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PT1910348T - Compostos de benzotiazol e azabenzotiazol úteis como inibidores de quinases - Google Patents

Compostos de benzotiazol e azabenzotiazol úteis como inibidores de quinases Download PDF

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PT1910348T
PT1910348T PT67888511T PT06788851T PT1910348T PT 1910348 T PT1910348 T PT 1910348T PT 67888511 T PT67888511 T PT 67888511T PT 06788851 T PT06788851 T PT 06788851T PT 1910348 T PT1910348 T PT 1910348T
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PT
Portugal
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mmol
fluorophenyl
compounds
compound
inhibitors
Prior art date
Application number
PT67888511T
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English (en)
Inventor
Leftheris Katerina
Liu Chunjian
Lin James
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of PT1910348T publication Critical patent/PT1910348T/pt

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description

DESCRIÇÃO
COMPOSTOS DE BENZOTIAZOL E AZABENZOTIAZOL ÚTEIS COMO INIBIDORES DE QUINASES
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a compostos de benzotiazol e azabenzotiazol, mais em particular a compostos de benzotiazol e azabenzotiazol úteis para o tratamento de condições patológicas associadas às quinases, tais como as condições patológicas associadas à quinase p38. A invenção refere-se adicionalmente a composições farmacêuticas que contêm pelo menos um composto de acordo com a invenção útil para o tratamento de condições patológicas associadas às quinases, tais como as condições patológicas associadas à quinase p38, e a métodos para inibir a atividade das quinases num mamífero.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Um grande número de citocinas intervém na resposta inflamatória, incluindo a IL-1, a IL-6, a IL-8 e o TNF-α. A sobreprodução de citocinas tais como a IL-1 e o TNF-α está implicada numa ampla variedade de doenças, que incluem a doença inflamatória intestinal, a artrite reumatoide, a psoríase, a esclerose múltipla, o choque endotóxico, a osteoporose, a doença de Alzheimer, e a insuficiência cardíaca congestiva, entre outras, [Henry et al., Drugs Fut., 24:1345-1354 (1999); Salituro et al., Curr. Med.
Chem., 6:807-823 (1999)]. A evidência em pacientes humanos indica que os antagonistas proteicos das citocinas são eficazes no tratamento de doenças inflamatórias crónicas, tais como, por exemplo, o anticorpo monoclonal contra o TNF-α (Enbrel) [Rankin et al., Br. J. Rheumatol., 34:334-342 (1995) ] , e a proteína de fusão Fc-recetor do TNF-a soluble (Etanercept) [Moreland et al., Ann. Intern. Med., 130:478-486 (1999)] . A biossíntese do TNF-α é produzida em muitos tipos de células em resposta a um estimulo externo tal como, por exemplo, um mitógeno, um organismo infecioso ou um traumatismo. Mediadores importantes da produção do TNF-a são as proteínas ativadas por mitógenos (MAP) guinases e, em particular, a quinase p38. Estas quinases são ativadas em resposta a vários estímulos de estresse que incluem, mas não são limitados a os mesmos, citocinas proinflamatórias, endotoxinas, a luz ultravioleta e o choque osmótico.
Uma MAP quinase importante é a quinase p38, conhecida também como proteína de ligação a um fármaco anti-inflamatório supressor de citocina (CSBP) ou IK. A ativação da p38 requer uma dupla fosforilação pelas quinases da MAP quinase (MKK3 e MKK6) a montante sobre a treonina e a tirosina dentro de um motivo Thr-Gly-Tyr característico das isoenzimas p38. Existem quatro isoformas conhecidas da p38, isto é, a p38a, a ρ38β, a ρ38γ, e a ρ38δ. As isoformas α e β são expressas em células inflamatórias e são mediadores chave da produção do TNF-α. A inibição das enzimas p38a e β nas células resulta em níveis reduzidos da expressão do TNF-α. Igualmente, a administração de inibidores de p38a e β em modelos animais de doenças inflamatórias demostraram que tais inibidores são eficazes no tratamento dessas doenças. De acordo com isto, as enzimas p38 desempenham um importante papel nos processos inflamatórios mediados pela IL-1 e o TNF-a.
Compostos que inibem supostamente a quinase p38 e citocinas tais como a IL-1 e o TNF-α para utilização no tratamento de doenças inflamatórias são descritos nas patentes U. S. n.° 6.277.989 e 6.130.235 de Seios, Inc; as patentes U. S. n.° 6.147.080 e 5.945.418 de Vertex Pharmaceuticals Inc; as patentes U. S. n.° 6.251.914, 5.977.103 e 5.658.903 de Smith-Kline Beecham Corp.; as patentes U. S. n.° 5.932,576 e 6.087,496 de G.D. Searle & Co.; os documentos WO 00/56738 e WO 01/27089 de Astra
Zeneca; o documento WO 01/34605 de Johnson & Johnson; o documento WO 00/12497 (derivados de quinazolina como inibidores da quinase p38); o documento WO 00/56738 (derivados de piridina e pirimidina com a mesma finalidade); o documento WO 00/12497 (discute a relação entre os inibidores da quinase p38); o documento WO 00/12074 (compostos de piperazina e piperidina úteis como inibidores da p38); o documento WO 2004/014900 (bencimidazois e benzotiazois como inibidores da MAP quinase); o documento WO 01/01986 (redução da lesão neuronal ou a apoptose); o documento WO 97/25045 (compostos de imidazol substituídos para o tratamento de doenças mediadas por citocinas) e BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 13, não. 15, 2003, páginas 2587-2590 (2- amino-heteroaril-benzotiazol-6-anilidas como potentes inibidores da p561ck). A presente invenção proporciona determinados compostos de benzotiazol úteis como inibidores de quinases, particularmente das quinases p38a e β.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se em geral aos compostos de Fórmula (I),
um enantiómero, um diastereómero ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: R1 é -NHCHs, -NHCH2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH (CH2) 2CH3, NH(CH)2OCH3, -NH (CH2) 2N (CH3) 2, (R) -NH-CH (CH3) CH2CH3, (S)- NHCH (CH3) CH2CH3, (R)-NHCH (CH3) CH2CH2OCH3, (S)- NHCH(CH3) CH2CH20CH3, (R)-tetrahidrofuran-3-ilamino, (S)- tetrahidrofuran-3-ilamino, 4-morfolinoetilamino, 4- morfolinopropilamino, 1-piperidinoetilamino, 1- piperidinopropilamino ou ciclopropilamino; R2 é hidrogénio; e A é
em que R3 é flúor na posição orto; R6 é amino, amino substituído com 1 ou 2 dos seguintes: alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6; R7 é hidrogénio, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 substituído com de 1 a 4 grupos hidroxi, cicloalquilo C3-C8, fenilo, naftilo, antracenilo, ou heterociclo monocíclico com de 3 a 7 membros, saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado que contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados a partir de átomos de azoto, átomos de oxigénio e/ou átomos de azufre. A invenção refere-se adicionalmente a composições farmacêuticas que contêm compostos de Fórmula (I), e aos ditos compostos para utilização em métodos de tratamento de condições patológicas associadas à atividade das quinases, tal como a ρ38 (a e β) , que compreende administrar a um mamífero uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I).
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO São listados a seguir as definições de vários termos usados para descrever esta invenção. Estas definições são aplicadas aos termos tal como são usados ao longo desta memória descritiva, a menos que seja limitado de outro modo em casos específicos, individualmente ou como parte de um grupo maior.
Os termos "alquil" e "alq" referem-se a um radical alcano (hidrocarboneto) de cadeia linear ou ramificada que contém de 1 a 6 átomos de carbono. Grupos ilustrativos incluem, mas não são limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, e semelhantes. "Alquilo substituído" refere-se a um grupo alquilo substituído com de 1 a 4 substituintes, em qualquer ponto de ligação disponível na cadeia de alquilo, linear ou ramificada. 0 termo "cicloalquilo" refere-se a um grupo hidrocarboneto cíclico totalmente saturado que contém de 1 a 3 anéis e de 3 a 8 carbonos por anel. Grupos ilustrativos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclohexilo. 0 termo "cicloalquilo" inclui também grupos que têm uma ponte carbono-carbono com de um a dois átomos de carbono de cabeça de ponte, e grupos bicíclicos e tricíclicos em que pelo menos um dos anéis é um anel saturado que contém carbono, em cujo caso o segundo ou o terceiro anel pode ser carbocíclico ou heterocíclico, desde que o ponto de ligação seja ao grupo cicloalquilo. Os anéis adicionais podem estar ligados ao anel saturado que contém carbono num modo espiro ou condensado. "Cicloalquilo substituído" refere-se a um grupo cicloalquilo substituído com um ou mais substituintes, preferentemente com de 1 a 4 substituintes, em qualquer ponto de ligação disponível. Substituintes ilustrativos incluem, mas não são limitados a, alquilo, alquilo substituído, oxo (=0) e aqueles grupos citados anteriormente como substituintes alquilo ilustrativos. 0 termo "alcoxi" refere-se a um grupo alquilo tal e como foi descrito anteriormente unido por meio de uma ligação oxigénio (-0-). 0 termo "heterociclo" refere-se a grupos cíclicos (por exemplo monocíclicos com de 3 a 7 membros) saturados, parcialmente insaturados ou totalmente insaturados, incluindo grupos aromáticos (isto é, heteroarilo), que têm pelo menos um heteroátomo em pelo menos um anel que contém átomos de carbono. Portanto, o termo "heteroarilo" é um subconjunto dos grupos heterociclo. Cada anel do grupo heterociclo que contém um heteroátomo pode ter 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados a partir de átomos de azoto, átomos de oxigénio e/ou átomos de enxofre, em que os heteroátomos de azoto e enxofre podem estar opcionalmente oxidados e os heteroátomos de azoto podem estar opcionalmente quaternizados. (0 termo "heteroarilio" refere-se a um grupo heteroarilo que possui um átomo de azoto quaternário e, portanto, uma carga positiva). Adicionalmente, um ou mais átomos do anel de carbono (preferentemente um) do anel heterociclo podem estar substituídos, se a valência o permite, com grupo carbonilo, isto é, —C(=0)—. 0 grupo heterocíclico pode estar unido ao resíduo da molécula em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono do anel ou sistema de anéis.
Grupos heterocíclicos monocíclicos ilustrativos incluem: óxido de etileno, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, hexahidrodiazepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, tetrazolilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfóxido, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano e tetrahidro-1,1-dioxotienilo e semelhantes. 0 termo "heteroarilo" refere-se a grupos heterociclo aromáticos monocíclicos de cinco e seis membros, em que o ponto de ligação do sistema de anel a outro grupo é por meio de um anel aromático de cinco ou seis membros do sistema de anel. Portanto, o termo heteroarilo inclui, por exemplo, grupos tais como grupos heteroarilo de cinco ou seis membros tais como tienilo, pirrolilo, oxazolilo, piridilo, pirazinilo e semelhantes.
Grupos heteroarilo monocilicos ilustrativos incluem: pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo e semelhantes.
Quando é usado o termo "insaturado" no presente documento para se referir a um anel ou grupo, o anel ou grupo pode estar completamente insaturado ou parcialmente insaturado.
Quando um grupo funcional se denomina "protegido", esto significa que o grupo está em forma modificada para mitigar, especialmente descartar, reações secundárias não desejadas no local protegido. Grupos protetores adequados para os métodos e compostos descritos no presente documento incluem, sem limitação, aqueles descritos em livros de texto habituais tais como Greene, T. W. et al, Protetive Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.E. (1991). A menos que seja indicado o contrário, assume-se que qualquer heteroátomo com valências insatisfeitas tem átomos de hidrogénio suficientes para satisfazer as valências.
Os compostos da presente invenção podem formar sais que também estão dentro do âmbito da presente invenção. São preferidos sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é, não tóxicas, fisiologicamente aceitáveis), embora também sejam úteis outros sais, por exemplo, no isolamento ou a purificação dos compostos da presente invenção.
