PT1987038E

PT1987038E - Inibidores de ns5b de hcv

Info

Publication number: PT1987038E
Application number: PT07763294T
Authority: PT
Inventors: Carl P Bergstrom; Scott W Martin; Thomas W Hudyma
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2006-02-08
Filing date: 2007-02-07
Publication date: 2010-12-09
Also published as: US7456165B2; DE602007009646D1; WO2007092888A3; PL1987038T3; ES2352574T3; US20070185083A1; NO20083513L; EP1987038A2; SI1987038T1; KR20080102161A; AU2007211988B2; JP2009526081A; JP5147731B2; WO2007092888A2; CY1111423T1; AU2007211988A1; CN101379066B; ATE483712T1; DK1987038T3; HRP20100672T1

Description

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DESCRIÇÃO "INIBIDORES DE NS5B DE HCV"

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO O vírus da Hepatite C (HCV) é um dos principais agentes patogénicos humanos, que infecta aproximadamente 170 milhões de pessoas no mundo inteiro - cerca de cinco vezes o número de indivíduos infectados com o vírus da imunodeficiência humana tipo 1. Uma fracção substancial destes indivíduos infectados com HCV desenvolve sérias doenças hepáticas progressivas, incluindo cirrose e carcinoma hepatocelular (Lauer, G. M.; Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 41-52 O HCV é um vírus de ARN de cadeia positiva. Com base numa comparação da sequência de aminoácidos deduzida e a grande semelhança na região 5' não traduzida, o HCV tem sido classificado como uma espécie separada na família Flaviviridae. Todos os membros da família Flaviviridae desenvolveram vírus encapsulados que contêm um genoma de ARN de cadeia positiva que codifica todas as proteínas específicas do vírus conhecidas por meio de tradução de uma única grelha de leitura aberta não interrompida.

Encontra-se uma heterogeneidade considerável ao nível da sequência de nucleótidos e da sequência aminoácidos codificada ao longo do genoma HCV. Foram caracterizados, pelo menos, 6 genótipos principais e foram descritos mais do que 50 subtipos. Os genótipos principais de HCV diferem, 2 a nível mundial, na sua distribuição e a importância clínica da heterogeneidade genética do HVC mantém-se elusiva apesar de vários estudos sobre o efeito possível de genótipos na patogénese e terapia. 0 genoma de HCV de ARN de cadeia simples é de aproximadamente 9500 nucleótidos de comprimento e possui uma única grelha de leitura aberta (ORF) que codifica uma única poliproteína grande de cerca de 3000 aminoácidos. Nas células infectadas, esta poliproteína é clivada em múltiplos locais por proteases celulares e virais de modo a produzir proteínas estruturais e não estruturais (NS). No caso do HCV, a geração de proteínas não estruturais maturas (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, e NS5B) é efectuada por duas proteases virais. Acredita-se que a primeira é uma metaloprotease e cliva na junção NS2-NS3; a segunda é uma protease serina contida dentro da região N-terminal de NS3 (também referida como protease NS3) e medeia todas as clivagens subsequentes a jusante de NS3, tanto em eis, no local de clivagem NS3-NS4A, e em trans, para os restantes locais NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B. A proteína NS4A parece ter múltiplas funções, actuando como um co-factor da protease NS3 e possivelmente ajudando na localização da membrana de NS3 e outros componentes da replicase virai. A formação complexa da proteína NS3 com NS4A parece ser necessária para os eventos de processamento, intensificando a eficácia proteolítica em todos os locais. A proteína NS3 exibe igualmente actividades de nucleosídeo-trifosfatase e ARN helicase. A NS5B (também referida como polimerase de HCV) é uma ARN polimerase dependente de ARN que se encontra envolvida na replicação de HCV. A proteína NS5B de HCV é descrita em "Structural Analysis of the Hepatitis C Virus 3 RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides" (Bressanelli; S. et al., Journal of Virology 2002,3482-3492; e por Defrancesco e Rice, Clinics in Liver Disease 2003, 7, 211-242

Actualmente, a terapia mais eficaz contra HCV emprega uma combinação de alfa-interferão e ribavirina, dando lugar a uma eficácia constante em 40% de doentes (Poynard.T. et al. Lancet 1998,352,1426-1432). Resultados clinicos recentes demonstram que o alfa-interferão peguilado é superior ao alfa-interferão não modificado como monoterapia (Zeuzem, S. et al. N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1666-1672). No entanto, mesmo com regimes terapêuticos experimentais que envolvem combinações de alfa-interferão peguilado e ribavirina, uma fracção significativa de doentes não apresentam uma redução sustentada na carga virai. Deste modo, existe uma necessidade clara e evidente de desenvolver terapêuticas eficazes para o tratamento de infecção por HCV.

Descrição da presente invenção A presente invenção compreende compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis de fórmula I e composições e métodos de tratamento que utilizam estes compostos.

Um aspecto da invenção é um composto de fórmula I

I 4 em que: R1 é C02R5 ou CONR6R7 R2 é furanilo, pirrolilo, tienilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, ou tetrazolilo, e é substituído por 0-2 substituintes seleccionados de oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, (cicloalquil)alquilo, hidroxialquilo, (tetra-hidrofuranil)alquilo, (tetra- -hidropiranil)alquilo, alquil(C02R5), alquil(CON(R5) 2) , alquil (COR9) , (alquilsulfonil) alquilo, e (R9) alquil) CON (R5) ; R3 is cicloalquilo-C5-7; R4 é hidrogénio, halo, hidroxi, alquilo, ou alcoxi; R5 é hidrogénio, alquilo, ou cicloalquilo; R6 é hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, ou S02R8; R7 é hidrogénio, alquilo ou cicloalquilo; ou NR6R7 juntos são pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, homomorfolinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, ou tiomorfolinilo; R8 é alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, ou fenilo; ou R8 é pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, homomorfolinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, ou tiomorfolinilo; 5 ou R9 é pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, homomorfolinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, ou tiomorfolinilo; e (a) é uma ligação simples ou uma ligação dupla, (b) é uma ligação simples ou uma ligação dupla, considerando que, pelo menos, uma de (a) e (b) é uma ligação simples; ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

Outro aspecto da presente invenção é um composto de fórmula I seleccionado a partir do grupo que consiste em R1

R4

e

Outro aspecto da presente invenção é um composto de fórmula I onde Rxé CONR6R7.

Outro aspecto da presente invenção é um composto de fórmula I onde R1 é CONR6R7; R6 é S02R8; e R7 é hidrogénio.

Outro aspecto da presente invenção é um composto de fórmula I onde R4 é hidrogénio. 6

Outro aspecto da presente invenção é um composto de fórmula I onde R4 é metoxi.

Para um composto de Fórmula I, qualquer âmbito de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, (a) , e (b) pode ser utilizado independentemente com o âmbito de qualquer outra variável.

Salvo indicação contrária, estes termos têm os seguintes significados. "Alquilo" significa um grupo alquilo linear ou ramificado composto por 1 a 6 átomos de carbono. "Alcenilo" significa um grupo alquilo linear ou ramificado composto por 2 a 6 átomos de carbono com, pelo menos, uma ligação dupla. "Cicloalquilo" significa um sistema em anel monociclico composto por 3 a 7 átomos de carbono. "Hidroxialquilo", "alcoxi" e outros termos com uma fracção de alquilo substituída incluem isómeros lineares e ramificados constituído por 1 a 6 átomos de carbono para a fracção alquilo. "Haloalquilo" e "haloalcoxi" incluem todos os isómeros halogenados desde o alquilo substituído por mono-halo ao alquilo substituído por per-halo. "Arilo" inclui substituintes aromáticos carbocíclicos e heterocíclicos. Pretende-se que os termos parentéticos e multi-parentéticos esclareçam as relações de ligação aos especialistas na técnica. Por exemplo, um termo como ((R)alquil) significa um substituinte alquilo substituído ainda pelo substituinte R. A presente invenção inclui todas as formas de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são aqueles nos quais os contra-iões não contribuem significativamente para a actividade fisiológica ou toxicidade dos compostos e, como tal, funcionam como equivalentes farmacológicos. Estes sais 7 podem ser produzidos de acordo com técnicas orgânicas comuns que utilizam reagentes comercialmente disponíveis.

Algumas formas de sais aniónicos incluem acetato, acistrato, besilato, brometo, cloreto, citrato, fumarato, glucoronato, bromidrato, cloridrato, iodidrato, iodeto, lactato, maleato, mesilato, nitrato, pamoato, fosfato, sucinato, sulfato, tartrato, tosilato e xinofoato.

Algumas formas de sais catiónicos incluem amónio, alumínio, benzatina, bismuto, cálcio, colina, dietilamina, dietanolamina, lítio, magnésio, meglumina, 4-fenilciclo-hexilamina, piperazina, potássio, sódio, trometamina e zinco.

Alguns dos compostos da presente invenção possuem átomos de carbono assimétricos, (por exemplo, as estruturas abaixo). A invenção inclui todas as formas estereoisoméricas, incluindo enantiómeros e diastereómeros assim como misturas de estereoisómeros tais como racematos. Alguns estereoisómeros podem ser produzidos utilizando métodos conhecidos na técnica. As misturas estereoisoméricas dos compostos e intermediários relacionados com as mesmas podem ser separados em isómeros individuais de acordo com métodos conhecidos na técnica.

8 Métodos Sintéticos

Os compostos da fórmula I podem ser processados por métodos conhecidos na técnica, incluindo os abaixo descritos. Alguns reagentes e intermediários são conhecidos na técnica. Outros reagentes e intermediários podem ser processados por métodos conhecidos na técnica utilizando materiais rapidamente disponíveis. Pretende-se que as variáveis (por exemplo, substituintes numerados por "R") utilizadas para descrever a síntese de compostos de fórmula I se destinem apenas a ilustrar a respectiva preparação, pelo que não se deverão confundir com variáveis utilizadas nas reivindicações ou em outras secções da especificação. As abreviaturas utilizadas nos esquemas seguem normalmente convenções utilizadas na técnica.

As abreviaturas utilizadas nos esquemas seguem normalmente convenções utilizadas na técnica. Seguem-se alguns exemplos. THF significa tetra-hidrofurano; DMF significa Ν,Ν-dimetilformamida; RCM significa metátese com fecho do anel; Boc significa tert-butoxicarbonilo; TFA significa ácido trifluoracético; DMA significa N,N-dimetilacetamida; PPh3 significa trifenil-fosfina; OAc significa acetato; Mc significa metilo; COD (ou cod) significa 1,5-ciclooctadieno; dtbpy significa 4,4'-di-tert-butil-2,2'-bipiridina; dba significa dibenzilidenoacetona; Xantfos significa 4,5-bis(difenilfosfino)-9, 9-dimetilxantina; aq significa aquoso; EtOH significa etanol; MeOH significa metanol; TBTU significa 2-(lH-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio tetrafluorborato; DMSO significa dimetilsulfóxido; HATU significa hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilurónio; eedq significa 2-etoxi-l-etoxicarbonil- 9 1,2-di-hidroquinolina; WSC significa cloridrato de 1— [ 3 — (dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida; DMAP significa 4-dimetilaminopiridina; n-Bu significa n-butilo; BEMP significa 2-tert-butilimino-2-dietilamino-l,3-dimetilper-hidro-1,3,2-diazafosforina, ligado a polímero; DIPEA significa di-isopropiletilamina; e TEA significa trietilamina ESQUEMA 1

10 ESQUEMA 2

11

12 ESQUEMA 4

1}WSC, DMF HOBt 2) NjEU, THF

ESQUEMA S

AcOH, 48% HBr

ESQUEMA 6

ESQUEMA 7

ESQUEMA 8

13 ESQUEMA 9

ESQUEMA 11

14 ESQUEMA 12

FOCfe Tolueno, refluxo

HN

; ESQUEMA 14

Métodos Biológicos

Os compostos demonstraram actividade contra NS5B de HCV tal como determinado nos ensaios RdRp de HCV seguintes. 16

Clonagem, expressão e purificação de RdRp NS5B HCV. 0 cADN codificador a proteína NS5B de HCV, genótipo lb, foi clonado no pET21, um vector de expressão. A proteína foi expressa com uma truncagem de 18 aminoácidos no C-terminal para intensificar a solubilidade. A linha celular competente BL21 (DE3) de E. coli foi utilizada para expressão da proteína. As culturas foram desenvolvidas a 37 °C durante ~ 4 horas até as culturas atingirem uma densidade óptica de 2,0 a 600 nm. As culturas foram arrefecidas a 20 °C e induzidas com 1 mM IPTG. Foi adicionada ampicilina fresca a concentração final de 50 pg/ml e as células foram desenvolvidas de um dia para outro a 20 °C.

Os pellets de células (3L) foram lisados para purificação de modo a produzirem 15-24 mgs de NS5B purificada. O tampão de lise consistia em 20 mM Tris-HCl, pH 7,4, 500 mM NaCl, 0,5% tritão X-100, 1 mM DTT, lmM EDTA, 20% glicerol, 0,5 mg/ml lisozima, lOmM MgCl2, 15 ug/ml desoxiribonuclease I, e comprimidos inibidores de protease Complete TM (Roche) . Após adição do tampão de lise, os pellets celulares congelados foram resuspensos utilizando um homogeneizador de tecido. Para reduzir a viscosidade da amostra, as alíquotas de lisado foram sonicadas em gelo utilizando uma microtip ligada a um sonicador Branson. O lisado sonicado foi centrifugado a 100 000 x g durante 1 hora a 4 °C e filtrado através de uma unidade de filtro de 0,2 pm (Corning). A proteína foi purificada utilizando três fases de cromatografia sequenciais: Heparina sefarose C1-6B, poliu sefarose 4B, e Hitrap SP sefarose (Pharmacia). Os tampões de cromatografia foram idênticos aos do tampão de lise mas 17 não continham lisozima, deoxiribonuclease I, MgCl2 ou inibidor de protease e a concentração NaCl do tampão foi ajustada de acordo com os requisitos de carga da proteina na coluna. Cada coluna foi eluida com um gradiente de NaCl o qual apresentava uma variação de comprimento entre 5-50 volumes de coluna dependendo do tipo de coluna. Após a última fase de cromatografia, a pureza resultante da enzima é >90% com base numa análise SDS-PAGE. A enzima foi aliquotada e armazenada a -80 °C.

Ensaio padrão da enzima RdRp NS5BHCV . Os ensaios do genótipo lb HCV RdRp foram efectuados num volume final de 60 μΐ em placas 96 poços (Costar 3912). O tampão de ensaio é composto de 20 mM Hepes, pH 7,5, 2,5 mM KC1, 2,5 mM

MgC12, 1 mM DTT, inibidor 1,6 U ARNse (Promega N2515), 0,1 mg/ml BSA (Promega R3961), e 2 % glicerol. Todos os compostos foram diluídos em série (3-vezes) em DMSO e ainda diluídos em água de modo a que a concentração final de DMSO, no ensaio, fosse de 2%. A enzima lb do genótipo HCV RdRp foi utilizada numa concentração final de 28 nM. Foi utilizado um modelo poliA a 6 nM, e foi utilizado um iniciador oligo-dT12 biotinilado a uma concentração final de 180 nM. O molde foi obtido comercialmente (Amersham 27-4110). O iniciador biotinilado foi preparado pela Sigma Genosys. 3H-UTP foi utilizado a 0,6 pCi (0,29 μΜ UTP total). As reacções foram iniciadas pela adição de enzima, incubadas a 30 °C durante 60 minutos e paradas ao se adicionarem 25 μΐ de 50 mM EDTA contendo esferas SPA (4 pg/μΐ, Amersham rpnq 0007). As placas foram lidas num Packard Top Count NXT após >1 hora de incubação à temperatura ambiente. 18

Ensaio de enzima RdRp NS5B de HCV modificado. Foi realizado um ensaio de enzima modificado, essencialmente como descrito para o ensaio de enzima padrão excepto no que se segue: o iniciador oligo-dT12 biotinilado foi pré-capturado em esferas SPA revestidas com estreptavidina ao se misturar o iniciador e esferas no tampão de ensaio e incubando esta mistura à temperatura ambiente durante uma hora. 0 iniciador não ligado foi removido após centrifugação. As esferas ligadas ao iniciador foram re-suspensas num tampão Hepes de 20 mM, a um pH 7,5 e utilizadas no ensaio a uma concentração final de iniciador 20 nM e esferas 0,67 pg/pl. Ordem de adição no ensaio: foi adicionada enzima (14 nM) ao composto diluído seguindo-se a adição de uma mistura do modelo (0,2 nM), 3H- UTP (0,6 pCi, 0,29 μΜ), e esferas ligadas ao iniciador, para se iniciar a reacção; as concentrações indicadas são as finais. Foi as reacções foram deixadas prosseguir durante 4 horas a 30°C.

Os valores de lC5o para compostos foram determinados utilizando sete [I] diferentes. Os valores de IC50 foram calculados através da inibição utilizando a fórmula y = A+( (B-A) /(1+( (C/x) ϋΛ) ) ) .

Preparação do Ensaio FRET. Para se desenvolver um ensaio de rastreio HCV FRET, foram utilizadas placas para cultura celular de 96 poços. O peptideo FRET (Anaspec, Inc.) (Taliani et al., Anal. Biochem. 1996, 240, 60-67) contém um dador de fluorescência, EDANS, próximo duma extremidade do peptideo e um aceitador, dabcyl, próximo da outra extremidade. A fluorescência do peptideo é extinta (quenched) por transferência de energia de ressonância intermolecular (RET) entre o dador e o aceitador, mas uma vez que a protease de NS3 cliva o peptideo, os produtos são 19 libertos da extinção por RET e a fluorescência do dador torna-se aparente. 0 reagente do ensaio foi preparado como segue: 5X reagente de lise de cultura celular Luciferase da Promega (#E153A) diluido para IX com dH2<0, adicionando-se NaCl a 150 mM final, o peptideo FRET diluido até 20 yM, concentração final a partir de um solução mãe de 2 mM.

Para se prepararem as placas, as células de replicão de HCV, com ou sem um gene relator Renilla luciferase, foram tripsinizadas e colocadas em cada poço de uma placa de 96 poços com compostos de teste titulados, adicionados em colunas 3 até 12; colunas 1 e 2 continham um composto de controlo (inibidor da protease do HCV), e a fileira inferior continha células sem composto. As placas foram depois colocadas numa incubadora sob C02 a 37 °C.

Ensaios. Após adição dos compostos teste acima descritos (Preparação do Ensaio FRET), as placas foram removidas diversas vezes e foi adicionada uma solução azul de Alamar (Trek Diagnostics, #00-100) por poço como escala da toxicidade celular. Após leitura num instrumento Cytoflour 4000 (PE Biosystems), as placas foram lavadas com PBS e depois utilizada para o ensaio FRET pela adição de 30 μΐ do reagente de ensaio do peptideo FRET acima descrito (Preparação do Ensaio FRET) por poço. A placa foi depois colocada no instrumento Cytoflour 4000 o qual tinha sido configurado para excitação 340 / emissão 490, modo automático para 20 ciclos e a placa preparada para ser lida em modo cinético. Tipicamente, o sinal/ruido utilizando uma análise terminal após as leituras era de, pelo menos, três vezes. Alternativamente, após leitura com azul de Alamar, as placas foram lavadas com PBS, foi adicionado 50 ul de 20 DMEM (glicose alta) sem fenol vermelho e as placas foram então utilizadas para ensaio de luciferase utilizando o Sistema de Ensaio de Luciferase Promega Dual-Glo. A análise do composto foi determinada por quantificação da inibição do replicão do HCV relativa e valores de citotoxicidade relativa. Para calcular os valores de citoxicidade, a média de sinais de fluorescência de azul dos poços de controlo foi estabelecida como 100% não tóxica. Os sinais individuais em cada um dos poços do composto teste foram divididos pelo sinal de controlo médio e multiplicados por 100% de modo a se determinar a citotoxicidade percentual. Para calcular os valores da inibição de replicação do HVC, foi obtido um valor antecedente médio a partir de dois poços que continham a quantidade mais elevada do inibidor da protease de HCV no final do período de ensaio. Estes números foram semelhantes aos obtidos com as células naive Huh-7.

Os valores de fundo (background) foram posteriormente subtraídos ao sinal médio obtido pelos poços de controlo e este número foi utilizado como actividade de 100%. Os sinais individuais em cada um dos poços do composto de teste foram divididos pelos valores de controlo médio após a subtracção do valor de fundo e multiplicados por 100%, de modo a se determinar a citotoxicidade percentual. Os valores de EC50 para a titulação de inibidores da protease foram calculados como a concentração que deu lugar a uma redução de 50% na actividade de FRET ou luciferase. Os dois números gerados para a placa do composto, citotoxicidade percentual e actividade percentual, foram utilizados para determinar compostos de interesse para posterior análise. 21

Os dados representativos para compostos de Fórmula I são apresentados no Quadro 1.

Quadro 1.

Exemplo IC50 ECso 1 A A 2 B A 3 B A 4 B A 5 A A 6 A A 7 A A 8 B A 9 A A 10 B A 11 B A 12 A A 13 B A 14 A A 15 B A 16 B A 17 B B 18 - - 19 B A 20 - - 21 B A 22 B A 23 A A 24 B A 25 B B 26 A A 22

27 B A 28 B A 29 - - 30 A A (continuação)

Exemplo IC50 ECso 31 - - 32 - - 33 B A 34 - - 35 A A 36 B A 37 B B 38 B B 39 A A 40 A A 41 A A 42 A A 43 B A 44 B A 45 B A 46 A A 47 B A 48 A A 49 A - 50 B B 51 B A 52 B B 53 B B 54 B B 23

55 A - 56 B A 57 B B 58 B B A>0,5 μΜ; B 0,001 μΜ - 0,5 UM; C <0,02 yMb mas não foi determinado um valor exacto; os valores IC50 foram determinados utilizando o protocolo de pré-incubação. Os valores EC50 foram determinados utilizando o ensaio FRET

Adicionalmente, foi demonstrado que os compostos apresentados no pedido de Patente norte-americana 11/181639, depositada a 14 de Julho de 2005 tinham actividade nestes ensaios (vide Tabela 2)

Quadro 2

(continuação)

26

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Composições Farmacêuticas e Métodos de Tratamento

Os compostos demonstram actividade contra NS5B de HCV e podem ser úteis no tratamento de HCV e infecção por HCV. Por conseguinte, outro aspecto da presente invenção é uma composição que inclui um composto ou um sal 28 farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável.

Outro aspecto da presente invenção é uma composição que inclui ainda um composto que possui actividade anti-HCV.

Outro aspecto da presente invenção é uma composição, onde o composto que possui actividade anti-HCV é um interferão. Noutro aspecto da invenção o interferão é seleccionado a partir do alfa interferão 2B, alfa interferão peguilado, interferão consenso, alfa interferão 2A, e interferão linfoblastóide tau.

Outro aspecto da presente invenção é uma composição onde o composto que possui actividade anti-HCV é uma ciclosporina.

Outro aspecto da invenção é uma composição é onde a ciclosporina é ciclosporina A.

Outro aspecto da invenção é uma composição onde o composto que possui actividade anti-HCV é seleccionado a partir do grupo que consiste em interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, um composto que intensifica o desenvolvimento de uma resposta de células T auxiliares do tipo 1, ARN de interferência, arn anti-sense, Imiqimod, ribavirina, um inibidor inosina 5'-monofosfato desidrogenase, amantadina a e rimantadina.

