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PT2069280E - Processo e intermediários para preparar inibidores de integrase de vih - Google Patents

Processo e intermediários para preparar inibidores de integrase de vih Download PDF

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PT2069280E
PT2069280E PT78422425T PT07842242T PT2069280E PT 2069280 E PT2069280 E PT 2069280E PT 78422425 T PT78422425 T PT 78422425T PT 07842242 T PT07842242 T PT 07842242T PT 2069280 E PT2069280 E PT 2069280E
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PT
Portugal
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compound
formula
salt
converting
treatment
Prior art date
Application number
PT78422425T
Other languages
English (en)
Inventor
Eric Dowdy
Xi Chen
Steven Pfeiffer
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Publication of PT2069280E publication Critical patent/PT2069280E/pt

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Description

DESCRIÇÃO
PROCESSO E INTERMEDIÁRIOS PARA PREPARAR INIBIDORES DE
INTEGRASE DE VIH
Antecedentes da Invenção
Publicação de Pedido de Patente Internacional Número WO 2004/046115 proporciona certos compostos de 4-oxoquinolona que são úteis como inibidores de integrase de VIH. Relata-se que os compostos são úteis como agentes anti-VIH. A Publicação de Pedido de Patente Internacional Número WO 2005/113508 proporciona certas formas cristalinas específicas de um destes compostos de 4-oxoquinolona, ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1-[ (S)-1-hidroximetil-2-metilpropil]-7-metoxi -4-oxo-l,4-dihidroquinolona-3- carboxilico. Relata-se que as formas cristalinas específicas possuem estabilidade física e química superior em comparação com outras formas físicas do composto.
Existe atualmente uma necessidade de métodos melhorados para preparar os compostos de 4-oxoquinolona relatados na Publicação de Pedido de Patente Internacional Número WO 2004/046115 e na Publicação de Pedido de Patente Internacional Número WO 2005/113508. Em particular, existe uma necessidade de novos métodos sintéticos que sejam mais simples ou menos caros para levar a cabo, que proporcionem um rendimento aumentado, ou que eliminam a utilização de reagentes tóxicos ou custosos.
Sumário da Invenção A presente invenção proporciona novos processos sintéticos e intermediários sintéticos que são úteis para preparar os compostos de 4-oxoquinolona relatados na Publicação de Pedido de Patente Internacional Número WO 2004/046115 e na Publicação de Pedido de Patente Internacional Número WO 2005/113508.
Consequentemente, numa forma de realização a invenção proporciona um composto de fórmula 3: ou um sal do mesmo.
Noutra forma de realização, a invenção proporciona um composto de fórmula 5a: ou um sal do mesmo.
Noutra forma de realização, a invenção proporciona um método para preparar um composto de fórmula 3:
ou um sal do mesmo que compreende converter um composto correspondente de fórmula 2:
ou um sal do mesmo ao composto de fórmula 3 ou o sal do mesmo.
Noutra forma de realização, a invenção proporciona um método para preparar um composto de fórmula 9:
em que R é Ci-Cgalquilo, que compreende ciclizar um composto correspondente de fórmula 8:
A invenção também proporciona outros processos sintéticos e intermediários sintéticos revelados no presente documento que são úteis para preparar os compostos de 4-oxoquinona.
Descrição Pormenorizada
As seguintes definições são usadas, a não ser que de outro modo descrito: halo é flúor, cloro, bromo, ou iodo. Alquilo denota ambos grupos lineares e ramificados, mas referência a um único radical tal como propilo abrange somente o radical de cadeia linear, um isómero de cadeia ramificada tal como isopropilo sendo especificamente referido.
Será apreciado pelos peritos na especialidade que um composto que tem um centro quiral pode existir em e ser isolado em formas opticamente ativas e racémicas. Alguns compostos podem exibir polimorfismo. Entende-se que a presente invenção abrange processos para preparar qualquer forma racémica, opticamente ativa, polimórfica, tautomérica, ou estereoisomérica, ou misturas das mesmas, de um composto descrito no presente documento, sendo bem conhecido na especialidade como preparar formas opticamente ativas (por exemplo, por meio da resolução da forma racémica por meio de técnicas de recristalização, por meio da síntese a partir de materiais de partida opticamente ativas, por meio da síntese quiral, ou por meio da separação cromatográfica usando uma fase estacionária quiral) .
Valores específicos e preferidos listados a seguir para radicais, substituintes, e intervalos, são para ilustração somente; não excluem outros valores definidos ou outros valores dentro de intervalos definidos para os radicais e substituintes .
Especificamente, Ci-C6alquilo pode ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, pentilo, 3-pentilo, ou hexilo.
Um valor específico para Ra é metilo.
Um valor especifico para Rb é metilo.
Um valor específico para Rc é 1-imidazolilo.
Um valor específico para R é etilo.
Numa forma de realização, a invenção proporciona um método para preparar um composto de fórmula 3:
ou um sal do mesmo que compreende converter um composto correspondente de fórmula 2:
ou um sal do mesmo ao composto de fórmula 3 ou o um sal do mesmo. Como ilustrado a seguir, a reação pode convenientemente ser levada a cabo por meio da combinação do Composto 2 com um solvente aprótico polar (por exemplo, tetrahidrofurano) e arrefecimento da mistura abaixo da temperatura ambiente (por exemplo, até -20 °C) .
Esta mistura pode ser tratada com um primeiro reagente organometálico (por exemplo, um dialquilmagnésio, dialquilzinco, um haleto de alquilmagnésio, um trialquilaluminio, ou um reagente de hidreto de metal) para formar um sal carboxilato. Por exemplo, a mistura pode ser tratada com 0,5 equivalentes de dibutilmagnésio ou butiletilmagnésio, ou cerca de um equivalente de aduto de butiletil- magnésio-butanol, para propiciar o Composto A. A mistura resultante pode ser combinada com um segundo reagente organometálico (por exemplo, um haleto de alquillitio ou alquilmagnésio) para formar um composto organometálico (Composto Bl ou B2) . Tipicamente, isto é realizado numa temperatura reduzida para afetar permuta de metal/halogénio. Por exemplo, a mistura resultante pode ser combinada com 1,2-2,2 equivalentes de um alquil litio (por exemplo, 1,8 equivalentes n-butillítio ou terc-butillítio) a -50 ± 50 °C para propiciar um composto organolitio (Composto Bl). Numa forma de realização da invenção reação de permuta de metal/halogénio pode ser levada a cabo a temperatura de -20 ± 20 °C. O progresso da reação de permuta de metal/halogénio pode ser monitorizado por meio de qualquer técnica adequada (por exemplo, por meio de HPLC) . Após a conclusão da reação, 3-cloro-2- fluorobenzaldeido (1,3 equivalentes) podem ser adicionados. 0 progresso da reação de adição pode ser monitorizado por meio de qualquer técnica adequada (por exemplo, por meio de HPLC) . 0 Composto 3 pode ser isolado por meio de qualquer técnica adequada (por exemplo, por meio de cromatografia ou cristalização). Este método evita quaisquer problemas de contaminação e o custo associado à utilização de outros reagentes (por exemplo, metais de transição tais como reagentes de paládio).
Numa forma de realização da invenção, o composto de fórmula 2 ou um sal do mesmo é preparado por meio da bromação de ácido 2,4-dimetoxibenzoico. A reação pode ser levada a cabo usando condições de bromação padrão.
