PT1951658E - Antagonistas do receptor do glucagon, preparação e utilizações terapêuticas - Google Patents

Description

ΡΕ1951658 1 DESCRIÇÃO "ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DO GLUCAGON, PREPARAÇÃO E UTILIZAÇÕES TERAPÊUTICAS"

Esta invenção refere-se a compostos que são antagonistas ou agonistas inversos do receptor do gluca-gon, e a suas composições farmacêuticas, e a utilizações destes compostos e composições para o tratamento do corpo humano ou animal. Os presentes compostos apresentam uma elevada afinidade e ligação selectiva para o receptor do glucagon, e como tal são úteis para o tratamento de distúrbios que respondem à modulação de receptores do glucagon, tais como distúrbios diabéticos ou outros distúrbios metabólicos relacionados com o glucagon. 0 glucagon é um agente hormonal chave que, em cooperação com a insulina, medeia a regulação homeostática da quantidade de glucose no sangue. 0 glucagon actua primeiramente através do estimulo de certas células (entre estas são importantes as células do figado) para libertar glucose quando os níveis de glucose diminuem. A acção do glucagon é oposta à da insulina, que estimula as células a assimilar e armazenar a glucose quando os níveis de glucose aumentam. Tanto o glucagon e a insulina são hormonas peptídicas. 0 glucagon é produzido em células de ilhéus alfa do pâncreas e a insulina é produzida nas 2 ΡΕ1951658 células dos ilhéus beta. 0 glucagon exerce a sua acção através da ligação a e à activação do seu receptor, que é um membro do ramo glucagon-secretina da familia de receptores acoplados à proteína-G 7-transmembranar. 0 receptor funciona através da activação do sistema do segundo mensageiro adenilil ciclase resultando num aumento dos niveis de cAMP. 0 receptor do glucagon, ou as variantes do receptor que ocorrem naturalmente, podem possuir uma actividade constitutiva intrínseca, tanto in vitro como in vivo (isto é, actividade na ausência de um agonista). Os compostos que actuam como agonistas inversos podem inibir esta actividade. A diabetes mellitus é um transtorno comum do metabolismo da glucose. A doença caracteriza-se por hiperglicémica e pode ser classificada como diabetes do tipo 1, a forma insulina-dependente, ou diabetes do tipo 2, que tem uma caracteristica não insulina-dependente. Os indivíduos com diabetes do tipo 1 são hiperglicémicos e hipoinsulinémicos, e o tratamento convencional para esta forma da doença é proporcionar insulina. No entanto, nalguns pacientes com diabetes do tipo 1 ou do tipo 2, verificou-se que os níveis de glucagon elevados absolutos ou relativos contribuíram para o estado hiperglicémico. Tanto em animais controlo saudáveis como também em modelos animais da diabetes do tipo 1 e do tipo 2, a remoção do glucagon em circulação com anticorpos selectivos e específicos resultou na redução do nível glicémico. Ratinhos com uma deleção

Ainda, homozigótica do receptor do glucagon apresentam uma tolerância acrescida à glucose. Ainda, a inibição da 3 ΡΕ1951658 expressão do receptor do glucagon utilizando oligonucleó-tidos anti-senso melhora a sindrome diabética em ratinhos db/db. Estes estudos sugerem que a supressão do glucagon ou uma acção que antagoniza o glucagon poderiam ser úteis em conjunto com o tratamento convencional da hiperglicemia em doentes diabéticos. A acção do glucagon pode ser suprimida proporcionando um antagonista ou um agonista inverso, isto é, substâncias que inibem ou previnem respostas constitutivas, ou induzidas pelo glucagon, mediadas pelo receptor do glucagon. Várias publicações apresentam péptidos que são afirmados actuar como antagonistas do glucagon. Os antagonistas peptídicos de hormonas peptidicas são frequentemente potentes; no entanto, sabe-se que não são geralmente disponíveis oralmente devido á degradação por enzimas fisiológicos e a uma pobre distribuição in vivo. Deste modo, são geralmente preferidos antagonistas não peptidicas oralmente disponíveis de hormonas peptidicas.

Surgiram diversas publicações em anos recentes que apresentam agentes não peptídicos que actuam como o receptor do glucagon. Por exemplo, WO 03/048109, WO 2004/002480, e Kurukulasuriya et al., "Biaryl amide glucagon receptor antagonists" Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 14, no. 9, páginas 2047-2050, 2004, cada uma das quais apresentam compostos não peptídicos alegadamente com actividade antagonista do receptor do glucagon. Apesar dos diversos tratamentos para doenças 4 ΡΕ1951658 que envolvem o glucagon, as terapias actuais sofrem de uma ou mais inadequações, incluindo uma eficácia fraca ou incompleta, efeitos secundários inaceitáveis, e contra-indicações para certas populações de pacientes. Assim, subsiste uma necessidade para um tratamento melhorado utilizando agentes farmacêuticos alternativos ou melhorados que modulam a actividade do receptor do glucagon e tratam as doenças que poderiam beneficiar da modulação do receptor do glucagon. A presente invenção proporciona uma tal contribuição para a técnica com base na descoberta de que uma nova classe de compostos tem uma elevada afinidade, selectiva, e uma potente actividade inibidora no receptor do glucagon. A presente invenção é distinta nas estruturas particulares e nas suas actividades.

RESUMO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona um composto representado estruturalmente pela Fórmula I:

O O

(I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que: RI e R2 são independentemente -H ou -halogéneo; R3 é 5 ΡΕ1951658 -alquilo (Ci-Cs) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), -cicloalquilo(C3-C7), -alquil (Ci-C6)-cicloalquilo (C3-C7) , ou -cicloalquil (C3-C7)-alquilo (Ci-Cô) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R4 e R5 são independentemente -H, -halogéneo, -hidroxi, hidroximetilo, -CN, -alco-xi (C1-C7) , -alcenilo (C2-C7) , ou alquilo (Ci-C6) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R6 é

R7r?M R8, em que a marca em ziguezague mostra o ponto de ligação à molécula parental; R7 e R8 são -H; R9 é independentemente -H, -halogéneo, -cicloalquilo (C3-C7) , -C(O)R10, -COORIO, -0C(0)RIO, -OS(O)2R10, -SR10, -S(0)RI0, -S(O)2R10, ou -Oalcenil (C2-C7), -alcoxi (C1-C3) (opcionalmente substituídos com 1 a 3 halogéneos), ou -alquilo(Ci-C6) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), e RIO é independentemente a cada ocorrência -hidrogénio, ou -alquilo(Ci-C6) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos). A presente invenção proporciona compostos que 6 ΡΕ1951658 são úteis como antagonistas ou agonistas inversos do receptor do glucagon. A presente invenção proporciona ainda compostos que são antagonistas selectivos ou agonistas inversos do receptor do glucagon em relação ao receptor GLP-1. A presente invenção proporciona ainda uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veiculo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. A presente invenção proporciona ainda a utilização destes compostos e composições no tratamento de transtornos que respondem à modulação dos receptores de glucagon, tais como distúrbios diabéticos ou outros distúrbios metabólicos relacionados com o glucagon.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Numa realização, a presente invenção proporciona compostos de Fórmula I tal como aqui descrito em detalhe. Apesar de todos os compostos da presente invenção serem úteis, certos compostos são particularmente interessantes e são preferidos. A listagem seguinte apresenta vários grupos de compostos preferidos. Será entendido que cada uma das listagens pode ser combinada com outras listagens para criar grupos adicionais de realizações preferidos tais como aqui indicados.