Outro aspecto da presente invenção é uma composição onde o composto que possui actividade anti-HCV é eficaz para inibir a função de um alvo seleccionado da metaloprotease de HCV, protease serina de HCV, polimerase de HCV, helicase de HCV, HCV NS4B, proteína de HCV, entrada 29 de HCV, montagem de HCV, libertação de HCV, proteína HCV NS5A, IMPDH e um análogo nucleosídeo para o tratamento de uma infecção por HCV.

Por conseguinte, outro aspecto da presente invenção é uma composição ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um veículo farmaceuticamente aceitável, um interferão e ribavirina. "Terapeuticamente eficaz" significa a quantidade de agente necessário para facultar um benefício significativo ao doente como compreendido pelos clínicos no campo da hepatite e infecção por HCV. "Doente" significa um indivíduo infectado pelo vírus HCV e adequado a uma terapia como compreendido pelos clínicos no campo da hepatite e infecção por HCV. "Tratamento", "terapia", "regime", "infecção por HCV" e termos com estes relacionados são utilizados como compreendidos pelos clínicos no campo da hepatite e infecção por HCV.

Os compostos desta invenção são normalmente apresentados como composições farmacêuticas que incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável e que pode conter excipientes convencionais. Uma quantidade terapeuticamente eficaz é aquela que é necessária para apresentar um benefício significativo ao doente. Veículos farmaceuticamente aceitáveis são aqueles que convencionalmente conhecidos como veículos com perfis de segurança aceitáveis. As composições englobam formas sólidas e líquidas comuns incluindo cápsulas, comprimidos, losangos e pós assim como 30 suspensões líquidas, xaropes, elixires e soluções. As composições são preparadas utilizando técnicas de formulação comuns e excipientes convencionais (tais como agentes de ligação e humectantes) e veículos (tais como água e álcoois) e são normalmente utilizados para composições.

As composições sólidas são normalmente formuladas em unidades de dosagem e as composições que apresentam 1 a 100 mg do ingrediente activo por dose são as preferidas. Alguns exemplos de dosagens são 1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg e 1000 mg. Normalmente, encontrar-se-ão presentes outros agentes numa variação de unidade semelhante aos agentes da classe clinicamente utilizada. Normalmente, esta é 0,25-1000 mg/unidade.

As composições clínicas oscilam normalmente em unidades de dosagem. Normalmente, a composição líquida apresenta-se numa variação de dosagem de 1-100 mg/mL. Alguns exemplos de dosagens são 1 mg/mL, 10 mg/mL, 25 mg/mL, 50 mg/mL, e 100 mg/mL. Normalmente encontrar-se-ão presentes outros agentes numa variação unitária semelhante aos agentes da classe clinicamente utilizada. Normalmente, esta é 1-100 mg/mL. A invenção compreende todos os modos convencionais de administração; o método oral e o método parentérico são os preferidos. Normalmente, o regime de dosagem será semelhante aos outros agentes clinicamente utilizados. Normalmente, a dose diária será de 1-100 mg/kg peso corporal diariamente. Normalmente, é preciso mais composto quando a administração é oral e menos quando se trata de administração parentérica. O regime de dosagem especifico 31 irá, no entanto, ser determinado por um médico conforme avaliação clínica. A invenção compreende ainda métodos em que o composto é administrado em terapia de combinação. Isto significa que o composto pode ser utilizado em conjunto com, mas separadamente de, outros agentes úteis no tratamento da hepatite e infecção por HCV. Nestes métodos de combinação, o composto será normalmente administrado numa dose diária de l-100mg/peso corporal diariamente em conjunto com outros agentes. Os outros agentes são normalmente administrados nas quantidades terapeuticamente utilizadas. 0 regime de dosagem específico irá, no entanto, ser determinado por um médico conforme avaliação clínica.

Alguns exemplos de compostos adequados para composições e métodos são indicados no Quadro 2. Quadro 2.

Nome Comercial Tipo de Inibidor ou Alvo Empresa Fonte Omega IFN IFN-co Terapêutica Intarcia BILN-20 61 Inibidor de protease de serina Boehringer Ingelheim Pharma KG, Ingelheim, Alemanha Summetrel antiviral Endo Pharmaceuticals Holdings Inc., Chadds Ford, PA Roferon A IFN-a2a F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Suíça Pegasys IFN-a2a peguilado F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Suíça Pegasys e Ribavirina IFN-a2a peguilado/ribavirina F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Suíça 32

CellCept Imunopressor HCV IgG F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Suiça Wellferon linfoblastóide IFN-anl GlaxoSmithKline pic, Uxbridge, RU Albuferona albumina lFN-a2b Human Genome Sciences Inc., Rockville, MD Levovirina ribavirina ICN Pharmaceuticals, Costa Mcsa, CA IDN-6556 Inibidor caspase Idun Pharmaceuticals inc., San Diego, CA IP-501 antifibrótico Indevus Pharmaceuticals Inc., Lexington, MA Actimune ENF-γ InterMune Inc., Brisbane, CA Infergen A IFN alfacon-1 InterMune Pharmaceuticals Inc., Brisbane, CA ISIS 14803 anti-sense ISIS Pharmaceuticals Inc, Carlsbad, CA/Elan Pharmaceuticals Inc., Nova Iorque, NI JTK-003 Inibidor RdRp Japan Tobacco Inc., Tokyo, Japão Pegasys e Ceplene IFN-a2a peguilado/modulador imune Maxim Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA 33

Ceplene modulador imune Maxim Pharmaceuticals inc., San Diego, CA Civacir Imunopressor HCV IgG Nabi Biopharmaceuticals Inc., Boca Raton, FL Intrão A e Zadaxina IFN-a2b/al -timosina RegeneRx Biopharmiceuticals Inc., Bethesda, MD/SciClone Pharmaceutical Inc, San Mateo, CA Levovirina Inibidor IMPDH Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA Viramidina Fármaco ribavirina TFA Inc., Costa Mesa, CA Heptazima ribozima Ribozyme Pharmaceuticals Inc., Boulder, CO Intro A IFN-a2b Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ PEG-Intrão IFN-a2b peguilado Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ Rebetron IFN-a2b/ribavirina Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ Ribavirina ribavirina Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ 34 PEG- Intrão/Ribavirina IFN-peguilada IFN-a2b/ ribavirina Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ Zadazima modulador imune SciClone Pharmaceuticals Inc., San Mateo, CA Rebif TFN-pia Serono, Genebra, Suiça IFN-β e EMZ701 IFN-p e EMZ701 Transition Therapeutics Inc., Ontario, Canadá Batabulina (T67) inibidor β-tubulina Tularik Inc., South San Francisco, CA Merimepodib (VX-497) Inibidor IMPDH Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA Telaprevir (VX-950, LY-570310) Inibidor de protease de serina NS3 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA/ Eli Lilly and Co. Inc., Indianapolis, IN Omniferon IFN-α natural Viragen Inc., Plantation, FL XTL-6865 (XTL-002) Anticorpo monoclonal XTL Biopharmaceuticals Ltd., Rehovot, Israel HCV-796 Inibidor Replicase NS5B Wyeth/Viropharma NM-283 Inibidor Replicase Idenix/Novartis 35 NS5B GL-59728 Inibidor Replicase NS5B Gene Labs/Novartis GL-60667 Inibidor Replicase NS5B Gene Labs/Novartis 2'C MeA Inibidor Replicase NS5B Gilead PSI 6130 Inibidor Replicase NS5B Roche R1626 Inibidor Replicase NSB Roche SCH 503034 Inibidor de protease de serina Schering Plough NIM811 Inibidor Ciclofilina Novartis Suvus Azul de metileno Bioenvision Multiferão IFN de longa duração Viragen/Valentis Actilon (CPG 10101) Agonista TLR9 Coley Interferão-β lnterferão-p-la Serono Zadaxina Imunomodulador Sciclone Compostos de pirazolopirimidina e sais de WO 2005047288 Inibidor HCV Arrow Therapeutics Ltd. 2'C Metiladenosina Inibidor Replicase NS5B Merck GS-9132 (ACH-806) Inibidor HCV Achillion / Gilead

DESCRIÇÃO DE REALIZAÇÕES ESPECÍFICAS HPLC e LC/MS analíticas foram realizadas utilizadas o instrumento Shimadzu-VP com detecção UV a 220 nM e Waters 36

Micromass. 0 espectro NMR foi obtido utilizando um Bucker DPX-300 MHz ou DRX-500 MHz instrumentos.

Intermediário 1

Ácido 6-(aminocarbonil)- 13-ciclo-hexil-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, éster metilico. Para uma solução de ácido 7H indol[2,1-a][2]benzazepina-6,10-carboxílico, 13-ciclo-hexilo, éster 10-metilico (1,10 g, 2,65 mmol) em DMF (7,0 mL) e DTPEA ((1,85 mL, 10,6 mmol) foi adicionado TBTU (1,28 g, 3,97 mmol). A solução resultante foi agitada a 22°C durante 15 minutos. Foi adicionada amónia (0,5M em dioxano, 21,2 mL, 10,6 mmol) a esta solução e agitada a 22°C durante 18 horas. Foi adicionado 1M HC1 (50 mL) e a camada aquosa foi extraída com CHC13 (2 x 50 mL) . A fase orgânica foi depois seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia de gel de silica (4:1 EtOAc: hexanos) do concentrado conseguiu obter o composto em epígrafe (900 mg, 82%) como um óleo amarelo. MS m/z 415 (MH+), :Η NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1,17-1,69 (m, 5H) , 1,79 (m, 2H) , 1,87- 2,16 (m, 3H) , 2,86 (m, 1 H) , 3,94 (s, 3H) , 4,14 (largo m, 1 H), 5,72 (largo m, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,46 (m, 2 H), 7,53 (dd, J=7, 6, 8,4 Hz , 1H) , 7,61 (d, J=7,6 Hz, 1H) , 7,74 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,87 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H). 37

Intermediário 2

37 CN

Ácido 6-ciano—13-ciclo-hexil-7H-indol[2,1- a] [2]benzazepina-10-carboxílico, éster metilico. Para uma solução de ácido 7H indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 6-(aminocarbonil)-13-ciclo-hexilo, éster metilico (220 mg, 0,531 mmol) em diclorometano (5,1 mL) foi adicionado o Reagente de Burgess (506 mg, 2,12 mmol). A solução resultante foi agitada a 22 °C durante 6 horas, Foi adicionado 1M HC1 (50 mL) e a camada aquosa foi extraída com CHCI3 (2 x 30 mL) . A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para se conseguir obter 0 composto em epígrafe (200 mg 95%) como um óleo amarelo. MS m/z 397 (MH+) , ΧΗ NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1,21-1,72 (m, 5H) , 1,79 (m, 2H) , 1,82-2,14 (m, 3H) , 2,81 ( 1 H), 3,96 (s, 3H) , 4,47 (largo m, 1 H) , 5, 08 (largo m, 1 H), 7,42 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,49-7 ,59 (m, 4 H), 7, 78 (d, J=8 ,4 Hz, 1 H), 7,88 (d , J=8,4 Hz, 1H) , 8, 19 (S, 1H). 38

Intermediário 3

Ácido 13-ciclo-hexil-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-6,10-dicarboxílico, éster 10-metílico. Dissolver ácido 7H-indol[2,l-a] [2]benzazepina-6,10-dicarboxílico, 13-ciclo-hexil-, éster dimetílico (98 mg, 0,23 mMol) em 1,5 ml de THF, adicionar 0,24 mL de 1,0M hidróxido de tetrabutilamónio em metanol. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e depois dividida entre acetato etilo e ácido clorídrico IN. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico IN, água e depois colocada em salmoura e seca com sulfato de magnésio para produzir 93mg (98%) de produto monoácido. NMR (500 MHz, CIOROFÓRMIO-D) 8 ppm 8,29 (s, 1 H) 8,00 (s, 1 H) 7,88 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,74 (d, J= 8,55 Hz, 1 H) 7,58 - 7,5 (m, 1 H) 7, 45 - 7, 59 (m, 3 H) 5,67 (s, 1 H) 4,21 (s, 1 H) 2,4 (t, J=12,05 Hz, 1 H) 1,99 -2,18 (m, 3 H) 1,92 (d, 3 H) 1,77 (d, J=7,63 Hz, 2 H) 1,40 (d, J=12,51 Hz, 2 H) 1,17 -1,31 (m, 6 H, linha Bu4NOH). MS m/z 416(MH+). 39

Intermediário 4

Ácido 6-(clorocarbonil)- -13-ciclo-hexil-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, éster metilico. Ácido 7H-indol[2,l-a] [2]benzazepina-β, 10-dicarboxílico, 13-ciclo-hexil-, éster 10-metílico (l,50g, 3,61 mMol) foi suspenso em 30 ml de diclorometano anidro. À reacção, foi adicionada uma solução de cloreto de oxalilo em diclorometano (4,0 ml, 2,0M, 8,0 mMol). Foi adicionada uma quantidade catalítica de DMF (3 gotas). A reacção foi brevemente sujeita a refluxo em azoto e deixada arrefecer e agitada em azoto durante 2,5 horas. Os compostos voláteis da reacção foram removidos sob vácuo. O cloreto de oxalilo residual foi removido por azeotropo com uma mistura de benzeno/diclorometano para produzir 1,59 g de um sólido amarelo. :Η NMR (500 MHz, CIOROFÓRMIO-D) δ ppm 8,25 (s, 1 H) 8,22 (s , 1 H) 7,: 39 (d, J= 8,54 Hz, 1 H) 7 ,7 5 - 7, 80 (m, 1 H) 7, 61 - 7, 66 (m, 2 H) 7, . 57 - 7, 61 (m, 1 H) 7 ,54 (dd, J=5 ,95, 1, 98 : Hz, 1 1 D 5, 62 - 5, 75 (m , J = 14, 65 Hz, , 2 H) 4, 23 (s, 1 H) 3 , 96 (S , 3 H) 2, 79- -2,88 (m, 1 H) 1, 99 - -2, 17 (m, 3 H) 1,87 -1 , 99 (m, , 2 H) 1, 77 (d, J=7, 63 Hz, 2 H) 1, 31 -1, 68 (m, 3 H) 1 ,13 -i, 30 (m , i H) , 40

Intermediário 5

Cloridrato de etil-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetimidato. Num balão de fundo redondo com 3 gargalos, equipado com um tubo de entrada com pipeta de gás ligado a um cilindro de leitura de cloreto de hidrogénio anidro e um adaptador de libertação de gás a um borbulhador que continha etanol foi carregado com 4-cianometiltetra-hidropirano (970 mg, 775 mMol) e aproximadamente 15 ml de etanol anidro. A reacção foi arrefecida com um banho de gelo e cloreto de hidrogénio borbulhado na reacção durante 1 hora A reacção foi tapada com um septo de borracha e colocada num congelador durante 3 dias. A reacção foi removida do congelador, aquecida à temperatura ambiente e os compostos voláteis foram removidos sob vácuo da mistura de reacção para se obter l,657g de um óleo de âmbar. O óleo foi colocado em azoto e colocado num congelador para cristalizar durante a noite até se obter um sólido branco. 1H NMR (500 MHz, CIOROFÓRMIO-D) δ ppm 12,41 (s, 1 H) 11,52 (s, 1 H) 4,62 (q, J=7,12 Hz, 2 H) 3,92 (dd, J=ll,44, 3,51 Hz, 2 H) 3,29 - 3,44 (m, 2 H) 2,65 (d, J= 7,32 Hz, 2 H) 2,04 - 2,18 (m, 1 H) 1,54 -1, 63 (m, 2 H) 1,43 -1,51 (m, 4 Η) 1, 38 - 1, 43 (m, 1 H) . 41

Intermediário 6

Ácido 13-ciclo-hexil-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-6,10-dicarboxilico, éster 10-metílico, 6-hidrazida. 0 ácido 7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-β,10-dicarboxílico, 13-ciclo-hexilo, éster 10-metílico, (2,527g , 6,08 mMol) foi dissolvido em 45 ml de DMF com hidroxibenzotriazol (HOBt) (l,27g, 9,4 mMol). O agente de acoplamento cloridrato de 1-[3-(dimetilamino) propil]-3-etilcarbodiimida (l,752g, 9,14 mMol) foi adicionado à mistura reaccional. Formou-se um precipitado amarelo no espaço de 1 hora por meio de agitação à temperatura ambiente e foram-lhe adicionados 50 mL de THF para dissolver o precipitado. A reacção foi transferida por meio de uma cânula para um balão de agitação que continha 2 ml de hidrazina (63.7 mMol) em 25 mL de THF e agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A reacção foi transferida para um balão Erlenmeyer de 1L e 500 mL à qual foram adicionados 500 ml de água, agitando rapidamente. Um precipitado amarelo foi filtrado, lavado com água e seco sob vácuo sobre pentóxido de fósforo para produzir 2,618g (100%) de um sólido amarelo pálido. 1H NMR (500 MHz, CIOROFÓRMIO-D) δ ppm 8,25 (s, 1 H) 7,85 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,73 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,57 (d, J=7,63

Hz, 1 H) 7,48 - 7,54 (m, 1 H) 7,40 - 7,48 (m, 2 H) 7,30 (s, 42 1 Η) 5,57 (s, 1 Η) 4,17 (s, 1 Η) 3,92 (s, 3 Η) 3,21 (s, 2 Η) 2, 76 - 2, 90 (m, 1 Η) 1, 87 - 2,23 (m, 4 Η) 1,47 - 1,82 (m, 3 Η) 1,07 - 1,47 (m, 4 Η); MS m/z 430(MH+)

Intermediário 7

Ácido 7H-indol[2,1-a] [2]benzazepina-10-carboxilico, 13-ciclo-hexil-3-metoxi-6-(fenilsulfonil)-, éster tert butilico. A uma solução de carboxilato de metil-3-ciclo-hexil-2-(2—formil-4metoxifenil)-lH-indolo-6-(6,00 g. 13,8 mmol) em dioxano (28,0 mL) e BEMP (7,97 mL, 27,6 mmol) foi adicionado fenil vinil sulfona (27,6 g, 2,21 mmol). A mistura resultante foi agitada num tubo selado num microondas a 120°C durante 15 minutos. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia em gel de silica (CH2C12) do concentrado conseguiu obter o composto em epígrafe (5,64 g, 70%) como um óleo amarelo. MS m/z584 (MH+). ΧΗ NMR (500 MHz, ClOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,18- 1, 33 ( 1 H, m) , 1, 34-1, 45 (2 H, m), 1, 49- -57 d H, m), 1 ,64 (9 H, s, ) , 1, 74-1 ,82 ( 2 H , m) , 1, 90 -2, 09 (4 H, m) , 2,73 d H, m,) f 3, 93 (3 H , s), 4, 38 (1 H, largo d), 5, 08 d H, br, d) , 7, 09 ( ;i e [, d, J=2, 75 Hz ), 7,12- -7, 18 (3 H, m) , 7,22 d H, d, J= :7, 45 Hz) , 7, 30 d H, s) , 7, 48 d H, d, J= :8, 85 Hz) , 7, 54 ( 1 H, dd , J= 8, 55, 1, 22 Hz) , 7, 61 (2 H, m) , 7 ,67 (1 H, d, J=8 ,5 5) , 8 ,01 (1 H, s) 43

Intermediário 8

Ácido 7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxilico, 13-ciclo-hexil-3-metoxi-6-(tributilestanho)-, éster 1,1-dimetiletilico. Carboxilato de 1,1-dimetietilo 13-ciclo-hexil-3- (metiloxi)-6-(tributilestanho)-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-. Dissolver ácido 7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxilico, 13-ciclo-hexil-3-metoxi 6-(fenilsulfonil)éster 1,1-dimetiletílico (l,00g, 1,71 mMol) em 26 mL de benzeno em conjunto com bis (tributilestanho) (2,8 mL, 5,54 mMol), hidreto de tributilestanho (136 uL, 0,513 mMol) e trietilamina (1,05 mL), 7,5 mMol). A solução foi injectada com azoto durante aproximadamente 10 minutos e depois foi adicionado 2,2'-bisazoisobutironitrilo (AIBN) (96 mg, 0,58 mMol) à reacção. A reacção foi aquecida sob refluxo sob atmosfera de azoto durante 2 horas. A reacção foi seguida por LC-MS utilizando as seguintes condições HPLC: Shimadzu Analytical HPLC, utilizando o software Discovery VP: %A= 5% acetonitrilo, 95% água, lOmmol Acetato de Amónio %B= 95% acetonitrilo, 5% água, lOmmol Acetato de Amónio; Inicial %B= 0; Final % B=100; Gradiente = 3 min; Tempo de execução = 10 min; Caudal = 5 ml/min; comprimento da Coluna = Waters Xterra, 3mm x 50mm, S7. Foi adicionado à reacção hidreto de tributilestanho (0,45mL, l,7mMol) e AIBN (95mg, 0,58mMol), a reacção foi aquecida sob refluxo 44 durante 2 horas e analisada relativamente ao respectivo desenvolvimento. 0 AIBN (99mg, 0.60mMol) adicionada à reacção e a reacção aquecida sob refluxo durante mais 6 horas utilizando um temporizador. A reacção foi analisada por LC-MS para progressão e depois foi adicionado hidreto de tributilestanho (1,0 ml, 3,8 mMol) e AIBN (97 mg, 0,59mMol) e a reacção aquecida sob refluxo durante 2 horas e vinte minutos. A reacção foi analisada por LC-MS e foi adicionado AIBN (97 mg, 0,59 mMol) à reacção. A reacção foi aquecida durante 1 hora em azoto sob refluxo e posteriormente arrefecida e analisada por LC-MS. Os compostos voláteis foram removidos sob vácuo da reacção e a reacção foi purificada por cromatografia em coluna utilizando uma embalagem C18 de 190g de YMC GEL ODS- A, 120A esférico 75 uM. O residuo da reacção (6,67g de óleo amarelo) foi dissolvido num mínimo de diclorometano e a solução foi aplicada na coluna de fase reversa cheia com 10% diclorometano em acetonitrilo. A eluição inicial foi realizada utilizando 10% de diclorometano em acetonitrilo seguida por eluição com 15% diclorometano em acetonitrilo. A cromatografia foi monitorizada por TLC utilizando placas TLC de espessura l"x3" 200uM de fase reversa de Whatman MKC818F utilizando 15% de diclorometano em acetonitrilo. A observação do composto foi conseguida por lâmpada UV a 254 nm e por coloração de iodo de placas TLC. As fracções do produto foram recolhidas e os compostos compostos voláteis foram removidos sob vácuo para produzir 647mg (52%) como uma espuma de cor amarelo pálido. NMR (500 MHz, CIOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,71 - 0,83 (m, 9 H) 0,85 - 0,96 (m, 3 H) 0, 95 - 1, 08 (m, 6H) 1,15 - 1,27 (m, 7 H) 1,27 - 1, 49 (m, 11 H) 1,53 (s, 5 H) 1, 60 - 1, 67 (m, 9 H) 1, 68 - 1, 82 (m, 2 45 Η) 1,84 - 1, 96 (m, 1 Η) 1,96 - 2,16 (m, 3 Η) 2,74-2,91 (m, 1 Η) 3,90 (s, 3 Η) 4,16 - 4,40 (m, 1 Η) 4, 82-5, 03 (m, 1 Η) 6, 72 - 6, 90 (m, 2 Η) 6,96 (dd, J=8, 55, 2,44 Hz, 1 H) 7,43 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,66 (dd, J=8, 39, 1, 37 Hz, 1 H) 7,81 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 8,04 (s, 1 H). LC-MS: Shimadzu

Analytical HPLC utilizando o software Discovery VP: %A= 5% acetonitrilo, 95% água, 10 mmol Acetato de Amónio %B= 95% acetonitrilo, 5% água, 10 mmol Acetato de Amónio; Inicial %B= 0; Final % B=100; Gradiente = 3 min; Tempo de execução = 10 min; Caudal = 5 ml/min; Comprimento da Coluna = waters xterra, 3mm x 50mm, S7. Período de retenção = 4,2 min; MS m/z 734(MH+).