Numa forma de realização da invenção, um composto de fórmula 3 ou um sal do mesmo é convertido a um composto de fórmula 4:
ou um sal do mesmo. 1 a 5 equivalentes de hidreto de um agente redutor de silano (por exemplo, fenildimetilsilano, polimetilhidrosiloxano, ou clorodimetilsilano, ou um trialquilsilano tal como trietilsilano) são combinados com um ácido adequado (por exemplo, ácido trifluoroacético, ácido triflico ou ácido acético) . A reação pode convenientemente ser levada a cabo usando 1,2 a 2,0 equivalentes de hidreto de trietilsilano e 5 a 10 equivalentes de ácido trifluoroacético. A esta mistura é adicionado o Composto 3 ou um sal do mesmo. O Composto 3 ou um sal do mesmo pode convenientemente ser adicionado à mistura numa temperatura reduzida, por exemplo, 0 ± 10 °C. O progresso da reação pode ser monitorizado por meio de qualquer técnica adequada (por exemplo, por meio de HPLC). Após a conclusão da reação, o Composto 4 ou um sal do mesmo pode ser isolado usando qualquer técnica adequada (por exemplo, por meio de cromatografia ou cristalização). 0 Composto 4 ou um sal do mesmo pode também ser preparado por meio da adição de ácido trifluoroacético ao Composto 3 num solvente adequado e em seguida adição de um agente redutor de silano para proporcionar o Composto 4.
Alternativamente, o Composto 4 ou um sal do mesmo pode ser preparado por meio da formação de um composto organometálico correspondente a partir do Composto 2 e fazer reagir o composto organometálico com o Composto 11:
em que Ry é um grupo abandonante adequado (por exemplo, um triflato, mesilato, tosilato, ou brosilato).
Noutra forma de realização da invenção, o composto de fórmula 4 ou um sal do mesmo é convertido a um composto de fórmula 5':
ou um sal do mesmo, em que Rc é um grupo abandonante. 0 grupo funcional de ácido carboxilico do Composto 4 pode ser convertido a uma espécie ativada, por exemplo, um cloreto de ácido ou uma acil imidazolida (Composto 5' ) por meio do tratamento com um reagente adequado, tal como, por exemplo, cloreto de tionilo, cloreto de oxalilo, cloreto cianúrico ou 1,1 '-carbonildiimidazol num solvente adequado (por exemplo, tolueno ou tetrahidrofurano). Qualquer grupo abandonante adequado Rc pode ser incorporado na molécula, contanto que o composto de fórmula 5' possa ser subsequentemente convertido a um composto de fórmula 6. A reação pode convenientemente ser levada a cabo usando 1 equivalente de 1,1'-carbonildiimidazol em tetrahidrofurano.
Noutra forma de realização da invenção, um composto de fórmula 5' ou um sal do mesmo pode ser convertido a um composto de fórmula 6:
ou um sal do mesmo, em que R é Ci-C6alquilo. Por exemplo, um composto de fórmula 5' pode ser combinado com cerca de 1 a 5 equivalentes de um sal monoalquil malonato e 1 a 5 equivalentes de um sal de magnésio num solvente adequado. Convenientemente, um composto de fórmula 5' pode ser combinado com 1,7 equivalentes de monoetil malonato de potássio e 1,5 equivalentes de cloreto de magnésio. Uma base adequada, por exemplo, trietilamina ou imidazol, pode ser adicionado à reação. A reação pode convenientemente ser levada a cabo numa temperatura elevada (por exemplo, 100 ± 50 °C) e monitorizada para conclusão por meio de qualquer técnica adequada (por exemplo, por meio de HPLC) . Após a conclusão da reação, o Composto 6 pode ser isolado usando qualquer técnica adequada (por exemplo, por meio de cromatografia ou cristalização) .
Noutra forma de realização da invenção, o composto de fórmula 6 ou um sal do mesmo, pode ser convertido a um composto correspondente de fórmula 7;
em que Ra e Rb são, cada um, independentemente Ci-C6alquilo; e R é Ci-C6alquilo. 0 Composto 6 pode ser convertido a um análogo de alquilideno ativado, tal como o Composto 7, por meio do tratamento com uma dador de grupo formato tal como um dimetilformamida dialquil acetal (por exemplo, dimetilformamida dimetil acetal) ou um trialquilortoformato. A reação pode ser levada a cabo a temperatura elevada (por exemplo, 100 ± 50 °C). Esta reação pode ser acelerada pela adição de um catalisador de ácido, tal como, por exemplo, um ácido alcanoico, um ácido benzoico, um ácido sulfónico ou um ácido mineral. 500 ppm para 1 % de ácido acético podem convenientemente ser usados. O progresso da reação pode ser monitorizado por meio de qualquer técnica adequada (por exemplo, por meio de HPLC) . O Composto 7 pode ser isolado ou pode ser usado diretamente para preparar um composto de fórmula 8 como descrito a seguir.
Noutra forma de realização da invenção, o composto de fórmula 7 pode ser convertido a um composto correspondente de fórmula 8:
em que R é Cb-Cealquilo. O Composto 7 pode ser combinado com (S)-2-amino-3-metil-l-butanol (S-Valinol, 1,1 equivalentes) para proporcionar o composto 8. 0 progresso da reação pode ser monitorizado por meio de qualquer técnica adequada (por exemplo, por meio de HPLC). 0 composto de fórmula 8 pode ser isolado ou usado diretamente para preparar um composto de fórmula 9 como descrito a seguir.
Noutra forma de realização, a invenção proporciona um método para preparar um composto de fórmula 9:
em que R é Ci-C6alquilo, que compreende ciclizar um composto correspondente de fórmula 8:
0 Composto 8 pode ser ciclizado para proporcionar o Composto 9 por meio do tratamento com um reagente de sililação (por exemplo, N,0-bis(tri- metilsilil)acetamida, N,O-bis(trimetytsilil)trifluoroacetamida ou hexametildisilazano). A reação pode ser conduzida num solvente aprótico polar (por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona ou acetonitrilo). Um sal (por exemplo, cloreto de potássio, cloreto de litio, cloreto de sódio ou cloreto de magnésio) pode ser adicionado para acelerar a reação. Tipicamente, 0,5 equivalentes de um sal tal como cloreto de potássio são adicionados. A reação pode ser conduzida a temperatura elevada (por exemplo, uma temperatura de 100 ± 20 °C) se for necessário para obter um tempo de reação conveniente. O progresso da reação pode ser monitorizado por meio de qualquer técnica adequada (por exemplo, por meio de HPLC). Durante o tratamento final, um ácido pode ser usado para hidrolisar quaisquer silil éteres que formam devido à reação do reagente de sililação com a fração álcool do composto 8. Ácidos típicos incluem ácidos minerais, ácidos sulfónicos, ou ácidos alcanoicos. Um ácido especifico que pode ser usado é ácido clorídrico aquoso. Após a conclusão da hidrólise, o Composto 9 pode ser isolado por meio de qualquer método adequado (por exemplo, por meio de cromatografia ou por meio de cristalização) . Na conversão acima, o reagente de silação protege temporariamente o álcool e é subsequentemente removido. Isto elimina a necessidade de etapas separadas de proteção e desproteção, deste modo aumentando a eficiência da conversão.
Noutra forma de realização da invenção, o composto de fórmula 9 é convertido a um composto de fórmula 10:
O Composto 9 pode ser convertido ao Composto 10 por meio do tratamento com uma base adequada (por exemplo, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio ou hidróxido de litio) . Por exemplo, 1,3 equivalentes de hidróxido de potássio podem convenientemente ser usados. Esta reação pode ser conduzida em qualquer solvente adequado, tal como, por exemplo, tetrahidrofurano, metanol, etanol ou isopropanol, ou uma mistura dos mesmos. O solvente pode incluir também água. Uma mistura de isopropanol e água pode convenientemente ser usada. 0 progresso da reação pode ser monitorizado por meio de qualquer técnica adequada (por exemplo, por meio de HPLC). 0 sal carboxilato inicialmente formado pode ser neutralizado por meio do tratamento com um ácido (por exemplo, ácido clorídrico ou ácido acético). Por exemplo, 1,5 equivalentes de ácido acético podem convenientemente ser usados. Após a neutralização, o Composto 10 pode ser isolado usando qualquer técnica adequada (por exemplo, por meio de cromatografia ou cristalização).