Noutra realização, a invenção proporciona um composto de fórmula I em que RI e R2 são -H; 7 ΡΕ1951658 R3 é -alquilo (Ci-Cs) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), -cicloalquilo (C3-C6) , -alquil (Ci-Cô)-cicloalquilo (C3-C6) , ou -cicloalquil (C3-C6) -alquilo (Ci-Cô) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R4 e R5 são independentemente -H, -halogéneo, ou alquilo(Ci-Cõ) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R6 é R8, em que a marca em ziguezague mostra o ponto de ligação à molécula parental; R7 e R8 são -H; e R9 é independentemente -H, -halogéneo, ou -alquilo(Ci-C6) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos).

Noutra realização, a invenção proporciona um composto de fórmula I em que RI e R2 são -H; R3 é -alquilo (Ci-Cs) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), -cicloalquilo(C3-C6) , -alquil (Ci-C6)-cicloalquilo (C3-C6) , ou -cicloalquil (C3-C6)-alquilo (Ci-Ce) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); ΡΕ1951658 R4 e R5 são independentemente -H, -halogéneo, ou -CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R6 é

R8, em que a marca em ziguezague mostra o ponto de ligação à molécula parental; R7 e R8 são -H; e R9 é independentemente -alquilo(Οχ-Οβ) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos).

Noutra realização a invenção proporciona um composto de fórmula I em que RI e R2 são -H; R3 é -lquilo (Ci-C8) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), -cicloalquilo (C3-C6) , -alquil (Ci-C6) -cicloalqui-lo(C3-C6), ou -cicloalquil (C3-C6)-alquilo (Ci-C6) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R4 e R5 são -CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos) e cada um ocupa uma posição adjacente a R6 no anel fenilo ao qual R6 está ligado; R6 é

R8, em que a marca em ziguezague mostra o ponto de ligação à molécula parental; R7 e R8 são -H; e R9 é independentemente -alquilo (Ci-C6) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos). 9 ΡΕ1951658

Noutra realização a invenção proporciona um composto de Fórmula I em que RI e R2 são independentemente hidrogénio ou halogéneo; R3 é metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-metilpropilo, 3-metil-butilo, terc-buti-lo, 4-metilpentilo, 2,2-dimetilpropilo, 3-trifluoropro-pilo, 4-trifluorobutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo-pentilo, ou ciclo-hexilo; R4 e R5 são independentemente hidrogénio, metilo, etilo, terc-butilo, ciclo-hexilo, pentilo, isopropoxi, cloro, fluoro, bromo, hidroxi, trifluo-rometilo, -CN, metoxi, hidroximetilo, 4-metilpentiloxi, ou pentiloxi; R7 e R8 são hidrogénio; R9 é hidrogénio, bromo, fluoro, metilo, terc-butilo, trifluorometilo, ou isopropilo . São apresentadas outras realizações da invenção em cada uma das realizações aqui descritas acima é ainda mais estreitada tal como descrito nas preferências seguintes. Especificamente, cada uma das preferências abaixo é independentemente combinada com cada uma das realizações acima, e a combinação particular proporciona outra realização na qual a variável indicada na preferência é estreitada de acordo com a preferência.

Preferentemente, RI é -H. Preferentemente RI é flúor. Preferentemente, RI é cloro. Preferentemente, R2 é -H. Preferentemente R2 é flúor. Preferentemente, R2 é cloro. Preferentemente, RI e R2 são -H. Preferentemente, RI é flúor e R2 é flúor. 10 ΡΕ1951658

Preferentemente, R3 é -alquilo (Ci-Cs) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos). Preferentemente, R3 é etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, 3-metil-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, 3,3-dime-tilbutilo, 2-metilpropilo, 4-metilpentilo, 2,2-dimetilpro-pilo, 3-trifluoropropilo, ou 4-trifluorobutilo. Preferentemente, R3 é isopropilo, butilo, terc-butilo, 3-metil-butilo, pentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-metilpropilo, 4-metilpentilo, 2,2-dimetilpropilo, 3-trifluoropropilo, ou 4-trifluorobutilo. Preferentemente, R3 é isopropilo, 3-metil-butilo, trifluoropropilo, ou 4-trifluorobutilo.

Preferentemente, R3 é -cicloalquilo (C3-C7) . Preferentemente, R3 é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopen-tilo, ou ciclo-hexilo. Preferentemente, R3 é ciclopropilo. Preferentemente, R3 é ciclobutilo. Preferentemente, R3 é ciclopentilo. Preferentemente, R3 é ciclo-hexilo.

Preferentemente, R3 é -alquil(Ci-Cõ)-cicloalquilo (C3-C7) . Preferentemente, R3 é -alquil (C1-C3) -cicloalquilo (C3-C6) · Preferentemente, R3 é -alquil (C1-C3) -ciclopropilo. Preferentemente, R3 é -alquil(C1-C3)-ciclobutilo. Preferentemente, R3 é -alquil(C1-C3)-ciclopentilo. Preferentemente, R3 é -alquil(C1-C3)-ciclo-hexilo.

Preferentemente, R3 é -cicloalquil(C3-C7)- alquilo (Ci-C6) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos). 11 ΡΕ1951658

Preferentemente, R3 é -ciclopropil-alquilo(Ci-Ce) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos). Preferentemente, R3 é -ciclobutil-alquilo (Ci-C6) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos). Preferentemente, R3 é -ciclopentil-alquilo(Ci-Cô) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos). Preferentemente, R3 é -ciclo-hexil-alquilo (Ci-C6) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos).

Preferentemente, R4 é -H, -halogéneo, -hidroxi, hidroximetilo, ou -alquilo(Ci-Cô) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos) . Preferentemente, R4 é -H, -halogéneo, ou -alquilo(Ci-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos) . Preferentemente, R4 é -H, -halogéneo, ou -CH3.

Preferentemente, R5 é -H, -halogéneo, -hidroxi, hidroximetilo, ou -alquilo (Ci-Ce) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos) . Preferentemente, R5 é -H, -halogéneo, ou -alquilo (C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos) . Preferentemente, R5 é -H, -halogéneo, ou -CH3. Preferentemente, R5 é-H. Preferentemente, R5 é flúor, cloro ou bromo. Preferentemente, R5 é CH3.

Preferentemente, R4 e R5 são. Preferentemente, R4 é halogéneo e R5 é -H. Preferentemente, R4 é -H e R5 é -CH3. Preferentemente R4 e R5 são -CH3 e cada um ocupa uma 12 ΡΕ1951658 posição adjacente a R6 no anel fenilo ao qual R6 está ligado.

Preferentemente, R9 é -alquilo (Οχ-Οε) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos). Preferentemente, R9 é metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, trifluorometilo, 3-metil-butilo, pentilo, hexilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-metilpropilo, 4-metilpentilo, 2,2-dimetilpropilo, 3-trifluoropropilo, ou 4-trifluorobutilo. Preferentemente, R9 é isopropilo, terc-butilo, ou trifluo-rometilo. R7 „ , R9 R6 e R8, em que a marca ponto de ligação à molécula é -H, e R9 é isopropilo, terc- R10 é independentemente a cada (opcionalmente substituído com 1

Preferentemente, em ziguezague mostra o parental, e R7 é -H e R8 butilo ou trifluorometilo.

Preferentemente, ocorrência -alquilo (Οχ-Οε) a 3 halogéneos).