Os compostos da presente invenção podem formar sais com metais alcalinos tais como sódio, potássio e litio, com metais alcalino terrosos tais como cálcio e magnésio; com bases orgânicas tais como diciclohexilamina, tributilamina, piridina, e aminoácidos tais como arginina, lisina e semelhantes. Tais sais podem ser formados de acordo com o conhecido pelos peritos na especialidade.
Os compostos da presente invenção podem formar sais com uma variedade de ácidos orgânicos e inorgânicos. Tais sais incluem os formados com cloreto de hidrogénio, brometo de hidrogénio, ácido metanossulfónico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido benzenossulfónico, ácido toluenossulfónico e diversos outros (por exemplo, nitratos, fosfatos, boratos, tartratos, citratos, succinatos, benzoatos, ascorbatos, salicilatos e semelhantes). Tais sais podem ser formados de acordo com o conhecido por os peritos na especialidade. As formas de sal dos compostos podem ser ventajosas para melhorar a velocidade de solução do composto e sua biodisponibilidade oral.
Além disso, podem ser formados zwitteriões (sais internos). São contemplados todos os estereoisómeros dos compostos da presente invenção, misturados ou em forma pura ou essencialmente pura. A definição de compostos de acordo com a invenção abrange todos os estereoisómeros possíveis e sus misturas; também abrange as formas racémicas e os isómeros ópticos isolados que têm a atividade especificada. As formas racémicas se podem resolver por procedimentos físicos tais como, por exemplo, cristalização fracionária, separação ou cristalização de derivados diaestereoméricos ou separação por cromatografia em coluna quiral. Os isómeros ópticos individuais podem ser obtidos a partir dos racematos procedentes dos métodos convencionais tais como, por exemplo, formação de sais com um ácido opticamente ativo seguida de cristalização.
COMPOSTOS PREFERIDOS
Numa forma de realização preferente da Fórmula (I), R6 é -NN2, -N (CH2CH3) 2, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3 ou -OH; e R7 é hidrogénio, -CH3, hidroxiletilo ou -CH2CH3.
UTILIDADE
Os compostos da invenção são inibidores seletivos da quinase p38 e, em particular, das isoformas p38cx e ρ38β. Em consequência, os compostos de Fórmula (I) são úteis no tratamento de condições patológicas associadas à atividade da quinase p38. Tais condições patológicas incluem doenças ou distúrbios em que os niveis de citocinas são modulados como consequência da sinalização intracelular por meio da p38, e em particular, doenças que estão associadas a uma sobreprodução das citocinas IL-1, IL-4, IL-8 e TNF-α. Tal e conforme é usado no presente documento, os termos "tratar" ou "tratamento" abrangem medidas sensíveis e/ou de profilaxia dirigidas à patologia e/ou sus sintomas, por exemplo, medidas concebidas para inibir ou atrasar a aparição da doença ou o distúrbio, para conseguir uma redução completa ou parcial dos sintomas ou da patologia e/ou para aliviar, atenuar ou curar a doença e/ou seus sintomas. Quando é feita referência no presente documento à inibição da "quinase p38 ρ-38α/β", isto significa que se inibe uma ou as duas quinases p38oí e ρ38β.
Em vista da sua atividade como inibidores da quinase ρ-38α/β, os compostos de Fórmula (I) são úteis no tratamento de doenças inflamatórias, doenças autoimunes, distúrbios ósseos destrutivos, distúrbios proliferativos, distúrbios angiogénicos, doenças infeciosas, doenças neurodegenerativas, doenças virais e condições patológicas isquémicas por reperfusão.
Mais em particular, os compostos da invenção podem ser usados para o tratamento de doenças inflamatórias que incluem, mas não são limitadas a: artrite (por exemplo, artrite reumatoide, artrite da doença de Lyme, osteoartrite, artrite traumática, artrite por rubéola, artrite psoriática, artrite gotosa e outras condições patológicas artríticas); glomerulonefrite, pancreatite (aguda ou crónica), diabetes, retinopatia diabética, degeneração macular, conjuntivite, anemia aplásica, trombocitopenia, gastrite, tiroidite crónica, hepatite ativa crónica, esclerose múltipla, doença inflamatória intestinal, colite ulcerosa, doença de Crohn, caquexia (incluindo caquexia secundária a uma infeção, cancro ou doença cardíaca), doença periodontal, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, formação queloide, sarcoidose pulmonar, miastenia gravis, Reação inflamatória induzida por endotoxina, síndrome de Reiter, gota, sinovite aguda, doenças caracterizadas por infiltração massiva de neutrófilos, espondilite anquilosante, gripe, malaria cerebral, silicose, doença por ressorção óssea, febre, mialgias devidas a infeção, osteoporose, distúrbio ósseo relacionado com mieloma múltipla, doença neurodegenerativa produzida por lesão traumática e lesão cerebral traumática.
Os compostos da invenção podem ser usados também para o tratamento de: reações agudas ou crónicas do enxerto contra o hospedeiro (por exemplo, aloenxerto de ilhotas pancreáticas), rejeição aguda ou crónica de transplante (por exemplo, de rim, fígado, coração, pulmão, pâncreas, médula óssea, córnea, intestino delgado, aloenxertos de pele, homoenxertos de pele, heteroenxertos e/ou células derivadas de tais órgãos) e condições patológicas da pele que incluem, mas não são limitados a as mesmas: formação de tecido cicatricial, eczema, dermatite atópica, dermatite de contacto, urticaria, esclerodermia, escleroderma e psoríase. Os compostos da invenção também podem ser usados para o tratamento de alergias e condições patológicas respiratórias que incluem: asma, síndrome dispneica aguda, febre do feno, rinite alérgica e qualquer doença inflamatória pulmonar crónica tal como a doença cardiopulmonar obstrutiva crónica. Os compostos podem ser usados adicionalmente para o tratamento da resistência a esteroides em asma e alergias.
Adicionalmente, os compostos da invenção podem ser usados para o tratamento da inflamação associada a doenças autoimunes que incluem, mas não são limitados a: lúpus eritematoso sistémico, doença de Addison, doença poliglandular autoimune (também conhecida como sindrome poliglandular autoimune) e doença de Grave. Os compostos da invenção podem ser usados para o tratamento de doenças infeciosas tais como: sepse, chogue séptico, shigelose e infeções de Helicobacter Pylori.
Os compostos podem ser usados para o tratamento de doenças virais gue incluem herpes simples tipo 1 (VHS-1), herpes simples tipo 2 (VHS-2), citomegalovirus, Epstein-Barr, vírus da imunodeficiência humana (VIH), infeção de hepatite aguda (incluindo hepatite A, hepatite B e hepatite C) , infeção por VIH e retinitis por CMV, SIDA / ARC, ou tumor maligno, e herpes.
Os compostos da invenção também podem ser usados para o tratamento de distúrbios angiogénicos gue incluem tumores sólidos, neovascularização ocular e hemangiomas infantis.
Além disso, os inibidores da p38 da presente invenção inibem a expressão de proteínas proinflamatórias induzíveis tais como a prostaglandina endoperóxido sintetase 2 (PGHS- 2), denominada também ciclooxigenase 2 (COX-2). Portanto, as condições patológicas adicionais gue podem ser tratadas com os compostos da invenção incluem: edema, analgesia e dor, tal como dor neuromuscular, dor de cabeça, dor causada por cancro ou cirurgia, dor dental e dor por artrite. À vista de sua atividade inibitória da COX-2, os compostos da invenção também podem ser usados para o tratamento do cancro que inclui, sem limitação: cancro epitelial e adenocarcinoma.
Igualmente, os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento da isquemia, incluindo a isquemia resultante de oclusão vascular, enfarte cerebral, apoplexia, e doenças cerebrais vasculares relacionadas (incluindo o acidente vascular cerebral e o ataque isquémico transitório). Portanto, os compostos podem ser usados para o tratamento dos seguintes: enfarte de miocárdio, doença arterial coronária, enfarte de miocárdio sem onda Q, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia ventricular, arritmias cardíacas, angina instável, angina estável crónica, angina de Prinzmetal, pressão sanguínea elevada, claudicação intermitente, isquemia silente, hipertrofia cardíaca, e doença arterial oclusiva periférica (por exemplo, doença arterial periférica, isquemia crítica dos membros inferiores, prevenção de amputação, e prevenção de morbilidade cardiovascular tal como enfarte de miocárdio, apoplexia ou morte).
Igualmente, à vista de sua atividade no tratamento da isquemia, os compostos da presente invenção podem ser úteis para o tratamento de sintomas ou consequências que são produzidos devido à trombose, aterosclerose, doença arterial periférica, e sintomas ou consequências trombóticos ou tromboembólicos associados a e/ou causados por um ou mais dos seguintes: apoplexia tromboembólica (incluindo a resultante da fibrilação atrial ou de um trombo mural ventricular ou aórtico), trombose venosa (incluindo a trombose venosa profunda), trombose arterial, trombose cerebral, embolismo pulmonar, embolismo cerebral, trombofilia (por exemplo, Fator V Leiden, e homocisteinemia), síndromes de coagulação e coagulopatias (por exemplo, coagulação intravascular disseminada), reestenose (por exemplo, após uma lesão arterial induzida de maneira endógena ou exógena), fibrilação atrial, e dilatação ventricular (incluindo a cardiomiopatia dilatada e a insuficiência cardíaca). Os compostos da presente invenção também podem ser usados para o tratamento de sintomas ou consequências de doenças e distúrbios ateroescleróticos tais como: doença vascular ateroesclerótica, rotura da placa ateroesclerótica, formação da placa aterosclerótica, ateroesclerose por transplante, e ateroesclerose por remodelação vascular. Os compostos da presente invenção também se podem utilizar adicionalmente para o tratamento de sintomas ou consequências de condições patológicas trombóticas ou tromboembólicas associadas a cancro, cirurgia, inflamação, infeção sistémica, superfícies artificiais (tais como endoprótese vasculares, oxigenadores de sangue, anastomose, portos de acesso vascular, enxertos vasculares, válvulas artificiais, etc.), cardiologia intervencionista tal como a angioplastia coronária transluminal percutânea (PCTA), imobilidade, medicação (tal como anticoncecionais orais, terapêutica de substituição hormonal, e heparina), gravidez e perda fetal, e complicações diabéticas que incluem retinopatia, nefropatia e neuropatia.
Os compostos da presente invenção podem ser usados para a conservação de tecidos, por exemplo, a conservação de tecidos em relação com o transplante de órgãos e a manipulação cirúrgica. Os compostos podem ser usados para o tratamento de doenças ou distúrbios em outros tecidos ou músculos que estão associados a condições patológicas isquémicas e/ou para potenciar a fortaleza ou estabilidade dos tecidos e músculos. Por exemplo, os compostos podem ser usados para o tratamento do dano celular muscular e a necrose e/ou para potenciar o rendimento dos atletas.
Doenças e distúrbios adicionais que podem ser tratadas com os compostos da invenção incluem: síndrome do intestino irritável, leucemia, distúrbios do SNC associados à isquemia cerebral, tais como enfarte cerebral, edema cerebral, e semelhantes, e doenças associadas à proliferação de células de músculo liso, células mesangiais, e fibroblastos. Tais doenças incluem: fibrose renal, fibrose hepática, hipertrofia prostática, e fibrose pulmonar.
Os compostos da invenção também podem ser usados para o tratamento de infeções virais veterinárias, tais como infeções por lentivírus, que incluem, mas não são limitados a, o vírus da anemia infeciosa equina; ou infeções por retrovirus, incluindo o virus da imunodeficiência felina, ο virus da imunodeficiência bovina, e o virus da imunodeficiência canina.