Noutra forma de realização da invenção, o composto de fórmula 10 pode ser cristalizado por meio da adição de um germe de cristal a uma solução que compreende o composto de fórmula 10. A Publicação de Pedido de Patente Internacional Número WO 2005/113508 proporciona certas formas cristalinas específicas de ácido 6- (3-cloro-2-fluorobenzil)-1-[ (S)-1-hidroximetil-2-metil- propil]-7-metoxi-4-oxo-l,4- dihidroquinolona-3-carboxílico, em particular, veja-se as páginas 12-62 na mesma. As formas cristalinas específicas são identificadas na mesma como Forma Cristalina II e Forma Cristalina III. A forma cristalina II tem um padrão de difração de pó de raios X que tem picos de difração característicos em ângulos de difração 2Θ(°) de 6,56, 13,20, 19,86, 20,84, 21,22, e 25,22 conforme medido por um difratómetro de pó de raios X. A forma cristalina III tem um padrão de difração de pó de raios X. que tem picos de difração característicos em ângulos de difração 2Θ(°) de 8,54, 14,02, 15,68, 17,06, 17,24, 24,16, e 25,74 conforme medido por um difratómetro de pó de raios X. A Publicação de Pedido de Patente Internacional Número WO 2005/113508 também descreve como preparar uma forma cristalina de ácido 6- (3-cloro-2-fluorobenzil)-1-[ (S)-1-hidroximetil-2-metilpropil]- 7-metoxi-4-oxo-l,4-dihidroquinolona-3- carboxílico que têm uma temperatura de início extrapolada de 162,1 °C, também como preparar um germe de cristal que tem uma pureza de cristal de não menos de 70 %.
Consequentemente, o germe de cristais de ácido 6-(3- cloro-2-fluorobenzil)-1-[ (S)-1-hidroximetil-2-metilpropil]-7-metoxi-4-oxo-l,4-dihidroquinolona-3- carboxilico pode opcionalmente ser preparado como descrito na Publicação de Pedido de Patente Internacional Número WO 2005/113508. Vantajosamente, o processo ilustrado no Esquema I a seguir proporciona uma mistura bruta do Composto 10 que pode ser diretamente cristalizada para proporcionar a Forma
Cristalina III sem purificação adicional (por exemplo, sem a formação prévia de outro polimorfo tal como a Forma Cristalina II, ou sem alguma outra forma de purificação prévia), veja-se o Exemplo 6 a seguir.
Em casos onde os compostos identificados no presente documento forem suficientemente básicos ou ácidos para formar sais estáveis de ácido ou base, a invenção também proporciona sais de tais compostos. Tais sais podem ser úteis como intermediários, por exemplo, para purificar tais compostos. Exemplos de sais úteis incluem sais de adição de ácido orgânico formados com ácidos, por exemplo, tosilato, metanossulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato, sucinato, benzoato, ascorbato, α-cetoglutarato, e a-glicerofosfato. Sais inorgânicos adequados podem também ser formados, incluindo sais cloridrato, sulfato, nitrato, bicarbonato, e carbonato.
Sais podem ser obtidos usando procedimentos padrão bem conhecidos na especialidade, por exemplo, por meio da reação de um composto suficientemente básico tal como uma amina com um ácido adequado que propicia um anião. Metal alcalino (por exemplo, sódio, potássio, ou litio) ou metal alcalino terroso (por exemplo, cálcio ou magnésio) sais de ácidos carboxilicos, por exemplo, pode também ser feitos. A invenção será agora ilustrada pelos seguintes Exemplos. Um inibidor de integrase de fórmula 10 pode ser preparado como ilustrado no seguinte Esquema 1.
Exemplo 1: Preparação do Composto 3 0 Composto 2 (10 g) foi combinado com 192 ml de THF e arrefecido até -20 °C. A mistura foi tratada sucessivamente com 21 ml de solução de dibutilmagnésio a 1 M em heptano e 19,2 ml de solução de n-butillítio a 2,5 M em hexano enquanto se mantinha a temperatura a -20 °C. 3-Cloro-2- fluorobenzaldeído (7,3 g) foi adicionado e a mistura deixada que se aquecesse até 0 °C. Após 2 horas nesta temperatura a reação foi extinta pela adição de 55 ml de ácido clorídrico a 2 M. As fases foram separadas e a fase orgânica foi extraída com 92 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 92 ml de cloreto de sódio aquoso saturado. A fase orgânica foi concentrada e o produto precipitado pela adição de 200 ml de heptano. A suspensão foi filtrada e o produto seco ao ar para produzir o Composto 3: ΤΗ RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,15 (s 1, 1H) , 7,81 (s, 1H) , 7,42 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,26 (t, J = 6,8 Hz, 1H) , 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,77 (s, 1H) , 6,09 (d, J = 4,7 Hz, 1H) , 5,90 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H).
Alternativamente, o Composto 3 pode ser preparado como se segue. O Composto 2 (20 g) foi combinado com 300 ml de THF e arrefecido até -20 °C. A mistura foi tratada sucessivamente com 75,93 g ml de solução de aduto de butiletilmagnésio-butanol (BEM-B) em heptano e 35, 08 g de 28 % em peso de solução de t-butillítio em heptano enquanto se mantinha a temperatura a -20 °C. 3-Cloro-2-fluorobenzaldeído (15,80 g) foi adicionado e a mistura deixada que se aquecesse até 0 °C. Após 2 horas nesta temperatura a reação foi extinta pela adição de ácido clorídrico a 2 M. As fases foram separadas e a fase orgânica foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio e o produto foi precipitado pela adição de MTBE. A suspensão foi filtrada e o produto seco ao ar para produzir o
Composto 3 (18,00 g; 69,1 % de rendimento) : ΤΗ RMN (DMSO- d6, 400 MHz) δ 12,15 (s 1, 1H) , 7,81 (s, 1H) , 7,42 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,26 (t, J= 6,8 Hz, 1H) , 7,15 (t, J= 7,8 Hz, 1H) , 6,77 (s, 1H) , 6,09 (d, J = 4,7 Hz, 1H) , 5,90 (d, J = 4,9 Hz, 1H) , 3,84 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) . O Composto 3 pode também ser preparado como ilustrado no seguinte Esquema.
0 Composto 14 (10 g) foi combinado com 28 ml de THF e 9 ml de bisdimetilaminoetil éter antes de ser arrefecido até 0 °C. Cloreto de isopropilmagnésio (22,9 ml de uma solução a 2,07 M em THF) foi adicionado e a mistura foi deixada que se aquecesse até à temperatura ambiente durante a noite. Cloreto de isopropilmagnésio adicional (5 ml) foi adicionado para melhorar a conversão antes de que o 3-cloro-2-fluorobenzaldeído (4,4 ml) tenha sido adicionado.
Após agitação à temperatura ambiente durante 2 horas, 38,6 g de uma solução de THF a 14 % em peso de complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de litio foram adicionados. Após agitação durante a noite à temperatura ambiente gás C02 foi borbulhado na mistura de reação.