Realizações suplementares da invenção incluem os compostos das fórmulas XI a X5. Uma realização suplementar da invenção são quaisquer novas preparações intermediárias aqui descritas que são úteis para a preparação de agonistas do receptor do glucagon ou agonistas inversos de fórmulas I, ou XI a X4. ΡΕ1951658 13

Tabela 1

Devido à sua interacção com o receptor do glucagon, os presentes compostos são úteis para o tratamento de uma larga gama de condições e distúrbios nos quais uma interacção com o receptor do glucagon é benéfica. Estes distúrbios e condições são aqui definidos como "distúrbios metabólicos diabéticos e outros distúrbios metabólicos relacionados com o glucagon". Um perito na técnica é capaz de identificar "distúrbios metabólicos diabéticos e outros distúrbios metabólicos relacionados com o glucagon" através do envolvimento de sinalização mediada pelo receptor do glucagon seja na patofisiologia do distúrbio, ou na resposta homeostática do distúrbio. 14 ΡΕ1951658

Assim, os compostos podem ter utilização por exemplo para prevenir, tratar, ou aliviar, doenças ou condições ou sintomas associados ou sequelas, do sistema endocrino-lógico, do sistema nervoso central, do sistema nervoso periférico, do sistema cardiovascular, do sistema pulmonar, e do sistema gastrointestinal, enquanto reduz e ou elimina um ou mais dos efeitos secundários associados aos tratamentos actuais. "Distúrbios metabólicos diabéticos e outros distúrbios metabólicos relacionados com o glucagon" incluem, mas não se limitam a, diabetes do tipo 1, diabetes do tipo 2, hiperglicemia, hiper-/hipocalémia, normalização dos níveis de glucagon, razão de LDL/HDL, redução da ingestão de snacks, distúrbios da alimentação, perda de peso, síndrome de ovários poliquísticos (PCOS), obesidade como consequência da diabetes, diabetes auto-imune latente em adultos (LADA), insulite, transplante de ilhéus, diabetes pediátrica, diabetes gestacional, complicações tardias da diabetes, micro-/macaroalbuminúria, nefropatia, retinopatia, neuropatia, úlceras do pé diabético, mobilidade reduzida intestinal devido à administração do glucagon, síndrome do intestino curto, antidiar-réico, aumento da secreção gástrica, diminuição do fluxo sanguíneo, disfunção eréctil, glaucoma, stresse pós-cirúr-gico, melhoria de lesões de tecido orgânico causada pela reperfusão do fluxo sanguíneo após isquemia, lesões isqué-micas do coração, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, acidente vascular, enfarte do miocár-dio, arritmia, morte prematura, anti-apoptose, cicatri-zação de feridas, intolerância à glucose (IGT), síndromes 15 ΡΕ1951658 de resistência à insulina, sindrome X, hiperlipidemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlupoproteinemia, hipercolesterolemia, arteriosclerose incluindo ateroscle-rose, glucagonomas, pancreatite aguda, doenças cardiovasculares, hipertensão, hipertrofia cardíaca, distúrbios gastrointestinais, obesidade, diabetes como consequência da obesidade, dislipidemia diabética, etc.

Além disso, a presente invenção proporciona um composto de Fórmula I, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo, diluente ou excipiente farmaceu-ticamente aceitável: para utilização na inibição do receptor do glucagon; para utilização na inibição de uma resposta celular mediada por um receptor do glucagon num mamífero; para utilização na redução do nível glicémico num mamífero; para utilização no tratamento de uma doença resultante de excesso de glucagon; para utilização no tratamento de distúrbios diabéticos e de outros distúrbios relacionados com o glucagon num mamífero; e para utilização no tratamento da diabetes, obesidade, hiperglicemia, aterosclerose, doença isquémica do coração, acidente vascular, neuropatia e cicatrização de feridas. Assim, os métodos desta invenção abrangem uma administração profilática e terapêutica de um composto de Fórmula I. A presente invenção proporciona ainda a utilização de um composto de Fórmula I, ou um seu sal 16 ΡΕ1951658 farmaceuticamente aceitável para o fabrico de um medicamento para a inibição do receptor do glucagon; para o fabrico de um medicamento para a inibição de uma resposta celular mediada por um receptor do glucagon num mamífero; para o fabrico de um medicamento para a redução do nível glicémico num mamífero; para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença resultante de excesso de glucagon; para o fabrico de um medicamento para o tratamento de distúrbios diabéticos e de outros distúrbios relacionados com o glucagon num mamífero; e para o fabrico de um medicamento para a prevenção ou o tratamento da diabetes, obesidade, hiperglicemia, aterosclerose, doença isquémica do coração, acidente vascular, neuropatia e cicatrização de feridas.

Além disso a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável: adaptado para utilização na inibição do receptor do glucagon; adaptado para utilização na inibição de respostas celulares mediadas por um receptor do glucagon; adaptado para utilização na redução do nível glicémico num mamífero; adaptado para utilização no tratamento de distúrbios diabéticos e de outros distúrbios relacionados com o glucagon num mamífero; e adaptado para utilização na prevenção ou no tratamento da diabetes, obesidade, hiperglicemia, aterosclerose, doença isquémica do coração, acidente vascular, neuropatia e cicatrização de feridas. 17 ΡΕ1951658 0 composto ou o sal da presente invenção proporciona ainda um agente diagnóstico para a identificação de pacientes com um defeito no receptor do glucagon, como uma terapia para aumentar as secreções ácidas gástricas, e para reverter a hipomobilidade intestinal devida à administração do glucagon. A invenção também proporciona um método para o tratamento de distúrbios ou doenças em que é benéfica uma acção antagonistica do glucagon, compreendendo o método a administração a um indivíduo que dela necessite uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção. Noutra realização da invenção, os presentes compostos são usados para a preparação de um medicamento para o tratamento de quaisquer condições e doenças mediadas pelo glucagon. Noutra realização da invenção, os presentes compostos são usados para a preparação de um medicamento para o tratamento da hiperglicemia. Ainda noutra realização da invenção, os presentes compostos são usados para a preparação de um medicamento para diminuir o teor de glucose no sangue num mamífero. Os presentes compostos são eficazes na diminuição dos teores de glucose no sangue, tanto na fase de jejum como pós-prandial.

Ainda noutra realização da invenção, os presentes compostos são usados para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de IGT. Ainda noutra realização da invenção, os presentes compostos são usados para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento da diabetes de tipo 2. Ainda noutra realização 18 ΡΕ1951658 da invenção, os presentes compostos são usados para a preparação de uma composição farmacêutica para o retardar ou prevenir a progressão de IGT para diabetes do tipo 2. Ainda noutra realização da invenção, os presentes compostos são usados para a preparação de uma composição farmacêutica para o retardar ou prevenir a progressão de diabetes do tipo 2 não dependente de insulina para diabetes do tipo 2 dependente de insulina. Ainda noutra realização da invenção, os presentes compostos são usados para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de diabetes de tipo 1. Tal tratamento é normalmente acompanhado por terapia com insulina. Ainda noutra realização da invenção, os presentes compostos são usados para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento da obesidade. Ainda noutra realização da invenção, os presentes compostos são usados para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios do metabolismo dos lipidos. Ainda noutra realização da invenção, os presentes compostos são usados para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de um distúrbio da regulação do apetite ou do dispêndio de energia. Ainda noutra realização da invenção, o tratamento de um paciente com os presentes compostos é combinado com dieta e/ou exercício.