Intermediário 9

13-ciclo-hexil-3-(metiloxi)-6-(((5-metiloxi) -2,5-dioxopentil)amino)carbomnil)-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxilatode metilo. Ácido 13-ciclo-hexil-3-(metiloxi)-10-((metiloxi)carbonil)-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-6-carboxílico (l,00g, 2,24mMol) foi dissolvido em 20 ml de DMF em conjunto com l-hidroxi-7-azabenzotriazol (483 mg, 3,5 mMol). A reacção foi colocada em azoto e cloridrato de 1-[3-dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida 663mg, 3,5mMol) foi adicionado. A reacção foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Foi adicionado 5-cloridrato de 46 ácido aminolevulínico (608mg, 3,33mMol) à reacção, seguido de amino di-isopropiletilo (0.44mL, 2,5mMol). A reacção foi agitada de um dia para o outro em azoto à temperatura ambiente. Os compostos compostos voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dividido entre acetato etilo e 0,1 N de ácido clorídrico. A fase aquosa foi extraída com acetato etilo e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas em salmoura e secas sobre sulfato de magnésio. Os compostos voláteis foram removidos sob vácuo para produzir l,47g de produto bruto, o qual foi combinado com 698 mg de uma experiência anterior. O produto em bruto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica sendo eluído com um de 10% acetato etilo/ diclorometano a 25% acetato etilo/ diclorometano para produzir l,64g (84%) de um produto sob a forma de um sólido amarelo. :Η NMR (500 MHz, CIOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,12 -1,30 (m, 1 H) 1, 32 - 1,50 (m, 2 H) 1,77 (d, J=9,16 Hz, 2 H) 1, 89 - 1, 99 (m, 1 H) 1,99 -2,18 (m, 3 H) 2,67 (t, J=6,10 Hz, 2 H) 2,72 - 2,87 (m, 3 H) 3,67 (s, 3 H) 3,91 (s, 3 H) 3,94 (s, 3 H) 4,15 (d, J=19,23 Hz, 1 H) 4,31 (d, J=34,79 Hz, 2 H) 5,62 (d, J=12,82 Hz, 1 H) 6,70 (t, J=4,12 Hz, 1 H) 6,96 (d, J=2,44 Hz, 1 H) 7,08 (dd, J=8,55, 2,75 Hz, 1 H) 7,33 (s, 1 H) 7,51 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,73 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,84 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 8,26 (s, 1 H) ; MS m/z 573(MH+); MS m/z 571 (M-H)'. 47

Intermediário 10

Acido 13-ciclo-hexil-3-(metiloxi)-10- ((metiloxi)carbonil)-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-6-carboxílico (l,50g, 3,37mMol) foi dissolvido em 32ml de DMF em conjunto com l-hidroxi-7-azabenzotriazol (697mg), 5,1 mMol). A reacção foi colocada em azoto e cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (967mg, 5,04mMol) foi adicionado e a reacção foi agitada durante 1,5 hora à temperatura ambiente. Amino-acetaldeído dimetilacetal (0.44mL, 4,1 mMol) foi adicionado à reacção e a reacção foi agitada à temperatura ambiente em azoto durante 16 horas. Os compostos voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dividido entre acetato etilo e 0,1 N de ácido clorídrico. A fase aquosa foi extraída com acetato etilo e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com 0,1 N de ácido clorídrico, depois colocadas em salmoura e secas sobre sulfato de magnésio. Os compostos voláteis foram removidos sob vácuo para produzir l,98g de produto bruto, o qual foi utilizado na reacção seguinte sem purificação. O acetal bruto (l,4g, 2,7mMol) foi dissolvido em 30mL de acetona e 2M de ácido clorídrico (l,6mL, 3,2mMol) e ligeiramente aquecido para refluxo e depois agitado durante 2,5 horas antes de ser ligeiramente 48 aquecido para refluxo, uma vez mais e agitado por mais 1,5 horas. IN ácido clorídrico (200mL) foi adicionado à reacção, foi filtrado um precipitado e lavado com água e seco sob vácuo, para produzir l,14g (87%) de produto em bruto. 0 produto em bruto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica sendo eluído com um de 15% acetato etilo em hexanos para 25% acetato etilo em hexanos para produzir 0,81 g (62%) de produto como um sólido amarelo. XH NMR (500 MHz, CIOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,25 (t, J=7,17 Hz, 1 H) 1,31 -1,48 (m, 2 H) 1,48 - 1, 63 (m, 3 H) 1,77 (d, J=9,46 Hz, 2 H) 1, 86 - 1, 98 (m, 1 H) 1,98 - 2,16 (m, 3 H) 2, 77 - 2, 89 (m, 1 H) 3,91 (s, 3 H) 3,94 (s, 3 H) 4,18 (d, J=14,04 Hz, 1 H) 4,32 (d, J=34, 79 Hz, 2 H) 5,62 (d, J= 11,29 Hz, 1 H) 6,65 (s, 1 H) 6,97 (d, J= 2,75 Hz, 1 H) 7,09 (dd, J=8,5 5, 2,75 Hz, 1 H) 7,35 (s, 1 H) 7,52 (d, J=8,85 Hz, 1 H) 7,73 (d, J= 8,55 Hz, 1 H) 7,84 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 8,26 (s, 1 H) 9,71 (s, 1 H). software Shimadzu LC-CMS discovery ; %A= 10% metanol, 90% água, 0,1 % TFA; %B = 90% metanol, 10% água, 0,1 % TFA Inicial %B = 50; Final % B=100; Gradiente = 5min; Tempo de Execução =6min; Caudal= 5ml/min; UV@ 220nm; Coluna= Phenomenex Luna C18, lOu, 3.0 mm x 50 mm Período de Retenção do Produto = 4,2min. MS m/z 487 (MH+) . 49

Intermediário 11

Ácido 13-ciclo-hexil-6-[[(5-metoxi-2,5- dioxopentil)amino]carbonil]-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, éster metílico. Ácido 7H-indol[2,1-a] [2]benzazepina-10-carboxilico, 6-(clorocarbonil)-13- ciclo-hexil-, éster metilico (499 mg, 1,15 nMol) foi dissolvido em lOml de diclorometano anidro e cloridrato metil-5-aminolevulinato (244 mg, 1,34 mMol) foi adicionado à mistura da reacção seguido de 0,5ml de piridina (6,2 mMol). A mistura foi agitada em azoto à temperatura ambiente em azoto durante 40 horas. Os compostos voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dividido entre acetato etilo e 0,1 N de ácido clorídrico. A camada orgânica foi lavada em salmoura e seca sobre sulfato de magnésio para produzir 603 mg de produto bruto. O produto foi combinado com 433 mg de uma reacção anterior realizado sob as mesmas condições. O produto em bruto foi purificado por meio de cromatografia de gel de silica sendo eluido com um gradiente de 20% acetato etilo em diclorometano para 20% acetato etilo em diclorometano para produzir 0,56g (45%) do produto. *H NMR (500 MHz, CIOROFÓRMIO-D) δ ppm 8,28 (s, 1 H) 7,87 (d, J= 8,55 Hz, 1 H) 7,74 (dd, J=8,55, 1,22 Hz, 1 H) 7,59 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 7, 43 - 7,56 (m, 3 H) 7,38 (s, 1 H) 6,71 (t, J=4,12 Hz, 1 H) 5,65 (d, J=10,99 Hz, 1 H) 4,31 (d, J=27,16 Hz, 2 H) 4,14 - 50 4,23 (m, 1 Η) 3,94 (s, 3 Η) 3,67 (s, 3 Η) 2,80 - 2,91 (m, 1 Η) 2,01 -2,16 (m, 3 Η) 1, 70 -2, 00 (m, 3 Η) 1, 29 - 1,70 (m, 6 Η) 1,14 -1,31 (m, 2 Η); MS m/z 543(MH+), 560(MNH4+).

Intermediário 12

Ácido 13-ciclo-hexil-, 6-[2-[2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetil]hidrazida]-7H indol[2,l-a][2]benzazepina-6,10-dicarboxílico. Ácido 7H-indol[2,l -a] [2]benzazepina-6,10-dicarboxilico, 13-ciclo-hexil-, 6-[2-[2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetil]hidrazida] foi isolado como um subproduto da hidrólise de ácido 7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclo-hexil-6-[5-[(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]-1, 3,4-oxadiazol-2-il]-, éster metilico utilizando as condições HPLC acima. O periodo de retenção foi de 6,9 minutos. :Η NMR (500 MHz, CIOROFÓRMIO-D) δ ppm 11,64 (s, 1 H) 9,68 (d, J=5, 80 Hz, 1 H) 8,56 (s, 1 H) 7,92 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,78 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,65 (d, J=7, 63 Hz, I H) 7,46 - 7,61 (m, 4 H) 5,84 (d, J=14,95 Hz, 1 H) 4,18 (d, J=14,34 Hz, 1 H) 3,93 (d, J=10,99 Hz, 2 H) 3,37 (t, J=ll,44 Hz, 2 H) 2,79 - 2,91 (m, 1 H) 2,44 (d, J=6,71 Hz, 2 H) 1,92 - 2,25 (m, 7 H) 1,76 (t, J= 11,29 Hz, 3 H) 1,67 (t, J= 9,92 51

Hz, 3 Η) 1,53 (d, J=10,99 Hz, 2 H) 1,32 - 1, 50 (m, 5 H) 1,15-1,28 (m, 1 H); MS m/z 542(MH+).

Exemplo 1

Ácido 13-ciclo-hexil-6- (lH-tetrazol-5-il)-7H- indol[2,1-a] [2]benzazepina-10-carboxílico, éster metílico. A uma solução de ácido 7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 6-ciano-13-ciclo-hexil-, éster metílico (200 mg, 0,504 mmol) em tolueno (2.0 mL) foi adicionada azida de tributilestanho (502 mg, 1,51 mmol). A solução resultante foi agitada num tubo selado num microondas a 150 °C durante 30 min. Foi adicionado 1M HC1 (15 mL) e a camada aquosa foi extraída com CHC13 (2 x 30 mL). A fase orgânica foi depois seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia de gel de sílica (9:1 EtOAc: metanol) do concentrado conseguiu obter o composto em epígrafe (191 mg, 86%) como um óleo amarelo. MS m/z 440 (MH+) , XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,18-1,69 (m, 5H) , 1,79 (m, 2H) , 1,86-2,15 (m, 3H), 2,87 (m, 1 H), 3,94 (s, 3H), 4,52 (largo m, 1 H), 5,97 (largo m, 1 H), 7, 49-7,54 (m, 3 H) , 7,62 (d, J=7,6 Hz, 1 H) , 7,68 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H) , 7,86 (d, J=8,4 Hz, 1 H) , 8,38 (s, 1 H) . 52

Exemplos 2 e 3 52

Ácido 13-ciclo-hexil-6-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-5H-indol[2,l -a][2]benzazepina—10-carboxílico e ácido 13-ciclo-hexil-6-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxilico. Para uma solução de ácido 7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxilico, 13-ciclo- hexil-6-(l H-tetrazol-5-il)éster metílico (40 mg, 0,09 mmol) em DMF (1.0 mL) e carboneto de césio (60 mg, 0,18 mmol) foi adicionado iodoetano (28 mg, 0,18 mmol). A solução resultante foi aquecida a 60 durante 18 horas. Foi adicionada água (1 mL) e a mistura foi aquecida a 60°C por mais 8 horas. Foi adicionado 1M HC1 (15 mL) e a camada aquosa foi extraida com CHC13 (2 x 30 mL) . A fase orgânica foi depois seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Este óleo foi purificado por preparação HPLC de fase reversa para conseguir obter os compostos em epigrafe. Ácido 7H-indol[2,1-a] [2]benzazepina-10- carboxílico, 13-ciclo-hexil-6- (2-etilo-2H-tetrazol-5-il)-: 20mg, 4,9% de rendimento. MS m/z 454 (MH+) , :Η NMR (300 MHz, CD30D) δ ppm 1,17-1,66 (m, 5H) , 1,68 (t, 3 H) , 1,79 (m, 2H), 1,86-2,15 (m, 3H), 2,88 (m, 1 H), 4,49 (largo m, 1 H), 4,70 (q, 2 H), 5,97 (largo m, 1 H), 7,47-7,58 (m, 3 H), 7,62 (d, J= 7,6 Hz, 1 H) , 7,71 (d, J= 8,4 Hz, 1 H) , 7,86 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H). Ácido 5H- 53 indol[2,1-a][2]benzazepina 10-carboxílico, 13-ciclo-hexil-6-(2-etilo-2H-tetrazol-5-il)-: 11 mg, 27% de rendimento. MS m/z 454 (MH+), ΧΗ NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,16-1,64 (m, 5H) , 1,68 (t, 3 H), 1,79 (m, 2H), 1,86-2:15 (m, 3H) , 3,05 (m, 1 H), 3,68 (largo m, 1 H), 4,13 (largo m, 1 H) , 4,67 (q, 2 H), 7,31-7 ,39 (m, 2 H), 7,41-7,48 (m, 2 H), 7, 96 (t, J=8,4, 8,4 Hz, 2 H), 8,20 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H) .

Exemplo 4

13-ciclo-hexil-N-[(dimetilamino) sulfonil]-6-[2-etil]-2H-tetrazol-5-il]- 7H-indol[2,1-a] [2]benzazepina-10-carboxamida. Para uma solução de ácido 7H indol[2,1-a] [2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclo-hexilo-6-(2-etilo-2H-tetrazol-5-il) - (87 mg, 0,19 mmol) em CH2CI2 (1,0 mL) foi adicionado 2M cloreto de oxalilo (0,48 mL), 0,96 mmol). Esta solução foi agitada a 22°C durante 3 horas e depois concentrada sob pressão reduzida, bemp (0,22 mL, 0,76 mmol), CH2CI2 (1, mL) e N, N-dimetilsulf amida (120 mg, 0,96 mmol) foram adicionados ao óleo resultante. A mistura resultante foi agitada durante 6 horas a 22°C. 1M HC1 (15 ml) foi adicionado e a camada aquosa foi extraída com CHCI3 (2x 30 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Este óleo foi 54 purificado por preparação HPLC de fase reversa para se conseguir obter o composto (56 mg, 52%) como uma pasta amarela. MS m/z 561 (MHl), XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,16-1,64 (m, 5H) , 1,68 (t, 3 H) , 1,80 (m, 2H) , 1,86-2:16 (m, 3H), 2,89 (m, 1 H), 3,09 (s, 6H) , 4,52 (largo m, 1 H) , 4,13 (largo m, 1 H) , 4,71 (q, 2 H) , 5,97 (largo m, 1 H) , 7,45-7,56 (m, 3H), 7,61 (d, J=7,6Hz, 1 H) , 7,69 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,83 (d, J=8, 4 Hz, 1 H) , 7,87 (s, 1 H) , 8,408 (s, 1 H) , 8,69 (largo s, 1H).

Exemplo 5

Ácido 13-ciclo-hexil-6-2-[2-(2-hidroxietil)-2H- tetrazol-5-il]-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxílico. Para uma solução de ácido 7H indol[2,l-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclo-hexilo-6-(1H-tetrazol-5-il), éster metílico (40 mg, 0,09 mmol) em DMF (1,0 mL) e carbonato de césio (60mg, 0,18mmol) foi adicionado 2-cloroetanol (15 mg, 0,18mmol). A mistura resultante foi aquecida a 60°C durante mais 8 horas. Foi adicionado 1M HC1 (15mL) e a camada aquosa foi extraída com C1C13 (2x 30 mL) .A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 55 filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Este óleo foi purificado por preparação HPLC de fase reversa para se conseguir obter o composto em epígrafe (21 mg, 49% de rendimento) como uma pasta amarela. MS m/z 470 (MH1), 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,18-1,69 (m, 5H) , 1,79 (m, 2H), 1,86-2,15 (m, 3H) , 2,89 (m, 1 H) , 4,20 (largo m, 1 H), 4,32-4,56 (largo m, 2H) , 4,68-4, 92 (largo m, 2H) , 5,92 (largo m, 1H) , 7,48-7, 58 (m, 3H) , 7,61 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,66 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,75 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H) , 8,39 (s, 1 H) .

Exemplos 6 e 7

Ácido 13-ciclo-hexil-6-[2-(ciclopropinetil)-2H-tetrazol-5-il]-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxílico e ácido 13-ciclo-hexil-6-[2-(ciclopropilmetil)-2H-tetrazol-5—i1]-5H-indol[2,1-a] [2]benzazepina-10-carboxílico. Para uma solução de ácido 7H-indol[2,l - a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclo-hexil-6-(1 H-tetrazol-5-il)-, éster metílico (40 mg, 0,09 mmol) em DMF (1.0 mL) e carboneto de césio (60 mg, 0,18 mmol) foi adicionado bromometil/ciclopropano (24 mg, 0.18 mmol). A solução resultante foi aquecida a 60 durante 18 horas. Foi adicionada água (1 mL) e a mistura foi aquecida a 60°C por 56 mais 8 horas. Foi adicionado 1M HC1 (15 mL) e a camada aquosa foi extraída com CHC13 (2 x 30 mL) . A fase orgânica foi depois secada em Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Este óleo foi purificado por preparação HPLC de fase reversa para conseguir obter os compostos em epígrafe. Ácido 7H-indol[2,1-a] [2]benzazepina-10- carboxílico,

13-ciclo-hexil-6-[2-(ciclopropilmetil)-2H-tetrazol-5-il] — : 22mg, 50% de rendimento. MS m/z 480 (MHl), ΧΗ NMR (300 MHz, CD30D) δ ppm 0,58 (m, 2 H), 0,70 (m, 2 H), 1,17-1,67 (m, 6H), 1,80 (m,2H), 1,85-2,15 (m, 3H) , 2,90 (m, 1 H), 4, 42-4,58 (largo m, 3 H) , 5,94 (largo m, 1 H), 7,49- 7,54 (m, 3 H), 7,62 (d, J= 7,6 Hz, 1 H) , 7,72 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,86 (d, J=8, 4 Hz, 1 H) , 7,91 (s, 1 H) , 8,49 (s, 1 H). Ácido 5H-indol[2,1-a] [2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclo-hexil-6-[2-(ciclopropilmetil)-2H-tetrazol-5-il]- : 11 mg, 25% de rendimento. MS m/z 480 (MHl), :Η NMR (300 MHz, CD30D) δ ppm 0,50 (m, 2 H) , 0,59 (m, 2 H) , 1, 7 9-1, 69 (m, 6H) , 1,81 (m, 2H) , 1,85-2,15 (m, 3H) , 3,10 (m, 1 H) , 3,71 (largo m, 1 H), 4,18 (largo m, 1H), 4,49 (d, 2H) , 7,31-7,39 (m, 2 H), 7,42-7,49 (m, 2 H), 7,96 (t, J=8,4, 8,4 Hz, 2 H), 8,20 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H) .

Exemplos 8, 9 e 10

57 Ácido 13-ciclo-hexil-6-[2-[(tetra-hidro-2- furanil)metil]-2H-tetrazol-5-il]-5H-indol[2,1-a ][2]benzazepina-10- carboxílico e ácido 13-ciclo-hexil-6-[2-[(tetra-hidro-2-furanil)metil]-2H-tetrazol-5-il]-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxílico e ácido 13-ciclo-hexil-6-[1-[(tetra-hidro-2-furanil)metil]-lH-tetrazol-5-il]-7H-indol[2.1-a][2]benzazepina-10-carboxilico. Para uma solução de ácido 7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclo-hexil-6-(lH-tetrazol-5-il)éster metilico (40 mg, 0,09 mmol) em DMF (1.0 mL) e carbonato de césio (60 mg, 0,18 mmol) foi adicionado 2-(bromometil)-tetra-hidrofurano (30 mg, 0,18 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 60 durante 18 horas. Foi adicionada água (1 mL) e a mistura foi aquecida a 60°C por mais 8 horas. Foi adicionado 1M HC1 (15 mL) e a camada aquosa foi extraida com CHCI3 (2 x 30 mL). A fase orgânica foi depois seca em Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Este óleo foi purificado por preparação HPLC de fase reversa para conseguir obter os compostos em epigrafe. Ácido 7H-indol[2,1-a][2] benzazepina-10-carboxilico, 13-ciclo-hexil-6-[2-[(tetra-hidro-2-furanil)metil]-2H-tetrazol-5-il] - : 22mg, 48% de rendimento. MS m/z 510 (MH+) , ΧΗ NMR (300 MHz, CD30D) δ ppm 1,18-1,69 (m, 5H) , 1,79 (m, 2H) , 1, 86-2,27 (m, 7H) , 2,92 (m, 1 H) , 3,78 (m, 1H) , 3,93 (m, 1H) , 4,52 (largo m, 1H) , 4,54-4,87 (m, 3H) , 5,98 (largo m, 1 H) , 7, 49-7, 54 (m, 3 H) , 7,64 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,78 (d, J=8, 4 Hz, 1 H) , 7,91 (d, J= 8,4 Hz, 1 H) , 7,95 (s, 1 H) , 8,49 (s, 1 H) . Ácido 5H-indol[2,l a] [2] benzazepina- 10-carboxilico, 13-ciclo-hexil-6-[2-[(tetra-hidro-2-furanil)metil]-2H-tetrazol-5-il]-: lOmg, 22% de rendimento. MS m/z 510 (MH+) , XH NMR (300 MHz, 58 CD3OD) 1 δ ppm 1, ,19- -1, 69 (m, 5H) , 1,81 (m, 2H) , 1, 83 -2, 25 (m, 7H) , 3,12 (m, 1 H) , 3,71 (largo m, 1 H), 3,83 (m r 1H), 3,92; (m, 1H), 4, 15 (largo m, 1H), 4,51 (m, 1H) , 4, 62 (m, 1H) , 4,73 (m, 1H) r 7,32-7,38 (m, 2 H), 7 ,42- 7,49 (m, 2 H) , 7, 98 (t, J=8,4 , 8 ,4 Hz, 2 H), 8,20 (s, 1 H), 8, 38 (s, 1 H) . Ácido 7H-indol[2,l -a][2]benzazepina-10-carboxilico, 13-ciclo-hexil-6-[1-[(tetra-hidro-2-furanil)metil]-1 H- tetrazol-5-il]-: . 8 mg, 17% de rendimento. MS m/z510 (MH+) , XH NMR (300 MHz, CD30D) δ ppm 1,19-1,70 (m, 5H) , 1,78 (m, 2H) , 1, 84-2,26 (m, 7H) , 2,92 (m, 1 H) , 3,80 (m, 1H) , 3,92 (m, 1H) , 4,50 (largo m, 1 H) , 4,55-4, 87 (m, 3H) , 5,97 (largo m, 1 H) , 7, 49-7, 54 (m, 3 H) , 7,65 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,78 (d, J=8, 4 Hz, 1 H) , 7,90 (d, J=8,4 Hz, 1 H) , 7, 94 (s, 1 H) , 8, 48 (s, 1 H) .