Quando a conversão se completou a reação foi extinta até o pH <3 com ácido clorídrico a 2 M. As fases foram separadas e a fase orgânica foi extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso saturado. A fase orgânica foi concentrada e o produto precipitado pela adição de MTBE. A suspensão foi filtrada e o produto seco ao ar para produzir o Composto 3: ΤΗ RMN (DMSO-de, 400 MHz) δ 12,15 (s 1, 1H) , 7,81 (s, 1H) , 7,42 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,26 (t, J = 6,8 Hz, 1H) , 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,77 (s, 1H) , 6,09 (d, J = 4,7 Hz, 1H) , 5,90 (d, J= 4,9 Hz, 1H) , 3,84 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) . O Composto 3 pode também ser preparado como ilustrado no seguinte Esquema.
Exemplo 2: Preparação do Composto 4.
Trietilsilano (6,83 g) foi adicionado ao ácido trifluoroacético (33,13 g) que tinha sido pré-arrefecido num banho de gelo. O Composto 3 (10 g) foi adicionado à mistura mantendo a temperatura abaixo de 15 °C. Após agitação durante 2 h, MTBE foi adicionado para precipitar o produto. A suspensão foi filtrada e o produto lavado com MTBE adicional. Após a secagem, 9,12 g do Composto 4 foram isolados: ΤΗ RMN (DMSO-de, 400 MHz) δ 12,11 (s 1, 1H) , 7,47 (s, 1H) , 7,42-7,38 (m, 1H) , 7,14-7,08 (m, 2H) , 6,67 (s, 1H), 3,87-3,84 (m, 8H).
Alternativamente, o Composto 4 pode ser preparado como se segue.
Trietilsilano (7,50 g) foi adicionado ao ácido trifluoroacético (49,02 g) que tinha sido pré-arrefecido num banho de gelo. 0 Composto 3 (14,65 g) foi adicionado à mistura mantendo a temperatura abaixo de 15 °C. Após
agitação durante 1 h, uma solução de 17,63 g de acetato de sódio em 147 ml metanol foi adicionada. A mistura foi aguecida até o refluxo durante 3 horas em seguida arrefecida até 0 °C. A suspensão foi filtrada e o produto lavado com metanol adicional. Após a secagem 12,3 g do Composto 4 (89,7 % de rendimento) foram isolados: ΤΗ RMN (DMSO-de, 400 MHz) δ 12,11 (s 1, 1H) , 7,47 (s, 1H) , 7,42-7,38 (m, 1H) , 7,14-7,08 (m, 2H) , 6,67 (s, 1H) , 3,87-3,84 (m, 8H) .
Exemplo 3: Preparação do Composto 5a.
Imidazol (0,42 g) e 1,1'-carbonildiimidazol (5,49 g) foram suspensos em 30 ml de THF à temperatura ambiente. O Composto 4 (10 g) foi adicionado numa porção e a mistura foi agitada a temperatura ambiente até gue a reação tenha sido completada por meio de HPLC. A suspensão resultante foi filtrada e os sólidos lavados com MTBE. Os sólidos foram secos para produzir o Composto 5a: ΤΗ RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,99 (s, 1H) , 7,52 (s, 1H) , 7,41-7,38 (m, 1H) , 7,30 (s, 1H) , 7,12-7,08 (m, 2H) , 7,04 (s, 1H) , 6,81 (s, 1H) , 3,91 (s, 2H) , 3,90 (s, 3H) , 3,79 (s, 3H) .
Exemplo 4: Preparação do Composto 6a.
Imidazol (0,42 g) e 1,1'-carbonildiimidazol (5,49 g) foram suspensos em 30 ml de THF à temperatura ambiente. O Composto 4 (10 g) foi adicionado numa porção e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas para formar uma suspensão do composto 5a. Num balão separado, 8,91 g de monoetil malonato de potássio foram suspensos em 40 ml) de THF. Cloreto de magnésio (4,40 g) foi adicionado e a suspensão resultante foi aguecida até 55 °C durante 90 minutos. A suspensão do Composto 5a foi transferida à mistura de cloreto de magnésio/monoetil malonato de potássio e agitada a 55 °C durante a noite. A mistura foi então arrefecida até a temperatura ambiente e extinta por meio da adição gota a gota de 80 ml de H3P04 aquoso a 28 % em peso. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada sucessivamente com soluções aquosas de NaHSCg, KHCO3 e NaCl. A fase orgânica foi concentrada a um óleo e então coevaporada com etanol. O sólido resultante foi dissolvido em 30 ml de etanol e 6 ml de água. O Composto 6a foi cristalizado por meio de arrefecimento. O sólido foi isolado por meio de filtração e o produto foi lavado com etanol aquoso. Após a secagem, o Composto 6a foi obtido: ΤΗ RMN (DMSO-de, 400 MHz) δ 7,51 (s, 1H) , 7,42-7,38 (m, 1H) , 7,12-7,10 (m, 2H) , 6,70 (s, 1H) , 4,06 (q, J= 7,0 Hz, 2H) , 3,89 (s, 8H) , 3,81 (s, 2H) , 1,15 (t, J= 7,0 Hz, 3H) .
Alternativamente, o Composto 6a pode ser preparado como se segue.
Carbonildiimidazol (10,99 g) foi suspenso em 60 ml de THF à temperatura ambiente. O Composto 4 (20 g) foi adicionado numa porção e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min para formar uma suspensão do composto 5a. Num balão separado 15,72 g de monoetil malonato de potássio foi suspenso em 100 ml de THF. Cloreto de magnésio (6,45 g) foi adicionado e a suspensão resultante foi aquecida até 55 °C durante 5 horas. A suspensão do Composto 5a foi transferida à mistura de cloreto de magnésio/monoetil malonato de potássio e agitada a 55 °C durante a noite. A mistura foi então arrefecida até a temperatura ambiente e extinta em 120 ml de H3PO4 aquoso a 28 % em peso. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada sucessivamente com soluções aquosas de KHC03 e NaCl. A fase orgânica foi concentrada a um óleo e então coevaporada com etanol. O sólido resultante foi dissolvido em 100 ml de etanol e 12 ml de água. O Composto 6a foi cristalizado por meio de arrefecimento. O sólido foi isolado por meio de filtração e o produto foi lavado com etanol aquoso. Após a secagem, 21,74 g do Composto 6a (89 % de rendimento) foi obtido: ΤΗ RMN (DMSO- d5, 400 MHz) δ 7,51 (s, 1H) , 7,42-7,38 (m, 1H) , 7,12-7,10 (m, 2H) , 6,70 (s, 1H) , 4,06 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,89 (s, 8H) , 3,81 (s, 2H) , 1,15 (t, J= 7,0 Hz, 3H) .
Exemplo 5: Preparação do Composto 9a. O Composto 6a (20 g) foi agitado com 6,6 g de dimetilformamida dimetil acetal, 66 g de tolueno e 0,08 g de ácido acético glacial. A mistura foi aquecida até 90 °C durante 4 horas. A mistura foi então arrefecida até a temperatura ambiente e 5,8 g de (S)-2-amino-3-metil-l-butanol foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora antes de ser concentrada a um óleo espesso. Dimetilformamida (36 g) , cloreto de potássio (1,8 g) e bis(trimetilsilil)acetamida (29,6 g) foram adicionados e a mistura foi aquecida até 90 °C durante 1 h. A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente e diluída com 200 g de diclorometano. Ácido de cloridrato diluído (44 g, cerca de 1 N) foi adicionado e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 20 min. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada sucessivamente com água, bicarbonato de sódio aquoso e água. O solvente foi permutado ao acetonitrilo e o volume foi ajustado para 160 ml. A mistura foi aquecida para clarear, arrefecida ligeiramente, cultivada e arrefecida até cristalizar o Composto 9a. O produto foi isolado por meio de filtração e lavado com acetonitrilo frio adicional. A secagem a vácuo propiciou o Composto 9a: ΤΗ RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,61 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,45 (t, J= 7,4 Hz, 1H) , 7,26 (s, 1H) , 7,23-7,14 (m, 2H) , 5,10 (s 1, 1H) , 4,62 (s 1, 1H) , 4,18 (q, J= 7,0 Hz, 2H) , 4,03 (s, 2H) , 3,96 (s, 3H), 3,92-3,84 (m, 1H), 3,78-3,75 (m, 1H), 2,28 (s 1, 1H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,72 (d, J = 6,4 Hz, 3H) .