Ainda noutro aspecto da invenção, os presentes compostos são administrados em combinação com um ou mais substâncias activas adicionais em quaisquer razões adequadas. Tais substâncias activas adicionais podem por 19 ΡΕ1951658 exemplo ser seleccionadas a partir de antidiabéticos, agentes anti-obesidade, agentes anti-hipertensores, agentes para o tratamento de complicações que resultam de ou que estão associadas à diabetes e agentes para o tratamento de complicações e distúrbios que resultam da ou que estão associados à obesidade. A lista seguinte estabelece vários grupos de combinações. Entender-se-á que cada um dos agentes nomeados pode ser combinado com outros agentes nomeados de modo a criar combinações adicionais.

Assim, numa realização suplementar da invenção, os presentes compostos podem ser administrados em combinação com um ou mais antidiabéticos.

Tais agentes antidiabéticos incluem insulina, análogos e derivados da insulina tais como aqueles apresentados em EP 792 290 (Novo Nordisk A/S), por exemplo insulina humana de NEB29-tetradecanoil des (B30) , EP 214 826 e EP 705 275 (Novo Nordisk A/S), por exemplo insulina humana AspB28, US 5,504,188 (Eli Lilly), por exemplo insulina humana LysB28 ProB29, EP 368 187 (Aventis) , por exemplo Lantus®, GLP-1 e derivados GLP-1 tais como aqueles apresentados na WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S), assim como agentes hipoglicémicos activos oralmente.

Os agentes hipoglicémicos activos oralmente compreendem imidazolinas, sulfonilureias, biguanidas, megli-tinidas, oxadiazolidinadionas, tiazolidinadionas, sensibi-lizadores para a insulina, secretagogos da insulina, tais 20 ΡΕ1951658 como glimepirida, inibidores da α-glucosidase, agentes que actuam no canal de potássio dependente do ATP das células β, por exemplo agentes de abertura dos canais de potássio tais como aqueles apresentados em WO 97/26265, WO 99/03861 e WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S) que são aqui incorporados por referência, ou mitiglinida, ou um bloqueador de canais de potássio, tal como BTS-67582, nateglinida, antagonistas de GLP-1, inibidores da DPP-IV (dipeptidil peptidase-IV), inibidores da PTPase (proteina tirosina fosfatase), inibidores de enzimas hepáticos envolvidos no estimulo da gluconeogénese e/ou glicogenólise, moduladores da assimilação de glucose, activadores da glucocinase (GK) tais como aqueles apresentados em WO 00/58293, WO 01/44216, WO 01/83465, WO 01/83478, WO 01/85706, WO 01/85707, e WO 02/08209 (Hoffman-La Roche) ou aqueles apresentados em WO 03/00262, WO 03/00267 e WO 03/15774 (AstraZeneca) inibidores da GSK-3 (glicogénio sintase cinase-3), compostos que modificam o metabolismo dos lipidos, tais como agentes antilipidémicos tais como inibidores de HMG CoA (estati-nas), compostos que diminuem a ingestão de alimentos, ligandos do PPAR (receptor activado pelo proliferador do peroxissoma) incluindo os subtipos PPAR-alfa, PPAR-gama e PPAR-delta, e agonistas do RXR (receptor X retinóide), tais como ALRT-268, LG-1268 ou LG-1069.

Noutra realização, os presentes compostos são administrados em combinação com insulina ou um derivado ou análogo da insulina, tais como insulina humana de ΝεΒ29-tetradecanoil des (B30), insulina humana AspB28, insulina 21 ΡΕ1951658 humana LysB28 ProB29, Lantus®, ou uma preparação mista compreendendo uma ou mais destas.

Numa realização adicional da invenção os presentes compostos são administrados em combinação com uma sulfonilureia tal como glibenclamida, glipizida, tolau-tamida, cloropamideme, tolazamida, glimeprida, glicazida e gliburida.

Noutra realização da invenção, os presentes compostos são administrados em combinação com uma bigua-nida, por exemplo, metformina.

Ainda noutra realização da invenção, os presentes compostos são administrados em combinação com uma meglitinida, por exemplo, repaglinida ou nateglinida.

Ainda noutra realização da invenção os presentes compostos são administrados em combinação com um sensibilizador da insulina tiazolidinediona, por exemplo, troglitazona, ciglitazona, piolitazona, rosiglitazona, isaglitazona, darglitazona, englitazona, CS-011/CI-1037 ou T 174 ou os compostos apresentados em WO 97/41097, WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41 121 e WO 98/45292 (Dr. Reddy's Research Foundation).

Ainda noutra realização da invenção os presentes compostos podem ser administrados em combinação com um sensibilizador da insulina, por exemplo, tal como GI 22 ΡΕ1951658 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501 , AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-

0940, GW-501516 ou os compostos apresentados em WO

99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO

00/63193 tais como ragaglitazar (NN 622 ou (-)DRF 2725) (Dr. Reddy's Research Foundation) e WO 00/23425, WO

00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 63196, WO 00/63209, WO 00/63190 e WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S).

Ainda noutra realização da invenção, os presentes compostos são administrados em combinação com um inibidor da α-glucosidase, por exemplo, voglibose, emigli-tato, miglitol ou acarbose.

Noutra realização da invenção, os presentes compostos são administrados em combinação com um agente que actua no canal de potássio dependente do ATP de células β, por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glicazida, BTS-67582 ou repaglinida.

Ainda noutra realização da invenção, os presentes compostos podem ser administrados em combinação com nateglinida.

Ainda noutra realização da invenção, os presentes compostos são administrados em combinação com um agente antilipidémico ou com um agente anti-hiperli-pidémico, por exemplo, colestiramina, colestipol, clofi- 23 ΡΕ1951658 brato, gemfibrozil, lovastatina, pravastatina , simvasta- tina, pitavastatina, rosuvastatina, probucol, dextrotiro- xina, fenofibrato ou atorvastina.

Ainda noutra realização da invenção, os presentes compostos são administrados em combinação com compostos que diminuem a ingestão de alimentos.

Noutra realização da invenção, os presentes compostos são administrados em combinação com mais do que um dos compostos acima mencionados, por exemplo em combinação com metformina e uma sulfonilureia tal como gliburida; uma sulfonilureia e acarbose; nateglinida e metformina; repaglinida e metformina, acarbose e metformina; uma sulfonilureia, metformina e troglitazona; insulina e uma sulfonilureia; insulina e metformina; insulina, metformina e uma sulfonilureia; insulina e troglitazona; insulina e lovastatina.

Ainda noutra realização da invenção, os presentes compostos podem ser administrados em combinação com um ou mais agentes anti-obesidade ou agentes reguladores do apetite.