Quando são usados os termos "condição patológica associada à p38" ou "doença ou distúrbio associado à p38" no presente documento, cada um pretende abranger todas as condições patológicas identificadas anteriormente como se fossem reptetidas por completo, assim como qualquer outra condição patológica que seja modulada pela atividade da quinase p38. A presente invenção proporciona, portanto, os compostos da invenção para utilização em métodos para o tratamento de tais condições patológicas, que compreende administrar a um indivíduo que em necessidade do mesmo, uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os métodos de tratamento das condições patológicas associadas à quinase p38 podem compreender a administração dos compostos de Fórmula (I), solos ou combinados entre si e/ou com outros agentes terapêuticos adequados tais como fármacos anti-inflamatórios, antibióticos, agentes antivirais, antioxidantes, agentes de diminuição do colesterol/lípidos, agentes antitumorais incluindo agentes antiproliferativos, e agentes usados para o tratamento da isquemia.
Exemplos de outros agentes anti-inflamatórios adequados com os quais podem ser usados os compostos da invenção incluem: aspirina, cromolina, nedocromil, teofilina, zileuton, zafirlukast, monteleukast, pranleukast, indometacina, e inibidores da lipoxigenasa; fármacos anti-inflamatórios não esteroideos (AINEs) (tal como ibuprofeno e Naproxin); inibidores do TNF-α (tal como tenidap e rapamicina ou derivados dos mesmos), ou antagonistas do TNF-α (por exemplo, infliximab, enbrel, D2E7, OR1384), moduladores de citocinas (por exemplo, inibidores da enzima de conversão do TNF-alfa [TACE], inibidores da enzima de conversão da interleucina 1 (ICE), antagonistas dos recetores de interleucina 1), prednisona, dexametasona, Enbrel®, inibidores da ciclooxigenase (isto é, inibidores da COX-1 e/ou COX-2 tais como Naproxen®, Celebrex®, ou Vioxx®), agonistas/antagonistas de CTLA4-Ig (LEA29Y), antagonistas de ligando CD40, inibidores de IMPDH (tal como micofenolato [CellCept®] e VX-497), antagonistas de integrinas, antagonistas da integrina alfa-4 beta-7, inibidores da adesão celular, antagonistas do interferon gamma, ICAM-1, inibidores da síntese de prostaglandinas, budesonida, clofazimina, CNI-1493, antagonistas de CD4 (por exemplo, priliximab), outros inibidores da proteína ativada por mitógenos quinase p38, inibidores da proteína tirosina quinase (PTK), inibidores da IKK, terapias para o tratamento da síndrome do intestino irritável (por exemplo, Zelmac®, Zelnorm®, e Maxi-K® agentes de abertura tais como os divulgados na patente de Estados Unidos n.° 6,184,231 Bl) , ou outros inibidores de NF-κΒ (tais como calfostina, CSAID, e quinoxalinas como as divulgadas na patente de Estados Unidos n.° 4,200,750); corticoesteroides (tal como beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, flunisolida, dexametasona, prednisona, e dexametasona); esteroides dissociados; moduladores do recetor de quimiocina (incluindo os antagonistas dos recetores CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, e CXCR2); inibidores da fosfolipase A2 secretora e citossólica, antagonistas da VLA4, glucocorticoides, salicilatos, óxido nítrico, e outros imunosupressores; e inibidores da translocação nuclear, tais como desoxispergualina (DSG).
Para tratar a dor, os compostos da invenção podem ser usados em combinação com aspirina, AINEs ou agonistas do recetor 5-HT 1 tais como buspirona, sumitriptan, eletriptan ou rizatriptan.
Exemplos de antibióticos adequados com os que podem ser usados os compostos da presente invenção incluem: β-lactamas (por exemplo, penicilinas, cefalosporinas e carbopenemos); inibidores de β-lactama e lactamase (por exemplo, Augmentine); aminoglucósidos (por exemplo, tobramicina e estreptomicina); macrólidos (por exemplo, eritromicina e azitromicina); quinolonas (por exemplo, Cipro e Tequin); péptidos e deptopéptidos (por exemplo, vancomicina, Syinercid e daptomicina); antibióticos basados em metabolitos (por exemplo, sulfonamidas e trimetoprim); sistemas policíclicos (por exemplo, tetraciclinas e rifampinas); inibidores da síntese de proteínas (por exemplo, Zyvox, cloranfenicol, clindamicina, etc.); e antibióticos de classe nitro (por exemplo, nitrofuranos e nitroimidazois).
Exemplos de agentes antivirais adequados para utilização com os compostos da invenção incluem inibidores basados em nucleósidos, inibidores baseados em proteases, e inibidores do montagem virai.
Exemplos de agentes antiosteoporóticos adequados para utilização em combinação com os compostos da presente invenção incluem alendronato, risedronato, PTH, fragmento de PTH, raloxifeno, calcitonina, antagonistas de ligando RANK, antagonistas dos recetores sensíveis ao cálcio, inibidores de TRAP, moduladores seletivos do recetor de estrógenos (SERM) e inibidores de AP-1.
Exemplos de antioxidantes adequados para utilização em combinação com os compostos da presente invenção incluem inibidores da peroxidação dos lípidos tais como probucol, BO-653, vitamina A, vitamina E, AGI-1067, e ácido a-lipoico.
Uma utilização adicional dos compostos da presente invenção é em combinação com agonistas esteroides e não esteroides do recetor da progesterona ("PRA"), tais como levonorgestrel e acetato de medroxiprogesterona (MPA).
Os compostos da invenção também podem ser usados em combinação com agentes antidiabéticos, tais como biguanidas (por exemplo, metformina), inibidores da glucosidase (por exemplo, acarbose), insulinas (incluindo secretagogos de insulina ou sensibilizantes de insulina), meglitinidas (por exemplo, repaglinida), sulfonilureias (por exemplo, glimepirida, gliburida e glipizida), combinações biguanida/gliburida (por exemplo, Glucovance), tiazolidindionas (por exemplo, troglitazona, rosiglitazona e pioglitazona), agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gamma, agonistas dobles de PPAR alfa/gama, inibidores de SGLT2, inibidores da proteína de ligação a ácidos gordos (aP2) tais como os divulgados na patente dos Estados Unidos n.° 6,548,529 e cedida ao presente cessionário, péptido 1 semelhante ao glucagão (GLP-1), glucagão fosforilase, e inibidores da dipeptidil peptidase IV (DP4).
Além disso, os compostos podem ser usados com agentes gue aumentam os níveis de AMPc ou GMPc nas células para um beneficio terapêutico. Por exemplo, os compostos da invenção podem apresentar efeitos ventajosos quando são usados em combinação com inibidores da fosfodiestearase, incluindo inibidores da PDE1 (tal como os descritos em Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 40, pág. 2196-2210), inibidores da PDE2, inibidores da PDE3 (tal como revizinona, pimobendan, ou olprinona), inibidores da PDE4 (tal como rolipram, cilomilast, ou piclamilast), inibidores da PDE7, ou outros inibidores da PDE tais como dipiridamol, cilostazol, sildenafil, denbutilina, teofilina (1,2— dimetilxantina), ARIFLO® (isto é, ácido cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]ciclohexano-l-carboxílico), arofilina, roflumilast, C-11294A, CDC-801, BAY-19-8004, cipamfilina, SCH351591, YM-976, PD-189659, mesiopram, pumafentrina, CDC-998, IC-485, e KW-4490.
Os compostos da invenção também podem ser úteis em combinação com estratégias e quimioterapias anticancerosas tais como taxol e/ou cisplatino. Os compostos podem ser usados junto com agentes antitumorais tais como paclitaxel, adriamicina, epitilonas, cisplatino, e carboplatino. A vista de sua utilidade no tratamento da isquemia, os compostos da invenção podem ser usados em combinação com agentes para a inibição da FlFO-ATPasa, incluindo efrapeptina, oligomicina, autovertina B, azida, e os compostos descritos na publicação de Estados Unidos n.° 2004-0039033A1, publicada o 26 de fevereiro de 2004 e cedida ao presente cessionário; bloqueantes alfa ou beta adrenérgicos (tais como propranolol, nadolol, carvedilol, e prazosina), ou agonistas β-adrenérgicos (tais como albuterol, terbutalina, formoterol, salmeterol, bitolterol, pilbuterol, e fenoterol); agentes antianginosos tais como nitratos, por exemplo, nitratos de sódio, nitroglicerina, mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida, e nitrovasodilatores; agentes antiarritmicos incluindo agentes de classe I (tais como propafenona) ; agentes de clase II (propranolol); agentes de classe III (tais como sotalol, dofetilida, amiodarona, azimilida e ibutilida); agentes de classe IV (tais como diltiazem e verapamilo); moduladores dos canais de K+ tais como os inibidores de IAch e os inibidores da subfamilia Kvl dos agentes de abertura dos canais de K+ tais como os inibidores de IKur (por exemplo, os compostos divulgados na patente U. S. n.° 6.706.720, cedida ao presente cessionário); e moduladores das uniões comunicantes tais como conexões; agentes anticoagulantes ou antitrombóticos que incluem aspirina, warfarina, ximelagatrán, heparinas de baixo peso molecular (tais como lovenox, enoxaparina, e dalteparina), agentes antiplaquetarios tais como bloqueantes de GPIIb/GPIIIa, (por exemplo, abciximab, eptifibatida, e tirofiban), antagonistas do recetor de tromboxano (por exemplo, ifetroban), antagonistas de P2Y1 e P2Y12 (por exemplo, clopidogrel, ticlopidina, CS-747, e combinações aspirina/clopidogrel) , e inibidores do Fator Xa (por exemplo, fondaprinux); e diuréticos tais como os inibidores do intercâmbio sódio-hidrogénio, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida; triclorometiazida, politiazida, benzotiazida, ácido etacrínico tricrinafeno, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, e amilorida.
Além disso, os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com moduladores do perfil lipidico e agentes antiateroscleróticos gue incluem os inibidores da HMG-CoA reductasa (por exemplo, pravastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, AZ4522, itavastatina [Nissan/Kowa]), ZD-4522 (também conhecida como rosuvastatina, atavastatina ou visastatina), pravacol, inibidores da esgualeno sintetase, fibratos, sequestrantes de ácidos biliares (tais como Questran), niacina e combinações niacina/estatina, inibidores da lipooxigenase, inibidores do cotransportador ileal de Na+/ácidos biliares, inibidores da ACAT1, inibidores da ACAT2, inibidores dobles da ACAT1/ACAT2, inibidores da proteína de transporte microsaomal de triglicéridos (tais como os divulgados nas patentes U. S. n.° 5.739.135, 5.712.279 e 5.760.246), inibidores da absorção do colesterol (tais como Zetia®) inibidores da proteína de transferência de ésteres de colesterol (por exemplo, CP-529414), agonistas da PPAR-delta, agonistas da PPAR-alfa, agonistas dobles da PPAR-alfa/delta, agonistas do LXR-alfa, agonistas do LXR-beta, agonistas dobles do LXR alfa/beta, e moduladores da SCAP. A combinação dos compostos da invenção com outros agentes terapêuticos pode demostrar que tem efeitos aditivos e sinérgicos. A combinação pode ser ventajosa para aumentar a eficácia da administração ou para diminuir a dosagem com a finalidade de reduzir os possíveis efeitos secundários.
Os outros agentes terapêuticos citados anteriormente, quando são utilizados em combinação com os compostos da presente invenção, podem ser usados, por exemplo, nas quantidades indicadas no Physicians' Desk Reference (PDR) ou determinadas de outra maneira por o perito habitual na especialidade, nos métodos da presente invenção, o dito outro ou outros agentes terapêuticos se podem administrar antes, simultaneamente, ou depois da administração dos compostos da invenção. A presente invenção também proporciona composições farmacêuticas capazes de tratar condições patológicas associadas à quinase p38, incluindo condições patológicas mediadas por o TNF-α, a IL-1, e/ou a IL-8, tal e como foi descrito anteriormente. As composições da invenção podem conter outros agentes terapêuticos tal e como foi descrito anteriormente. As composições farmacêuticas podem ser formuladas utilizando veículos ou diluentes sólidos ou líquidos convencionais, assim como aditivos farmacêuticos do tipo apropriado para o modo de administração desejado (por exemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, aromatizantes, etc.) de acordo com técnicas tais como aquelas bem conhecidas na técnica das formulações farmacêuticas.