Alternativamente, o Composto 9a pode ser preparado como se segue. O Composto 6a (50 g) foi agitado com 17,5 g de dimetilformamida dimetil acetal, 90 g de DMF e 0,2 g de ácido acético glacial. A mistura foi aquecida até 65 °C durante 3 horas. A mistura foi então arrefecida até a temperatura ambiente e 14,5 g de (S)-2-amino-3-metil-l-butanol e 25 g de tolueno foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite antes de ser concentrada por meio de destilação. Cloreto de potássio (4,5 g) e bis (trimetilsilil)acetamida (80,2 g) foram adicionados e a mistura foi aquecida até 90 °C durante 2 h. A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente e diluída com 250 g de diclorometano. Ácido de cloridrato diluído (110 g de ~1N) foi adicionado e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 30 min. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada sucessivamente com água, bicarbonato de sódio aquoso e água. O solvente foi permutado ao acetonitrilo por meio de destilação. A mistura foi aquecida para clarear, arrefecida ligeiramente, cultivada e arrefecida até cristalizar o Composto 9a. O produto foi isolado por meio de filtração e lavado com acetonitrilo frio adicional. A secagem a vácuo propiciou 48,7 g (81 % de rendimento) do Composto 9a: ΤΗ RMN (DMSO- d6, 400 MHz) δ 8,61 (s, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 7,45 (t, J= 7,4 Hz, 1H) , 7,26 (s, 1H) , 7,23-7,14 (m, 2H) , 5,10 (s 1, 1H) , 4,62 (s 1, 1H) , 4,18 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 4,03 (s, 2H) , 3,96 (s, 3H), 3, 92-3, 84 (m, 1H), 3,78-3,75 (m, 1H) , 2,28 (s 1, 1H) , 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 1,12 (d, J = 6,4 Hz, 3H) , 0,72 (d, J = 6,4 Hz, 3H) .
Exemplo 6: Preparação do Composto 10. O Composto 9a (6,02 g) foi suspenso em 36 ml isopropanol e 24 ml de água. Hidróxido de potássio aquoso (2,04 g de solução a 45 % em peso) foi adicionado e a mistura aquecida até 40 °C. Após 3 horas, 1,13 g de ácido acético glacial foram adicionados a mistura cultivada com 10 mg do Composto 10. A mistura foi arrefecida num banho de gelo durante 2 horas e o sólido foi isolado por meio de filtração. 0 bolo foi lavado com isopropanol aquoso e seco para dar o Composto 10: TB RMN (DMS0-d6, 400 MHz) δ 15,42 (s, 1H) , 8,87 (s, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 7,48-7,45 (m, 2H) , 7,23 (t, J = 6,8 Hz, 1H) , 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 5,18 (s 1, 1H) , 4,86 (s 1, 1H) , 4,10 (s, 2H) , 4,02 (s, 3H) , 3,97-3,96 (m, 1H) , 3,79-3, 76 (m, 1H) , 2,36 (s 1, 1H) , 1,14 (d, J = 6,3 Hz, 3H) , 0,71 (d, J = 6,3 Hz, 3H) .
Alternativamente, o Composto 10 pode ser preparado a partir do Composto 2 como descrito nos seguintes Exemplos ilustrativos 8-12 que são com base em 1 kg de material de partida.
Exemplo 8. Preparação de um Composto de Fórmula 3.
O Composto 2 é combinado com tetrahidrofurano anidro e aquecido para formar uma solução ou suspensão fina. A mistura é arrefecida até -20 até -30 °C e butiletilmagnésio em heptano é adicionado. Num reator separado, n-butillítio em hexano é combinado com tetrahidrofurano frio (-20 até -30 °C) . A suspensão de composto 2/butiletilmagnésio é transferida à solução de n-butillítio enquanto se mantinha a mistura a -20 até -30 °C. A reação de permuta de litio/halogénio é monitorizada para conclusão por meio de HPLC. Uma vez completada, uma solução de 3-cloro-2-fluorobenzaldeído em tetrahidrofurano é adicionada. Após 1 hora, a mistura é aquecida até 0 °C e monitorizada por meio de HPLC para a conclusão da reação. Uma vez completada, a reação que extinta com ácido clorídrico aquoso até o pH 1 a 3. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio a 18 a 25 °C. Após remover o sulfato de sódio por meio de filtração o solvente é permutado ao MTBE e a suspensão resultante arrefecida até 0 °C. 0 produto é isolado por meio de filtração, lavado com MTBE frio e seco a NMT 40 °C para produzir o Composto 3.
1. Carregar 1,00 kg do Composto 2 e 8,7 kg do THF ao reator (1) . 2. Aquecer a mistura até 45-50 °C para dissolver todos os sólidos ou até uma suspensão uniforme fina ter sido formada sem nenhum sólido pesado sedimentando no fundo do reator. 3. Arrefecer o conteúdo do reator (1) até -20 até -30 °C. 4. Carregar BuEtMg (15 % p/p em heptano) ( — 1,8 kg; 0,6 eq.) ao reator (1) mantendo a temperatura da mistura de reação abaixo de -20 °C durante a adição. 5. Num reator separado (2) carregar 2,6 kg do THF e arrefecer até -20 até -30 °C. 6. Ao reator (2) carregar n-BuLi (em hexano) (1,9 kg, 1,8 eq.) mantendo a temperatura abaixo de -20 °C durante a adição. 7. Transferir o conteúdo de reator (1) ao reator (2) mantendo a temperatura abaixo de -20 °C durante a adição. 8. Ao reator (3) carregar 0,5 kg de THF e arrefecer até -20 até -30 °C. 9. Transferir o conteúdo do reator (3) ao reator (1) em seguida ao reator (2) como uma lavagem direta. 10. Aproximadamente 15 minutos após o conteúdo do reator ter sido combinado, tomar uma amostra da mistura de reação e analisar por meio de HPLC para determinar a conclusão da permuta de litio/halogénio. (Tipicamente existe 1-8 % do Composto 2 restante. Se a quantidade do Composto 2 for maior que 8 % tomar uma amostra da reação de novo após pelo menos 30 min antes de carregar n-BuLi adicional). 11. Num recipiente apropriado, combinar 0,79 kg de aldeído e 0,79 kg de THF. 12. Carregar o conteúdo do recipiente ao reator. Manter a temperatura da mistura de reação abaixo de -20 °C durante a adição. 13. Agitar a mistura de reação a -20 °C durante 1 h em seguida aquecer até 0 °C. 14. Extinguir a mistura de reação por meio do ajuste do pH com HC1 a 2 M (—3,8 kg) a um pH de 1 a 3. 15. Separar as fases. 16. Extrair a fase aquosa com 2,3 kg de EtOAc. 17. Extrair a fase aquosa com 2,3 kg de EtOAc. 18. Descartar a fase aquosa. 19. Combinar as fases orgânicas e secar com 2 kg de
Na2S04 durante pelo menos 1 h. A temperatura da fase orgânica deveria ser 20 - 25 °C antes da adição de
Na2S04. 20. Filtrar a suspensão para remover Na2S04. 21. Concentrar as fases orgânicas combinadas por meio da destilação a vácuo até ~1,5 L (deveria formar uma suspensão espessa). 22. Carregar 2,8 kg de metil t-butil éter (MTBE) à suspensão. 23. Concentrar a mistura até ~1,5 L. 24. Carregar 2,8 kg de MTBE à suspensão. 25. Concentrar a mistura até ~1,5 L. 26. Carregar 1,9 kg de MTBE à suspensão. 27. Arrefecer a suspensão até ~0 °C e isolar o
Composto 3 por meio de filtração. 28. Lavar diretamente o recipiente de destilação com 1,9 kg de MTBE pré-arrefecido até ~0 °C. 29. Desliquar o bolo até um sólido granular ser obtido. A pureza do Composto 3 pode ser melhorado se for necessário por meio da ressuspensão em 6 volumes de 85:15 tolueno:HOAc. 30. Secar o bolo húmido sob vácuo a < 40 °C.
