A pharmaceutical product comprising a compound of formula (I) or (Ia) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 5 and conventional excipients. 5 ΡΕ2004657

A pharmaceutical composition in the form of a product or kit ("kit") consisting of individual components consisting of a) a compound of formula (I) or (Ia) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 5, and b) at least one pharmaceutical form the active ingredient of which has a hypotensive effect, an inotropic effect, a metabolic effect or a hypolipidemic effect. Lisbon, November 9, 2010