Os compostos de Fórmula (I) podem ser administrados através de qualquer meio adequado para a condição patológica a ser tratada, que pode depender da necessidade de um tratamento de local específico ou da quantidade de fármaco a ser fornecido. A administração por via tópica é geralmente preferente para doenças relacionadas com a pele, e o tratamento sistémico é preferente para as condições patológicas cancerosas ou pré-cancerosas, embora possam ser contemplados outros modos de administração. Por exemplo, os compostos podem ser fornecidos por via oral, tal como em forma de comprimidos, cápsulas, grânulos, pós, ou em formulações líquidas que incluem xaropes; por via tópica, tal como em forma de soluções, suspensões, géis ou pomadas; por via sublingual; por via bucal; por via parenteral, tal como por meio de técnicas de infusão ou injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular ou intraesternal (por exemplo, em forma de soluções ou suspensões injetáveis estéreis, aquosas ou não aquosas); por via nasal tal como por meio de uma pulverização para inalação; por via tópica, tal como em forma de uma crema ou pomada; por via rectal tal como em forma de supositórios; ou por meio de lipossomas. Podem ser administrados formulações de dosagem unitária gue contêm veículos ou diluentes não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos podem ser administrados numa forma adequada para a libertação imediata ou para a libertação prolongada. A libertação imediata ou a libertação prolongada pode ser conseguida com composições farmacêuticas adequadas ou, particularmente no caso da libertação prolongada, com dispositivos tais como implantes subcutâneos ou bombas osmóticas.
Exemplos de composições para a administração por via tópica incluem um veículo tópico tal como PLASTIBASE® (óleo mineral gelificado com polietileno).
Exemplos de composições para a administração por via oral incluem suspensões que podem conter, por exemplo, celulose microcristalina para conferir volume, ácido algínico ou alginato sódico como agente de suspensão, metilcelulose como potenciador da viscosidade, e agentes edulcorantes ou aromatizantes tais como os conhecidos na técnica; e comprimidos de libertação imediata que podem conter, por exemplo, celulose microcristalina, fosfato de dicálcio, amido, estearato de magnésio e/ou lactosa e/ou outros excipientes, aglutinantes, expansores, desagregantes, diluentes e lubrificantes tais como os conhecidos na técnica. Os compostos da invenção também podem ser administrados por via oral por meio da administração sublingual e/ou bucal, por exemplo, com comprimidos moldados, comprimidos, ou liofilizados. Composições ilustrativas podem incluir diluentes de dissolução rápida tais como manitol, lactose, sacarose, e/ou ciclodextrinas. Também podem ser incluídos em tais formulações excipientes de alto peso molecular tais como celuloses (AVICEL®) ou polietilenglicoles (PEG); um excipiente para ajudar à adesão à mucosa tal como hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), carboximetilcelulose de sódio (SCMC), e/ou um copolímero de anidrido maleico (por exemplo, GANTREZ®); e agentes para controlar a libertação tais como um copolímero poliacrílico (por exemplo, CARBOPOL 934®). Também podem ser adicionados lubrificantes, agentes deslizantes, aromas, agentes colorantes e estabilizantes para facilitar o fabrico e a utilização.
Exemplos de composições para a administração por via nasal por meio de aerossol ou inalação incluem soluções que podem conter, por exemplo, álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores da absorção para potenciar a absorção e/ou a biodisponibilidade, e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes tais como os conhecidos na técnica.
Exemplos de composições para a administração por via parenteral incluem soluções ou suspensões injetáves que podem conter, por exemplo, solventes ou diluentes adequados não tóxicos e parentericamente aceitáveis, tais como: manitol, 1,3-butanodiol, água, solução de Ringer, solução isotónica de cloreto sódico, ou outros agentes dispersantes ou humectantes e de suspensão adequados, incluindo monoglicéridos ou diglicéridos sintéticos, e ácidos gordos, incluindo o ácido oleico.
Exemplos de composições para a administração por via rectal incluem supositórios que podem conter, por exemplo, excipientes não irritantes adequados, tais como manteiga de cacau, ésteres de glicéridos sintéticos ou polietilenglicois, que são sólidos a temperatura ordinária mas que se liquefazem e/ou dissolvem na cavidade rectal para libertar o fármaco. A quantidade eficaz de um composto da presente invenção pode ser determinada por um perito habitual na especialidade, e inclui quantidades de dosagem ilustrativas para um mamífero de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg de peso corporal do composto ativo por dia, que podem ser administrados numa dose única ou em forma de dose individuais divididas, tal como de 1 a 4 vezes ao dia. Será entendido que o nível de dosagem específica e a frequência da dosagem para qualquer indivíduo particular podem ser variados e dependerão de uma diversidade de fatores, que incluem a atividade do composto específico utilizado, a estabilidade metabólica e a duração da ação desse composto, a espécie, a idade, o peso corporal, o estado de saúde geral, o sexo e a dieta do indivíduo, o modo e o tempo de administração, a velocidade de excreção, a combinação de fármacos, e a gravidade da condição patológica particular. Os indivíduos preferentes para o tratamento incluem animais, mais preferentemente espécies de mamíferos tais como seres humanos, e animais domésticos tais como cães, gatos, cavalos, e semelhantes. Portanto, quando é usado o termo "paciente" no presente documento, este termo pretende incluir todos os indivíduos, mais preferentemente espécies de mamíferos, que são afetados pela mediação dos níveis da enzima p38.
Os compostos de Fórmula (I), que incluem os compostos descritos nos exemplos do presente documento, foram testados num ou mais dos ensaios descritos a seguir e mostraram atividade como inibidores das enzimas ρ-38α/β e do TNF-a. ENSAIOS BIOLÓGICOS Geração de quinases p38
Foram clonados por meio de PCR sequências de ADNc das isoenzimas humanas ρ38α, β e γ. Estas sequências de ADNc foram subclonadas no vetor de expressão pGEX (Pharmacia). A proteína de fusão GST-p38 foi expressa em E. Coli e foi purificada a partir de sedimentos bacterianos por meio de cromatografia de afinidade usando glutatião agarose. A proteína de fusão da p38 foi ativada por meio da incubação com MKK6 constitutivamente ativa. A p38 ativa foi separada da MKK6 por meio de cromatograf ia de afinidade. A MKK6 constitutivamente ativa foi gerada de acordo com Raingeaud et al. [Mol. Cell. Biol., 1247-1255 (1996)].
Produção de TNF-α por PBMC estimuladas com LPS
Foi obtido sangue humano completo heparinizado a partir de voluntários sanos. Foram puifiçadas células mononucleares de sangue periférico (PBMC) a partir da sangue humano completo por meio de centrifugação por gradiente de densidade em Ficoll-Hypaque e foram suspensas de novo com uma concentração de 5 x 106/ml num meio de ensaio (meio RPMI que continha soro fetal bovino a 10 %) . Foram incubados 50 μΐ de suspensão celular com 50 μΐ do composto de ensaio (concentração 4x no meio de ensaio que continha DMSO ao 0,2 %) em placas de cultivo de tecido de 96 poços durante 5 minutos a TA. A seguir foram adicionados 100 μΐ de LPS (solução padrão de 200 ng/ml) à suspensão celular e foi incubada a placa durante 6 horas a 37 °C. Após a incubação, foi recolhido o meio de cultivo e foi armazenado a -20 °C. A concentração de TNF-α no meio foi quantificada usando um kit ELISA convencional (Pharmingen-San Diego, CA) . As concentrações de TNF-α e os valores de CI50 (concentração de composto que inibe a produção de TNF-α estimulada com LPS em 50 %) para os compostos de ensaio foram calculados por meio de análise de regressão linear. Ensaio da p38
Os ensaios foram realizados em placas de 96 poços com fundo em V. O volume final de ensaio foi de 60 μΐ preparado a partir de três adições de 20 μΐ da enzima, os substratos
(MBP e ATP) e os compostos de ensaio em tampão de ensaio (Tris a 50 mM pH 7,5, MgCÍ2 a 10 mM, NaCl a 50 mM e DTT a 1 mM). A p38 ativada expressa em bactérias foi pré-incubada com os compostos de ensaio durante 10 min antes do inicio da reação com os substratos. A Reação foi incubada a 25 °C durante 45 min e foi parada com a adição de 5 μΐ de EDTA 0,5 M a cada amostra. A mistura de reação foi aspirada sobre uma tira de filtro pré-humedecido usando um dispositivo Skatron Micro96 Cell Harvester (Skatron, Inc.) e a seguir foi lavada com PBS. Seguidamente a tira de filtro foi seca num forno micro-ondas durante 1 min, foi tratada com cera de cintilação MeltilLex A (Wallac), e foi realizada a contagem num contador de cintilação Microbeta Model 1450 (Wallac). Os dados de inibição foram analisados por meio de regressão não linear por mínimos quadrados usando Prizm (Graph Pad Software). A concentração final dos reagentes nos ensaios são: ATP, 1 μΜ; [γ-33Ρ]ΑΤΡ, 3 nM; MBP (Sigma, #M1891), 2 pg/pocillo; p38, 10 nM; e DMSO, 0,3 %. Produção de TNF-α por meio de ratinhos estimulados com LPS
Foram injetados ratinhos (fêmeas Balb/c, 6-8 semanas de idade, Harlan Labs; n = 8/grupo de tratamento) por via intraperitoneal com 50 pg/kg de lipopolissacárido (LPS; cepa 0111:B4 de E. coli, Sigma) suspenso em solução salina estéril. Noventa minutos depois, os ratinhos foram sedados por meio da inalação de CO2:02 e recolheu-se uma amostra de sangue. Foi separado o soro e foi analisado para determinar a concentração de TNF-alfa por meio de um ensaio ELISA comercial seguindo as instruções do fabricante (R&D
Systems, Minneapolis, MN).
Os compostos de ensaio foram administrados por via oral várias vezes antes da injeção de LPS. Os compostos foram dosados em forma de suspensões ou em forma de soluções em diversos veículos ou agentes solubilizantes. ABREVIATURAS
Para facilitar a referência, são utilizadas as seguintes abreviaturas no presente documento, incluídos os métodos de preparação e os Exemplos que seguem: °C = graus Celsius μΐ = microlitro anhid. = anidrido ac. = aquoso Bn = benzilo
Boc = terc-butiloxicarbonilo CBZ = carbobenziloxi ou carbobenzoxi ou benziloxicarbonilo CO2 = dióxido de carbono d = doblete DCE = 1,2-dicloroetano DCM = diclorometano dd = dobleto de dobleto DEAD = azodicarboxilato de dietilo DIPEA = diisopropiletilamina DMF = dimetilformamida DMSO =sulfóxido de dimetilo EDC ou EDCI = cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida
EtOAc = acetato de etilo
EtOH = etanol g = grama(s) h = hora(s) HATU = hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)- N,N,Ν',Ν'-tetrametilurónio HC1 = cloreto de hidrogénio HOBt = hidrato de 1-hidroxibenzotriazol HPLC = cromatografia líquida de alto rendimento K2CO3 = carbonato de potássio KOH = hidróxido de potássio KOtBu = t-butóxido de potássio 1 = litro LCMS = cromatografia líquida de alto rendimento/espectrometria de massas LDA = diisopropilamida de lítio LHMDS = hexametildisilazida de lítio M = Molar m = multipleto m-CPBA = ácido m-cloroperbenzoico
MeOH = metanol mg = miligrama MHz = megahertz min = minuto(s) ml = mililitro mmol = milimol(es) mol = moles MS = espectrometria de massas N = Normal
Na2S203 = tiossulfato de sódio
NaH = hidreto de sódio
NaOEt = etóxido de sódio
NaOH = hidróxido de sódio NMP = N-metilpirrolidinona RMN = ressonância magnética nuclear
Pd = paládio
Pd/C = paládio sobre carbono PMB = p-metoxibenzilo POCI3 = oxicloreto de fósforo tempo ret. ou tR = tempo de retenção (minutos) TA = temperatura ambiente s = singleto sat ou satd = saturado s = segundo(s) TEA = trietilamina TFA = ácido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano TMS = trimetilsililo
X = Br, I
MÉTODOS DE PREPARAÇÃO
Os compostos de Fórmula (I) se podem preparar geralmente de acordo com os seguintes esquemas de Reação e com o conocimiento do experto na materia.