Exemplos 11, 12, 13 e 14

59 Ácido 13-ciclo-hexil-6- [2-[(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]-2H-tetrazol-5-il]-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxílico e ácido 13-ciclo-hexil-6-[2-[(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]-2H-tetrazol-5-il]-5H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxilico e ácido 13-ciclo-hexil-6-[1-[(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]-lH-tetrazol-5-il]-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxilico e ácido 13-ciclo-hexil-6-[1-[(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]-lH-tetrazol-5-il]-5H-indol[2,1-a] [2]benzazepina-10-carboxilico. Para uma solução de ácido 7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxilico, 13-ciclo-hexil-6-(lH-tetrazol-5-il)-, éster metilico (40 mg, 0,09 mmol) em DMF (1,0 mL) e carbonato de césio (60 mg, 0,18 mmol) foi adicionado 4-(bromometil)-tetra-hidro-2H-pirano (31 mg, 0,18 mmol). A solução resultante foi aquecida a 60 durante 18 horas. Foi adicionada água (1 mL) e a mistura foi aquecida a 60°C por mais 8 horas. Foi adicionado 1M HC1 (15 mL) e a camada aquosa foi extraída com CHC13 (2 x 30 mL) . A fase orgânica foi depois secada em Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Este óleo foi purificado por preparação HPLC de fase reversa para conseguir obter os compostos em epígrafe. Ácido 7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-

carboxílico, 13-ciclo-hexil-6-[2-[(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]-2H-tetrazol-5-il]-: 21mg, 44% de rendimento. MS m/z 524 (MH+), XH NMR (300 MHz, CD30D) δ ppm 1,18-1,69 (m, 6H) , 1,79 (m, 2H) , 1, 86-2,20 (m, 7H) , 2,91 (m, 1 H) , 3,39 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 4,52 (largo m, 3 H), 5,97 (largo m, 1 H), 7,48-7,54 (m, 3 H) , 7,62 (d, J= 7,6 Hz, 1 H) , 7,71 (d, J=8, 4 Hz, 1 H), 7,87 (d, J=8,4 Hz, 1 H) , 7,95 (s, 1 H) , 8,39 (s, 1 H). Ácido 5H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10- carboxílico, 13-ciclo-hexil-6-[2-[(tetra-hidro-2H-piran-4- 60 il) metil]-2H-tetrazol-5-il]-: 9mg, 19% de rendimento. MS m/z 524 (MH+) , 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,19-1,69 (m, 6H) , 1,81 (m, 2H) , 1,83-2,21 (m, 7H) , 3,10 (m, 1 H) , 3,42 (m, 2H), 3,71 (largo m, 1 H), 3,98 (m, 2H), 4,12 (largo m, 1H), 4,51 (m, 2H), 7,32-7,38 (m, 2 H), 7,42-7,49 (m, 2 H), 7,98 (t, J= 8,4, 8,4 Hz, 2 H) , 8,20 (s, 1 H) , 8.38 (s, 1 H). Ácido 7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-cyclohlxyl-6-[1-[(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]-1H-tetrazol-5-il] -: 6mg, 13% de rendimento. MS m/z 524 (MHl), XH NMR (300 MHz, CD30D) δ ppm 1,18-1,69 (m, 6H) , 1,79 (m, 2H), 1,86-2,20 (m, 7H), 2, 90 (m, 1 H) , 3,59 (m, 2H) , 3 ,89 (m, 2H), 4,52 (largo m, 1 H), 4,69 (m, 2H), 5, 97 (largo m, 1 H), 7,48-7,54 (m, 3 H) , 7,62 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7, 71 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,87 (d, J=8,4 Hz, 1 H) , 7,94 (s, 1 H) , 8,40 (s, 1 H) . Ácido 5H-indol[2,l -a] [2]benzazepina-10- carboxílico, 13-ciclo-hexil-6-[1-[(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]-lH-tetrazol-5-il]-: 3mg, 6% de rendimento. MS m/z 524 (MH+), 1HNMR (300 MHz, CD30D) δ ppm 1,18-1,70 (m, 6H), 1,79 (m, 2H) , 1,84-2,21 (m, 7H) , 3,11 (m, 1 H) , 3,41 (m, 2H), 3,70 (largo m, 1 H), 4,01 (m, 2H), 4,12 (largo m, 1H), 4,52 (m, 2H), 7,32-7,38 (m, 2 H), 7,43-7,48 (m, 2 H), 7,99 (t, J=8, 4, 8,4 Hz, 2 H), 8,21 (s, 1 H) , 8,36 (s, 1 H) .

Exemplo 15

61 13-ciclo-hexil-N-[(dimetilamino)sulonil]-6-[2-[(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]-2H-tetrazol-5-il] -7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxamida. A uma solução de ácido 7H indol[2,l-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclo-hexilo-6-(2-etilo-2H-tetrazol-5-il)- (100 mg, 0,19 mmol) em CH2C12 (1,0 mL) foi adicionado 2M cloreto de oxalilo (0,48 mL), 0,96 mmol). Esta solução foi agitada a 22°C durante 3 horas e depois concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionado BEMPa (0,22 mL, 0,76 mmol), CH2C12 (1,0 mL) e N,N-dimetilsulfamida (120 mg, 0,96 mmol) ao óleo resultante. A mistura resultante foi agitada durante 6 horas a 22°C. Foi adicionado 1 M HC1 (15 mL) e a camada aquosa foi extraída com CHCI3 (2 x 30 mL). A fase orgânica foi depois secada em Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Este óleo foi purificado por preparação de HPLC em fase reversa para se conseguir obter o composto em epígrafe (41 mg, 34%) como uma pasta amarela. MS m/z 631 (MH+), NMR (300 MHz, CD30D) δ ppm 1.17-1.71 (m, 6H), 1.78 (m, 2H), 1.86-2.20 (m, 7H) , 2.89 (m, 1 H) , 3.11 (s, 6H) , 3.40 (m, 2H), 3.97 (m, 2H) , 4.52 (largo m, 3 H) , 5.99 (largo m, 1 H), 7.49-7.55 (m, 3 H) , 7.62 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H) , 8.38 (s, 1 H), 8.71 (largo s, 1 H).

Exemplo 16

62 Ácido 1,3-ciclo-hexil-3-metoxi-6-[2-[(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]-2H-tetrazol-5-il]-7H-indol[2,1-benzazepina-10-carboxílico. Ácido 7H-indol[2,1- a][2]benzazepina-10-carboxilico, 13-ciclo-hexil-3-metoxi-6-[2-[(tetra-hidro-2H-piran-4-il) metil]-2H-tetrazol-5-il]-foi preparado num modelo análogo a ácido 7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxilico, 13-ciclo-hexil-6-[2- [(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]-2H-tetrazol-5-il]- (vide acima) para produzir 110 mg (90% fase final de rendimento) de um sólido amarelo. MS m/z 555 (MH+), 1H NMR (300 MHz, CD30D) δ ppm 1,18-1,69 (m, 6H) , 1,81 (m, 2H), 1, 92-2,38 (m, 7H) , 2,89 (m, 1 H) , 3,46 (m, 2H) , 3, 95 (s, - 3H), 3,99 (m, 2H) , 4,52 (largo m, 1H), 4, 56 (m, 2 H) , 5, ,89 (largo m, 1 H) , 7,05 (s, 1 H) , 7,11 (d, J =8A Hz, 1 H) , , 7,58 (d, J=8A Hz, 1 H), 7,79 (d, J =7,8 Hz, 1 H) , 7,88 (d, J=7, 8 Hz, 1 H) , 7, 94 (s, 1 H), 8,44 (s, 1 H) .

Exemplo 17

13-ciclo-hexil-N-[(dimetilamino) sulfonil]-3-metoxi-6-[2-[(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]-2H-tetrazol-5-il]-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxamida. Para uma solução de ácido 7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclo-hexil-3-metoxi-6-[2-[(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]-2H-tetrazol-5-il] - (110 mg, 0,20 mmol) em CH2C12 (1,0 mL) foi adicionado cloreto de oxalilo 2M (0,50 mL, 1,00 mmol). Esta solução foi agitada a 22°C durante 3 63 horas e depois concentrada sob pressão reduzida. BEMP (0,23 mL, 0,80 mmol), CH2C12 (1, mL) e N,N-dimetilsulfamida (124 mg, 1,00 mmol) foi adicionado ao óleo resultante. A mistura resultante foi agitada durante 6 horas a 22 °C. Foi adicionado 1M HC1 (15 mL) e a camada aquosa foi extraída com CHCI3 (2 x 30 mL) . A fase orgânica foi depois seca em Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Este óleo foi purificado por preparação de HPLC em fase reversa para se conseguir obter o composto em epígrafe (84 mg, 64%) como uma pasta amarela. MS m/z 661 (MH+), ^ NMR (300 MHz, CD30D) δ ppm 1,18-1,69 (m, 6H), 1,79 (m, 2H), 1, 93-2,40 (m, 7H) , 2,89 (m, 1 H) , 3,09(s, 6H) , 3,42 (m, 2H) , 3,93 (s, 3H) , 3,96 (m, 2H), 4,52 (largo m, 1M, 4,56 (m, 2 H), 5,92 (largo m, 1 H) , 7,05 (s, 1 H) , 7,09 (d, J=8,4 Hz, 1 H) , 7,58 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,78 (d, J=7,8 Hz, 1 H) , 7,86 (d, J=7,8 Hz, 1 H) , 7,90 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,69 (largo s, 1 H) .

Exemplo 18

Ácido 13-ciclo-hexil-6-(4,5-di-hidro-5-oxo-l, 3, 4- oxadiazol-2-il)-7H-indol[2,1-a] [2]benzazepina-10-carboxílico, éster metílico. A hidrazida (771 mg, 1,80 mMol) diácido 7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-6,10- carboxílico, 13-ciclo-hexilo, éster 10-metílico, 6- 64 hidrazida foi parcialmente dissolvida em 18ml de THF e di-isopropiletilamino (DIEA) (0,34mL), 1,95 mMol) foi

adicionado e agitado durante 5 min, depois adicionou-se 1,1'-carbonildiimidazol(CDI) (316mg, 1,95 mMol) e a reacção foi agitada de um dia para o outro em azoto à temperatura ambiente. Foram ainda adicionados mais lOOmg de CDI e 0,lml de DIEA para que a reacção se completasse. A reacção foi dividida entre acetato etilo e 0,1 N de ácido clorídrico. A fase orgânica lavada com 0,1 N de ácido clorídrico, colocada em salmoura e seca sobre sulfato de magnésio para produzir 0,82g do produto. *Η NMR (500 MHz, CIOROFÓRMIO-D) δ ppm 9,43 (s, 1 H) 8,20 (s, 1 H) 7,79 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,67 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,61 (d, J= 7,63 Hz, 1 H) 7,54 (t, J= 7,32 Hz, 1 H) 7,43 - 7,51 (m, 2 H) 7,41 (s, 1 H) 5,44 (d, J=13,43 Hz, 1 H) 4,00 (d, J=15,87 Hz, 1 H) 3,90 (s, 3 H) 2,80 (t, J=15,87 Hz, 1 H) 2,00 - 2,17 (m, 2 H) 1,89 (d, J= 41,20 Hz, 2 H) 1,51 -1,80 (m, 3 H) 1,28 - 1,53 (m, 4 H) 1,11 -1,22 (m, 1 H); MS m/z 456(MH+), MS m/z 454(M-H)-.

Exemplo 19

Ácido 13-ciclo-hexil-6-(4,5-di-hidro-5-oxo-l,3, 4- oxadiazol-2-il)-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxílico. ácido 7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10- carboxílico, 13-ciclo-hexil-6-(4,5-di-hidro-5-oxo-l, 3,4- 65 oxadiazol-2-il)éster metílico ( 91 mg, 0,20 mMol) foi suspenso em 5ml de ácido acético e 2,5ml de 48% ácido bromidrico aquoso adicionado ao mesmo. A reacção foi aquecida a 111 °C durante 4 h. A reacção arrefeceu e um precipitado amarelo foi filtrado e lavado com uma quantidade pequena de ácido acético e posteriormente com água. O produto foi seco sob vácuo à temperatura ambiente para produzir 75mg do produto. ΧΗ NMR (500 MHz, CIOROFÓRMIO-D, MeOD) δ ppm 8, 17 (s , : 1 H) 7,75 (d, J= :8, 54 Hz, 1 H) 7, 61 (d, J= 8,55 Hz, 1 H) 7, 48 (d, J= 7,32 H z, 1 H) 7 ,35 - 7, 44 (m, 3 H) 7,30 (s, 1 H) 5, 52 (d, J=12,82 Hz, 1 H) 4,1£ ! (d, J=8, . 85 Hz, 1 H) 2, 65 - 2,78 (m, 1 Η) 1, 89 - 2, 04 (m, 2 H) 1, 71 -1 ,85 (m, 1 H) 1, , 63 (d, J=10,99 Hz, 2 H) 1,16 - i, 49 (m , 3 H) 1,11 (s, 2 H); MS m/z 442(MH+).

Exemplo 20

Ácido 13-ciclo-hexil-6-[4,5-di-hidro-5-oxo-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxilico, éster metilico. ácido 7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxilico, 13- ciclo-hexil-6-(4, 5-di-hidro-5-oxo-l,3,4-oxadiazol-2-il)-, éster metilico (203mg, 0,45mMol) foi dissolvido numa mistura de 2ml de DMF e 1 ml THF com aquecimento. Foi 66 adicionado à reacção 4-(bromometil)tetra-hidropirano (115mg, 0,64mMol), carbonato de césio (201 mg, 0,62mMol) e foi igualmente adicionado iodeto de sódio (90mg, 0,6mMol). A reacção foi tapada e aquecida a 60°C de um dia para o outro. Os conteúdos da reacção foram transferidos para um balão Erlenmeyer de 25ml e foi adicionada água agitando rapidamente. Um precipitado amarelo claro foi filtrado e lavado com água e seco ao ar para produzir 236mg do material (95%). 1H NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 8,32 (s, I H) 7,88 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,74 (dd, J=8,55, 1,22 Hz, 1 H) 7,62 (d, J= 7,02 Hz, 1 H) 7,48 - 7, 56 (m, 3 H) 7,43 (s, 1 H) 5,64 (d, J=13,12 Hz, 1 H) 4,31 (d, J=14,95

Hz, 1 H) 3, 88 - 4, 02 (m, 5H) 3,67 (s, 2H) 3,25 - 3, 44 (m, 2H) 2,77 - 2,87 (m, 1 H) 1,88-2,21 (m, 5 H) 1,70 - 1,82 (m, 2 H) 1,50 - 1,70 (m, 4 H) 1,11 -1,50 (m, 6 H) ; MS m/z 554 (MH+) .

Exemplo 21

Ácido 13-ciclo-hexil-6-[4,5-di-hidro-5-oxo-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-il) metil]- 1,3,4- oxadiazol-2-il]-7H-indol[2,l -a][2]benzazepina-10-carboxilico. Ácido 7H-indol[2,l -a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclo-hexil-6-[4,5-di- hydro-5-oxo-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4il)metil]- 67

1,3,4-oxadiazol-2-il]-éster metílico (225mg, 0,41 mMol) foi suspenso em 5ml e ácido acético e foram igualmente adicionados 2,5ml de 48% ácido bromídrico aquoso. A reacção foi aquecida a 100°C durante 2 horas e depois a 120°C durante 1,5 horas e finalmente a 130°C durante mais 3 horas, arrefecendo depois de um dia para o outro. Filtra-se o sólido amarelo da mistura reaccionjal (55mg), cujo principal componente por análise HPC1 era o material de partida. O produto filtrado foi diluído com 50ml de água e extraído com acetato etilo. A fase orgânica foi lavada com água, colocada em salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. O resíduo do produto bruto foi isolado por meio de remoção de voláteis sob vácuo. O produto bruto foi dissolvido num acetonitrilo \ mistura DMF e purificado por HPLC de fase reversa sob as seguintes condições: Shimadzu prep. utilizando o software Discovery VP : %%A= 10% metanol, 90% água, 0.1% TFA; %B= 90% metanol, 10% água, 0.1% TFA Inicial %B= 35; Final % B=100; Gradiente = 30min; Tempo de execução = 40min Caudal = 20ml/min; Comprimento de Coluna = YMC Pro Pack 20mm x 150mm S5. NMR (500 MHz, CIOROFÓRMIO-D) δ ppm 8,40 (s, 1 H) 7,92 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,82 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,63 (d, J= 7,63 Hz, 1 H) 7, 47 - 7,58 (m, 3 H) 7,44 (s, 1 H) 5,66 (d, J=14,95 Hz, 1 H) 4,33 (d, J=14,65 Hz, 4 H) 3,87 - 4,13 (m, 2 H) 3,72 (dd, J=29,76, 5,95 Hz, 2 H) 3,26 - 3,52 (m, 2 H) 2, 78 - 2,93 (m, 1 H) 2,14 - 2,26 (m, 1 H) 1,86 - 2,12 (m, 4 H) 1,31 -1,84 (m, 9 H) 1,12 -1,32 (m, 1 H) ; MS m/z 538 (ΜΗ)’. 68

Exemplo 22

Ácido 13- ciclo-hexil- 6-[3-[ (tetra-hidro- 2H- piran-4-il) metil]- 1H-1,2,4- triazol-5-il]- 7H- indol[2,l-a] [2] benzazepina-10-carboxílico. A síntese ácido 7H-indol[2,1-a] [2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclo-hexil-6-[3- [(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]-1H-1,2,4-triazol-5-il]-foi realizada utilizando o procedimento da literatura: Kap-Sun Yeung, Michelle E. Farkas, John F. Kadow e Nicholas A. Meanwell; Tetrahedron Letters, 46 (2005) 3429-3432. Num tubo de reacção microondas de 2ml, foram combinados os seguintes reagentes em 0,47ml de n-butanol: diácido 7H-indol[2,l -a][2]benzazepina- 6,10-carboxílico, 13-ciclo-hexil-, éster 10-metílico, 6-hidrazida (100 mg, 0,23 mMol), 4-cianometiltetra-hidropirano (88,3 mg, 0,71 mMol), carbonato de potássio (16,6 mg, 0,12 mMol). A reacção foi aquecida num microondas a 150°C durante 7 horas. O intermediário éster n-butílico foi identificado por LC/MS m/z 579(MH+). Os compostos voláteis da reacção foram removidos sob vácuo e a mistura da reacção bruta foi sujeita a condições de hidrólise de 10 ml de ácido acético, 5 ml 48% de ácido bromídrico aquoso a 80°C a 100°C durante 4 horas para se obter o produto final. 69

Os compostos voláteis da mistura de reacção foram removidos sob vácuo e o resíduo dissolvido em DMF/metanol para isolamento por parte do HPLC preparativo utilizando as seguintes condições: duas injecções de 2ml em: Shimadzu prep. utilizando o software Discovery VP : %A= 10% metanol, 90% água, 0,1 % TFA; %B= 90% metanol, 10% água, 0,1% TFA; Inicial %B= 35; Final % B=100; Gradiente = 30min; Tempo de execução =40min; Caudal= 20ml/min, Coluna= YMC Pro Pack 20mm x 150mm S5. Os picos do produto foram identificados por LC/MS- MS m/z 442(MH+) e combinados de modo a se obter 25,2 mg. XH NMR (500 MHz, CIOROFÓRMIO-D, MeOD) δ ppm 8,35 (s, 1 H) 7,78 (d, J=8,55 Hz, 3 H) 7, 59 - 7, 67 (m, 2 H) 7,53 (dd, J= 5,65, 3,51 Hz, 1 H) 7,44 - 7, 49 (m, 1 H) 7,35 - 7,43 (m, 2 H) 5,89 (d, J=15,26 Hz, 1 H) 4,29 (d, J=14,34

Hz, 1 H) 3,84 (dd, J=ll, 90, 3,05 Hz, 2 H) 2,80 (t, J= 11,44 Hz, 1 H) 2,63 (d, J=7,32 Hz, 2 H) l,60-2,18(m, 8 H) 1,48 -1,60 (m, 2H) 1,08 -1,41 (m, 6 H) .

Exemplo 23

Acido 13-ciclo-hexil-6-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, éster metílico. A estrutura 1,2,4-oxadiazol em anel pode ser sintetizada de acordo com o procedimento da literatura de Ying Wang e Regan L. Miller et. al. Organic Letters 7 (5) 70 2005 ρ. 925-928. Ácido 7H-indol[2,l -a] [2]benzazepina-10-carboxílico, 6-(clorocarbonil)-13-ciclo-hexil-, éster metílico 250mg), 0,58mMol) foi feito dissolver em 4,4ml de THF anidro. Acetamida oxima (48mg, 0,65mMol) e Di-

isopropiletil Amino (0,2mL, l,15mMol) foram adicionadas à reacção num tubo reactor de microondas de 5 ml. A reacção foi tapada em azoto e aquecida num microondas a 150°C durante 15 minutos. Foi ainda adicionado acetamida oxima (12,8mg, 0,17mMol) à reacção a qual foi aquecida a 150°C durante 10 minutos. A reacção foi dividida entre acetato etilo e 1 N ácido clorídrico. A fase orgânica foi depois lavada com IN ácido clorídrico, colocada em salmoura e seca sobre sulfato de magnésio para se obter 244mg de produto bruto. O produto (105 mg, 40%) foi isolado da cromatografia por meio de eluição com diclorometano. XH NMR (500 MHz, CIOROFÓRMIO-D) δ ppm 8,36 (s, 1 H) 7,92 (s, 1 H) 7,88 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,75 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7, 60 - 7, 66 (m, 1 H) 7, 47 - 7, 59 (m, 3 H) 5,85 (s, 1 H) 4,48 (s, 1 H) 3,96 (s, 3 H) 2,85 (t, J= 11,75 Hz, 1 H) 2,44 (s, 3 H) 1,84 -2,21 (m, 4 H) 1,77 (d, J=7,93 Hz, 2 H) 1,31 - 1,48 (m, 3 H) 1,15 -1,29 (m, 1 H); MS m/z 454(MH+).