Tais agentes podem ser seleccionados do grupo que consiste em agonistas de CART (transcrito regulado pela anfetamina cocaína), antagonistas do NPY (neuropé-ptido Y), agonistas da MC4 (melanocortina 4), agonistas da MC3 (melanocortina 3), antagonistas da orexina, agonistas 24 ΡΕ1951658 do TNF (factor de necrose tumoral), agonistas do CRF (factor de libertação da corticotropina), antagonistas da CRF BP (proteína que se liga ao factor de libertação da corticotropina), agonistas da urocortina, agonistas β3 adrenérgicos tais como agonistas CL-316243, AJ-9677, GW- 0604, LY362884, LY377267 ou AZ-40140 MSH (hormona estimuladora dos melanócitos), antagonistas MCH (hormona estimuladora dos melanócitos), agonistas CCK (colecisto-cinina), inibidores da re-assimilação da serotonina tais como fluoxetina, seroxato ou citaloprama, inibidores da re-assimilação da serotonina e da noradrenalina, compostos mistos serotonina e noradrenérgicos, agonistas de 5HT (serotonina), agonistas da bombesina, antagonistas da galanina, hormona do crescimento, factores de crescimento tais como prolactina ou lactogénio placentário, compostos libertadores da hormona do crescimento, agonistas da TRH (hormona de libertação da tireotropina), moduladores de UCP 2 ou 3 (proteína de desacoplamento 2 ou 3) , agonistas da leptina, agonistas DA (bromocriptina, doprexina), inibidores da lipase/amilase, moduladores do PPAR (receptor activado pelo proliferador do peroxissoma), moduladores do RXR (receptor X retinóide), agonistas da TR β, inibidores da AGRP (proteína relacionada com Agouti), antagonistas da histamina H3, antagonistas opióides (tais como a naltrexona), exendina-4, GLP-1 e factor neuro-trófico ciliar (tal como a axocina), antagonista de receptor canabinóide, por exemplo CB-1 (tal como rimona-bant) . Noutra realização, o agente anti-obesidade é dexam-fetamina ou anfetamina. Noutra realização, o agente anti-obesidade é leptina. Noutra realização, o agente anti- 25 ΡΕ1951658 obesidade é fenfluramina ou exfenfluramina. Ainda noutra realização, o agente anti-obesidade é sibutramina. Ainda noutra realização, o agente anti-obesidade é orlistat. Noutra realização, o agente anti-obesidade é mazindol ou fentermina. Ainda noutra realização, o agente anti-obesidade é fendimetrazina, dietilpropião, fluoxetina, bupropião, topiramato ou ecopipam.

Além disso, os presentes compostos podem ser administrados em combinação com um ou mais agentes anti-hipertensores. Exemplos de agentes anti-hipertensores são bloqueadores β tais como alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol e metoprolol, inibidores de SCE (enzima de conversão da angiotensina) tais como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril e ramipril, bloqueadores de canais de cálcio tais como nifedipina, felodipina, nicardipina, isradipina, nimodi-pina, diltiazeme e verapamil, e bloqueadores α tais como doxazosina, urapidilo, prazosina e terazosina.

Os compostos da presente invenção podem ser também administrados em combinação com inibidores FAS. Os compostos da presente invenção podem também ser administrados em combinação com desacopladores químicos, inibidor da lipase sensível a hormona, imidazolinas, inibidores da ΙΙ-β-hidroxiesteróide desidrogenase, activador da lipopro-teína lipase, activadores AMPK, fármacos imunossupres-sores, nicotinamida, ASIS, anti-androgénios ou inibidores da carboxipeptidase. 26 ΡΕ1951658

Deverá entender-se que qualquer combinação adequada dos compostos de acordo com a invenção com dieta e/ou exercício, consideram-se que um ou mais dos compostos acima mencionados e opcionalmente um ou mais outras substâncias activas estão no âmbito da presente invenção.

Termos gerais usados na descrição dos compostos, composições e métodos aqui descritos têm os seus significados convencionais. Ao longo do presente pedido, os seguintes termos têm os significados indicados: "GLP-1" significa péptido do tipo glucagon 1. 0 termo "receptor do glucagon" significa um ou mais receptores que interagem especificamente com o glucagon para resultar num sinal biológico. 0 termo "receptor GLP-1" significa um ou mais receptores que interagem especif icamente com o péptido do tipo glucagon 1 para resultar num sinal biológico. 0 termo "antagonista do receptor do glucagon" significa um composto da presente invenção com a capacidade de bloquear a produção de cAMP em resposta ao glucagon. 0 termo "agonista inverso do glucagon" significa um composto da presente invenção com a capacidade de inibir a actividade constitutiva do receptor do glucagon. 0 termo antagonista ou agonista inverso "selectivo" significa um composto com uma maior afinidade para o receptor do glucagon em comparação com a afinidade para o receptor GLP-1. 27 ΡΕ1951658

Nas fórmulas gerais do presente documento, os termos químicos gerais têm os seus significados usuais. Por exemplo; "Halogéneo" ou "halo" significa fluoro, cloro, bromo e iodo. 0 termo "alquilo", excepto se indicado de outro modo, refere-se aos grupos alquilo de um número designado de átomos de carbono com uma configuração de cadeia saturada linear ou ramificada. Tal como aqui utilizado, "alquilo(C1-C3)" são um a três átomos de carbono, tais como metilo, etilo, propilo, n-propilo, isopropilo e suas formas ramificadas ou isoméricas, e pode ser opcionalmente substituído com um a três halogéneos ou um número designado de substituintes tal como apresentado nas realizações aqui mencionadas. "Alquilo(C1-C3)" são um a seis átomos de carbono, tais como metilo, etilo, propilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo e terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, e suas formas ramificadas ou isoméricas, e pode ser opcionalmente substituído com um a três halogéneos ou um número designado de substituintes tal como apresentado nas realizações aqui mencionadas. "Alquilo(Ci-Cs)" são um a oito átomos de carbono, tais como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, e semelhantes, e as suas formas ramificadas ou isoméricas, e opcionalmente substituído com um a três halogéneos tal como apresentado nas realizações aqui mencionadas. 28 ΡΕ1951658 0 termo "cicloalquilo (C3-C7) " refere-se a um carbociclo saturado ou parcialmente saturado contendo um ou mais anéis de 3 a 7 átomos de carbono. Exemplos de cicloalquilo (C3-C7) incluem, mas não se limitam a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo. 0 termo "alcoxi (Ci-Cô) " representa um grupo alquilo de um a seis átomos de carbono ligado através de uma ponte de oxigénio, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, terc-butoxi e pentoxi. 0 termo "alcoxi (Ci-C7) " representa um grupo alquilo de um a sete átomos de carbono ligado através de uma ponte de oxigénio, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, terc-butoxi e pentoxi e pode ser opcionalmente substituído com três halogéneos tal como apresentado nas realizações aqui mencionadas. 0 termo "alcenilo (C2-C7) " representa uma cadeia de hidrocarboneto com dois a sete átomos de carbono de uma configuração linear ou ramificada com pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono que pode ocorrer em qualquer ponto ao longo da cadeia, tal como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, vinilo, alquilo e 2-butenilo e podem ser opcionalmente substituídos com um a três halogéneos tal como apresentado nas realizações aqui mencionadas. 0 termo "opcionalmente substituído" ou "substi- 29 ΡΕ1951658 tuintes opcionais", tal como aqui utilizado, significa que os grupos em questão são ou não substituídos ou substituídos com um ou mais dos substituintes especificados. Quando os grupos em questão são substituídos com mais do que um substituinte, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes. Além disso, quando se usam os termos "independentemente", "são independentemente", e "independentemente seleccionados de" significa que os grupos em questão podem ser os mesmos ou diferentes. Certos dos termos aqui definidos podem ocorrer mais do que uma vez nas fórmulas estruturais, e aquando de tal ocorrência cada termo será definido de forma independente em relação ao outro. 0 termo "paciente" inclui animais humanos e não humanos tais como animais de companhia (cães e gatos) e de pecuária. Os animais de pecuária são animais criados para produção alimentar. Animais ruminantes tais como vacas, touros, bezerros, novilhos, ovelhas, búfalos, bisontes, cabras e antilopes são exemplos de animais de pecuária. Outros exemplos de animais de pecuária incluem porcos e aves (aves domésticas) tais como galinhas, patos, perus e gansos. Ainda outros exemplos de pecuária incluem peixes, mariscos e crustáceos criados em aquacultura. Também se incluem animais exóticos utilizados em produção alimentar tais como jacarés, búfalo de água e aves corredoras (por exemplo, ema, nandus ou avestruzes) . 0 paciente a ser tratado é preferentemente um mamífero, em particular um ser humano. 30 ΡΕ1951658 O termo "resposta celular mediada por um receptor do glucagon" inclui várias respostas por células de mamíferos ao estímulo com glucagon ou actividade do receptor do glucagon. Por exemplo, "respostas celulares mediadas por um receptor do glucagon" incluem, mas não estão limitadas a, libertação da glucose do fígado, ou outras células, em resposta ao estímulo com o glucagon ou actividade do receptor do glucagon. Alguém competente na técnica pode facilmente identificar outras respostas celulares mediadas pela actividade do receptor do glucagon, por exemplo, através da observação de uma alteração no ponto final de resposta celular após se contactar a célula com uma dose eficaz de glucagon.