Esquema í
A preparação do composto de fórmula 23 é delineada no Esquema 3. 0 2-aminobenzotiazol de fórmula 17 é preparado a partir do 4-aminofenilacetonitrilo de fórmula 16 com tiocianato de potássio e bromo em ácido acético. A conversão do composto 17 no composto de fórmula 19 é realizada de um modo conhecido na técnica, e que é mostrado previamente no Esquema 1 para converter o composto de fórmula 4 no composto de fórmula 6. 0 tratamento do composto 19 com uma base forte, tal como LHMDS, seguida de um benzoato ' dá o composto de fórmula 20. A ciclização do composto 20 , . , . ...... com hidrazma ou hidroxilamina proporciona o composto d<g fórmula 21. A aminação redutora em condições diferentes ^, os compostos de fórmulas 22 e 23.
Esquema 2
0 composto de fórmula 29 é obtido tal como é representado no Esquema 4. A esterificação do ácido carboxilico de fórmula 24 proporciona o composto de fórmula 25. A conversão do composto 25 no composto de fórmula 28 é realizada do mesmo modo que o usado no Esquema 3 para converter o composto de fórmula 17 no composto 20. A ciclização do composto 28 com hidrazina proporciona o composto de fórmula 29.
Esquema 3
0 Esquema 10 mostra a rota sintética até o composto 78. A 2'-fluoroacetofenona (64) disponível comercialmente foi tratada com DMFDMA para proporcionar o composto 65, que foi feito reaqir com hidrazina para formar o composto 66. A N-metilação do composto 66 foi realizada com NaOH e Mel na presença de n-Bu4NBr para dar uma mistura de dois isómeros 67 e 68. Sem separação, a mistura foi feita reagir com bromo para dar uma mistura dos compostos 69 e 70. 0 isómero 69 foi separado depois da mistura por meio de cromatografia ultrarrápida. 0 tratamento do composto 69 com n-BuLi, e depois com 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano deu o composto 71. A reação do composto 71 com o composto 56 na presença de Pd(Ph3P)4 e K3PO4 deu o composto 72. A nitrorredução do composto 72 com SnCl2 deu o composto 73, que foi oxidado com mCPBA para dar a sulfona 74. A reação do composto 74 com isotiocianto de benzoilo e uma posterior hidrólise ácida da amida 75 levou à formação do composto 76. 0 aminoazabenzotiazol 76 foi convertido no bromoazabenzotiazol 77 com nitrito de t-butilo e CuBr2. Foram obtidos análogos do composto 78 por meio de tratamento do composto 77 com aminas.
Exemplos
Nos exemplos seguintes, os tempos de retenção da HPLC foram determinados usando as seguintes condições: coluna Ballistic YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, com um sistema solvente binário em que o solvente A = 10 % de metanol, 90 % de água, 0,2 % de ácido fosfórico; e o solvente B = 90 % de metanol, 10 % de água, e 0,2 % de ácido fosfórico; velocidade de fluxo = 4 ml/min, tempo do gradiente linear = 4 min, % inicial de B = 0; % final de B = 100.
As análises de LCMS foram realizadas usando as seguintes condições: coluna Waters Xterra 5 μΜ 4,6 x 30 mm, com um sistema solvente binário em que o solvente A = 10 % de metanol, 90 % de água, 0,1 % de ácido trifluoroacético; e o solvente B = 90 % de metanol, 10 % de água, e 0,1 % de ácido trifluoroacético; velocidade de fluxo = 4 ml/min, tempo do gradiente linear = 2 min, % inicial de B = 0; % final de B = 100.
As purificações por meio de HPLC preparativa de fase inversa foram realizadas usando as seguintes condições: coluna Ballistic YMC S5 ODS 20 x 100 mm, com um sistema solvente binário em que o solvente A = 10 % de metanol, 90 % de água, 0,1 % de trifluoroacético; e o solvente B = 90 % de metanol, 10 % de água, e 0,1 % de ácido trifluoroacético; velocidade de fluxo = 20 ml/min, tempo do gradiente linear = 10 min, % inicial de B = 20; % final de B = 100.
As quantidades de solvente para os anteriores tempos de retenção de HPLC, purificações por HPLC, e análise por LCMS são dados com base no volume.
Todos os reagentes foram adquiridos de fontes comerciais, a menos que seja indicado o contrário. Todas as reações foram realizadas em atmosfera de árgon. As reações levadas a cabo em meio aquoso foram realizadas em atmosfera ambiente, a menos que seja indicado o contrário. Os rendimentos são dados em % molar.
Parte experimental EXEMPLO 1 6-(5-Amino-3-(2-fluorofenil)-lH-pirazol-4-il)-N-(R)-sec-butilbenzo[d]tiazol-2-amina
1. 2-(2-Aminobenzo[d]tiazol-6-il)acetonitrilo
A uma solução de 2-(4-aminofenil)acetonitrilo (6,00 g, 45,4 mmol) em AcOH (70 ml) foi adicionado tiocianato de potássio (17,6 g, 181 mmol) a TA numa porção. A mistura foi agitada a TA até que se tornou uma solução transparente. A esta solução foi adicionado depois uma solução de bromo (2,3 ml, 4 4,9 mmol) em AcOH (30 ml) a TA durante 1 h. A mistura resultante foi agitada a TA durante 4 h. Ο precipitado que se formou durante a reação foi recolhido por meio de filtração com sucção, e depois foi suspenso em água (100 ml) . O valor de pH da suspensão aquosa foi ajustado a 8 com hidróxido de amónio concentrado. O produto insolúvel (7,39 g, 86 % de rendimento) foi recolhido em forma de um sólido amarelo pálido por meio de filtração com sucção e foi seco sobre Drierite® a vácuo a 65 °C. 2. 2-(2-Bromobenzo[d]tiazol-6-il)acetonitrilo
A uma mistura de brometo de cobre (II) (7,63 g, 34,3 mmol) e nitrito de t-butilo (5,3 ml, 44,6 mmol) em acetonitrilo (120 ml) foi adicionado 2 — (2 —
aminobenzo[d]tiazol-6-il)acetonitrilo (5,00 g, 26,4 mmol) a 0 °C numa porção. A mistura resultante foi agitada a TA durante 6 h antes de ser deitada sobre uma mistura de água (120 ml) e acetato de etilo (300 ml) . A mistura de reação total foi agitada a TA durante 15 min. O material insolúvel foi retirado por meio de filtração com sucção através de Celite® 545. A camada orgânica do filtrado foi lavada sucessivamente com água e salmoura. As camadas aquosas combinadas foram extraídas com AcOEt. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSCú anidro. A evaporação do solvente a vácuo proporcionou o composto do título (5,53 g, 83 % de rendimento) em forma de um sólido ocre. 3. (R)-2-(2-(sec-Butilamino)benzo[d]tiazol-6-il)acetonitrilo
Foi aquecida uma mistura de 2-(2-bromobenzo[d]tiazol-6-il)acetonitrilo (2,00 g, 7,90 mmol) e (R)-sec-butilamina (4,0 ml, 39,4 mmol) em 1,4-dioxano (30 ml) a 135 °C num recipiente hermético durante 3,5 h. O excesso de (R)-see- butilamina e 1,4-dioxano foi retirado a vácuo. 0 resíduo foi diluído com AcOEt (150 ml), foi lavado sucessivamente com solução saturada de NaHCC>3 (duas vezes) e salmoura, e foi seca sobre MgSCM anidro. O composto do título (1,35 g, 70 % de rendimento) foi isolado em forma de um óleo laranja claro por meio de ISCO (40 % de AcOEt/hexano). 3. 2-(2-((R)-sec-Butilamino)benzo[d]tiazol-6-il)-3-(2-fluorofenil)-3-oxopropanonitrilo
A uma solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio (1,0 M em THF, 35,3 ml) em THF (60 ml) foi adicionado uma solução de (R)-2-(2-(sec-butilamino)benzo[d]tiazol-6-il)acetonitrilo (3,74 g, 15,2 mmol) em THF (60 ml) a -78 °C durante 40 min. A solução resultante foi agitada a -78 °C durante 10 min antes de adicionar uma solução de 2-fluorobenzoato de metilo (2,5 ml, 19,6 mmol) em THF (15 ml) durante 5 min. A mistura foi agitada -78 °C durante lhe depois a TA durante 3 h antes de ser vertida em água arrefecida com gelo (100 ml) . Após ajustar o valor do pH a 9 com HC1 a 6 N, a mistura foi extraída com AcOEt (3 x 60 ml) . Os extratos combinados foram lavados com salmoura e foram secos sobre MgS04 anidro. A solução foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi submetido a ISCO (2 % de MeOH/CH2CI2) para dar uma mistura (4,09 g) do composto do título e o material de partida numa proporção de 1:1. 4. 6-(5-Amino-3-(2-fluorofenil)-lH-pirazol-4-il)-N-(R)-sec-butilbenzo[d]tiazol-2-amina A uma solução de 2-(2-((R)-sec- buti lamino) benzo[d]tiazol-6-il)-3-(2-fluorofenil) - 3-oxopropanonitrilo (aproximadamente 50 % de pureza, 2,00 g) em AcOH glacial (30 ml) e EtOH (15 ml) foi adicionada hidrazina anidra (1,7 ml, 54 mmol) a 0 °C. A mistura resultante foi aquecida a 85 °C durante 16 h. Uma vez arrefecida até TA, a mistura foi diluida com água (50 ml) , foi basificada com hidróxido de amónio concentrado até pH 8, e foi extraída com AcOEt (3 x 40 ml) . Os extratos combinados foram lavados com salmoura e foram secos sobre MgS04 anidro. O composto do título (0,518 g, 18 % de rendimento total das duas etapas) foi isolado por meio de cromatografia flash (5 % de MeOH/CH2Cl2) . (M + H)+ = 369, 37. EXEMPLO 2 6-(5-Amino-l-etil-3-(2-fluorofenil)-lH-pirazol-4-il)—N-(R)— sec-butilbenzo[d]tiazol-2-amina
Uma mistura de oxalato de etilhidrazina (0,306 g, 2,04 mmol) e trietilamina (0,34 ml, 2,44 mmol) em EtOH (2 ml) foi agitada a TA durante 30 min antes de adicionar sucessivamente 2-(2-((R)-sec-butilamino)benzo[d]tiazol-6-il)-3-(2-fluorofenil)-3-oxopropanonitrilo (exemplo 4) (aproximadamente 50 % de pureza, 0,150 g) e AcOH glacial (4 ml) . A mistura de reação total foi aquecida a 80 °C durante 16 h. Uma vez arrefecida até TA, a mistura foi diluída com água, foi basificada com hidróxido de amónio concentrado até pH 8, e foi extraída com AcOEt (3 vezes). Os extratos combinados foram lavados com salmoura e foram concentrados a vácuo. O composto do título (7,5 mg, 3,3 % de rendimento total das duas etapas) foi isolado em forma de um sólido branco por meio de HPLC preparativa e posterior cromatografia flash (45 % de AcOEt/CH2CI2); 98 % de pureza por meio de LCMS, (M + H)+ = 409,52. EXEMPLO 3 N-(R)-sec-Butil-6-(3-(2-fluorofenil)-5-(propilamino)-1H- pirazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-amina