Exemplo 24

71 Ácido 13-ciclo-hexil-6-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il) -7H-indol[2,l -a] [2]benzazepina-10-carboxylicacid.7 H-indol[2,l-a] [2]benzazepina-10-carboxilico, 13-ciclo-hexil-6-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)éster metilico (97mg, 0.21 mMol) foi dissolvido em 2,5ml de piridina em conjunto com iodeto de litio (91 mg, 0,68mMol). A reacção foi aquecida a 180°C durante 2 horas num microondas. Os compostos voláteis de reacção foram depois removidos sob vácuo e o residuo foi dividido entre acetato etilo e 1 N de ácido cloridrico. A fase orgânica foi lavada com IN de ácido cloridrico, colocada em salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. O produto bruto (42 mg, 45%) foi isolado por cromatografia de gel de silica por meio de eluição com 5% de metanol em diclorometano. XH NMR (500 MHz, CIOROFÓRMIO-D) δ ppm 8,46 (s, 1 H) 7,88 - 8,02 (m, 2 H) 7,83 (d, J=7,32 Hz, 1 H) 7,61 - 7,70 (m, 1 H) 7,48 - 7,61 (m, 3 H) 5,89 (s, 1 H) 4,49 (s, 1 H) 2,86 (t, J=ll,44 Hz, 1 H) 2,47 (s, 3 H) 1, 86 2,29 (m, 4 H) 1,78 (d, J= 7,63 Hz, 2 H) 1,31 -1,51 (m, 2 H) 1,13 -1,32 (m, 2 H); MS m/z 440(MH+); MS m/z 438(M-H)-

Exemplo 25

72 13-ciclo-hexil-N-[(dimetilamino) sulfonil]6-[3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il]- 7H-indol[2,1-a] [2]benzazepina-10-carboxamida. Ácido 7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclo-hexil-6-(3-etilo-l,2,4-oxadiazol-5-il) . (38mg, 0, 086mMol) foi colocado num balão de fundo redondo de 25ml e foram adicionados 2ml de 2,0M. cloreto de oxalilo, seguindo-se por 1 gota de DMF. A reacção foi brevemente aquecida para refluxo e depois agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Os compostos voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo do ácido clorídrico foi dissolvido em 1 ml de thf anidro e adicionado, gota a gota, durante 7 minutos para o anião realizado de N,N-dimetilsulfamida preparado como segue: N,N-dimetilsulfamida (35,9mg, 0,289mMol) foi dissolvido em 0,4ml de THF anidro e 2-tert-butilimino-2-dietilamino-l,3-dimetilper hidro-1,3,2-diazafosforina (62uL, 0,214mMol) foi adicionada e a reacção agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente em azoto. A reacção pode proceder à temperatura ambiente sob atmosfera inerte durante 1 hora. A mistura da reacção foi dividida entre 0,1N ácido clorídrico e 30 mL de acetato etilo. A fase orgânica foi lavada com 0,1N de ácido clorídrico, colocada em salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. Os compostos voláteis removidos sob vácuo e o resíduo dissolvido em acetonitrilo e purificado por HPC1 preparativo utilizando as seguintes condições para produzir 26,8 mg (57%) de produto bruto como um sólido amarelo. Shimadzu prep. utilizando o software Discovery VP : %A= 10% acetonitrilo, 90% água, 0.1%TFA%B= 90% acetonitrilo, 10% água, 0,1% TFA; Inicial %B= 30; Final % B=100; Gradiente= 15 min; tempo de execução= 25 min; Caudal= 25 ml/min; Comprimento da Coluna= Phenonenex Luna 21.2mm 73 x lOOmm slO. XH NMR (500 MHz, C10R0FÓRMI0-D) δ ppm 8,60 (s, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 7.89 - 7.95 (m, 2 H) 7.61 - 7.66 (m, 1 H) 7,50 - 7,61 (m, 3 H) 7,47 (dd, J= 8, 55, 1,53 Hz, 1 H) 5,81 (s, 1 H) 4,50 (s, 1 H) 3,08 (s, 6 H) 2,80 - 2,91 (m, 1 H) 2,45 (s, 3 H) 1,84 - 2,18 (m, 4 H) 1,77 (d, J=10,68 Hz, 2 H) 1,10 -1,62 (m, 5 H); MS m/z 546(MH+).

Exemplo 26

Ácido 13-ciclo-hexil-6-(3-metilsulfonil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il)-7H-indol[2,1-a] [2]benzazepinalO-carboxílico, éster metílico. Ácido 7H-indol[2,1-a] [2]benzazepina-10-carboxílico, 6- (clorocarbonil)-13- ciclo-hexilo, éster metilico (776mg, l,79mMol)foi dissolvido em 13 mL de THF anidro num recipiente de microondas de 20ml. N-hidroxi-2- (metilsulfonil)etanimidamida (308mg, 2,02mMol) foi adicionado à reacção em conjunto com di-isopropiletilo amino (0,64ml, 3,67mMol). A reacção foi agitada durante 5 minutos à temperatura ambiente e depois aquecida no microondas a 150°C durante 15 minutos. A reacção foi dividida entre 0. IN de ácido clorídrico e acetato etilo, lavada em salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. O resíduo foi cromatografado em gel de sílica e o produto eluído com 2% de etilo acetato em diclorometano para 74 produzir 287mg (30%). XH NMR (500 MHz, CIOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,13 - 1,23 (m, 1 H) 1,29 - 1, 64 (m, 5 H) 1,77 (d, J=9,77 Hz, 2 H) 1, 87 - 2, 00 (m, 1 H) 2,04 - 2,17 (m, 2 H) 2,79 -2,90 (m, 1 H) 3,23 (s, 3 H) 3,94 (s, 3 H) 4,47 (s, 2 H) 4,51 (d, J=14,04 Hz, 1 H) 5,84 (d, J= 11,29 Hz, 1 H) 7,51 - 7,62 (m, 3 H) 7,62 - 7, 67 (m, 1 H) 7770 - 7, 78 (m, 1 H)

7,88 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,99 (s, 1 H) 8,30 (s, 1 H) ; MS m/z 532(MH+).

Exemplo 27

Ácido 13-ciclo-hexil-6-(3-metilsulfonil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il)-7H-indol[2,1-a][2]benzazepinalO-carboxílico. Ácido 7H-indol[2,l -a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclo-hexil-6-[3-[(metilsulfonil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, éster metilico (193mg, 0,36mMol) foi dissolvido em 3,6ml de piridina num tubo de microondas. O iodeto de litio (166 mg, 1,24 mMol) foi adicionado e a reacção foi colocada em azoto e aquecida a 180°C num microondas durante 1 hora. A reacção foi dividida entre acetato etilo e 0.1 N de ácido clorídrico e foi adicionada salmoura para ajudar na fase de separação. A fase orgânica foi lavada com 0.1 N de ácido clorídrico/salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e os compostos voláteis foram removidos sob vácuo para produzir 180 mg de um sólido 75 castanho. 0 produto bruto da reacção foi combinado com 73 mg de produto bruto da reacção de experiência de estudo anterior e purificado por cromatografia de gel de sílica, sendo eluído com 5% de metanol em diclorometano para produzir 75 mg (29%) do produto Uma fracção separada e menos pura (13,6 mg) foi ainda purificada por HPL preparativo mediante as seguintes condições: Shimadzu prep. utilizando o software Discovery VP : %A= 10% acetonitrilo, 90% água, 0.1%TFA; %B= 90% acetonitrilo, 10% água, 0,1% TFA; Inicial %B= 30; Final % B=100; Gradiente= 15 min; tempo de execução= 20 min; Caudal= 25 ml/min; Comprimento da Coluna= Phenonenex Luna 21,2mm x lOOmm slO. Período de retenção do produto = 13,0 min, 5,9 de produto recuperado. XH NMR (500 MHz, CIOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,13 -1,52 (m, 4 H) 1,53 - 1, 85 (m, 3 H) 1, 86 - 2, 23 (m, 4 H) 2,82 - 2,91 (m, 1 H) 3,29 (s, 3 H) 4,44 - 4, 65 (m, 3 H) 5,89 (d, J= 12,21 Hz, 1 H) 7, 52 - 7, 65 (m, 3 H) 7,64 - 7,70 (m, 1 H) 7,83 (d, J= 8,55 Hz, 1 H) 7,94 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 8,00 (s, 1 H) 8,39 (s, 1 H); MS m/z 518(MH+).

Exemplo 28

13-ciclo-hexil-N-[(dimetilamina) sulfonil]-6-[3- metilsulfonil)metil]-1,2,4-oxadiazol 1- [a][2]benzazepina 76 10- carboxamida. Ácido 7H-indol[2,l -a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclo-hexil-6-[3-[(metilsulfonil)metil] -1,2,4-oxadiazol-5-ilo (75mg, 0,13mMol) foi dissolvido em l,5ml de THD e carbonilo diimidazol (27.7mg, 0.17mMol) foi adicionado. A reacção foi agitada durante 40 minutos à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto e depois aquecida para refluxo durante 40 minutos. A reacção foi arrefecida à temperatura ambiente em azoto e N,N-dimetilsulfamida ((84mg, 0,68mMol) e adicionada conjuntamente com 22uL (0,15mMol) de DBU. A reacção foi agitada de um dia para o outro (~16 horas) à temperatura ambiente e depois dividida entre acetato etilo e 0,1 N de ácido clorídrico, lavada com 0,1 N de ácido clorídrico, colocada em salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. Os compostos voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo purificado por HPLC preparativo mediante as seguintes condições: Shimadzu prep. utilizando o software Discovery VP : %A= 10% acetonitrilo, 90% água, 0,1%TFA; %B= 90% acetonitrilo, 10% água, 0,1% TFA; Inicial %B= 30; Final % B=100; Gradiente= 15 min; tempo de execução= 20 min; Caudal= 40 ml/min; Comprimento da Coluna= Waters Sunfire 30mm x lOOmm S5. Período de retenção do produto = 13,3min, 45,3mg (51%) de produto recuperado. :Η NMR (500 MHz, CIOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,10 -1,50 (m, 3 H) 1,50 - 1,65 (m, 1 H) 1, 69 - 1,83 (m, 2 H) 1,85 - 2,16 (m, 7 H) 2, 79 - 2,92 (m, 1 H) 3,07 (s, 6 H) 3,22 (s, 3 H) 4,51 (s, 3 H) 5,84 (d, J= 11,60 Hz, 1 H) 7,47 (d, J= 8,24 Hz, 1 H) 7, 52 - 7, 64 (m, 3 H) 7, 63 - 7, 69 (m, 1 H) 7,91 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,95 (s, 1 H) 8,13 (s, 1 H) 8,83 (s, 1 H) ; MS m/z 624(MH+). 77

Exemplo 29

Ácido 6-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-il)-13-ciclo-hexil-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, éster

metílico. Para uma suspensão de ácido 7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-6,10-dicarboxilico, 13-ciclo-hexilo, éster 10-metilico, 6- hidrazida (l,01g, 2,35mMoi) em 20ml de 1,4-dioxano foi adicionado bicarbonato de sódio (203mg, 2,42mMol) em 5,3ml de água. A reacção foi agitada durante 20 minutos à temperatura ambiente e depois foi adicionado brometo de cianogénio ((256mg, 2,42mMol) à reacção. A reacção foi tapada e agitada durante 18 horas à temperatura ambiente após adição de brometo de cianogénio (35mg, 0,33mMol). A mistura reaccional foi ainda agitada durante mais 6 horas à temperatura ambiente. A reacção foi filtrada e lavada com água e o precipitado seco sob vácuo para produzir 880mg (82%) de produto. :Η NMR (500 MHz, DMSO- D6) δ ppm 8,21 (s, 1 H) 7,93 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7, 63 -7, 69 (m, 2 H) 7, 53-7, 62 (m, 3 H)5,74 (d, J=13,43 Hz, 1 H) 4,39 (d, J=14, 95 Hz, 1 H) 3,89 (s, 3 H) 2, 73 - 2, 87 (m, 1 H) 1,94 - 2,12 (m, 3 H) 1, 84- 1, 94 (m, 1 H) 1,70 (d, J=6,7l Hz, 2 H) 1, 32 - 1,48 (m, 3 H) 1,06 - 1,18 (m, 1 H) ; MS m/z 455 (MH+), MS m/z 453 (M-H)“. 78

Exemplo 30

Ácido 6-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-il)-13-ciclo-hexil-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxílico. Ácido 7H-indol[2,l-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 6-(5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-13-ciclo-hexilo, éster metílico (27.7mg, 0,061 mMol) foi suspenso em 0,6ml de THF, e foram adicionados 0,2ml de 1,0M. hidróxido de tetrabutilamónio á reacção. Aquando da adição da solução de hidróxido tetrabutilamónio, a reacção tornou-se homogénea. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas dando lugar a apenas uma convenção parcial para o produto. A reacção foi aquecida a 60 °C durante 2 horas e depois arrefecida e adicionado IN de ácido clorídrico e DMF. A solução foi injectada num HPLC preparativo para isolamento de 7,4mg do produto utilizando as seguintes condições: Shimadzu prep. utilizando o software Discovery VP : %A= 10% metanol, 90% água, 0,1 % TF A; %B= 90% metanol, 10% água, 0,1% TFA; Inicial %B= 35; Final % B=100; Gradiente = 30min; Tempo de execução =50min; Caudal= 20ml/min, Coluna= YMC Pro Pack 20mm x 150mm S5. ΧΗ NMR (500 MHz, DMF) δ ppm 12,90 (s, 1 H) 8,38 - 8,41 (m, 1 H) 7, 70 - 7, 78 (m, 3 H) 7,63 - 7,69 (m, 1 H) 7, 59 - 7, 63 (m, 1 H) 7,45 (s, 2 H) 7,40 (s, 1 H) 5,91 (d, J=17,09 Hz, 1 H) 4,51 (d, J=12,82 Hz, 1 H) 2,03 - 79 2,22 (m, 3 Η) 1,92 (t, J=10,68 Hz, 1 H) 1,73 (d, J=7,02 Hz, 2 H) 1,39 - 1,52 (m, 3 H) 1,18 (d, J=12,82 Hz, 1 H) 0,84 -0,91 (m, 1 H) .

Exemplo 31

O

Ácido 6-[5- (bromoacetil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il) -13-ciclo-hexil-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10- ácido 7H-indol[2,l 6-(5-amino-l,3,4 carboxílico, éster metílico; a] [2]benzazepina-10-carboxílico, oxadiazol-2-il)-13-ciclo-hexilo, éster metílico (50,7mg, 0,125mMol) foi suspenso em l,0ml de THF, e adicionada piridina (12uL, 0,148mMol). A reacção foi arrefecida para 0°C em azoto e foi-lhe posteriormente adicionado brometo de bromoacetilo. A reacção foi agitada a 0°C durante 1 hora e aquecida à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reacção foi dividida entre água e uma substância orgânica que consistia de acetato etilo, THF e diclorometano. A fase orgânica foi lavada com 0,1N ácido clorídrico, colocada em salmoura e seca sobre sulfato de magnésio para se obter 65mg (90%) de produto. XH NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 12,28 (s, 1 H) 8,25 (s, 1 H) 7,94 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,74 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 7, 57 - 7,70 (m, 5 H) 5,80 (d, J=14,04

Hz, 1 H) 4,49 (d, J=ll, 90 Hz, 1 H)4,17(s, 2 H) 3,90 (S, 3 80 Η) 2, 74 - 2, 86 (m, 1 Η) 1,94 - 2,12 (m, 3 Η) 1,82 - 1,95 (m, 1 Η) 1,70 (d, J=7,32 Hz, 2 H) 1, 36 - 1, 50 (m, 3 H) 1,08 - 1,20 (m, 1 H) ; MS m/z 575 (MH+) ; MS m/z 573 (M-H)-.

Exemplo 32

Ácido 13-ciclo-hexil-6-(5-[(4-morfonilacetil)amino]- 1.3.4- oxadiazol-2-il)-7H-indol[2,1-a] [2]benzazepina-10- carboxílico, éster metílico. Ácido 7H-indol[2,1-a[2]benzazepina-10-carboxílico 6-[5-[(bromoacetil)amino]- 1.3.4- oxa- diazol-2-il]-13-ciclo-hexilo, éster metilo (62mg, 0,11 mMol) foi agitado em lml de DMF e morfolina (28uL, 0,32mMol) e adicionado à reacção. Uma pequena ervilha de iodeto de sódio foi adicionada à reacção e a reacção foi tapada, agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A reacção foi dividida entre diclorometano e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica seca sobre sulfato de magnésio e os compostos voláteis foram removidos para produzir 67mg de produto. XH NMR (500 MHz, CIOROFÓRMIO-D) δ ppm 8,35 (s, 1 H) 7,86 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,74 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7, 58 - 7, 66 (m, 2 H) 7,44 -7,56 (m, 3 H) 5,81 - 5,98 (m, 1 H) 4, 37 - 4, 53 (m, 1 H) 2,87 (m, 5 H) 1,85 3,94 (s, 3 H) 3,83 (s, 4 H) 2,69 81 2,20 (m, 6 Η) 1, 34 - 1, 86 (m, 14 Η) 1,12 - 1,37 (m, 17 Η) 0, 74 - 0, 94 (m, 9 Η) . A região alifática de NMR contém hidrocarbono (gordura) e não se registam contaminados por HPLC; MS m/z 582 (MH+) ; MS m/z 580 (M-H)'.

Exemplo 33

Ácido 13-ciclo-hexil-6-(5-[(4-morfonilacetil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il)-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxílico. Ácido 7H-indol[2,l -a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclo-hexil-6-[5-[(4- morfolinilacetil)amino]-1, 3,4-oxadiazol-2-il]- éster metílico (60mg, 0,10mMol) foi dissolvido em lml de THF anidro e adicionado trimetilsilanoato de potássio(78mg, 0,61 mMol). A mistura foi tapada e agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. O ácido clorídrico (6ml de 0, lM) foi adicionado à reacção e o produto extraído para acetato etilo. A camada orgânica foi lavada em salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. O resíduo foi triturado com éter dietílico quente para produzir 18,7mg (32%) de produto como um sólido amarelo. XH NMR (500 MHz; DMSO-D6) δ ppm 12.64 (s, 1 H) 11,55 (s, 1 H) 8,23 (s, 1 H) 7,91 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,72 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 7,51 - 7,69 (m, 5 H) 5,79 (d, J=113,12 Hz, 1 H) 4,48 (d, J=12,21 Hz, 1 H) 3,55 (s, 4 82 Η) 2,72 - 2,91 (m, 1 Η) 1,80 - 2,17 (m, 4 Η) 1,61 - 1,81 (m, 2 Η) 1,29 - 1,56 (m, 3 Η) 1,03 - 1,22 (m, 1 Η); MS m/z 568(MH+); MS m/z 566 (M-H)'.

Exemplo 34

Ácido 13-ciclo-hexil-6[5-metoxi-3-oxopropil)-2- oxazolil]-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, éster metílico. Ácido 7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxilico, 13-ciclo-hexil-6-[[5-metoxi-2, 5- dioxopentil)amino] carbonil]-, éster metílico, (0,25g, 0,46mMol) foi dissolvido em 4,6ml de tolueno e foram adicionados 93 uL de oxicloreto de fósforo. A reacção foi aquecida sob refluxo durante aproximadamente 1,5 horas. A reacção foi arrefecida e vertida para uma solução gelada saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato etilo. A camada orgânica foi lavada em salmoura e seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para se obter 221 mg (92%) de produto. 1HNMR (500 MHz, CIOROFÓRMIO- D) δ ppm 8,38 (s, 1 H) 7,86 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,73 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,56 - 7, 62 (m, 2 H) 7, 42 - 7,54 (m, 3 H) 6,90 (s, 1 H) 5,93 (d, J=12,51 Hz, 1 H) 4,36 (d, J=ll,29 Hz, 1 H) 3,95 (s, 3 H) 3,69 (s, 3 H) 3,03 (t, J=7,48 Hz, 2 H) 2,82 - 2,92 83 (m, 1 Η) 2,69 (t, J=7,48 Hz, 2 H) 1,68 - 2,19 (m, 8 H) 1,49 -1,61 (m, 1 H) 1,31 -1,49 (m, 2 H) 1,14 - 1,31 (m, 2 H) ; MS m/z 525(MH+).

Exemplo 35

Ácido 13-ciclo-hexil-6[5-[3-(4-morfolinil)-3- oxopropil)-2-oxazolil]-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, éster metílico. Ácido 7H-indol[2,1-a] [2]benzazepin-10-carboxilico, 13-cilcohexil-6-[5-(3- metoxi-3-oxopropil)- 2-oxazolil]-, éster metílico(281mg, 0,53 mMol) foi dissolvido em 3,5ml de THF e foram adicionados à reacção 0,8ml de 1.0M hidróxido de tetrabutilamónio em metanol. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3,5 horas e interrompida ao se dividir a mesma entre 0,1N de ácido clorídrico e acetato etilo. A fase orgânica foi lavada em salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. Os compostos voláteis foram removidos e a amostra foi seca sob vácuo para produzir 232mg (86%) de um sólido amarelo, o qual foi desenvolvido sem qualquer purificação. O óleo amarelo foi suspenso em 3ml de diclorometano e foram adicionados à reacção 2 ml de 2,0M de cloreto de oxalilo em diclorometano seguidos por uma gota 84 de DMF. A reacção foi agitada à temperatura ambiente em azoto durante 3 horas. Os compostos voláteis da reacção foram removidos sob vácuo e a amostra seca sob vácuo à temperatura ambiente durante 2 horas e 45 minutos e depois dissolvida em 5ml de diclorometano e adicionada de 0,15ml (1,72 mMol) de morfolina. A reacção foi agitada sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente durante 2 dias. A reacção foi dividida entre acetato etilo e 0,1N de ácido clorídrico, lavada em salmoura, seca sobre sulfato de magnésio para produzir 282 mg de resíduo. O produto da reacção foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica utilizando uma eluição do gradiente de 5% acetato etilo/ diclorometano a 30% acetato etilo/ diclorometano para produzir 157mg (60%) de um produto como um sólido amarelo amorfo. XH NMR (500 MHz, CIOROFÓRMIO-D) δ ppm 8.38 (s, 1 H) 7,86 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,73 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7, 57 - 7, 63 Cm, 2 H) 7, 45 - 7, 53 (m, 3 H) 6,92 (s, 1 H) 5,92 (d, J=113, 43 Hz, 1 H) 4,37 (d, J=14,04 Hz, 1 H) 3,95 (s, 3 H) 3,47 - 3,76 (m, 6 H) 3,38 (d, J=4,27 Hz, 2 H) 3,07 (t, J=7,48 Hz, 2 H) 2, 80 - 2, 92 (m, 1 H) 2,65 (t, J=7,48

Hz, 2 H) 1,87 -2,19 (m, 5 H) 1, 66 - 1, 86 (m, 4 H) 1,50 - 1,66 (m, 2 H) 1,15 - 1,50 (m, 5 H); MS m/z 580(MH+). 85

Exemplo 36

Ácido 13-ciclo-hexil-6[5-[3-(4-morfolinil)-3- oxopropil]-2-oxazolil]-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxílico. Ácido 7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclo-hexil-6-[5-[3-(4-morfolinil)-3- oxopropil]-2-oxazolil] - éster metílico (22.4mg, 0, 039mMol) silanolato trimetil potássio (75mg, 0,19mMol) foi colocado num balão 1 dram com uma vareta agitadora magnética e adicionado de 0,4ml de THF anidro. A reacção foi tapada em azoto agitada e à temperatura ambiente durante 22 horas. A reacção foi acidificada pela adição de ácido acético, diluído com acetonitrilo e purificada por HPLC PREP utilizando as seguintes condições para produção de 12,7mg (57%) de produto. %A= 10% acetonitrilo, 90% água, 0.1% TFA; %B= 90% acetonitrilo, 10% água, 0.1% TFA; Inicial %B= 30; Final % B=100; Gradiente= 15min; tempo de execução=20min; caudal= 25ml/min; Coluna= Phenomenex Luna 21,2mm x lOOmm SlO; ΧΗ NMR (500 MHz, CIOROFÓRMIO-D) δ ppm 8,52 (s, 1 H) 7,90 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,80 (dd, J=8,55, 1,22 Hz, 1 H) 7,65 (s, 1 H) 7,59 - 7, 64 (m, 1 H) 7, 44 - 7, 56 (m, 3 H) 7,01 (s, 1 H) 5,88 (d, J=13,43 Hz, 1 H) 5,46 (s, 4 H, 86 Η20/Η1 pico) 4,40 (d, J=13,12 Hz, 1 H) 3,51 - 3,69 (m, 6 H) 3, 34 - 3, 45 (m, 2 H) 3,10 (t, J=7,32 Hz, 2 H) 2,82 - 2,91 (m, 1 H) 2, 66 - 2, 73 (m, 2 H) 1,98 - 2,19 (m, 3 H) 1,87-1,99 (m, 1H) 1, 70 - 1, 85 (m, 2H) 1, 34 - 1, 65 (m, 3H) 1,15 - 1,34 (m, 3H) ; MS m/z 566 (MH+). Exemplo 37

N^n

13-ciclo-hexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-6-[5—[3—(4— morfolinil)-3-oxopropil]-2-oxazolil]-7H-indol[2]benzazepina-10-carboxamida. Ácido 7H-indol[2,l a][2]benzazepina-10-carboxilico, 13-ciclo-hexil-6-[5-[3-(4-morfolinil)-3-oxopropil]-2-oxazolil]- (75mg, 0,13mMol) foi dissolvido em l,5ml de THF. Foi adicionado carbonildiimidazol (28mg, 0,17mMol) à reacção e a reacção foi agitada em azoto à temperatura ambiente durante 40 minutos e depois aquecida em refluxo durante 40 minutos. A reacção foi arrefecida em azoto à temperatura ambiente e N,N-dimetilsulfamida ( (84mg, 0,68mMol) foi adicionada à reacção seguida por DBU (22uL, 0,15mMol). A reacção foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A reacção foi dividida entre 0,1 N ácido cloridrico e acetato etilo. A fase orgânica foi lavada com 0,1N de ácido cloridrico, colocada em salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. Os compostos voláteis foram removidos sob vácuo e 87 o resíduo foi purificado por HPLC Prep mediante as seguintes condições: Shimadzu. HPLC utilizando o software Discovery VP %A= 10% acetonitrilo, 90% água, 0,1 % TFA; %B= 90% acetonitrilo, 10% água, 0,1 % TFA; Inicial %B= 30; Final % B=100; Gradiente= 12min; tempo de execução=22min; Caudal= 25ml/min; Coluna= Waters Sunfire 19 x lOOmm S5; recolhido 49,6mg (55%) de produto como um sólido laranja com período de retenção = 10,6 min; XH NMR (500 MHz, CIOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,09 - 1,32 (m, 1 H) 1,32 - 1,61 (m, 3 H) 1, 68 - 1,87 (m, 2 H) 1,91 - 2,18 (m, 4 H) 2,69 - 2,79 (m, 2 H) 2,82 2,93 (m, 1 H) 3,05 (s, 6 H) 3,07 - 3,11 (m, 1 H) 3,14 (s, 1 H) 3,44 (d, J=4,58 Hz, 2 H) 3, 53 - 3,75 (m, 6 H) 4,40 (d, J=9,16 Hz, 1 H) 5,76 (d, J=14,04 Hz, 1 H) 6,97 (s, 1 H) 7,49 - 7,57 (m, 3 H) 7,62 (d, J=7,32 Hz, 1 H) 7,68 (d, J= 8,55 Hz, 1 H) 7,71 (s, 1H) 7,92 (d, J= 8,55 Hz, 1 H) 8,49 (s, 1 H) 9,99 (s, 1 H); MS m/z 672(MHl); MS m/z 670(ΜΗ)'.