Os termos "tratamento", "tratando" e "tratar", tais como aqui utilizados, incluem os seus significados geralmente aceites, isto é, a gestão e o cuidado de um paciente com o objectivo de prevenir, proibir, restringir, aliviar, melhorar, travar, parar, atrasar ou reverter a progressão ou a gravidade de uma doença, distúrbio ou condição patológica, aqui descrita, incluindo o alívio dos sintomas ou das complicações, ou a cura ou a eliminação da doença, distúrbio ou condição. "Composição" significa uma composição farmacêutica e pretende englobar um produto farmacêutico compreendendo o(s) ingrediente(s) activo(s) incluindo composto (s) de Fórmula I, e o(s) ingrediente(s) que compõem o 31 ΡΕ1951658 veiculo. Deste modo, as composições farmacêuticas da presente invenção englobam qualquer composição preparada pela adição e mistura de um composto da presente invenção e um veiculo farmaceuticamente aceitável. 0 termo "solvente adequado" refere-se a qualquer solvente, ou mistura de solventes, inerte relativamente á reacção em curso, que solubiliza suficientemente os reagentes de modo a resultar num meio no qual se consegue a reacção desejada. 0 termo "forma de dosagem única" significa unidades fisicamente discretas adequadas como doses unitárias para indivíduos humanos e outros animais não humanos, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de material activo calculada produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um veículo farmacêutico adequado.

Os compostos da presente invenção podem ser quirais, e pretende-se que quaisquer enantiómeros, independentemente de serem puros, parcialmente purificados, ou misturas racémicas, sejam incluídos no âmbito da invenção. Além disso, quando uma ligação dupla ou um sistema de anéis totalmente ou parcialmente saturado ou mais do que um centro de assimetria ou uma ligação com rotação restringida está presente na molécula, podem ser formados diaestereómeros. Pretende-se que quaisquer diaestereó-meros, na qualidade de diaestereómeros separados, puros ou 32 ΡΕ1951658 parcialmente purificados ou suas misturas sejam incluídos no âmbito da invenção. Além disso, alguns dos compostos da presente invenção podem existir em diferentes formas tautoméricas e pretende-se que quaisquer formas tautomé-ricas que os compostos sejam capazes de formar, sejam incluídas no âmbito da presente invenção. A invenção também inclui tautómeros, enantiómeros e outros estere-oisómeros dos compostos de Fórmula I. Tais variações são contempladas como estando no âmbito da invenção.

Os compostos de Fórmula I, quando existem na forma de uma mistura diaestereomérica, podem ser separados em pares diaestereoméricos de enantiómeros através de, por exemplo, cristalização fraccionária a partir de um solvente adequado, por exemplo, metanol ou acetato de etilo ou uma sua mistura. 0 par de enantiómeros assim obtido pode ser separado em estereoisómeros individuais por intermédio de meios convencionais, por exemplo, através da utilização de um ácido opticamente activo enquanto agente de resolução. Alternativamente, qualquer enantiómero de um composto de fórmula I pode ser obtido por síntese estereo-específica utilizando materiais de partida opticamente puros ou reagentes de configuração conhecida ou através de síntese enantiosselectiva. 0 termo "enriquecimento enantiomérico" tal como aqui usado refere-se ao aumento na quantidade de um enantiómero em comparação com outro. Um método conveniente para expressar o enriquecimento enantiomérico conseguido é 33 ΡΕ1951658 o conceito de excesso enantiomérico, ou "ee", que se obtém usando a seguinte equação: ee «ELdÉ X 100 E* + E* em que E1 é a quantidade do primeiro enantiómero e E2 é a quantidade do segundo enantiómero. Assim, se a razão inicial dos dois enantiómeros for 50:50, tal como sucede numa mistura racémica, e se consegue um enriquecimento enantiomérico suficiente para produzir uma razão final de 70:30, o ee relativamente ao primeiro enantiómero é 40%. No entanto, se a razão final for 90:10, o ee em relação ao primeiro enantiómero é de 80%. Um ee superior a 90% é preferido, um ee superior a 95% é particularmente preferido e um ee superior a 99% é muito especialmente preferido. 0 enriquecimento enantiomérico é facilmente determinado por alguém competente na técnica usando técnicas e procedimentos convencionais, tais como cromatografia gasosa ou liquida de elevada eficiência com uma coluna quiral. A escolha da coluna quiral, eluente e condições apropriadas necessárias para se conseguir a separação do par enantiomérico está bem no âmbito do conhecimento de alguém com experiência na técnica. Além disso, os estereoisómeros e enantiómeros específicos dos compostos de Fórmula I, podem ser preparados por alguém competente na técnica usando técnicas e processos bem conhecidos tais como aqueles apresentados por J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981, e E.L. Eliel e S.H. Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds", (Wiley-Interscience 1994), e Pedido de 34 ΡΕ1951658

Patente Europeia No. EP-A-838448, publicada a 29 de Abril de 1998. Exemplos de resoluções incluem técnicas de recristalização ou cromatografia quiral. Excepto se indicado de outro modo, um composto indicado ser "isómero 1" será o primeiro isómero eluido da coluna de separação quiral e "isómero 2" será o segundo.

Em geral, o termo "farmacêutico" quando usado como um adjectivo significa substancialmente não tóxico para organismos vivos. Por exemplo, o termo "sal farmacêutico" tal como aqui utilizado, refere-se a sais dos compostos de Fórmula I, que são substancialmente não tóxicos a organismos vivos. Ver, por exemplo, Berge, S.M, Bighley, L.D., e Monkhouse, D.C., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sei., 66: 1, 1977. A presente invenção também abrange compostos farmaceuticamente aceitáveis dos presentes compostos. Sais farmaceuticamente aceitáveis e a metodologia comum para os preparar são bem conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, P.Stahl, et al., "Handbook Of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use", (VCHA/Wiley-VCH, 2002); Berge, S.M, Bighley, L.D., e Monkhouse, D.C., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sei., 66:1, 1977. A invenção também abrange profármacos dos presentes compostos, que aquando da administração sofrem uma conversão quimica por processos metabólicos antes de se tornarem substâncias farmacologicamente activas. Em geral, tais profármacos serão derivados funcionais dos presentes compostos, que são facilmente convertiveis in 35 ΡΕ1951658 vivo num composto da presente invenção. Procedimentos convencionais para a selecção e a preparação de derivados de profármacos adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Os compostos de Fórmula I podem ser preparados por alguém competente na técnica através de uma variedade de procedimentos, alguns dos quais são ilustrados nos procedimentos e esquemas apresentados abaixo. A ordem particular dos passos necessária para produzir os compostos de Fórmula I depende do composto particular a ser sintetizado, do composto de partida, e da sensibilidade relativa das porções substituidas. Os reagentes ou materiais de partida são imediatamente disponíveis a alguém competente na técnica, e caso não estejam comercialmente disponíveis, são facilmente sintetizados por alguém competente na técnica utilizando procedimentos convencionais utilizados de forma comum na técnica, em conjunto com os vários procedimentos e esquemas apresentados abaixo.