Exemplo 9. Preparação de um Composto de Fórmula 4.
O Composto 3 é combinado com ácido trifluoroacético e agitado para formar uma solução. A solução é arrefecida até -3 a 3 °C e trietilsilano é adicionado enquanto se mantinha a temperatura a NMT 15 °C. A reação é monitorizada para conclusão por meio de HPLC. Uma vez completada, MTBE é adicionado para precipitar o Composto 4 e a mistura é arrefecida até 0 °C. 0 produto é isolado por meio de filtração, lavado com MTBE e seco a NMT 60 °C para produzir o Composto 4.
1. Dissolver 1,00 kg do Composto 3 em 1,7 kg de TFA. 2. Arrefecer a mistura de reação até -3 a 3 °C. 3. Carregar 0,4 kg de triet ilsilano à mistura de reação. Manter a temperatura da mistura de reação inferior a 15 °C durante esta adição. 4. Tomar uma amostra da mistura de reação 30 minutos após a adição do trietilsilano e analisar por meio de HPLC para verificar a conversão completa do Composto 3 ao Composto 4. 5. Carregar 4,0 kg de MTBE à mistura de reação mantendo a temperatura da mistura abaixo de 15 °C durante a adição. 6. Arrefecer a mistura até 0 °C e agitar durante pelo menos 30 min. 7. Isolar o Composto 4 por meio de filtração e lavar o recipiente de reação diretamente com 1,6 kg de MTBE. 8. Secar o composto 4 obtido sob vácuo a < 60 °C. Nota: A pureza do Composto 4 pode ser melhorada por meio da ressuspensão em 4 volumes de acetona. A suspensão é aquecida até 40 °C durante 2 horas e arrefecida até 18 a 25 °C durante 12 horas antes de filtração e lavando com duas porções de 1 volume de acetona.
Exemplo 10. Preparação de um Composto de Fórmula 6a.
Carbonildiimidazol e imidazol são combinados com tetrahidrofurano anidro. O Composto 4 é adicionado a esta mistura para formar o Composto 5a e a reação é monitorizada por meio de HPLC. Num reator separado, monoetil- malonato de potássio é combinado com tetrahidrofurano antes de cloreto de magnésio anidro ser adicionado enquanto se mantinha a temperatura NMT 30 °C. A suspensão resultante é aquecida até 50 °C e mantida durante pelo menos duas horas antes da mistura do composto 5a ser adicionada. A reação é monitorizada por meio de HPLC. Uma vez que a formação do Composto 5a esteja concluída, a mistura é arrefecida até 18 a 25 °C e adicionada ao ácido fosfórico aquoso para extinguir. A fase orgânica é lavada com bissulfato de sódio aquoso, salmoura, soluções de bicarbonato de potássio e salmoura antes de serem polidas, filtradas. O solvente é permutado por etanol anidro. Água é adicionada e a mistura é aquecida até dissolver os sólidos, arrefecida até cerca de 40 °C, cultivada com o Composto 6a e arrefecida até 0 a 5 °C. O produto é filtrado, lavado com etanol aquoso frio e seco a NMT 40 °C para produzir o Composto 6a.
Procedimento: 1. Carregar 0,55 kg de CDI e 0,042 kg de imidazol ao reator 1. 2. Carregar 2,67 kg de THF ao reator 1 e agitar para formar uma suspensão. 3. Carregar 1,00 kg do Composto 4 ao reator 1 em porções para moderar a saída de gás CO2. Esta adição é endotérmica 4. Carregar 0,89 kg de KEM ao reator 2. 5. Carregar 4,45 kg de THF ao reator 2 e agitar para formar uma suspensão. 6. Carregar 0,44 kg de MgCÍ2 ao reator 2 (pode ser adicionado em porções para moderar a exoterma). 7. Aquecer o conteúdo de reator 2 até 50 °C e agitar a esta temperatura durante pelo menos duas horas. 8. Transferir o conteúdo de reator 1 ao reator 2. A mistura se tornará espessa temporariamente se transferida muito rapidamente. 9. Agitar o conteúdo de reator 2 durante pelo menos 12 horas a 50 °C. 10. Arrefecer a suspensão até a temperatura ambiente. 11. Extinguir a reação por meio da transferência da mistura de reação em 7,0 kg de H3P04 aquoso a 28 % em peso (2,3 kg H3PO4 a 85 % em peso dissolvido em 4,7 kg de H20), Esta adição é exotérmica. O pH final da camada aquosa deveria ser 1-2. 12. Lavar a fase orgânica (superior) com 1,2 kg de
NaHS04 aquoso a 20 % em peso (0,24 kg de NaHS04 dissolvido em 0,96 kg H20) . O pH final da camada aquosa deveria ser 1-2. 13. Lavar a fase orgânica (superior) com 1,2 kg de
NaCl aquoso a 20 % em peso (0,24 kg de NaCl dissolvido em 0,96 kg H20) 14. Lavar a fase orgânica (superior) com 5,0 kg de KHCO3 10 % em peso aquoso (0,50 kg de KHCO3 dissolvido em 4,5 kg H20) . O pH final da camada aquosa deveria ser 8-10 . 15. Lavar a fase orgânica (superior) com 1,2 kg de
NaCl aquoso a 20 % em peso (0,24 kg de NaCl dissolvido em 0,96 kg H20) . O pH final da camada aquosa deveria ser 7-9. 16. Concentrar a fase orgânica e permutar o solvente ao EtOH. 17. Ajustar a concentração até ~3,5 L/kg de entrada. 18. Carregar 0,6 volumes de água. 19. Aquecer 70 - 80 °C para formar uma solução clara. 20. Arrefecer até 40 °C e cultivar com o Composto 6 a 0,1 % em peso. 21. Arrefecer lentamente até 5 °C. 22. Manter durante pelo menos 2 horas. 23. Filtrar e lavar o bolo com duas porções de volume de 1,35 kg de 50:50 Et0H:H20 (1,2 kg de EtOH combinados com 1,5 kg de H20) . 24. Secar o bolo a menos de 50 °C.
Exemplo 11. Preparação de um Composto de Fórmula 9a.
0 Composto 6a é combinado com tolueno, N,N-dimetilformamida dimetil acetal e ácido acético glacial antes de ser aquecido até 100 °C. A reação é monitorizada por meio de HPLC. Uma vez que a formação do Composto 7a esteja concluída a mistura é arrefecida até 18 a 25 °C antes de (S) -( + )-valinol ser adicionado. A reação é monitorizada por meio de HPLC. Uma vez que a formação do Composto 8a esteja concluída a mistura é concentrada. O resíduo é combinado com dimetilformamida, cloreto de potássio e N, O-bistrimetilsilil acetamida e aquecido até 100 °C. A reação é monitorizada por meio de HPLC. Uma vez completada, a mistura é arrefecida e diclorometano é adicionado. Ácido clorídrico aquoso é adicionado para desililar o Composto 9a. Esta reação é monitorizada por meio de TLC. Uma vez completada, a fase orgânica é lavada com água, bicarbonato de sódio aquoso e água. O solvente é permutado por acetonitrilo e a mistura aquecida. A mistura é cultivada e arrefecida até cristalizar o Composto 9a. 0 produto é filtrado, lavado com acetonitrilo frio e seco a NMT 40 °C para produzir o Composto 9a.