Exemplo 38 O.

13-ciclo-hexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-6, 7-di- hidro-6-[5-[3-(4-morfolinil)-3-oxopropil]-2-oxazolil]-5H-indol [2]benzazepina-10-carboxamida. 7H-indol[2,1 88 a][2]benzazepina-10-carboxamida, 13-ciclo-hexil-N- [(dimetilamino)sulfonil]-6-[5-[3-(4-morfolinil)-3-oxopropil]-2-oxazolil]-(18mg, 0,027mMol) foi dissolvido numa mistura l,0ml de THF, e foi adicionado 0,5ml de metanol e 10% de paládio em carbono (7mg) . A reacção foi colocada em hidrogénio (atmosfera em balão) e agitada e à temperatura ambiente durante 22 horas. A reacção foi filtrada através de um tampão de celite e a celite foi lavada com metanol e THF. Os compostos voláteis do filtrado foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em metanol e purificado por HPLC Prep mediante as seguintes condições: HPLC Shimadzu prep. Utilizando o software

Discovery VP: %A= 10% metanol, 90% água, 0.1% TFA; %B= 90% metanol, 10% água, 0,1% TFA; Inicial %B= 35; Final % B=100; Gradiente= 30min; tempo de execução =50min; Caudal= 20ml/min; Coluna= YMC Pro Pack 20mm x 150mm S5; Período de Retenção do Produto= 29.4min.; XH NMR (500 MHz, CIOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,19 -1,32 (m, 1 H) 1,31 - 1,53 (m, 2 Η) 1 ,68 (d, J=12, 21 Hz, 1 Η) 1, 78 (d, J= =9, ,46 Hz , 2 H) 1 ,93 (d, J!=11,90 Hz, 1 H) 1, 97 - 2, 11 (m, 3 H) 2 , 55 - 2,75 (m, 2 H) 2,80 - 2,89 (m, 1 H) 2, 89 - 3 ,14 (m r 10 H) 3,16 - 3 ,24 (m, 1 H) 3 ,33 - 3,61 (m, 3 H) 3, 62 - 3, 74 (m, 5 H) 3 ,84 (dd, 1 H) 4 ,06 (dd, J =15,11, 5, 95 Hz, 1 H) 4, 80 (d, J= 15 ,26 Hz, 1 H) 6, 89-6 ,95 (m, 1 H) 7 ,45 (d, J =5 ,19 Hz , 4 H) 7 , 62 (d, J= 7,63 Hz, 1 H) 7, 90 (d, J =8, 54 Hz, 1 H) 8, 05 (s, 1 H) 9, 68 (s, 1 H) ; MS m/z 674(MH+). 89

Exemplo 39

Ácido 13-ciclo-hexil-6-[5-[(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]-1, 3,4-oxadiazol-2-il]-7H-indol[2,1-a] [2] benzazepina-10-carboxílico, éster metílico. Ácido 7H-indol[2,l-a][2]benzazepina-6,10-dicarboxílico, 13-ciclo-hexilo, éster 10-metílico, 6-hidrazida (720mg, l,68mMol) e 2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetimidato cloridrato de etilo (422mg, 2,05mMol) foi suspenso em 5,2 mL de isopropanol e diisopropitil-amino (DIEA) (4,4ml, 25,3mMol) foi adicionado à reacção. A reacção foi agitada durante 10 minutos e aquecida a aproximadamente 70°C em azoto durante 2 horas entes de se aumentar a temperatura da reacção para 80°C. Após 21 horas de aquecimento, a análise de HPLC da reacção apresentou aproximadamente 27% de conversão para o triazol ciclizado com aproximadamente 72% como intermediário não ciclizado. A reacção foi transferida para um balão de microondas de 20 ml e foram ainda adicionados 5ml de isopropanol à reacção. A reacção foi aquecida num microondas a 150°C durante 1 hora. Os compostos voláteis de reacção foram depois removidos sob vácuo e o resíduo misturado num funil separatório com acetato etilo e 1 N de ácido clorídrico. O resíduo da reacção não conseguiu ser dissolvido na fase orgânica e, deste modo, a maior parte da 90 fase aquosa foi esgotada e foi-lhe adicionada diclorometano. O pH da fase orgânica foi aumentado ao ser lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. Esta fase parece ajudar à dissolução dos sólidos. As fases orgânicas foram lavadas em salmoura e secas com sulfato de magnésio para produzir 905mg de um sólido amarelo-laranja. O produto de oxadiazol ((Rf= 0,55 em 25% acetato etilo em diclorometano) foi isolado utilizando cromatografia em coluna de gel de sílica por meio de eluição de um gradiente de 10% acetato etilo em diclorometano para 30% acetato etilo em diclorometano. Peso do produto = 182 mg como um sólido amarelo. Uma amostra analiticamente pura 164,6mg) foi obtida por trituração com metanol quente (2ml) e lavada com 2ml de metanol à temperatura ambiente. XH NMR (500 MHz, CIOROFÓRMIO-D) δ ppm 7,88 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,63 (t, J= 3,36 Hz, 2 H) 7, 46 - 7, 58 (m, 3 H) 5,94 (d, J=7,32 Hz, 1 H) 4,46 (d, J= 11,29 Hz, 1 H) 3,86 - 4,01 (m, 5 H) 3,38 (t, J=ll, 60 Hz, 2 H) 2, 75 - 2, 95 (m, 3 H) 2, 00 - 2, 23 (m, 4 H) 1, 88 - 2, 00 (m, 1 H) 1, 66 - 1, 85 (m, 5H) 1,51 - 1,66 (m, 2H) 1, 33 - 1, 50 (m, 4 H) 1,13 - 1,31 (m, 1H) ; MS m/z 538 (MH+) .

Exemplo 40

91 Ácido 13-ciclo-hexil-6-[5-[(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]-1H-1,2, 4-triazol-3-il]-7H-indol[2,1-a] [2] benzazepina-10-carboxílico e éster metílico. Partindo da reacção de mistura que descreve a preparação de ácido 7H-indol[2,1-a] [2] benzazepina-10-carboxilico, 13-ciclo-hexil-6-[5-[(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-, éster metílico, o composto em epígrafe foi isolado (Rf=0,17 em 25% acetato etilo em diclorometano) a partir da cromatografia em coluna de gel de sílica para produzir 476mg (53%) como um sólido amarelo. 1H NMR (500 MHz, CIOROFÓRMIO-D) δ ppm 8,38 (s, 1 H) 7, 75 - 7, 90 (m, 2 H) 7,68 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7, 56 - 7, 63 (m, 1 H) 7,50 - 7,56 (m, 1 H) 7,41 - 7,50 (m, 2 H) 5,91 (d, J= 12,21 Hz, 1 H) 4,26 (d, J= 11,90 Hz, 1 H) 3, 87 - 4, 02 (m, 5 H) 3,33 (t, J= 11,29 Hz, 2 H) 2,87 (s, 1 H) 2,76 (s, 2 H) 1,84 -2,17 (m, 6 H) 1, 68 - 1, 82 (m, 2 H) 1, 30 - 1, 66 (m, 8 H) 1,13 -1,29 (m, 2 H); MS m/z 537(MHl).

Exemplo 41

Ácido 13-ciclo-hexil-6-[l-metil-5[(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]-1H-1,2,4-triazol-3-il]-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, éster metílico; ácido 7H-indol[2,l-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclo-hexil-6-[5-[(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]-1 H-l,2,4-triazol- 92 3-il]-, éster metílico (167mg, 0,31 mMol) foi dissolvido em 3ml de DMF. Foi adicionado iodometano (39uL, 0,62mMol) à reacção seguido de hidreto de sódio(60% em óleo mineral, 0,47mMol). A reacção foi tapada em azoto e agitada e à temperatura ambiente durante 16 horas. Os compostos voláteis foram removidos sob vácuo e a reacção foi dividida entre acetato etilo e cloreto de amónio aquoso saturado. Extracto aquoso com acetato etilo. Combine as fracções orgânicas e lave as mesmas com cloreto de amónio saturado, coloque as mesmas em salmoura e seque com sulfato de magnésio para obter 174mg de um sólido amarelo acastanhado. Cromatografar o residuo de gel de silica utilizando 10% acetato etilo em diclorometano para obter lOOmg (58%) de produto. XH NMR (500 MHz, CIOROFÓRMIO-D) δ ppm 8.47 (s, 1 H) 7,85 (d, J=8, 55 Hz, 1 H) 7, 67 - 7,76 (m, 2 H) 7,60 (dd, J=5,19, 3,66 Hz, 1 H) 7, 49 - 7, 56 (m, 1 H) 7,41 - 7,49 (m, 2 H) 5,97 (d, J=13,12 Hz, 1 H) 4,35 (d, J=14,04 Hz, 1 H) 3, 90 - 3, 98 (m, 5 H) 3,87 (s, 3 H) 3,37 (t, J=ll,44 Hz, 2 H) 2, 84 - 2, 93 (m, 1 H) 2,68 (d, J-1,02 Hz, 4 H) 2,68 (d, J=7,02 Hz, 2 H) 1,89 - 2,18 (m, 6 H) 1, 67 - 1, 83 (m, 2 H) 1,64 (d, J=12,82 Hz, 2 H) 1,49 -1,61 (m, 3 H) 1,32 - 1,48 (m, 5 Η) 1,14-1,31 (m, 3 H).

Exemplo 42

93 Ácido 13-ciclo-hexil-6-[l-metil-5[(tetra-hidro-2H-piran4-il)metil]-1H-1,2,4-triazol-3-il]-7H-indol[2,1-a] [2]benzazepina-10-carboxílico. Ácido 7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxilico, 13-ciclo-hexil-6-[1-metil-5[(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]-1H-1,2, 4-triazol-3-il] , éster metílico (94mg, 0,17mMol) foi dissolvido em l,7ml de THF anidro e adicionado à reacção trimetilsilanoato de potássio(104mg, 0,81 mMol). A reacção foi tapada em azoto e agitada à temperatura ambiente durante 22 horas. A reacção foi interrompida com IN de ácido clorídrico e o produto extraído para acetato etilo, lavado em salmoura e seco com sulfato de magnésio. Os compostos voláteis foram removidos sob vácuo para produzir 89mg de produto bruto. O produto foi purificado por trituração com éter dietílico para produzir 59mg (64%). :H NMR (500 MHz, CIOROFÓRMIO-D) δ ppm 8,55 (s, 1 H) 7,89 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,78 (d, J=8,55 Hz, 2 H) 7,61 (dd, J=5, 34, 3,51 Hz, 1 H) 7,51 - 7,58 (m, 1 H) 7,46 (dd, J=5, 4 9, 3,36 Hz, 2 H) 5,97 (d, J=14,04 Hz, 1 H) 4,36 (d, J=13,43 Hz, 1 H) 3,94 (dd, J= 11,44, 3,51 Hz, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 3,38 (t, J=ll,29 Hz, 2 H) 2, 83 - 2, 96 (m, 1 H) 2,71 (d, J= 6,41 Hz, 2 H) 1,88- 2,25 (m, 6 H) 1,76 (d, J=ll,60 Hz, 2 H) 1,65 (d, J=ll,90 Hz, 2 H) 1,30 -1,59 (m, 6 H) 1,16 - 1,27 (m, 2 H); MS m/z 537(MH+). 94

Exemplo 43

13-ciclo-hexil-N-[(dimetilamino) Sulfonil]-6-[1-METIL-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]-lH-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxamida. Ácido 7H-indol[2,1-a] [2]benzazepina-10- carboxílico, 13-ciclo-hexil-6-[1-metil-5-[(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]-1H-1,2, 4-triazol-3-il]-(58mg; 0,11 mMol) foi dissolvido em 2ml de diclorometano que continha 2,0M de cloreto de oxalilo. Foi adicionada uma gota de DMF à mistura da reacção e a reacção foi agitada durante 2,5 horas em azoto. Os compostos voláteis foram removidos sob vácuo e os cloretos de ácido armazenados em azoto até necessário. N,N-dimetilsulfamida (45,7mg, 0,37mMol) foi dissolvido em 0,5ml de THF e foi adicionado 2-tert- butilimino-2-dietilamino-l,3- dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina (68,8uL, 0,238mMol). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante aproximadamente 15 minutos e depois os ácidos de cloreto acima indicados foram dissolvidos em lml de thf foi adicionado gota a gota através de uma seringa. A reacção foi tapada sob atmosfera de azoto e agitada durante 2 horas à temperatura ambiente, período após o qual o progresso da reacção foi monitorizado por HPLC. Foram ainda adicionados 95 à reacção Ν,Ν-dimetilsulfamida (20mg, 0,16mMol) e 2-tert- butilimino-2-dietilamina-l,3-' dimetilperhidro-1,3, 2- diazafosforina (46ul, Mmol) em 0,3mL de THF. A reacção foi ainda agitada durante mais 15 horas em azoto. A reacção foi dividida entre acetato etilo e 0,1M de ácido cítrico e lavada com 0,1M de ácido cítrico. A fase orgânica foi lavada em salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e os compostos voláteis foram removidos sob vácuo para produzir 125mg de um sólido castanho. 0 produto (4,3mg, 6%) foi isolado por HPLC Prep mediante as seguintes condições: HPLC Shimadzu Prep utilizando o software Discovery VP %%A= 10% metanol, 90% água, 0,1% TFA; %B= 90% metanol, 10% água, 0. 1% TFA Inicial %B= 35; Final % B=100; Gradiente = 30min;

Tempo de execução = 50min Caudal = 20ml/min; Comprimento de Coluna = YMC Pro Pack 20mm x 150mm S5. 1 H NMR (500 MHz, CIOROFÓRMIO-D) δ ppm 8,73 (s, 1H) 8,27 (s, 1 H) 7,91 (d, J= 8,55 Hz, 1 H) 7, 77 - 7, 88 (m, 2 H) 7,58 - 7,65 (m, 1 H) 7,44 - 7,57 (m, 5 H) 5,81 (d, J=14,34 Hz, 1 H) 4,41 (d, J=13,12 Hz, 1 H) 3,91 - 4,04 (m, 7 H) 3,32 - 3,44 (m, 2 H) 3,13 - 3,23 (m, 1 H) 3,07 (s, 6 H) 2,81 - 2,95 (m, 4 H) 1,85 - 2,16 (m, 7 H) 1, 67 - 1, 83 (m, 3 H) 1, 50 - 1, 65 (m, 4 H) 1,15 - 1,51 (m, 8 H) ; MS m/z 643 (MH+). 96

Exemplo 4 4

Ácido 13- ciclo-hexil-6-[5-[(tetra-hidro-2H)-piran-4-il) metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-7H-indol[2,1-a] [2] benzazepina-10-carboxílico. Ácido 7H-indol[2,1- a][2]benzazepina-10-carboxilico, 13-ciclo-hexil-6-[5-

[(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-éster metilico (156mg, 0,29mMol) foi dissolvido em THF anidro e foi adicionado à reacção trimetilsilanoato de potássio(198mg, 1,54 mMol). A reacção foi tapada em azoto agitada e à temperatura ambiente durante 19 horas. A reacção foi dividida entre acetato etilo e 0,1 N ácido clorídrico. A reacção foi extraída com acetato etilo e as fases orgânicas combinadas e lavadas em salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e os compostos voláteis removidos sob vácuo para produzir 166mg de material bruto. Aproximadamente 87mg da reacção bruta foi dissolvida numa mistura de metanol/acetonitrilo/DMF e sujeitas a purificação por HPLC utilizando as seguintes condições: %A= 10% acetonitrilo, 90% água, 0.1% TFA; %B= 90% acetonitrilo, 10% água, 0.1% TFA; Inicial %B= 30; Final % B=100;

Gradiente= lOmin; Tempo de execução=15min; Caudal= 25ml/min; Coluna= Phenomenex Luna 21.2mm x lOOmm s 10; Período de retenção de ácido 7H-indol[2,1-a] [2]benzazepina- 97 10-carboxilico, 13-ciclo-hexil-6-[5-[(tetra-hidro-2H-piran- 4- il ) meti 1] -1,3 ,4- -oxadiazol- 2—i 1 ] - foi . de 9 ',9 minutos. XH NMR (500 MHz, ClOROFÓRMIO -d; ι δ ppm 8, 48 (s, 1 H) 7, 91 (d, J= 8, 55 Hz I 1 H) 7, ,80 (dd, J= 8,55, 1 , 53 Hz , 1 H) 7, 61-7 , 68 (m -r 2 H) 7 ,49 - 7, 58 (m, 3 H) 5, 96 (d, J= 13, 12 Hz, 1 H) 4, 48 (d, J= =8,24 Hz, 1 H) 3, 96 (dd, J= dl, 44, 3, • 20 Hz, 2 H) 3, 33 - 3, 44 (m, 3 H) 2, 81 - 2,92 (m , 3 H) 2, 01 - 2 ,20 (m , 4 H) 1 ,90 - 2 ,01 (m, , 1 H) 1, 65 - 1, 84 (m , 4 H) 1, 51 -1, 62 (m, 1 H) 1,32 - 1, 52 (m, 5 H) 1,16 - 1, 29 (m, . 1 H) ; MS m/ z 524(Mti4); MS m/z 522 (M-H)'. Exemplo 45

Acido 13-ciclo-hexil-6-(furan-3-il)-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxílico. Fase 1: Hidreto de sódio (44mg de 95%, 1,74 mmol) foi adicionado a uma solução gelada de 3-ciclo-hexil-2-(2-vinifenil) lH-indolo-6-carboxilato de metilo (0,500mg, l,34mmol) em THF (6ml). Quando a evolução do hidrogénio diminui, adicionou-se 2,3-dibromoprop-l-eno (402 mg, 2,01 mmol) numa fracção única. A reacção continuou a ser agitada a 0°C durante 2 horas e depois a 22°C durante 24 horas. A solução foi concentrada e o residuo cromatografado em Si02 com éter de petróleo acetato etilo (10:1) utilizando a técnica relâmpago para se obter 1- (2-bromoalil)-3-ciclo-hexilo-2-(2-vinilfenil) -1H-indolo-6-carboxilato de metilo (285 mg, 44,5 %) como um 98 sólido tipo goma. MS m/z 479 (MH+). Fase 2:

Tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (38 mg, 0,033 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada e desgaseifiçada de 1-(2-bromoalil)-3-ciclo-hexil-2-(2-vinilfenil)-lH-indolo-6-carboxilato de metilo (157 mg, 0,33 mmol), 3-ácido furilborónico (54,5 mg, 0,49 mmol), LiCI (55 mg, 0,66 mmol) em etanol (2 mL) e tolueno (2mL) contendo 1M carbonato de sódio aquoso (0.82 mL, 0,82 mmol). A mistura foi aquecida em refluxo durante 1 hora, arrefecida e dividida entre acetato etilo e água. A camada orgânica foi lavada (água, salmoura) e seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto é purificado numa placa de camada fina de ácido sílico. A placa foi eluída com acetato hexano-etilo (10:1) para resultar em 3-ciclo-hexil-l-(furan-3-il)-2-(2-vinilfenil)-1—indolo-6-carboxilato de metilo como uma goma (57mg, 37%). MS m/z 466 (MH+) ; NMR (500 MHz, CIOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,15-1,89 (m, 10 H) 2,42 - 2,53 (m, 1 H) 3,91 (s, 3 H) 4,25 (s, 1 H) 4,48 (d, J=17,40 Hz, 1 H) 4,82 (d, J=17,40 Hz, 1 H) 4,82 (d, J=17,40 Hz, 1 H), 5,09 -5,17 (m, 2 H) 5,69 (d, J=17,70 Hz, 1 H) 6, 34 - 6, 47 (m, 2 H) 7,18 - 7,23 (m, 2 H) 7,28 (t, J=7,93 Hz, 1 H) 7,32 (t, J=1, 68 Hz, 1 H) 7,42 (t, J= 7,63 Hz, 1 H) 7,69 (d, J= 7,63 Hz, 1 H) 7, 79 - 7, 85 (m, 2 H) 8,00 (s, 1 H) . Fase 3: Foi adicionado um catalisador de Grubb de segunda geração (10 mg) a uma solução de 3—ciclo-hexil-1-(furan-3-il)-2-(-2-vinilfenil)-lH-indolo-6-carboxilato de metilo (47 mg) em cloreto de metileno (8mL). A solução foi agitada em refluxo durante 18 horas e concentrada para secagem. O resíduo foi purificado numa placa preparativa de ácido sílico. A placa foi eluída com acetato hexanos-etilo (10:1). O produto que continha a banda foi extraído e o extracto foi concentrado. 99

Com a purificação numa segunda placa de camada fina conseguiu obter-se ácido 13-ciclo-hexil-6-(furan-3-il)-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxilico com um sólido dourado (17mg, 39%). MS m/z 438 (MH+) ; XH NMR (300 MHz, CIOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,11 - 2,16 (m, 10 H) 2,78 - 2,95 (m, 1 H) 3,94 (s, 3 H) 4,34 - 4,49 (m, 1 H) 5,00 - 5,15 (m, 1 H) 6,60 (s, 1 H) 6,93 (s, 1 H) 7,38 - 7, 45 (m, 4 H) 7,55 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,70 (dd, J=8,42, 1,46 Hz, 1 H) 7,81 -7,88 (m, 2 H) 8,17 (s, 1 H). Fase 4: Uma mistura do éster anterior (17mg) em THF (250 pL), metanol (250 pL) , e 1,0 N NaOH (200pL) foi aquecida a 100°C num aparelho de microondas durante 15 minutos. A solução resultante foi arrefecida e acidificada com diluição HC1 para precipitar o ácido em epígrafe como um sólido dourado. MS m/z 424 (MH+).