Os seguintes Esquemas, Preparações, Exemplos e Procedimentos são proporcionados para melhor elucidar a prática da presente invenção e não deverão ser de nenhum modo interpretados como limitações do âmbito da mesma. Os peritos na técnica reconhecerão que podem ser realizadas várias modificações sem fugir ao espirito e âmbito da invenção. Todas as publicações mencionadas na especificação são indicativas do nivel daqueles peritos na técnica ao qual pertence esta invenção. 36 ΡΕ1951658 A altura óptima para levar a cabo as reacções dos Esquemas, Preparações, Exemplos e Procedimentos pode ser determinada através da monitorização do progresso da reacçao através de técnicas cromatográficas convencionais. Além disso, prefere-se realizar as reacções da invenção sob uma atmosfera inerte, tal como, por exemplo, árgon, ou, em particular, azoto. A escolha de solvente não é em geral critica desde que o solvente utilizado seja inerte para a reacção em curso e solubilize suficientemente os reagente para conseguir a reacção desejada. Os compostos são preferentemente isolados e purificados antes da sua utilização em reacções subsequentes. Alguns compostos podem cristalizar da solução de reacção durante a sua formação e ser assim recolhidos por filtração, ou o solvente da reacção pode ser removido por extracção, evaporação, ou decantação. Os produtos intermediários e finais de Fórmula I podem ser ainda purificados, se desejado, através de técnicas comuns tais como recristalização ou cromatografia sobre suportes sólidos tais como silica-gel ou alumina. 0 perito na técnica apreciará que não todos os substituintes são compatíveis com todas as condições reaccionais. Estes compostos podem ser protegidos ou modificados num ponto conveniente na síntese por métodos bem conhecidos na técnica.

Os termos e abreviaturas utilizados nos presentes Esquemas, Preparações, Exemplos e Procedimentos têm os 37 ΡΕ1951658 seus significados normais excepto se designado de outro modo. por exemplo, tal como aqui utilizados, os seguintes termos têm os significados indicados: "min" refere-se a minutos; "h" ou "hr" refere-se a horas; "TLC" refere-se a cromatografia em camada fina; "HPLC" refere-se a cromatografia liquida de elevada eficiência; "Rf" refere-se a factor de retenção; "Rt" refere-se a tempo de retenção; "δ" refere-se a partes por milhão a valores de campo inferiores ao tetrametilsilano; "MS" refere-se a espectro-metria de massa; "MS(ES)" refere-se a espectrometria de massa por spray de electrões, "UV" refere-se a espectrometria no ultravioleta; m1H RMN" refere-se a espectrometria de ressonância magnética nuclear de protões. Além disso, "TA" refere-se à temperatura ambiente; "DEAD" refere-se a dietilazodicarboxilato; "PPh3" refere-se a trifenilfosfina; "ADDP" refere-se a 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina; "PBU3" refere-se a tributilfosfina; "OTF" refere-se a triflato; "LAH" refere-se a alumino-hidreto de lítio; "DIBAL-H" refere-se a hidreto de di-isobutilalumínio; "KOtBu" refe-re-se a t-butóxido de potássio; "THF" refere-se a tetra-hidrofurano; "TBP" refere-se a tributilfosfina; "EDCI" refere-se a hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiamida; "DMAP" refere-se a dimetilaminopiridina; "HNMe(OMe)" refere-se a N,N-dimetil-hidroxiamina; "CDMT" refere-se a 2-cloro-4,6-dimetoxi-[1,3,5]triazina; "NMM" refere-se a N-metil morfolina; "DCM" refere-se a dicloro-metano; "DMSO" refere-se a dimetilsulfóxido; "ET3N" refere-se a trietilamina; "DMF" refere-se a dimetilformamida; "Et" numa fórmula refere-se a etilo, por exemplo Et20 38 ΡΕ1951658 refere-se a éter dietílico, e EtOAc refere-se a acetato de etilo; "PyBOP" refere-se a hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfónio; "Me" refere-se a metilo como em MeOH que é metanol; "Pd/C" refere-se a 10% de paládio em carbono. Excepto se indicado de outro modo, isómero 1 refere-se ao primeiro isómero a ser eluido de uma separação quiral e isómero 2 refere-se ao segundo isómero a ser eluido numa separação quiral.

ESQUEMAS GERAIS

Todos os compostos da presente invenção podem ser preparados quimicamente, por exemplo, seguindo as vias sintéticas apresentadas nos Esquemas e/ou nas Preparações e Exemplos abaixo. No entanto, a discussão seguinte não pretende limitar o âmbito da presente invenção em nenhum modo. Por exemplo, os passos sintéticos específicos para cada uma das vias descritas podem ser combinados em diferentes modos, ou em conjunto com passos de diferentes esquemas, para preparar compostos adicionais de Fórmula I.

Esquema I

39 ΡΕ1951658

No Esquema I, Passo A, um 4-hidroxi benzaldeído de fórmula 1 é convertido num éster trifluorometano de ácido sulfónico de fórmula 2. 0 hidroxil benzaldeido é tratado com anidrido triflico na presença de uma base orgânica, tal como piridina, a 0°C até à temperatura ambiente, durante 1 a 20 horas, para obter o triflato de fórmula 2.

No Esquema I, o triflato de fórmula 2 é acoplado com um ácido fenil borónico de fórmula 3 usando uma reacção de Suzuki para proporcionar o bifenil aldeido de fórmula 4. Será reconhecido por um perito na técnica que tais ligações de Suzuki usando triflatos de arilo e ácidos fenil borónicos podem ser realizadas usando uma grande variedade de condições reaccionais. As condições preferidas usam tetraquis(trifenilfosfina)paládio com cloreto de litio e uma base inorgânica tal como carbonato de sódio ou carbonato de potássio sob azoto. A reacção prossegue num solvente inerte tal como tolueno ou benzeno e água a uma temperatura de 4 0°C até à temperatura de refluxo da reacção durante cerca de 4 a 48 horas.

No Esquema I, Passo C, o bifenil aldeido de fórmula 4 é reduzido para um bifenil metanol de fórmula 5. São bem conhecidos diversos métodos para a redução de aldeídos pelo perito na técnica e podem ser encontrados no texto de R.C. Larock em "Comprehensive Organic Transfor-mations", VCH Publishers, 1989, p. 528 - 536. O método 40 ΡΕ1951658 preferido usa um hidreto de metal tal como boro-hidreto de sódio na presença de metanol a uma temperatura de 0°C até à temperatura ambiente. A reacção prossegue durante cerca de 15 minutos a 6 horas para proporcionar o álcool benzilico de fórmula 5 após um processamento acidico.

No Esquema I, Passo D, o álcool benzilico de fórmula 5 é convertido no brometo benzilico de fórmula 6. O método preferido utiliza tribrometo fosfórico num solvente inerte tal como dioxano ou tetra-hidrofurano a 0°C até 40°C durante cerca de 1 a 24 h. Os benzil brometos de fórmula 6 são mais processados como ilustrado no Esquema III, em que R6 é um fenilo substituído com R7, R8 e R9.