1. Carregar o Reator 1 com 1,00 kg do Composto 6a. 2. Carregar 0,33 kg de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (1,1 eq) , 0,001 kg de ácido acético glacial e 3,3 kg de tolueno ao reator 1. 3. Aquecer a mistura até -100 °C (note que algum MeOH pode destilar durante esta operação). 4. Após 1 h, a reação deveria ser completada por meio de HPLC (~2 % do Composto 6a aparentemente restante)1. 5. Arrefecer a mistura no Reator 1 a 18 - 25 °C. 6. Carregar 0,29 kg de (S)-(+)-Valinol (1,1 eq) dissolvido em 1,0 kg de tolueno ao reator 1 e continuar a agitação à temperatura ambiente. 7. Após 1 h, a reação deveria ser completada por meio de HPLC (<1 % do Composto 6a). 8. Concentrar o conteúdo do Reator 1 até ~2 L/kg. 9. Carregar 1,8 kg de DMF, 0,0 9 kg de cloreto de potássio (0,5 eq, ) e 1,13 kg de N,O-bistrimetilsilil acetamida (2,2 eq.) ao reator 1. 10. Aquecer a mistura no Reator 1 até -100 °C. 11. A Reação deveria estar completa em -1 h (-5 % de Composto 8a restante). 12. Arrefecer o conteúdo de Reator 1 a 18 - 25 °C. 13. Carregar 10 kg DCM ao reator 1. 14. Carregar 2,0 kg 1 N aquoso HC1 ao reator 1 ao longo de -15 min, mantendo a temperatura da mistura < 35 °C. 15. Agitar a mistura durante pelo menos 10 min para desililar o Composto 8a. Monitorizar o progresso da desililação por meio de TLC.2 16. Separar as fases. 17. Lavar a fase orgânica com 4,0 kg de água. 18. Lavar a fase orgânica com 4,0 kg de bicarbonato de sódio aquoso a 5 %. 19. Lavar a fase orgânica com 4,0 kg de água. 20. Concentrar a fase orgânica por meio de destilação até -1,5 L/kg do Composto 6a. 21. Permutar o solvente ao ACN por meio de destilação até uma suspensão ser formada. Ajustar o volume final até -8 L/kg do Composto 6a. 22. Aquecer a mistura até o refluxo para redissolver 0 sólido. 23. Arrefecer a solução até 75 °C e carregar as sementes do Composto 9a. 24. Arrefecer a mistura até 0 °C ao longo de pelo menos 2 h e manter nesta temperatura durante pelo menos 1 h. 25. Isolar o Composto 9a por meio de filtração e lavar o bolo húmido com 1,6 kg de ACN frio. 26. Secar o bolo húmido a < 40 °C sob vácuo.
Notas: 1. O HPLC AN do Composto 6a restante é exagerado por um artefacto de linha de base. O HPLC em etapa mostra somente 2 % do Composto 6a em relação ao Composto 8a. Experiências demonstraram que adicionar mais reagente e prolongar o tempo de reação tipicamente não reduzirá adicionalmente o nível observado do Composto 6a. 2. Método de TLC:
Solvente de eluição: 100 % de acetato de etilo,
Composto Sililado 9a Rf: 0,85, o Composto 9a Rf: 0,50. Exemplo 12. Preparação de um Composto de Fórmula 10.
O Composto 9a é combinado com álcool isopropílico aquoso e aquecido até 30 a 40 °C. Hidróxido de potássio aquoso é adicionado e a reação é monitorizada por meio de HPLC. Uma vez completada, ácido acético glacial é adicionado e a mistura aquecida até 60 a 70 °C. A solução é filtrada quente e arrefecida até 55 a 65 °C. A solução é cultivada (veja-se Publicação de Pedido de Patente Internacional Número WO 2005/113508) e arrefecida até 0 °C. O produto é isolado por meio de filtração, lavado com álcool isopropílico aquoso frio e seco a NMT 50 °C para produzir o Composto 10.
1. Carregar 1,00 kg do Composto 9a ao reator 1. 2. Carregar 4,7 kg de álcool isopropílico e 4,0 kg de água ao reator 1. 3. Carregar 0,34 kg de KOH aquoso a 45 % ao reator 1. 4. Aquecer a mistura no Reator 1 a 30 - 40 °C. 5. Quando a hidrólise estiver concluída adicionar 0,19 kg de ácido acético glacial. 6. Aquecer a mistura até 60 - 70 °C e filtrar por polimento a solução ao reator 2. 7. Arrefecer a mistura no Reator 2 a 55 - 65 °C. 8. Cultivar com o Composto 10 (veja-se Publicação de Pedido de Patente Internacional Número WO 2005/113508) como uma suspensão em 0,28 volumes de 6:4 álcool isopropílico:água. 9. Arrefecer a mistura até 18 - 25 °C ao longo de pelo menos 2 h e agitar para formar uma suspensão. 10. Arrefecer a mistura até 0 °C e agitar durante pelo menos 2 h. 11. Isolar o Composto 10 por meio de filtração e lavar o bolo com solução 3 x IS de álcool isopropílico frio:água (6:4) . 12. Secar os sólidos isolados a < 50 °C sob vácuo.
Exemplo 13: Preparação do Composto 15
Bisdimetilaminoetil éter (2,84 g) foi dissolvido em 42 ml de THF e arrefecido num banho de gelo. Cloreto de isopropilmagnésio (8,9 ml de uma solução a 2 M em THF) seguido pelo Composto 14 (5 g de dissolvido em 5 ml de THF) foram adicionados lentamente sequencialmente. A mistura foi deixada que se aquecesse até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A seguir, 2,1 ml de 3-cloro- 2-fluorobenzaldeído foram adicionados. Após agitação durante ~ 1 h, a mistura foi extinta até o pH ~ 7 com HC1 a 2 N. 0 produto foi extraído em acetato de etilo e a fase orgânica foi seca em sulfato de sódio. 0 solvente foi permutado ao heptano para precipitar o produto e uma mistura de heptanos:MTBE (4:1) foi adicionado para formar uma suspensão. Após a filtração, o sólido foi suspenso em tolueno, filtrado e seco a vácuo para produzir o composto 15: ΤΗ RMN (CD3CN, 400 MHz) δ 7,47 (s, 1H) , 7,41-7,35 (m, 2H) , 7,15 (t, J = 7,4 Hz, 1H) , 6,66 (s, 1H) , 6,21 (s 1, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (s 1, 1H), 3,81 (s, 3H).
Exemplo 14: Preparação do Composto 15a
O Composto 14 (5 g), cloreto de isopropilmagnésio (8,9 ml de solução a 2 M em THF) e THF (56 ml) foram combinados a temperatura ambiente e então aquecidos até 50 °C durante ~5 horas. Após o arrefecimento até a temperatura ambiente e agitação durante a noite, 2,1 ml de 3-cloro-2- fluorobenzaldeído foram adicionados gota a gota para formar uma suspensão. Após a agitação durante a noite, o sólido foi isolado por meio de filtração e lavado com MTBE para produzir o composto 15a.