Exemplo 46

13-ciclo-hexil-3-(metoxi)-6-(5-metoxi-3-oxopropil)-1,3-oxazol-2-il)-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxilato de metilo. 13-ciclo-hexil-3-(metiloxi)-6-(( (5-(metiloxi)-2,5-dioxopentil)amino)carbonil)-7H-indol[2,1-a] [2]benzazepina-10-carboxilato de metillo (l,60g, 2,79mMol) 100

foi suspensa em 38ml de tolueno em conjunto com oxicloreto de fósforo (0,58mL, 6,34mMol). A mistura foi aquecida em refluxo em azoto durante 3 horas, arrefecida e vertida para um funil separatório que continha gelo e uma solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com solução saturada de bicarbonato de sódio, separada e seca sobre sulfato de magnésio. A remoção dos compostos voláteis e a secagem sob vácuo produziu o produto em epígrafe de modo quantitativa (l,55g). 1H NMR (500 MHz, ClOROFÓRMIO-d) δ ppm 1.27 ' d H, br. s. ),1 ,36 - 1,45 (2 H, m) , 1,59 (2 H , br, s, ) , 1, 78 (2 H, d, J= 9, 77 Hz) , 1,96 (1 H, br, s, ) , 2, 06 (2 H, br, s,), 2, 71 (2 H, t, J=7, 48 Hz) , 2,81 - 2, 90 d H, m) , 3, 04 (2 H, t, J= 7, 32 Hz) , 3,70 (3 H, s), 3, 95 (3 H, s) , 3,98 (3 H, s), 4, 37 (1 H, d ., J=ll .,60 Hz), 5, 93 d H, d, J =12,51 Hz), 6, 91 (1 H, s) , 7,02 ( 1 H, d, J = 2,75 Hz) , 7, 07 (1 H , dd, J =8, 70, 2, 59 Hz) , 7, 53 (2 H, s), 7,74 d H, d, J= 8,55 Hz), 7, 85 d H, d, J=8,55 Hz), 8,38 (1 H, s) . Análise HPLC: HPLC Shimadzu Analítico utilizando o software Discovery VP: %A= 10% metanol, 90% água, 0,1% ácido trifluoracético %B= 90% metanol, 10% água, 0,1% ácido trifluoracético; Inicial %B= 50; Final % B=100; Gradiente = 5 min; Tempo de execução = 6 min; Caudal = 5 ml/min; Comprimento da Coluna = Phenomenex Luna, 3,0mm x 50mm, S10; Período de retenção=4,48 min, pureza 96%. Espectrometria de Massa por Injecção em Fluxo MS m/z 555 (MH+). 101

Exemplo 4 7

Acido 13- (2- (13-ciclo-hexil-3-metoxi-10- (metoxicarbonil)-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-6-il)-1,3-oxazol-5-il) propanóico. 13-ciclo-hexil -3-(metoxi) -6-(5-metoxi-3-oxopropil)-1,3-oxazol-2-il)-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxilato de metilo (l,53g, 2,92mMoi) foi dissolvido em 20mL de THF e foram adicionados 5,8mL de uma solução de 1,0M hidróxido de tetrabutilamónio em metanol. A reacção foi agitada sob uma atmosfera de azoto durante 2 horas para conclusão. A reacção foi dividida entre acetato etilo e IN ácido clorídrico aquoso. A camada de acetato etilo foi lavada com IN ácido clorídrico e depois as camadas aquosas foram combinadas e novamente extraídas com acetato etilo. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas sequencialmente com IN de ácido clorídrico, colocada em salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. Os compostos voláteis foram removidos sob vácuo para produzir um sólido/espuma amarela amorfa (l,54g). 1H NMR (500 MHz, CIOROFÓRMIO- d) δ ppm 1,21 - 1,31 (2 H, m) , 1,32 - 1,50 (2 H, m), 1,56 (1 H, br, s,), 1,72 - 1,82 (2 H, m) , 2,01 (1 H, br, s,) , 2,03 - 2,13 (3 H, m), 2,76 (2 H, d, J=6,41 Hz), 2, 80 - 2, 89 (1 H, m), 3,13 (2 H, t, J=6,26 Hz), 102 3,92 (3 H, s), 4,00 (3 Η, s) , 4,40 (1 Η, d, J=12,82 Hz), 5,81 (1 H, d, J=16,17 Hz), 6,92 (1 H, s) , 7,01 - 7,09 (0 H, m), 7,03 (1 H, d), 7,07 (1 H, dd) , 7,53 (1 H, d, J=8,55

Hz), 7,73 (2 H, s), 7,86 (1 H, d, J=8,55 Hz), 8,40 (1 H, s) . Análise HPLC: HPLC Shimadzu Analítico utilizando o software Discovery VP: %A= 10% metanol, 90% água, 0,1% ácido trifluoracético %B= 90% metanol, 10% água, 0,1% ácido trifluoracético ; Inicial %B= 50; Final % B=100; Gradiente = 5 min; Tempo de execução = 6 min; Caudal = 5 ml/min;

Comprimento da Coluna = Phenomenex Luna, 3,0mm x 50mm, S10. Período de retenção= 4,1 min, pureza 97%. Espectrometria de Massa por Injecção em Fluxo MS m/z 541 (MH+) , m/z 539 (MH-) .

Exemplo 48

13-ciclo-hexil-3-(metoxi)-6-(5-(3-(4-morfolinil)-3-oxopropil)-1,3-oxazol-2-il)-7H-indol[2,1-a] [2]benzazepina-10-carboxilato de metilo. Ácido 3-(2-(13-ciclo-hexil-3-metoxi-10-(metoxicarbonil)-7H-indol[2,1-a][2]benzazepin-6-il)-1,3-oxazol-5-ilol) propanóico (1,52 2g, 2,82mMol) foi dissolvido em 28mL de THF e foi adicionado à reacção 103 carbonildiimidazol (548mg, 3,38mMol). A reacção foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente em azoto e depois aquecida para refluxo em azoto durante 1 hora. A reacção foi arrefecida e adicionada de morfolina ((0,3mL, 3,44mMol). A reacção foi agitada em azoto durante 2 horas. Os compostos voláteis de reacção foram removidos sob vácuo e o residuo foi dividido entre acetato etilo e IN de ácido clorídrico. A solução aquosa foi extraída com acetato etilo e as fases orgânicas combinadas e lavadas sequencialmente com IN de ácido clorídrico e salmoura, secas sobre sulfato de magnésio para produzir l,62g de produto bruto. O composto em epígrafe foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica através da eluição de um gradiente de 50% acetato etilo/ diclorometano a 65% acetato etilo/ diclorometano para produzir l,28g (74%) de um produto como um sólido amarelo amorfo. :H NMR (500 MHz, ClOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,27 d H, br , s ,)1 ,401,53 - 1, 62 i (2 H, m), 1,59 (2 H, br, s,), 1, 78 (2 H, d, J= 9, 77 Hz) , 1, 95 (1 H, br, S,), 2; ,05 (2 H, br, s ,), 2, 66 (2 H, t :, J= --Ί, 48 1 Hz), 2, 86 - 2,90 i (1 H / m) , 3,09 (2 H, t, J= 7,32 : Hz) , 3, 36 (2 : h, s), LO OA CO (3 H , s) , 3, 98 (3 H, s), r ^ 1,37 (1 H , d, J=ll , 60 Hz) , 5,93 d H, d, J=12, 51 Hz) 6, 91 ( 1 H, , s) , 7, 02 d H, d, J= 2, 75 Hz) 3, 933 , 96 d H, dd, J=8, 70, 2,75 Hz), 7,53 (2 H, S), 7,74 d H, d, J= 8,55 Hz), 7, 85 d H, d, J=l 3, 55 Hz), 8, ,38 d H, s) . LC-MS: HPLC Shimadzu Analítico utilizando o software Discovery VP: %A= 10% metanol, 90% água, 0,1% ácido trif luoracético %B= 90% metanol, 10% água, 0,1 % ácido trifluoracético ; Inicial %B= 0; Final % B=100; Gradiente = 2 min; Tempo de execução = 4 min; Caudal = 5 ml/min; Comprimento da Coluna = Phenomenex Luna, 104 3,0mm x 50mm, S10. Período de retenção = 2,93 min; MS m/z 610(MH+) .

Exemplo 49

13-ciclo-hexil-3-(metoxi)-6-(5-(3-(4-morfolinil)-3-oxopropil)-1,3-oxazol-2-il)-6,7-di-hidro-5H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxilato de metilo. 13-ciclo-hexil-3-(metoxi)-6-(5-(3-(4-morfolinil)-3-oxopropil)-1, 3-oxazol-2-il)-7H-indol[2,1-a] [2]benzazepina-10-carboxilato de metilo (610mg, l,00mMol)) foi dissolvido em 15ml de THF e 5ml de metanol. A esta reacção foram adicionados 83 mg de 10% de paládio em carbono. A reacção foi colocada sob uma atmosfera de hidrogénio (latm, pressão com balão) Os compostos voláteis foram removidos do filtrado sob vácuo para produzir 569mg (93%) do composto em epígrafe como um sólido amarelo. LC-MS: HPLC Shimadzu Analítico utilizando o software Discovery VP: %A= 10% metanol, 90% água, 0,1 % ácido trif luoracético %B= 90% metanol, 10% água, 0,1 % ácido trifluoracético ; inicial %B= 50; Final % B=100; Gradiente = 3 min; Tempo de execução = 4 min; Caudal = 5 ml/min; Comprimento da Coluna = Phenomenex 105

Luna, 3,0mm x 50mm, S10. Período de retenção = 2,55 min; MS m/z 612(MH+).

Exemplo 50

Ácido 13-ciclo-hexil-3-(metoxi)-6-(5-(3-(4- morfolinil)-3-oxopropil)-1,3-oxazol-2-il)-6,7-di-hidro-5H-indol[2,l-a][2]benzazepina-10-carboxílico. 13-ciclo-hexil-3-(metoxi)-6-(5-(3-(4-morfolinil)-3-oxopropil)-1,3-oxazol-2-il)-6,7H-di-hidro-5H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxilato de (560mg, 0,92mMol)) foi dissolvido em THF e foi adicionado trimetilsilanolato de potássio (585mg, 4,56mMol). A reacção foi agitada sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente durante 20 horas. Foi adicionado à reacção IN ácido clorídrico aquoso. A reacção foi extraído com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada em salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e os compostos voláteis foram removidos sob vácuo para produzir 585mg de uma espuma amarela amorfa. LC-MS: HPLC Shimadzu Analítico utilizando o software Discovery VP: %A= 10% metanol, 90% água, 0,1% ácido trifluoracético %B= 90% metanol, 10% água, 0,1% ácido trifluoracético ; Inicial %B= 50; Final % B=100; Gradiente = 5 min; Tempo de execução = 6 min; Caudal = 5 106

ml/min; Comprimento da Coluna = Phenomenex Luna, 3,0mm x 50mm, S10. Período de retenção= 4,05 min, MS m/z 598 (NH+), 1195 (2M+H)\

Resolução quiral de ácido 13-ciclo-hexil-3-(metoxi)-6-(5-(3-(4-morfolinil)-3-oxopropil)-1,3-oxazol-2-il)-6, 7-di-hidro-5H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxilico. Condições: Coluna analítica Chiralpak AD-H, . 6mm x 250mm, 5um; fase móvel 35% (0,1%TFA) metanol em dióxido de carbono; Temperatura= 35 °C; Caudal= 2.0ml/min para 16min.; UV monitorizado 0 213nm; Injecção: 5uL de aproximadamente 1 mg/mL de solução em etanol. Período de retenção de Isómero A: 5,96min; Período de retenção de Isómero B: ll,65min. Separação Quiral Prep: Chiralpak AD-H, .30mm x 250mm, 5um; fase móvel 65% dióxido de carbono, 35% metanol com 0,1% ácido trifluoracético; Temperatura: 35°C; Pressão: 150 bar; Caudal: 70ml/min; UV: 213nm; Pico 1 Isómero A: 7,20 min a 9,20min; Pico 2 Isómero B: 12,4min a 16,6 min. De 498mg de racemato, foram obtidos 216mg de Isómero A e 231 mg e Isómero B.

Exemplo 51

107 Ácido 13-ciclo-hexil-3-(metoxi)-6-(5-(3-(4- morfolinil)-3-oxopropil)-1,3-oxazol-2-il)-6,7-di-hidro-5H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxílico. (Pico 1 Isómero Quiral A) . 1h NMR (500 MHz, CIOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,20 - 1, 52 (m, 3,3 H) 1,68 (t, J=12,97 Hz, 1,1 H) 1,79 (d, J=8,55 Hz, 2 H) 1,88 - 2,12 (m, 4 H) 2,46 (t, J= 7,32 Hz, 1,4 H) 2,71 (t, J=7,63 Hz, 0,5 H) 2, 79 - 2, 88 (m, 1 H) 2,88 - 3,11 (m, 3,5 H) 3,15 (dd, J=12, 97, 5, 95 Hz, 0,8 H) 3,19 -3,31 (m, 1,4 H) 3,45 - 3,75 (m, 6,3 H) 3,84 (s, 0,7 H) 3,87 - 3,95 (m, 3 H) 3, 94 - 4,03 (m, 0,5 H) 4,07 (dd, J=15,ll, 5,34 Hz, 0,8 H) 4,81 (d, J= 14,95 Hz, 0,9 H) 6,82 - 6,97 (m, 1,4 H) 6, 97 - 7,04 (m, 1,5 H) 7,3 8 (t, J=7,63 Hz, 1 H) 7, 72 - 7, 84 (m, 1 H) 7, 85 - 7, 93 (m, 1 H) 7, 98 - 8, 08 (m, 0,7 H) 8,22 (s, 0,2 H). Análise HPLC: HPLC Shimadzu

Analítico utilizando o software Discovery VP: %A= 10% metanol, 90% água, 0,1 % ácido trifluoracético %B= 90% metanol, 10% água, 0,1 % ácido trifluoracético; Inicial %B= 50; Final % B=100; Gradiente = 5 min; Tempo de execução = 6 min; Caudal = 5 ml/min; Comprimento da Coluna = Phenomenex Luna, 3,0mm x 50mm, S10; Periodo de retenção=4,48 min, pureza 98%. Espectrometria de Massa por Injecção em Fluxo MS m/z 598(MH+), m/z 596(MH+). 108

Exemplo 52

Ácido 13-ciclo-hexil-3-(metoxi)-6-(5-(3-(4- morfolinil)-3-oxopropil)-1,3-oxazol-2-il)-6,7-di-hidro-5H-indol[2,1-a] [2]benzazepina-10-carboxílico (Pico 2 - Isómero Quiral B). Análise HPLC: HPLC Shimadzu Analítico utilizando o software Discovery VP: %A= 10% metanol, 90% água, 0,1% ácido trifluoracético %B= 90% metanol, 10% água, 0,1% ácido trifluoracético ; Inicial %B= 50; Final % B=100; Gradiente = 5 min; Tempo de execução = 6 min; Caudal = 5 ml/min; Comprimento da Coluna = Phenomenex Luna, 3,0mm x 50mm, S10. Período de retenção= 3,18 min, pureza 99%. Espectrometria de Massa por Injecção em Fluxo MS m/z 598 (MH+) , m/z 596 (MH') . 109

Exemplo 53

13- Ciclo-hexil- N-((dimetilamino)sulfonil)-3-metoxi-6-(5-(3-(4-morfolinil)-3-oxopropil)-1, 3-oxazol-2- il)-6,7-di-hidro-5H-indolo-[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxamida (Isómero B). Ácido 13-ciclo-hexil-3-(metoxi)-6-(5-(3-(4-morfolinil)-3-oxopropil)-1,3-oxazol-2-il)6,7-di-hidro-5H-indol[2,1-a] [2]benzazepina-10-carboxílico (Pico 2 - Isómero Quiral B) (lOOmg, 0,17mMol) foram dissolvidos em 1.9ml de THF anidro e foi adicionado carbonildiimidazol (37,1 mg, 0,23mMol). A reacção foi agitada sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente durante 1 hora e aquecida sob refluxo durante 1 hora sob azoto. A reacção foi arrefecida sob azoto e dimetil sulfamida (145mg, 1,17 mMol) e foi adicionado à reacção DBU (27,5uL, 0,18mMol). A reacção foi aquecida a 50°C sob uma atmosfera de azoto durante 4 horas e depois arrefecida à temperatura ambiente e analisada por meio de HPLC para efeitos de desenvolvimento. A reacção foi aquecida por mais 2,5 horas a 50°C e uma vez mais monitorizada por HPLC. Foram adicionados à reacção dimetil sulfamida (100 mg) e dbu e a reacção foi aquecida sob refluxo durante 3 horas sob azoto. O calor foi removido e a reacção arrefecida à temperatura ambiente e agitada de um 110 dia para o outro. A reacção foi dividida entre acetato etilo e IN ácido clorídrico aquoso e a fase aquosa extraída com acetato etilo. As fases orqânicas foram combinadas e lavadas sequencialmente com IN de ácido clorídrico, colocadas em salmoura e secas sobre sulfato de magnésio. A remoção dos compostos voláteis sob vácuo deixou 209mg do produto bruto, o qual foi purificado por HPLC de fase reversa sob as seguintes condições: HPLC Shimadzu Prep utilizando o software Discovery VP: %A= 10% metanol, 90% água, 0,1 % TFA; %B= 90% metanol, 10% água, 0,1% TFA; Inicial %B= 50; Final % B=100; Gradiente = 15min; Tempo de execução =15min; Caudal= 45ml/min, Coluna= Waters Sunfire 30mm x lOOmm; Pico da Recolha 8,2min a 9,1 min; O composto em epígrafe foi isolado como um sólido incolor, 71,2 mg (60%). XH NMR (500 MHz, CIOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,25 (q, J= 12 ,82 Hz, 1,2 Η) 1 ,31 • 1,53 (m, 2,1 H) 1,58- 1,85 (m, 3, 2 Η) 1 , 86 - 2,12 (m, 4 ,2 H) 2, 54 -2,76 (m, 2, 1 H) 2, 81 2, 99 (m, 3, 3 H) 2,99- 3, 12 (m, 7,3 H ) 3,14 - 3, 24 1 (m, 1 H) 3, 34 - 3, 61 (m, 3,1 H) 3, 60 - 3, 73 (m, 5,3 H) 3, 72 - 3, 82 (m 0, 9 H) 3,84 (s, 0 ,6 H) 3,90 (s, 2,5 H) 4,02 (dd, J= 14 ,95, 6,1( D Hz, 0,9 H) 4 ,77 - 4,92 (m, 1,3 H) 6, .78 - 6, 87 (m f 1 H) 6,88 - 7,05 (m r 2 H) 7,30 - 7,51 (m, 1, 2 H) 7, 64 (dd, J=8, 39, 1,37 Hz, 0, 8 H) 7, 81 - 7,95 (m, 1, 0 H) 8, 01 - 8,21 (m, 1 H) 8,67 (s, 0,2 H) 9,86 (s, 0,8 H) . Análise HPLC: HPLC Shimadzu Analítico utilizando o software

Discovery VP: %A= 10% metanol, 90% água, 0,1% ácido trifluoracético %B= 90% metanol, 10% água, 0,1% ácido trifluoracético ; Inicial %B= 50; Final % B=100; Gradiente = 5 min; Tempo de execução = 6 min; Caudal = 5 ml/min; Comprimento da Coluna = Phenomenex Luna, 3,0mm x 50mm, S10. Período de retenção= 3,03 min, pureza 111 99%. Espectrometria de Massa por Injecção em Fluxo MS m/z 704 (MH+), 726 (M+Na)+, m/z 702 (M-H)". Pureza Quiral: Coluna:

Coluna analítica Chiralacel OJ-H, 4,6mm x 250mm, Fase móvel 12% metanol em dióxido de carbono; Temp: 35°C; Caudal: 2,0ml/min durante 40min; Monitorização UV = 213nm;

Injecção: 5uL de aproximadamente uma solução de lmg/mL em etanol; Período de retenção: 32.5min, pureza= 100% EE=99,9%.

Exemplo 54

13- Ciclo-hexil- N-( (dimetilamino)sulfonil)-3- metoxi--6-(5-(3-(4-morfolinil)-3- oxopropil)-1,3- oxazol-2- il)-6,7-di-hidro-5H-indolo-[2,1-a] [2]benzazepina-10-carboxamida (Isómero A). O mesmo procedimento para preparação do enantiómero acima excepto ácido 13-ciclo-hexil-3-(metoxi)-6-(5-(3-(4-morfolinil)-3-oxopropil)-1,3-oxazol-2-il)-6,7-di-hidro-5H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxílico (Pico 1 - Isómero Quiral A) foi utilizado como material de partida. Análise HPLC: HPLC Shimadzu Analítico utilizando o software Discovery VP: %A= 10% metanol, 90% água, 0,1% ácido trifluoracético %B= 90% metanol, 10% água, 0,1 % 112 ácido trifluoracético ; Inicial %B= 50; Final % B=100; Gradiente = 5 min; Tempo de execução = 6 min; Caudal = 5 ml/min; Comprimento da Coluna = Phenomenex Luna, 3,0mm x 50mm, S10. Periodo de retenção= 3,03 min, pureza 99%; Espectrometria de massa por Injecção de Fluxo: MS m/z 704 (MH+), 726(M+Na)+, m/z 702 (M-H)". Pureza Quiral:

Coluna: Coluna analítica Chiralacel OJ-H, 4,6mm x 250mm, Fase móvel 12% metanol em dióxido de carbono; Temp: 35°C; Caudal: 2.0ml/min durante 40 min; monitorização UV =213nm; Injecção: 5uL de aproximadamente 1 mg/mL de solução em etanol. Periodo de retenção: 27.1 min, pureza= 100% EE>99,9% .