Uma mistura de 6-(5-amino-3-(2 — fluorofenil)-1H-pirazol-4-il)-N-(R)-sec-butilbenzo[d]tiazol-2-amina (exemplo 4) (0,100 g, 0,262 mmol) e propionaldeído (34 μΐ, 0. 47 mmol) em metanol (2 ml) foi agitada a TA durante 4,5 h antes de ser adicionado NaBHí (54 mg, 1,43 mmol). A mistura total foi agitada a TA durante 1 h antes de ser inativada com água (2 ml) . A mistura foi diluída com AcOEt (50 ml) , foi lavada sucessivamente com água e salmoura, e foi concentrada a vácuo. O composto do título (12,5 mg, 11 % de rendimento) foi isolado em forma de um sólido branco por meio de HPLC preparativa e posterior cromatografia flash (65 % de AcOEt/CH2CI2); 98 % de pureza por meio de LCMS, (M + H)+= 424,20. EXEMPLO 4 3-(2-Fluorofenil)-4-(2-(isopropilamino)benzo[d]tiazol-6-il)-lH-pirazol-5-ol
1. 2-(2-Aminobenzo[d]tiazol-6-il)acetato de metilo
Uma mistura de ácido 2-(2-aminobenzo[d]tiazol-6-il)acético (95 %, 10,0 g, 45,6 mmol), metanol (50 ml), HC1 a 4 N/l,4-dioxano (12,0 ml, 48,0 mmol) em 1,4-dioxano (30 ml) foi aquecido a 75 °C durante 9 h e depois foi concentrada a vácuo. O resíduo foi suspenso em água (50 ml) e foi basificado até pH 9 com uma solução de NaOH a 1 N. 0 composto do título (8,19 g, 81 % de rendimento) foi recolhido em forma de um sólido amarelo pálido por meio de filtração com sucção e foi seco a vácuo a 50 °C. 2. 2-(2-Bromobenzo[d]tiazol-6-il)acetato de metilo
0 composto do título foi preparado do mesmo modo que o 2-(2-bromobenzo[d]tiazol-6-il)acetonitrilo (Exemplo 1, etapa 2). 3. 2-(2-Isopropilamino)benzo[d]tiazol-6-il)acetato de metilo
0 composto do título foi preparado do mesmo modo que o (R)-2-(2-(sec-butilamino)benzo[d]tiazol-6-il)acetonitrilo (Exemplo 1, etapa 3). 4. 3-(2-Fluorofenil)-2-(2-(isopropilamino)benzo[d]tiazol-6-il)-3-oxopropanoato de metilo
A uma solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio (1,0 M em THF, 15,1 ml) em THF (30 ml) foi adicionada uma solução de 2-(2-isopropilamino)benzo[d]tiazol-6-il)acetato de metilo (1,60 g, 6,05 mmol) em THF (20 ml) a -78 °C durante 40 min. A solução resultante foi agitada a -78 °C durante 15 min antes de ser adicionada uma solução de 2-fluorobenzoato de metilo (1,08 ml, 8,48 mmol) em THF (10 ml) durante 5 min. A mistura foi agitada a -78 °C durante lhe depois a TA durante 3 h antes de ser deitada em água arrefecida com gelo (100 ml). Após ajustar o valor do pH a 9 com HC1 a 6 N, a mistura foi extraída com AcOEt (3 x 40 ml) . Os extratos combinados foram lavados com salmoura e foram secos sobre MgS04 anidro. A evaporação do solvente a vácuo deu o composto do título (2,81 g) em forma de um sólido laranja amarelado. Este produto tinha 63 % de pureza por meio de LMCS, mas foi usado na seguinte etapa sem purificação adicional. 5. 3-(2-Fluorofenil)-4-(2-(isopropilamino)benzo[d]tiazol-6-il)-lH-pirazol-5-ol A uma solução de 3-(2-fluorofenil)-2-(2-(isopropilamino)benzo[d]tiazol-6-il)-3-oxopropanoato de metilo (63 % pureza, 0,260 g) em AcOH glacial (4 ml) e EtOH (2 ml) foi adicionado hidrazina anidra (0,18 ml, 5,73 mmol) a 0 °C A mistura resultante foi aquecida a 85 °C durante 4 h. Uma vez arrefecida até TA, a mistura foi diluída com água (40 ml), foi basificada com hidróxido de amónio concentrado até pH 8, e foi extraída com AcOEt (3 x 30 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura e foram secos sobre MgS04 anidro. O composto do título (55,0 mg, 27 % de rendimento total das duas etapas) foi isolado por meio de ISCO (8 % de MeOH/CH2Cl2) . (M + H)+ = 369, 21. EXEMPLO 5 5-(3-(2-Fluorofenil)-lH-pirazol-4-il)-N-isopropiltiazolo[5,4-b]piridin-2-amina
1. 5-Cloro-N-isopropiltiazolo[
5,4-b]piridin-2-amina A uma solução de 2,6-dicloropiridin-3-amina (3,71 g, 22,8 mmol, 1,0 eq.) e isotiocianato de isopropilo (2,5 ml, 23,5 mmol, 1,0 eq.) em DMF (57 ml) em atmosfera de azoto a 0 °C foi adicionado NaH (95 % em óleo mineral, 0,77 g, 30,5 mmol, 1,3 eq.).Após 10 min, foi retirado o banho frio, e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 10 min. Depois foi aquecido a 68 °C durante a noite. Após arrefecer até 0 °C, foram adicionados isotiocianto de isopropilo (1,5 ml) e NaH (0,44 g) e o aquecimento foi retomado. Após 7,25 h, a reação foi arrefecida até temperatura ambiente. A 0 °C foram adicionados HC1 (1 N) , água e EtOAc, e a mistura de reação foi agitada. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com NaHCCb aquoso saturado e salmoura, foi seca sobre Na2SC>4, foi filtrada e foi concentrada a vácuo. A trituração com Et20 deu a 5-cloro-N-isopropiltiazolo[5,4-b]piridin-2-amina em forma de um sólido branco (3,43 g, 66 % de rendimento). 2. 2-(Isopropilamino)tiazolo[5,4-b]piridin-5-carboxilato de metilo
Uma solução de 5-cloro-N-isopropiltiazolo[5,4-b]piridin-2-amina (2,06 g, 9,05 mmol, 1 eq.), Pd(OAc)2 (0,2084 g, 0,928 mmol, 0,1 eq.), 1,3-bis (difenilfosfino)propano (0,3775 g, 0,915 mmol, 0,1 eq.) e K2CO3 (1,90 g, 13,7 mmol, 1,5 eq.) em MeOH (24 ml) e DMF (12 ml) foi agitada em atmosfera de CO dentro de uma bomba (0,29 MPa) a 92 °C durante a noite. Após arrefecer até temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de Celite e foi lavada com MeOH. O filtrado foi concentrado a vácuo, foi diluído com EtOAc e água. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com salmoura e LiCl aquoso a 10 %, foi seca sobre Na2S04, foi filtrada e foi concentrada a vácuo. A cromatografia sobre gel de sílica usando CH2Cl2:MeOH (10:0,1) como eluente deu o 2-(isopropilamino)tiazolo[5,4-b]piridin-5-carboxilato de metilo em forma de um sólido branco (1,67 g, 74 % de rendimento). 3. (2-(Isopropilamino)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)metanol
A uma solução de 2-(isopropilamino)tiazolo[5,4-b]piridin-5-carboxilato de metilo (1,67 g, 6,64 mmol, 1,0 eq.) em THF (17 ml) em atmosfera de azoto a 0 °C foi adicionado LAH (1 M, THF; 10 ml, 10 mmol, 1,5 eq.) Após 2,25 h, foram adicionados EtOAc e gelo, o banho frio foi retirado, e a solução foi agitada até temperatura ambiente. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, foi seca sobre Na2SC>4, foi filtrada e foi concentrada a vácuo. A cromatografia sobre gel de sílica usando CH2Cl2:MeOH (10:0,4) como eluente deu o (2-(isopropilamino)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)metanol em forma de um sólido branco (1,25 g, 84 % de rendimento). 4. Dicloridrato de 5-(clorometil)-N-isopropiltiazolo[5,4-b]piridin-2-amina
A uma solução de (2-(isopropilamino)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)metanol (0,71 g, 3,18 mmol, 1,0 eq.) em CH2CI2 (11 ml) em atmosfera de azoto a 0 °C foi adicionado SOCI2 (1,0 ml, 13,7 mmol, 4,3 eq.). Após 5 min, o banho frio foi retirado, e a solução foi agitada até temperatura ambiente durante 10 min e depois foi aquecida a refluxo durante 2,75 h. Após arrefecer até temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada a vácuo para dar o dicloridrato de 5-(clorometil)-N-isopropiltiazolo[5,4-b]piridin-2-amina em forma de um sólido branco (0,90 g, 90 % rendimento). 5. 5-((2-(2-Fluorofenil)-1,3-ditian-2-il)metil)-N- isopropiltiazolo[5,4-b]piridin-2-amina
A uma solução de 2-(2-fluorofenil)-1,3-ditiano (2,72 g, 12,7 mmol, 4,4 eq.) em THF (65 ml) em atmosfera de azoto a 0 °C foi adicionado n-BuLi (1,6 M/hexano; 7,4 ml, 11,8 mmol, 4,1 eq.) durante 0,5 h. Após outra 0,5 h, o banho a 0 °C foi retirado e foi substituído por um banho a -78 °C. Foi adicionado em porções o dicloridrato de 5-(clorometil)-N-isopropiltiazolo[5,4-b]piridin-2-amina (0,90 g, 2,86 mmol, 1,0 eq) depois de 15 min, e a reação foi agitada durante 1,5 h. Foram adicionados gelo, EtOAc e NaHCCb aquoso saturado, e foi retirado o banho a -78 °C. Após agitar até temperatura ambiente, as camadas foram separadas, e a camada orgânica foi seca sobre Na2S04, foi filtrada e foi concentrada a vácuo. A cromatografia sobre gel de sílica usando CH2CI2 e depois CH2Cl2:MeOH (40:1) como eluente deu o 5- ( (2-(2-fluorofenil)-1,3-ditian-2-il) metil) -N-isopropiltiazolo[5,4-b]piridin-2-amina em forma de um sólido amarelo (0,95 g, 79 % de rendimento). 6. 1-(2-Fluorofenil)-2-(2-(isopropilamino)tiazolo[5,4- b]piridin-5-il)etanona
A uma solução de 5-( (2-(2-fluorofenil)-1,3-ditian-2-il)metil)-N-isopropiltiazolo[5,4-b]piridin-2-amina (0,61 g, 1,45 mmol), 1,0 eq.) em MeOH (73 ml) e água (6 ml) foram adicionados HgO (0,83 g, 3,83 mmol, 2,6 eq.) e HgCl2 (1,83 g, 6,74 mmol, 4,6 eq.). Após agitar durante 15 min, a solução foi aquecida a refluxo durante outros 15 min e foi arrefecida até temperatura ambiente. O precipitado foi retirado, e o filtrado foi concentrado a vácuo. 0 residuo foi diluido com EtOAc e água, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com NaHCC>3 aguoso saturado e salmoura, foi seca sobre Na2SC>4, foi filtrada e foi concentrada a vácuo. Foram adicionados acetona (7 ml), água (0,1 ml, 5,56 mmol, 3,8 eq.) e Ts0H*H20 (0,0342 g, 0,180 mmol, 0,1 eg.) e a reação foi agitada durante a noite e foi concentrada a vácuo. O residuo foi diluido com CH2CI2 e água, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com NaHCCh aguoso saturado e salmoura, foi seca sobre Na2SC>4, foi filtrada e foi concentrada a vácuo. A cromatografia sobre gel de silica usando CH2Cl2:MeOH (15:0,1) como eluente deu a 1-(2-fluorofenil)-2-(2- (isopropilamino)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)etanona em forma de um sólido amarelo (0,1994 g, 42 % de rendimento). 7. 5-(3-(2-Fluorofenil)-lH-pirazol-4-il)-N- isopropiltiazolo[5,4-b]piridin-2-amina A uma solução de 1-(2-fluorofenil)-2-(2-(isopropilamino)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)etanona (0,0403 g, 0,122 mmol, 1,0 eq.) em DMF/DMA (1,0 ml) foi aquecido em atmosfera de azoto a 80 °C durante 2 h. Após arrefecer até temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada a vácuo e foi dissolvida em EtOH (0,5 ml). Foi adicionada hidrazina (0,1 ml, 3,19 mmol, 26,1 eq.), e a reação deixou-se em repouso durante 2,75 h e depois foi concentrada a vácuo. Foi adicionado MeOH ao residuo, e a mistura foi submetida a um sistema Autoprep. Foram recolhidas as frações apropriadas e foi adicionado NaHCCb (s) . Depois a solução foi concentrada a vácuo não até secura e foi extraída com CH2CI2 (3x). As camadas orgânicas foram combinadas, foram secas sobre Na2SC>4, foram filtradas e foram concentradas a vácuo para dar a 5-(3-(2-fluorofenil)-lH-pirazol-4-il)-N-isopropiltiazolo[5, 4-b]piridin-2-amina em forma de um sólido amarelo claro (0,0125 g, 29 % de rendimento). LC/MS (MH) = 354,26. EXEMPLO 6 5-(5-Amino-3-fenil-lH-pirazol-4-il)-N-isopropiltiazolo[5,4-b]piridin-2-amina