Exemplo 15: Preparação do Composto 16
Triet ilsilano (1,2 ml) foi adicionado ao ácido trifluoroacético (2,3 ml) que tinha sido pré-arrefecido num banho de gelo. O Composto 15 (1,466 g) foi adicionado à mistura mantendo a temperatura abaixo de 5 °C. Após agitação durante ~ 2 h gelo foi adicionado para extinguir a reação. O produto foi extraído com DCM e a fase orgânica foi lavada com NaHC03 aq. A fase orgânica foi seca em Na2S04 e concentrada até a secura. O produto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para proporcionar 1,341 g do Composto 16: ΤΗ RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 7,20 (t, J = 7,0 Hz, 1H) , 6,99-6,91 (m, 3H) , 6,46 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,81 (s, 5H).
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • WO 2004046115 A [0001] [0003] [0004] • WO 2005113508 A [0002] [0003] [0004] [0031] [0064]
Lisboa, 13 de Maio de 2015

Claims (17)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto que é selecionado a partir de compostos de fórmulas 3 e 5a:
    e sais do mesmo.
  2. 2. Um método para preparar um composto de fórmula 3:
    ou um sal do mesmo que compreende converter um composto correspondente de fórmula 2:
    ou um sal do mesmo ao composto de fórmula 3 ou o sal do mesmo, em que o composto de fórmula 2 é convertido ao composto de fórmula 3 por meio de metalação do composto de fórmula 2 para proporcionar um composto organometálico e colocar em contato o composto organometálico com 3-cloro-2-fluorobenzaldeído.
  3. 3. 0 método, de acordo com a reivindicação 2, em que o composto organometálico é um composto organolítio.
  4. 4. 0 método, de acordo com a reivindicação 3, em que o composto organolitio é formado por meio do tratamento de um composto de fórmula 2 com um composto de dialquilmagnésio seguido por tratamento com um composto de alquillitio.
  5. 5. 0 método, de acordo com a reivindicação 3, em que o composto organolitio é formado por meio do tratamento de um composto de fórmula 2 com dibutilmagnésio ou butiletilmagnésio seguido por tratamento com um composto de alquillitio.
  6. 6. 0 método, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, em que o composto de alquillitio é n-butillítio ou t-butillítio.
  7. 7. 0 método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-6, que compreende ainda preparar o composto de fórmula 2 ou um sal do mesmo por meio da bromação de ácido 2,4-dimetoxibenzoico.
  8. 8. 0 método, de acordo com qualquer uma das
    reivindicações 2-7, que compreende ainda converter o composto de fórmula 3 ou o sal do mesmo a um composto de fórmula 4: ou um sal do mesmo; converter o composto de fórmula 4 ou o sal do mesmo a um composto de fórmula 5a:
    ou um sal do mesmo; converter o composto de fórmula 5a ou o sal do mesmo a um composto de fórmula 6:
    ou um sal do mesmo, em que R é Ci-C6alquilo; converter o composto de fórmula 6 ou o sal do mesmo a um composto de fórmula 7;
    em que Ra e Rb são, cada um, independentemente Ci-C6alquilo; converter o composto de fórmula 7 a um composto de fórmula 8:
    converter o composto de fórmula 8 a um composto de fórmula 9:
    e converter o composto de fórmula 9 a um composto de fórmula 10: em que:
    o composto de fórmula 3 é convertido ao composto de fórmula 4 por meio do tratamento com um agente redutor de silano na presença de um ácido; o composto de fórmula 4 é convertido ao composto de fórmula 5a por meio do tratamento com 1,1'-carbonildiimidazol; o composto de fórmula 5a é convertido ao composto de fórmula 6 por meio do tratamento com o sal mono-alquilmalonato correspondente; o composto de fórmula 6 é convertido ao composto de fórmula 7 por meio do tratamento com N,N-dimetilformamida dimetil acetal; o composto de fórmula 7 é convertido ao composto de fórmula 8 por meio do tratamento com (S)-2-amino-3-metil-1-butanol; o composto de fórmula 8 é convertido ao composto de fórmula 9 por meio do tratamento com cloreto de potássio e N, O-bistrimetilsililacetamida; e o composto de fórmula 9 é convertido ao composto de fórmula 10 por meio do tratamento com uma base.
  9. 9. Um método para preparar um composto de fórmula 9:
    em que R é Ci-C6alquilo, que compreende ciclizar um composto correspondente de fórmula 8:
    em que o composto de fórmula 8 é convertido ao composto de fórmula 9 por meio do tratamento com cloreto de potássio e N, O-bistrimetilsililacetamida.
  10. 10. O método, de acordo com a reivindicação 9, que compreende ainda converter o composto de fórmula 9 a um composto de fórmula 10:
  11. 11. 0 método, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, que compreende ainda preparar o composto de fórmula 8 por meio da conversão de um composto de fórmula 4:
    ou um sal do mesmo a um composto de fórmula 5'
    em que Rc é um grupo abandonante; converter um composto de fórmula 5' a um composto de fórmula 6:
    ou um sal do mesmo, em que R é Ci-C6alquilo; converter o composto de fórmula 6 a um composto de fórmula 7: em que Ra e Rb são, cada um, independentemente Ci-C6alquilo; e R é Ci-C6alquilo; e converter o composto de fórmula 7 ao composto de fórmula 8; em que: o composto de fórmula 4 é convertido ao composto de fórmula 5' por meio do tratamento com 1,1'-carbonildiimidazol; o composto de fórmula 5' é convertido ao composto de fórmula 6 por meio do tratamento com o sal mono-alquilmalonato correspondente; o composto de fórmula 6 é convertido ao composto de fórmula 7 por meio do tratamento com N,N-dimetilformamida dimetil acetal; e o composto de fórmula 7 é convertido ao composto de fórmula 8 por meio do tratamento com (S)-2-amino-3-metil-1-butanol.
  12. 12. 0 método, de acordo com a reivindicação 11, que compreende ainda preparar o composto de fórmula 4 ou o sal do mesmo por meio da conversão de um composto de fórmula 3:
    ou um sal do mesmo ao composto de fórmula 4 por meio do tratamento do composto de fórmula 3 ou o sal do mesmo com um agente redutor de silano na presença de um ácido.
  13. 13. 0 método, de acordo com a reivindicação 11 que compreende ainda preparar o composto de fórmula 4 ou o sal do mesmo por meio da formação de um composto organometálico a partir de um composto de fórmula 2:
    ou um sal do mesmo e fazer reagir o composto organometálico com o Composto 11:
    em que Ry é um grupo abandonante adequado para proporcionar o composto de fórmula 4 ou o sal do mesmo.
  14. 14. 0 método, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, que compreende ainda cristalizar o composto de fórmula 10 por meio da adição de um germe de cristal a uma solução que compreende o composto de fórmula 10.
  15. 15. O método, de acordo com a reivindicação 14 em que o germe de cristal tem um padrão de difração de pó de raios X que tem picos de difração caracteristicos em ângulos de difração 2Θ(°) de 6,56, 13,20, 19,86, 20,84, 21,22, e 25,22 conforme medido por um difratómetro de pó de raios X.
  16. 16. 0 método, de acordo com a reivindicação 14, em que o germe de cristal tem um padrão de difração de pó de raios X que tem picos de difração caracteristicos em ângulos de difração 2Θ (0) de 8,54, 14,02, 5, 68, 17,06, 17,24, 24,16, e 25,74 conforme medido por um difratómetro de pó de raios X.
  17. 17. Um método para preparar um composto de fórmula 5a:
    ou um sal do mesmo que compreende tratar um composto de fórmula 4:
    ou um sal do mesmo com 1,1'-carbonildiimidazol para proporcionar o composto de fórmula 5a. Lisboa, 13 de Maio de 2015
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