Exemplo 55 í=\

13-ciclo-hexil-3-metoxi-6-(1,3-oxazol-2-il)-7H-indol[2,1-a] [2]benzazepina-10-carboxilato de metilo. 13-ciclo-hexil-3-(metiloxi)-6-(((2-(oxoetil)amino)carbonil)-7H-indol[2,1-a] [2]benzazepina-10-carboxilato de metilo (410mg, 0,84mMol) foi dissolvida em lOml de THF num tubo reactor de microondas com uma vareta de agitação. Reagente Burgess, (602mg, 2,53mMol)(metoxicarbonilsulfonil) hidróxido de tritilamónio, foi adicionado sal interior ao balão da reacção. A reacção foi colocada sob uma atmosfera 113 de azoto e aquecida num microondas durante 1 minuto a 100 watts. A reacção foi monitorizado por HPC1 e foi adicionado à reacção Reagente Burgess adicional (200mg, 0, 84mMol). A reacção foi ainda aquecida durante 1 minuto a 100 watts. A reacção foi dividida entre acetato etilo e IN ácido clorídrico aquoso. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas foram combinadas e lavadas sequencialmente com IN de ácido clorídrico, colocadas em salmoura e secas sobre sulfato de magnésio e os compostos voláteis removidos sob vácuo para se obter 0,71g de produto bruto. O composto em epígrafe foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica através da eluição de um gradiente de 0% acetato etilo em diclorometano a 15% acetato etilo em diclorometano para produzir 150mg (38%) como um sólido amarelo. XH NMR (500 MHz, ClOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,27 (1 H, br, s, ) , 1, 32 - 1, 50 (2 H, m) , 1,57 (1 H, br, s,), 1,78 (2 H, d, J=9,77 Hz), 1,95 (1 H, br, s,), 2,07 (3 H, br, s,), 2,71 - 2,98 (1 H, m), 3,94 (3 H, s) , 3,97 (3 H, s), 4,43 (1 H, br, s,), 5,92 (1H, br,s,), 7,03 (1H, d, J=2,44 Hz), 709 (1H, dd, J=8, 70, 2, 59 Hz), 7,29 (1 H, s) , 7,55 (1 H, d, J=8,55 Hz), 7,68 (2 H, d, J=10, 99 Hz), 7,74 (1 H, dd, J=8, 55, 1,22 Hz), 7,86 (1 H, d, J= 8,55 Hz), 8,38 (1 H, s) . Análise HPLC: HPLC Shimadzu Analítico utilizando o software Discovery VP: %A= 10% metanol, 90% água, 0,1% ácido trifluoracético %B= 90% metanol, 10% água, 0,1% ácido trifluoracético ; Inicial %B= 50; Final % B=100; Gradiente = 5 min; Tempo de execução = 6 min; Caudal = 5 ml/min; Comprimento da Coluna = Phenomenex Luna, 3,0mm x 50mm, S10. Período de retenção= 4,43 min, pureza 97%. ; Espectrometria de Massa por Injecção em Fluxo MS m/z 469 (MH+). 114 Exemplo 56 ΓΛ

Ácido 13-ciclo-hexil-3-metoxi-6-(1,3-oxazol-2-il)-7H-indol[2,l-a][2]benzazepina-10-carboxílico. 13-ciclo-hexil-3-(metoxi)-6-(1,3-oxazol-2-il)-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxilato de metilo (75,4mg, 0,16mMol)) foi dissolvido em 2ml de THF e foi adicionado à reacção trimetilsilanolato de potássio (103mg, 0,80mMol). A reacção foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto durante 19 dias. A reacção foi dividida entre acetato etilo e IN ácido clorídrico aquoso. A fase orgânica foi lavada com sequencialmente com IN de ácido clorídrico aquoso e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e os compostos voláteis foram removidos em vácuo para produzir 68mg (93%) de um sólido amarelo. 1H NMR (500 MHz, ClOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,18 - 1,33 (1 H, m) , 1,36 - 1,45 (2 H, m), 1,58 (1 H, br, s,), 1,79 (2 H, d, J=10,07 Hz), 1,96 (1 H, br, s,), 2,08 (3 H, br, s,) , 2,88 (1 H, t, J=12,05 Hz), 3,94 (3 H, s), 4,44 (1 H, br, s,), 6,00 (1 H, br, s,), 7,04 (1 H, d, J= 2,75 Hz), 7,09 (1H, dd, J=8,70, 2,59 Hz), 7,31 (1H, s), 7,56 (1 H, d, J=8,8 5 Hz), 7,65 (1 H, s), 7,68 (1 H, s), 7,82 (1 H, dd, J=8,55, 1,22 Hz), 7,90 (1 H, d, J=8,55 Hz), 8,54 (1 H, s) . Análise HPLC: HPLC Shimadzu Analítico utilizando o software Discovery VP: %A= 115 10% metanol, 90% água, 0,1% ácido trifluoracético %B= 90% metanol, 10% água, 0,1% ácido trifluoracético; Inicial %B= 50; Final % B=100; Gradiente = 5 min; Tempo de execução = 6 min; Caudal = 5 ml/min; Comprimento da Coluna = Phenomenex Luna, 3,0m x 50mm S10; Periodo de retenção= 3,83 min, pureza 96%. ; Espectrometria de Massa por

Injecção em Fluxo MS m/z 455(MH), m/z 453(M-H).

Exemplo 57 f=\

13-ciclo-hexil-n-((dimetilamino)sulfonil)-3-metoxi-6-(1, 3-oxazol-2-il)-7H-indol[2,1-a] [2]benzazepinal0-carboxamida. Ácido 13-ciclo-hexil-3-metoxi-6-(1,3-oxazol-2-il)-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxílico (63mg, 0,14mMol)) foi dissolvido em l,7ml de THF e foi adicionado à reacção carbonildiimidazol (31 mg, 0,19mMol). A reacção foi agitada sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente durante 1 hora e depois aquecida sob refluxo durante 1 hora. A reacção foi arrefecida sob uma atmosfera de azoto e foi adicionada dimetilsulfamida (91 mg, 0,73mMol) seguida de DBU (23uL, 0,15mMol). A reacção foi aquecida até50°C sob uma atmosfera de azoto durante 4 horas, arrefecida sob azoto e agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reacção foi dividida entre acetato etilo e IN ácido clorídrico aquoso. A fase 116 orgânica foi lavada em salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e os compostos voláteis foram removidos sob vácuo para produzir 103mg de um produto bruto como uma película amarela amorfa. 0 produto bruto foi dissolvido em metanol e purificado por HPLC Prep sob as seguintes condições: HPLC Shimadzu prep utilizando o software Discovery VP :; %%A= 10% metanol, 90% água, 0,1% TFA; %B= 90% metanol, 10% água, 0,1% TFA Inicial %B= 50; Final % B=100; Gradiente = 15min; Tempo de execução = 25min; Caudal = 25ml/min; Coluna = Waters Sunfire 19mm x lOOmm; Pico de Recolha=12,16min a 12 ,96min . 1H NMR (500 MH z,CIOROFÓRMIO- d) δ ppm 1 ,23 (1 H, br , s ,), 1,36 - 1,45 (2 H, m) , 1, 56 (1 H, , bi s, ) , 1, 78 (2 H, d, J= 10, 07 Hz), 2, 00 (2 H, br , S , ) , 2 ,07 (2 H, br, s, ), 2, 78 - 2 ,91 (1 H, m), 3 , 09 (6 H, ’ s) , 3, 94 (3 H, s) , 4, 43 (1H, br, S,), 5,91 (1 H, br , s, ), 7-03 d H, d, J= 2,44 Hz ), 7, 10 (1 H, dd, J=8,55 ,2, 75 Hz) f 7,50 (1 H, d, J= 1,53 Hz ), 7, 55 (1 H, d, J=8,55 Hz) , 7 , 65 d H, s) r 7,69 ( 1H, s), 7, 89 d H, d, J=8,55 Hz) , 8, 24 d H, s), 8, 81 d H, br. s. )

Análise HPLC: HPLC Shimadzu Analítico utilizando o software

Discovery VP: o\° > II 10% metanol, 90% água, 0,1% ácido trifluoracético %B= 90% metanol, 10% água, 0,1% ácido trifluoracético ; Inicial %B= 50; Final % B=100; Gradiente = 5 min; Tempo de execução = 6 min; Caudal = 5 ml/min; Comprimento da Coluna = Phenomenex Luna, 3,0mm x 50mm, S10. Período de retenção= 3,65min, pureza 93%; Espectrometria de massa por Injecção de Fluxo: MS m/z 561 (MHl), m/z 559(M-H)'. 117

Exemplo 58 r=\

13-ciclo-hexil-N-((dimetilamino)sulfonil)-3-metoxi-6-(1,3-oxazol-2-il)-6,7-di-hidro-5H-indol[2-a][ 2]benzazepina-10-carboxamida. 13-ciclo-hexil-N-((dimetilamino)sulfonil)-3-metoxi-6-(1,3-oxazol-2-il)-7H-indol[2,1-a][2]benzazepinalO-carboxamida (45mg, 0,08mMol)foi dissolvido em 3,8 mL de THF e foi adicionado 0,9mL de metanol. Foi adicionado 100% de paládio em carbono (13mg) e a reacção colocada sob latm (balão) de atmosfera de hidrogénio e agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A reacção foi filtrada através de um tampão de celite e a celite foi lavada utilizada diclorometano. A remoção dos compostos voláteis sob vácuo deixou 4 7mg do produto bruto, o qual foi purificado por HPLC Prep sob as seguintes condições: HPLC Shimadzu prep utilizando o software Discovery VP %%A= 10% metanol, 90% água, 0,1% TFA; %B= 90% metanol, 10% água, 0,1% TFA Inicial %B= 50; Final % B=100; Gradiente = 15min; Tempo de execução = 20min; Caudal = 25ml/min; Coluna = Waters Sunfire 19mm x lOOmm; Pico de Recolha=10,09min a 10,88min. Obteve-se 33,7mg (75%) do composto em epígrafe como um sólido incolor. :Η NMR (500 MHz, CIOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,20 -1,31 (m, 1,1 H) 1,31 - 1,52 (m, 2,1 H) 1,66 (d, J=13,12 Hz, 1,1 H) 1,78 (d, J=9, 16 Hz, 2,0 H) 1,93 (d, J=13,12 Hz, 1,1 H) 118 1, 96 - 2, 09 (m, 2,9 Η) 2, 82 - 2, 98 (m, 2,2 Η) 3,03 - 3,08 (m, 6,0 Η) 3,11 - 3,19 (m, 1,0 Η) 3,73 - 3,81 (m, 1,0 Η) 3,84 (s, 1,3 Η) 3,90 (s, 1,8 Η) 3, 97 - 4,02 (m, 0,9 Η) 4,05 (dd, J=14,95, 5,80 Hz, 0,7 H) 4,75 - 4,85 (m, 0,4 H) 4:90 (d, J=14,95 Hz, 0,6 H) 6,84 (d, J=2,44 Hz, 0,4 H) 6,94 (dd, J=8,55,2,44 Hz, 0,5 H) 6,97 - 7,01 (m, 1,2 H) 7,09 - 7,17 (m, 1,0 H) 7,32 - 7, 49 , (m 2,0 H) 7,64 (s, 0,6 H) 7,69 (s, 0,4 H) 7, 78 - 7,87 (m, 1,2 H) 7,90 (d, J=8,55 Hz, 0,4 H) 8,02 (s, 0,4 H) 8,42 (s, 0,5 H) 8,59 (s, 0,4 H) . Análise HPLC: Shimadzu Analytical HPLC utilizando o software

Discovery VP: %A= 10% metanol, 90% água, 0,1% ácido trif luoracético %B= 90% metanol, 10% água, 0,1 % ácido trifluoracético ; Inicial %B= 50; Final % B=100; Gradiente = 5 min; Tempo de execução = 6 min; Caudal = 5 ml/min;

Comprimento da Coluna = Phenomenex Luna, 3,0mm x 50mm, S10. Periodo de retenção = 3.02min, pureza 99%; Espectrometria de Massa por Injecção de Fluxo MS m/z 563 (MH+) , m/z 561 (MH") . 119

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor, não sendo parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente citados na descrição: US 11181639 B [0033]

Literatura, não relacionada com patentes, citada na descrição:

Lauer, G. M. ; Walker, B. D. N. Engl. J. Med., 2001, vol. 345, 41-52 [0001]

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Kap-Sun Yeung; Michelle E. Farkas; John F. Kadow; Nicholas A. Meanwell. Tetrahedron Letters, 2005, vol. 46, 3429-3432 [0104]

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Lisboa, 01/12/2010

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto da fórmula I

em que: R1 é C02R5 ou CONR6R7; R2 é furanilo, pirrolilo, tienilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, ou tetrazolilo, e é substituído por 0-2 substituintes seleccionados de oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, (cicloalquil)alquilo, hidroxialquilo, (tetra-hidrofuranil)alquilo, (tetra- hidropiranil) alquilo, alquil (C02R5) , alquil (CON (R5) 2) , alquil(COR9), (alquil-sulfonil)alquilo, e ( (R9) alquil) CON (R5) ; R3 is cicloalquilo C5-7; R4 é hidrogénio, halo, hidroxi, alquilo, ou alcoxi; R5 é hidrogénio, alquilo, ou cicloalquilo; R6 é hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, ou S02R8; R7 é hidrogénio, alquilo ou cicloalquilo; 2 ou NR6R7 juntos são pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, homomorfolinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, ou tiomorfolinilo; R8 é alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, ou fenilo; ou R8 é pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N- alquilpiperazinilo, homomorfolinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, ou tiomorfolinilo; ou R9 é pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N- alquilpiperazinilo, homomorfolinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, ou tiomorfolinilo; e (a) é uma ligação simples ou uma ligação dupla, (b) é uma ligação simples ou uma ligação dupla, desde que, pelo menos, uma de (a) e (b) seja uma ligação simples; ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é CONRbR /; Rb é S02R8; e R7 é hidrogénio.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é ciclo-hexilo.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R4 é hidrogénio.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R4 é metoxi.

6.Composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado a partir do grupo que consiste em 3 ácido 13-ciclo-hexil-6-(lH-tetrazol-5-il)-7H-indol[2,1 a][2]benzazepina-10-carboxílico, éster metílico; ácido 13-ciclo-hexil-6-(2-etilo-2H-tetrazol-5-il)-5H indol[2,1-a] [2]benzazepina-10-carboxilico; ácido 13-ciclo-hexil-6-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-7H indol[2,1-a] [2]benzazepina-10-carboxilico; 13-ciclo-hexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-6-[2-etil]-2H-tetrazol-5-il]-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxamida; ácido 13-ciclo-hexil-6-[2-(2-hidroxietil)-lH-tetrazol-5 il]-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxilico; ácido 13-ciclo-hexil-6-[2-(ciclopropimetil)-2H-tetrazol-5 il]-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxilico; 13-ciclo-hexil-6-[2-(ciclopropilmetil)-2H-tetrazol-5-il] 5H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-ácido carboxilico; ácido 13-ciclo-hexil-6-[2-[(tetra-hidro-2-furanil)metil] 2H-tetrazol-5-il]-5H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxílico; ácido 13-ciclo-hexil-6-[2-[(tetra-hidro-2-furanil)metil] 2H-tetrazol-5-il]-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxilico; ácido 13-ciclo-hexil-6-[1-[(tetra-hidro-2-furanil)metil] lH-tetrazol-5-il]-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxilico; 4 ácido 13-ciclo-hexil-6-[2-[(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil]-2H-tetrazol-5-il]-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxílico; ácido 13-ciclo-hexil-6-[2-[(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil]-2H-tetrazol-5-il]-5H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxilico; ácido 13-ciclo-hexil-6-[1-[(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil]-lH-tetrazol-5-il]-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxilico; ácido 13-ciclo-hexil-6-[1-[(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil]-lH-tetrazol-5-il]-5H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxilico; 13-ciclo-hexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-6-[2-tetra-hidro-2H-tetrazol-5-il]-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxamida; ácido 13-ciclo-hexil-3-metoxi-6-[2-[(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]-2H-tetrazol-5-il]-7H-indol[2,1-a] [2]benzazepina-10-carboxilico; 13-ciclo-hexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-3-metoxi-6-[2-[(tetra-hidro-2H-piran-4-il])metil]-2H-tetrazol-5-il]-7H-indol[2,1-a] [2]benzazepina-10-carboxamida. ácido 13-ciclo-hexil-6-(4,5-di-hidro-5-oxo-l,3,4-oxadiazol-2-il)-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxilico, éster metilico; ácido 13-ciclo-hexil-6-(4,5-di-hidro-5-oxo-l,3,4-oxadiazol-2-il)-7H-indol[2,1-a] [2]benzazepina-10-carboxilico; 5 ácido 13-ciclo-hexilo-6-[4,5-di-hidro-5-oxo-4-[(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil]-1,3, 4-oxadiazol-2-il]-7H-indol[2,l- a] [2]benzazepina-10-carboxílico, éster metílico; ácido 13-ciclo-hexil-6-[4,5-[(di-hidro-5-oxo-4-[tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil]-1,3,4-oxadioazol-2-il]-7H-indol[2,1-a-][2]benzazepina-10-carboxílico; Ácido 13-ciclo-hexil-6-[3-[(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil]-1H-1,2,4-triazol-5-il]-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxilico; ácido 13-ciclo-hexil-6-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-7H-indol[2,1-a] [2]benzazepina-10-carboxilico, éster metílico; ácido 13-ciclo-hexil-6-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-7H- indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxílico; 13-ciclo-hexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-6-(3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il)-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxamida; ácido 13-ciclo-hexil-6-[(3-[metilsulfonil)metil]-1,2,4- oxadiazol-5-il)-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, éster metílico; ácido 13-ciclo-hexil-6-[(3-[metilsulfonil)metil]-1,2,4- oxadiazol-5-il)-7H-indol[2,1-a] [2]benzazepina-10-carboxílico; 13-ciclo-hexil-N-[(dimetilamina)sulfonil]-6-[3-metilsulfonil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il]-7H-indol[2,1-a] [2]benzazepina-10-carboxamida; ácido 6-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-il)-13-ciclo-hexil-7H- indol[2,1-a] [2]benzazepina-10 carboxílico, éster metílico; 6 ácido 6-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-il)-13-ciclo-hexil-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxílico; ácido 6-[5-[(bromoacetil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-13-ciclo-hexil-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, éster metilico; ácido 13-ciclo-hexil-6-(5-[(4-morfonilacetil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il)-7H-indol[2,1-a] [2]benzazepina-10-carboxílico, éster metilico. ácido 13-ciclo-hexil-6-(5-[(4-morfonilacetil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il)-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxílico; ácido 13-ciclo-hexil-6[5-metoxi-3-oxopropil)-2-oxazolil]-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxilico, éster metilico. ácido 13-ciclo-hexil-6[5-[3-(4-morfolinil)-3-oxopropil)-2-oxazolil]-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxilico, éster metilico. ácido 13-ciclo-hexil-6[5-[3-(4-morfolinil)-3-oxopropil]-2-oxazolil]-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxilico; 13-ciclo-hexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-6-[5- [3- (4-morfolinil)-3-oxopropil]-2-oxazolil]-7H-indol[2]benzazepina-10-carboxamida; 13-ciclo-hexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-6,7-di-hidro-6-[5-[3-(4-morfolinil)-3-oxopropil]-2-oxazolil]-5H-indol[2]benzazepina-10-carboxamida; 7 ácido 13-ciclo-hexil-6-[5-[(tetra-hidro-2H)-piran-4-il) metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, éster metílico; ácido 13-ciclo-hexil-6-[5-[(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil]-1H-1,2,4-triazol-3-il]7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, éster metílico; ácido 13-ciclo-hexil-6-[l-metil-5[(tetra-hidro-2H-piran-4-il) metil]-1H-1,2,4-triazol-3-il]-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, éster metílico; ácido 13-ciclo-hexil-6-[l-metil-5[(tetra-hidro-2H-piran-4-il) metil]-1H-1,2,4-triazol-3-il]-7H-indol[2,1-a] [2]benzazepina-10-carboxílico; 13-ciclo-hexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-6-[l-metil-5-[(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]-1H-1, 2,4-triazol-3-il]-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxamida; ácido 13-ciclo-hexil-6-[5-[(tetra-hidro-2H)-piran-4-il) metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxílico; ácido 13-ciclo-hexil-6-(furan-3-il)-7H-indol{2,1- a][2]benzazepina-10-carboxílico; 13-ciclo-hexil-3-(metoxi)-6-(5-metoxi-3-oxopropil)-1, 3-oxazol-2-il)-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxilato de metilo; ácido 13-(2-(13-ciclo-hexil-3-metoxi-10-(metoxicarbonil)-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-6-il)-1,3-oxazol-5-il) propanóico. 8 13-ciclo-hexil-3-(metoxi)-6-(5-(3-(4-morfolinil)-3-oxopropil)-1,3-oxazol-2-il)-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxilato de metilo; 13-ciclo-hexil-3-(metoxi)-6-(5-(3-(4-morfolinil)-3-oxopropil)-1,3-oxazol-2-il)-6,7-di-hidro-5H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxilato de metilo; ácido 13-ciclo-hexil-3-(metoxi)-6-(5-(3-(4-morfolinil)-3-oxopropil)-1,3-oxazol-2-il)-6,7-di-hidro-5H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxilico; ácido 13-ciclo-hexil-3-(metoxi)-6-(5-(3-(4-morfolinil)-3-oxopropil)-1,3-oxazol-2-il)-6,7-di-hidro-5H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxilico; (pico 1 - isómero quiral A) ; ácido 13-ciclo-hexil-3-(metoxi)-6-(5-(3-(4-morfolinil)-3-oxopropil)-1,3-oxazol-2-il)-6,7-di-hidro-5H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxilico; (pico 2 - isómero quiral B) ; 13-ciclo-hexil-N-((dimetilamino)sulfonil)-3-metoxi-6-(5-(3-(4-morfolinil)-3-oxopropil)-1, 3-oxazol-2- il)-6,7-di-hidro-5H-indol-[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxamida (isómero B); 13-ciclo-hexil-N-((dimetilamino)sulfonil)-3-metoxi-6-(5-(3-(4-morfolinil)-3-oxopropil)-1,3-oxazol-2-il)-6, 7-di-hidro-5H-indol-[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxamida (isómero A); 13-ciclo-hexil-3-metoxi-6-(1,3-oxazol-2-il)-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxilato de metilo; ácido 13-ciclo-hexil-3-metoxi-6-(1,3-oxazol-2-il)-7H- indol[2,1-a] [2]benzazepina-10-carboxílico 9 13-ciclo-hexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-3-metoxi-6-(1, 3-oxazol-2-il)-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxamida; e 13-ciclo-hexil-N-((dimetilamino)sulfonil)3-metoxi-6-(1,3-oxazol-2-il)-6,7-di-hidro-5H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

7. Composição que inclui um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veiculo farmaceuticamente aceitável.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, que inclui ainda, pelo menos, um composto adicional que possui benefícios terapêuticos contra o HCV, em que o composto é seleccionado a partir do grupo que consiste em interferões, ciclosporinas, interleuquinas, inibidores de metaloprotease de HCV, inibidores da protease serina de HCV, inibidores da polimerase de HCV, inibidores da helicase de HCV, inibidores da proteína NS4B de HCV inibidores da entrada de HCV, inibidores da montagem de HCV, inibidores da libertação de HCV, inibidores da proteína NS5A de HCV, inibidores da proteína NS5B de HCV e inibidores de replicação de HCV.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6 para utilização no tratamento de infecções por hepatite C.

10. Composição, de acordo com a reivindicação 9, para tratamento de infecções por hepatite C que inclui ainda, pelo menos, um composto adicional que possui benefícios 10 terapêuticos contra o HCV, em que o composto é seleccionado a partir do grupo que consiste em interferões, ciclosporinas, interleuquinas, inibidores de metaloprotease de HCV, inibidores da protease serina de HCV, inibidores da polimerasde de HCV, inibidores da helicase de HCV, inibidores da proteína NS4B de HCV inibidores da entrada de HCV, inibidores da montagem de HCV, inibidores da libertação de HCV, inibidores da proteína NS5A de HCV, inibidores da proteína NS5B de HCV e inibidores de replicação de HCV. Lisboa 01/12/2010