1. 6-Cloro-2-(etiltio)-3-nitropiridina
A uma solução de 2,b-dicloro-3-nitropiridina (2,24 g, 11,6, 1,0 eq.) e EtSH (0,86 ml, 11,6 mmol, 1,0 eq.) em THF (60 ml) em atmosfera de azoto a 0 °C foi adicionado NaH (95 %; 0,33 g, 13,1 mmol, 1,1 eq.)· Após 2,25 h, a solução foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, e foi lavado com água, NaHCCb aquoso saturado, água, e salmoura, e foi seca sobre Na2SC>4, foi filtrada e foi concentrada a vácuo. A cromatografia sobre gel de sílica usando hexanos:EtOAc (10:0,05) como eluente deu a 6-cloro-2-(etiltio)-3-nitropiridina em forma de um sólido amarelo (1,34 g, 53 %). 2. 2-(6-(Etiltio)-5-nitropiridin-2-il)-3-(2-fluorofenil)-3-oxopropanonitrilo
A uma solução de 3-(3 — fluorofenil)-3-oxopropanonitrilo (1,21 g, 7,42 mmol, 1,2 eq.) em DMF (10 ml) em atmosfera de azoto a 0 °C foi adicionado NaH (95 %; 0,37 g, 14,6 mmol, 2,4 eq.). Após 1,25 h, foi adicionado uma solução de 6-cloro-2-(etiltio)-3-nitropiridina (1,34 g, 6,13 mmol, 1,0 eg.) em DMF (5 ml) durante 10 min. Após 0,5 h, a reação foi aquecida até 70 °C durante 1,5 h, foi arrefecida até temperatura ambiente, e foi concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc e água, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, foram filtradas e foram concentradas a vácuo. A cromatografia sobre gel de sílica usando hexanos:EtOAc (2:1) como eluente deu o 2-(6-(etiltio)-5-nitropiridin-2-il)-3-(2- fluorofenil)-3-oxopropanonitrilo em forma de um sólido amarelo (0,40 g, 19 %). 3. 2-(5-Amino-6-(etiltio)piridin-2-il)-3-(2-fluorofenil)-3-oxopropanonitrilo
A uma solução de 2-( 6-(etiltio)-5-nitropiridin-2-il)- 3-(2-fluorofenil)-3-oxopropanonitrilo (0,40 g, 1,16 mmol, 1,0 eq.) e SnCl2‘2H20 (1,35 g, 5,98 mmol, 5,2 eq.) em EtOAc (30 ml) foi aquecido a refluxo durante 0,75 h e foi arrefecido até temperatura ambiente. A 0 °C, foi adicionado NaOH (1 N, 15 ml) . As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, foram filtradas e foram concentradas a vácuo. A cromatografia sobre gel de sílica usando CH2Cl2:Me0H (10:0,2) como eluente deu o 2-(5-amino-6-(etiltio)piridin-2-il)-3-(2-fluorofenil)-3-oxopropanonitrilo em forma de um sólido castanho claro (0,1933 g, 53 %). 4. 2-(5-Amino-6-(etilsulfonil)piridin-2-il)-3-(2-fluorofenil)-3-oxopropanonitrilo
A uma solução de 2-(5-amino-6-(etiltio)piridin-2-il)-3-(2-fluorofenil)-3-oxopropanonitrilo (0,30 g, 0,951 mmol, 1,0 eq.) em THF (32 ml) a 0 °C foi adicionado MCPBA (0,49 g, 2,84 mmol, 3,0 eq.) Após 20 min, a solução foi concentrada a vácuo e foi dissolvida em CH2CI2. Foi adicionado tiossulfato de sódio aquoso ao 5 %, e a solução foi agitada durante 5 min. Depois foi adicionado NaHCCd aquoso saturado, e a solução foi agitada durante 5 min. Após a separação das camadas, a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, foram filtradas e foram concentradas a vácuo para dar o 2-(5-amino-6-(etilsulfonil)piridin-2-il)-3-(2-fluorofenil)-3-oxopropanonitrilo em forma de um sólido de cor vinho que foi levado à etapa seguinte sem purificação. 5. 3-(2-Fluorofenil)-2-(2-(isopropilamino)tiazolo[5,4- b]piridin-5-il)-3-oxopropano-nitrilo
A uma solução de 2-(5-amino-6-(etilsulfonil)piridin-2-il)-3- (2-fluorofenil)-3-oxopropanonitrilo (suposto 0,951 mmol, 1,0 eq.) e iPrNCS (0,15 ml, 1,43 mmol, 1,5 eq.) em DMF (4,8 ml) em atmosfera de azoto a 0 °C foi adicionado NaH (95 %; 0,0982 g, 3,89 mmol, 4,1 eq.). Após 0,75 h, o banho frio foi retirado e a reação foi agitada até temperatura ambiente durante 0,5 h. A 0 °C foram adicionados iPrNCS (0,1 ml) e NaH (0,050 g) e foi agitado durante 0,25 h. Foi retirado o banho frio, e a reação foi agitada até temperatura ambiente durante a noite. A 0 °C, foram adicionados água e EtOAc, e foram separadas. A camada aquosa foi lavada com EtOAc (2x) . A camada aquosa foi concentrada a vácuo. A cromatografia sobre gel de sílica usando CH2Cl2:MeOH (100:1) como eluente deu o 3-(2-fluorofenil)-2-(2-(isopropilamino)tiazolo[5,4-b]piridin-5- il)-3-oxopropano-nitrilo em forma de um sólido de cor vinho (0,10 g, 29 %) . 6. 5-(5-Amino-3-fenil-lH-pirazol-4—il)—N— isopropiltiazolo[5,4-b]piridin-2-amina A uma solução de 3-(2-fluorofenil)-2-(2-(isopropilamino)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-3-oxopropano-nitrilo (0,10 g, 0,282 mmol, 1,0 eq.) em EtOH (1 ml) e HOAc (2 ml) a 0 °C, foi adicionado hidrazina (0,1 ml, 3,19 mmol, 11,3 eq.)· Após 10 min, foi retirado o banho frio, e a mistura de reação foi agitada até temperatura ambiente durante 10 min. Seguidamente foi aquecida a 88 °C durante 5 h e a 100 °C durante a noite. Após arrefecer até temperatura ambiente e depois até 0 °C, foi adicionado água e depois ΝΗ40Η aquoso concentrado até que o pH chegou a 10, por meio de papel de tornassol. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x) . As camadas orgânicas foram combinadas, foram secas sobre Na2SC>4, foram filtrados e foram concentrados a vácuo. Foi adicionado MeOH ao resíduo, e a mistura foi submetido a um sistema Autoprep. Foram recolhidas as frações apropriadas e foi adicionado NaHC03 (s) . Depois a solução foi concentrada a vácuo não até secura e foi extraída com CH2CI2 (3x). As camadas orgânicas foram combinadas, foram secas sobre Na2SC>4, foram filtrados e foram concentrados a vácuo para dar a 5-(5-amino-3-fenil-lH-pirazol-4-il)-N-isopropiltiazolo[5,4-b]piridin-2-amina em forma de um sólido amarelo claro (0,0014 g, 1,3 % de rendimento). LC/MS (MH) = 369,14. EXEMPLO 7 6-(3-(2-Fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il)-N-propilbenzo[d]tiazol-2-amina
1. (Z)-3-(Dimetilamino)-1-(3-fluorofenil)prop-2-em-l-ona
Uma solução de 1-(3 — fluorofenil)etanona (21,38 g, 154,8 mmol, 1,0 eq.) em DMF/DMA (150 ml) foi aquecida em atmosfera de azoto a 95 °C durante a noite. Após arrefecer até temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada a vácuo para da a (Z)-3-(dimetilamino)-1-(3-fluorofenil)prop-2-em-l-ona em forma de um óleo vermelho (30,70 g, 100 % de rendimento). 2. 3-(2-Fluorofenil)-lH-pirazol
A uma solução de (Z)-3-(dimetilamino)-1-(3- fluorofenil)prop-2-em-l-ona (10,30 g, 53,3 mmol, 1,0 eq.) em etanol (180 ml) em atmosfera de azoto a 0 °C foi adicionado hidrazina (10,0 ml, 318,6 mmol, 6,0 eq.) . Após 10 min, foi retirado o banho frio, e a mistura de reação foi agitada até temperatura ambiente durante a noite. A seguir foi concentrada a vácuo para dar o 3- (2- fluorofenil)-lH-pirazol em forma de um óleo (8,62 g, 100 % de rendimento). 3. 3-(2-Fluorofenil)-1-metil-lH-pirazol e 5-(2- fluorofenil)-1-metil-lH-pirazol
A uma solução de 3- (2-fluorofenil)-1-H-pirazol (8,62 g, 53,2 mmol, 1,0 eq.) em metanol (133 ml) em atmosfera de azoto a 0 °C foram adicionados iodometano (4,3 ml, 68,9 mmol, 1,3 eq.), NaOH (aq. 6 N, 34 ml, 204,0 mmol, 3,8 eq.) e nBu4NBr (0,68 g, 2,11 mmol, 0,04 eq.). Depois foi retirado o banho frio, e a mistura de reação foi agitada até temperatura ambiente. Após 6,5 h, foi adicionado iodometano (4 ml) e a mistura de reação foi agitada durante a noite. Foram adicionados mais iodometano (4 ml) e NaOH (aq., 6 N, 20 ml), e a mistura de reação foi agitada durante a noite. Depois foi concentrada a vácuo não até secura, foi diluída com EtOAc e as duas camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, e as camadas orgânicas foram combinadas, foram secas sobre Na2S04, foram filtrados e foram concentrados a vácuo. A cromatografia sobre gel de sílica usando hexanos:EtOAc (15:2) como eluente deu uma mistura de 3-(2-fluorofenil)-1-metil-lH-pirazol e 5-(2-fluorofenil)-1-metil-lH-pirazol (6,78 g, 72 % de rendimento). 4. 4-Bromo-3-(2-fluorofenil)-1-metil-lH-pirazol
A uma solução de uma mistura de 3-(2-fluorofenil)-1-metil-lH-pirazol e 5-(2-fluorofenil)-1-metil-lH-pirazol (6,77 g, 38,4 mmol, 1,0 eq.) em clorofórmio (10 ml) em atmosfera de azoto a 0 °C, foi adicionado uma solução de bromo (2,0 ml, 39,0 mmol, 1,0 eq.) em clorofórmio (5 ml) durante 10 min. Após 50 min, a mistura de reação foi diluída com clorofórmio e foi lavada com NaHCCq aquoso saturado (3x) , foi seca sobre Na2S04, foi filtrada e foi concentrada a vácuo. A cromatografia sobre gel de sílica usando hexanos:EtOAc (10:1) como eluente deu o 4-bromo-5- (2 — fluorofenil)-1-metil-lH-pirazol em forma de um sólido branco (2,70 g, 28 % de rendimento), uma mistura (0,65 g, 7 % de rendimento) e o 4-bromo-3-(2 — fluorofenil)-1-metil-lH-pirazol em forma de um sólido branco (5, 94 g, 61 % de rendimento). 5. 3-(2-Fluorofenil)-l-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol
A uma solução de 4-bromo-3-(2 — fluorofenil)-1-metil-lH-pirazol (3,03 g, 11,9 mmol, 1,0 eq.) em THF (40 ml) em atmosfera de azoto a -78 °C foi adicionado nBuLi (hexano,
2,5 M, 5,3 ml, 13,2 mmol, 1,1 eq.) durante 10 min. Após 45 min, foi adicionado 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolano (2,7 ml, 13,2 mmol), 1,1 eq.). Após 1 h 45 min, foram adicionados NH4CI aquoso saturado e EtOAq. Foi retirado o banho frio, e a mistura de reação foi agitada até temperatura ambiente. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, foi seca sobre Na2SC>4, foi filtrada e foi concentrada a vácuo. A cromatografia sobre gel de sílica usando hexanos:EtOAc (3:1) como eluente deu o 3-(2-fluorofenil)-l-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol em forma de um sólido branco (1,83 g, 51 % de rendimento). 6. 4-(3-(Etiltio)-4-nitrofenil)-3-(2-fluorofenil)-1- metil-pirazol
Uma solução de (5-cloro-2-nitrofenil)(etil)sulfano (0,1267 g, 0,579 mmol, 1,00 eq.) e 3- (2-fluorofenil)-1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) -1H-pirazol (0,2148 g, 0,711 mmol, 1,2 eq.) em tolueno (3,3 ml) foi purgado com azoto durante 15 min. Foram adicionados Pd(Ph3P) 4 (0,0365 g, 0,0316 mmol, 0,05 eq.), K3PO4 (aquoso, 2 M, 0,58 ml, 1,16 mmol, 2,0 eq.) e EtOH (0,42 ml), e a mistura de reação foi aquecida a refluxo durante a noite. Após arrefecer até temperatura ambiente, foi diluída com EtOAc e água. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, foi seca sobre Na2SC>4, foi filtrado e foi concentrada a vácuo. A cromatografia sobre gel de sílica usando hexanos:EtOAc (2:1) como eluente deu o 4-(3- (etiltio)-4-nitrofenil)-3-(2-fluorofenil)-1- metil-lH-pirazol em forma de um sólido amarelo (0,1421 g, 68 % de rendimento). 7. 2-(Etiltio)-4-(3-(2-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il)anilina
A uma solução de 4-(3-(etiltio)-4-nitrofenil)-3-(2-fluorofenil)-1-metil-lH-pirazol (2,87 g, 8,01 mmol, 1,00 eq.) e SnCl2‘2H20 (9, 05 g, 40,1 mmol, 5,0 eq.) em EtOAc (200 ml) foi aquecida a refluxo durante 2 h. Após arrefecer até temperatura ambiente, a solução foi lavada com NaHCOs aquoso saturado, e foi seca sobre Na2S04, foi filtrada e foi concentrada a vácuo para dar a 2-(etiltio)-4- (3- (2-fluorofenil)-1-metil-lH-pirazol-4-il)anilina em forma de um sólido amarelo (2,31 g, 88 % de rendimento). 8. 2-(Etilsulfonil)-4-(3-(2-fluorofenil)-1-metil-lH-pirazol-4-il)anilina
A uma solução de 2-(etiltio)-4-(3-(2 — fluorofenil)-1-metil-lH-pirazol-4-il)anilina (1,00 g, 3,04 mmol, 1,0 eq.) em THF (100 ml) em atmosfera de azoto a 0 °C foi adicionado MCPBA (77 %, 1,60 g, 9,27 mmol, 3,0 5 eq.) Após 3 h e 15 min, foram adicionados tiossulfato de sódio ao 5 % e NaHCC>3 aquoso saturado, e a solução foi agitada durante 10 min. Foi adicionado depois CH2CI2 e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (2x), e as camadas orgânicas foram combinadas, foram secas sobre Na4SC>2, foram filtradas e foram concentradas a vácuo. A trituração com EtOAc deu a 2-(etilsulfonil)-4-(3-(2 — fluorofenil)-1-metil-lH-pirazol-4-il)anilina em forma de um sólido ocre claro (0,94 g, 85 % de rendimento). 9. N-(6-(3-(2-Fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)benzamida
A uma solução de 2-(etilsulfonil)-4-(3-(2-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il)anilina (1,04 g, 2,89 mmol, 1,0 eq.) em THF em atmosfera de azoto a 0 °C foi adicionado isotiocianato de benzoilo (0,47 ml, 3,50 mmol, 1,2 eq.) Foi retirado o banho frio, e a mistura de reação foi agitada até temperatura ambiente durante 20 min. A seguir foi aquecido até 7 0 °C durante 6 h. Após arrefecer até temperatura ambiente, foi diluída com EtOAc e água. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, foi seca sobre Na2S04, foi filtrado e foi concentrada a vácuo. A trituração com EtOAc deu a N—(6 —(3 — (2-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)benzamida em forma de um sólido ocre claro (1,05 g, 85 % de rendimento). 10. (6-(3-(2-Fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-11)benzo[d]tiazol-2-amina
Uma solução de N-(6-(3-(2-fluorofenil)-1-metil-lH-pirazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)benzamida (0,36 g, 0,838 mmol, 1,0 eq.) em H2SO4 aquoso ao 70 % (4,2 ml) foi aquecido a 105 °C durante 2 h. Após arrefecer até temperatura ambiente, a mistura de reação foi adicionado a água. A 0 °C, foram adicionados NaOH aquoso ao 30 % e depois NaOH sólido até pH ~ 13, por meio de papel de tornassol. O precipitado foi lavado com água e foi seca para dar a ( 6- (3- (2-fluorofenil)-1-metil-lH-pirazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-amina em forma de um sólido ocre (0,1493 g, 55 % de rendimento). 11. 2-Bromo-6-(3-(2-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-11)benzo[d]tiazol
Uma solução de CuBr2 (0,3251 g, 1,46 mmol, 1,3 eq.) em acetonitrilo (8 ml) foi purgada com N2 durante 20 min. A 0 °C foram adicionados nitrito de t-butilo (0,21 ml, 1,77 mmol, 1,5 eq.) e ( 6-(3-(2-fluorofenil)-1-metil-lH- pirazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-amina (0,2578 g, 1,15 mmol, 1.0 eq.) . Após 15 min, o banho frio foi retirado, e a mistura de reação foi agitada até temperatura ambiente durante a noite. Depois foi diluída com Et20 e água. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com Et2O (2x) . As camadas orgânicas foram combinadas, foram lavadas com NaHCCb aquoso saturado e salmoura, foram secas sobre Na2SC>4, foram filtradas e foram concentradas a vácuo. A cromatografia sobre gel de sílica usando CH2CI2 como eluente deu o 2-bromo-6-(3-(2-fluorofenil)-1-metil-lH-pirazol-4-il)benzo[d]tiazol em forma de uma espuma amarela (0,1584 g, 35 % de rendimento). 12. (6-(3-(2-Fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il)N- propilbenzo[d]tiazol-2-amina
Uma solução de 2-bromo-6-(3-(2-fluorofenil)-1-metil-lH-pirazol-4-il)benzo[d]tiazol (0,0294 g, 0,0755 mmol, 1.0 eq.) e n-propilamina (0,1 ml, 1,22 mmol, 16,1 eq.) em 1,4-dioxano (1,5 ml) foi aquecido a 75 °C durante 3 h. Após arrefecer até temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com CH2CI2 e foi lavado com NaHCCb aquoso saturado e salmoura, foi seca sobre Na2S04, foi filtrado e foi concentrada a vácuo para dar a (6-(3-(2-fluorofenil)-1-metil-lH-pirazol-4-il)-N-propilbenzo[d]tiazol-2-amina em forma de um sólido ocre claro (0,0270 g, 97 % de rendimento). LC/MS (MH) = 368,16.
Quadro 1
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • US 6277989 B [0005] • US 6130235 A [0005] • US 6147080 A [0005] • US 5945418 A [0005] • US 6251914 B [0005] • US 5977103 A [0005] • US 5658903 A [0005] • US 5932576 A [0005] • US 6087496 A [0005] • WO 0056738 A [0005] • WO 0127089 A [0005] • WO 0134605 A [0005] • WO 0012497 A [0005] • WO 0012074 A [0005] • WO 2004014900 A [0005] • WO 0101986 A [0005] • WO 9725045 A [0005] • US 6184231 BI [0041] • US 4200750 A [0041] • US 6548529 B [0048] • US 20040039033 AI [0051] • US 6706720 B [0051] • US 5739135 A [0052] • US 5712279 A [0052] • US 5760246 A [0052]
Documentos de patente referidos na descrição • HENRY et al. Drugs Fut., 1999, vol. 24, 1345-1354 [0002] • SALITURO et al. Curr. Med. Chem., 1999, vol. 6, 807-823 [0002] • RANKIN et al. Br. J. Rheumatol., 1995, vol. 34, 334-342 [0002] • MORELAND et al. Ann. Intern. Med., 1999, vol. 130, 478- 486 [0002] • BIOORGANIC &amp; MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, 2003, vol. 13 (15), 2587-2590 [0005] • GREENE, T. W. et al. Protective Groups in Organic Synthesis. Wiley, 1991 [0018] • Journal of Medicinal Chemistry, 1997, vol. 40, 2196-2210 [0049] • RAINGEAUD et al. Mol. Cell. Biol., 1996, 1247-1255 [0064]

Claims (6)

REIVINDICAÇÕES
1. Um composto de Fórmula (I)
um enantiómero, um diastereómero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é -NHCHs, -NHCH2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH (CH2) 2CH3, NH(CH)2OCH3, -NH(CH2)2N(CH3)2, (R) -NH-CH (CH3)CH2CH3, (S)- NHCH (CH3) CH2CH3, (R)-NHCH (CH3) CH2CH2OCH3, (S)- NHCH(CH3) CH2CH2OCH3, (R)-tetrahidrofuran-3-ilamino, (S)- tetrahidrofuran-3-ilamino, 4-morfolinoetilamino, 4-morfolinopropilamino, 1-piperidinoetilamino, 1- piperidinopropilamino ou ciclopropilamino; R2 é hidrogénio; e A é
em que R3 é flúor na posição orto; R6 é amino, amino substituído com 1 ou 2 dos seguintes: alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6; R7 é hidrogénio, alquilo Ci-Cõ, alquilo C1-C6 substituído com de 1 a 4 grupos hidroxi, cicloalquilo C3-Cs, fenilo, naftilo, antracenilo, ou heterociclo monociclico com de 3 a 7 membros, saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado que contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados a partir de átomos de azoto, átomos de oxigénio e/ou átomos de enxofre.
2. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que R6 é -NH2, -N(CH2CH3)2, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3 ou -OH.
3. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que R7 é hidrogénio, -CH3, hidroxiletilo ou -CH2CH3.
4. Uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
5. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 para utilização no tratamento de um distúrbio inflamatório.
6. 0 composto para utilização de acordo com a reivindicação 5, em que o distúrbio inflamatório é selecionado a partir de: asma, sindrome dispneico em adultos, doença cardiopulmonar obstrutiva crónica, doença inflamatória pulmonar crónica, diabetes, doença inflamatória intestinal, osteoporose, psoriase, rejeição do enxerto contra o hospedeiro, ateroesclerose, mieloma múltiplo, dor, isquemia miocárdica e artrite, incluindo artrite reumatoide, artrite psoriática, artrite traumática, artrite por rubéola, artrite gotosa e osteoartrite.
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