Esquema II

No Esquema II, Passo A, um éster metílico do ácido 4-formil-benzóico de fórmula 7 reage com um reagente de Grignard tal como brometo de hexilmagnésio ou brometo de isobutilmagnésio para originar um álcool secundário de fórmula 8, em que, por exemplo, R3 = hexilo ou isobutilo.

No Esquema II, Passo B, o álcool secundário de fórmula 8 é oxidado na cetona de fórmula 9. Existem vários métodos para a oxidação de álcoois secundários que são re- 41 ΡΕ1951658 conhecidos por um perito na técnica. Tais métodos incluem, mas não se limitam a, permanganato de potássio, óxido de manganês (IV), tetróxido de ruténio, dicromato de pirídio, Oxone®, ácido o-iodobenzóico, periodinano Dess-Martin e per-rutenato de tetrapropilamónio (TPAP). As condições preferidas usam clorocromato de piridínio num solvente inerte tal como diclorometano à temperatura ambiente durante cerca de 2 a 48 horas.

Esquema III

RS

Passa 5

Passo C

H 12

No Esquema III, Passo A, um brometo de benzilo 42 ΡΕ1951658 de fórmula 6a (em que R6 é tal como definido anterior-mente, por exemplo como Ph(R7) (R8) (R9) é convertido num brometo de fosfónio de trialquil benzilo e combinado numa reacção de Wittig com um benzoilo de fórmula 9 para proporcionar um éster metilico de ácido estiril benzóico de fórmula 10. O reagente de Wittig pode ser formado com uma triarilfosfina ou trialquilfosfina, preferentemente tributilf osf ina, num solvente inerte tal como DMSO a uma temperatura de 50 a 100°C durante cerca de 4 a 24 horas. A mistura reaccional é arrefecida à temperatura ambiente e tratada com uma base forte, tal como t-butóxido de potássio, nis (trimetilsililamida) de potássio ou sódio, ou hidreto de sódio, sendo preferido o hidreto de sódio. Um benzoilo de fórmula 9 é adicionado e a mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 4 a 48 horas. 0 éster metilico do ácido estiril-benzóico de fórmula 10 é isolado usando técnicas de extracção comuns com um solvente orgânico e ácido clorídrico aquoso.

No Esquema III, Passo B, hidrolisa-se um éster metilico do ácido estiril-benzóico de fórmula 10 num ácido estiril-benzóico de fórmula 11. O éster é hidrolisado num solvente solúvel em água apropriado tal como etanol, metanol, dioxano, ou tetra-hidrofurano, sendo preferido o tetra-hidrofurano. O éster é tratado com uma base inorgânica tal como hidróxido de potássio ou de sódio, sendo preferido o hidróxido de sódio, à temperatura ambiente à temperatura de refluxo do solvente durante 2 a 48 horas. O ácido estiril-benzóico de fórmula 11 é isolado por neutra- 43 ΡΕ1951658 lização com ácido clorídrico seguindo-se técnicas de ex-tracção comuns.

No Esquema III, Passo C, o ácido benzóico de fórmula 11 é acilado de modo a originar a amida de fórmula 13. Será reconhecido por um perito na técnica que existem variadas condições para a formação de amida entre um ácido carboxílico e uma amina. Tais métodos podem ser encontrados no texto de R.C. Larock em "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, 1989, p. 972 - 976. As condições preferidas utilizam uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina (DMAP), hidrocloreto de l,[3-(dime-tilamino)propil]-3-etilcarbodi-imida (EDCI) e uma base orgânica tal como di-isopropiletilamina ou trietilamina num solvente orgânico tal como diclorometano. 0 éster activo é tratado com uma amina de fórmula 12 a 0°C à temperatura de refluxo do solvente, mas preferentemente à temperatura ambiente, durante cerca de 4 a 48 horas.

No Esquema III, Passo D, a olefina da fórmula 13 é reduzida no alcano saturado de fórmula 14. A olefina é reduzida sobre 5 ou 10% de paládio em carbono num solvente tal como THF, acetato de etilo, metanol ou etanol, sendo o etanol preferido. A mistura reaccional é colocada sob uma atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante cerca de 2 a 24 horas.

No Esquema III, Passo E, o éster metílico de fórmula 13 ou 14 é hidrolisado no ácido de fórmula 15 ou 44 ΡΕ1951658 16 de um modo similar ao Esquema III, Passo B, tal como descrito acima.

Esquema IV

Alternativamente, o intermediário éster metilico do ácido estiril-benzóico de fórmula 10 (em que R6 = Ph(R7)(R8)) é obtido como ilustrado no Esquema IV. No Esquema IV, Passo A, um -4-bromo-benzilbrometo de fórmula 17 é acoplado com um benzoilo de fórmula 9 usando uma reacção de Wittig tal como descrito para o Esquema III, Passo A.

No Esquema IV, Passo B, um 4-bromoestireno de fórmula 18 é acoplado com um ácido fenil borónico de fórmula 3 usando uma reacção de Suzuki para proporcionar um éster metilico do ácido estiril-benzóico de fórmula 10. Será reconhecido por um perito na técnica que tais acoplamentos de Suzuki usando brometos de arilo e ácidos fenil borónicos podem ser conseguidos usando uma grande variedade de condições reaccionais. As condições prefe- 45 ΡΕ1951658 ridas usam tetraquis(trifenilfosfina)paládio com fluoreto de potássio sob azoto. A reacção prossegue num solvente inerte tal como tolueno ou benzeno e água a uma temperatura de 40°C até à temperatura de refluxo da reacção durante 4 a 48 horas. 0 éster metilico do ácido estiril-benzóico de fórmula 10 é processado para resultar nos produtos finais tal como descrito para o Esquema III, Passos B a E.

PREPARAÇÕES E EXEMPLOS

Os Exemplos aqui proporcionados são ilustrativos das invenção aqui reivindicada e não pretendem limitar o âmbito da invenção reivindicada em nenhum modo. Os nomes das preparações e exemplos são obtidos usando ChemDraw.

Registam-se espectros de ΧΗ RMN num espectrómetro Varian de 400 MHz à temperatura ambiente. Os dados foram apresentados como se segue: desvio quimico em ppm a partir do padrão interno tetrametilsilano em escala, multiplicidade (b = largo, s = singuleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, qn = quinteto e m = multipleto), integração, constante de acoplamento (Hz) e atribuição. ΧΗ indica que foi obtido um espectro de RMN satisfatório para o composto descrito. Obtêm-se dados de espectros de massa mono-isotópicos num instrumento de quadrupolo simples Agilent G1956B MSD utilizando ionização por spray de electrões (ESI ou ES). Realiza-se cromatografia em camada fina analítica em placas de silica gel 60-F de 0,25 mm EM 46 ΡΕ1951658

Reagent. A visualização é conseguida com luz UV. Todos os exemplos são racémicos excepto se indicado de outro modo.

Preparação 1 4-Bromometil-2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenilo

Passo A. Éster 4-formil-2,β-dimetil-fenilico do ácido tri-fluoro-metanossulfónico A uma solução de 4-hidroxi-3,5-dimetil-benzal-deído (4,5 g, 30 mmol) em piridina (20 mL) a 0°C adiciona-se lentamente anidrido triflico (10 g, 36 mmol). A mistura resultante é agitada a 0°C durante 10 min e depois deixa-se aquecer à temperatura ambiente e agita-se durante 20 h. A mistura resultante é vertida em água e extraída com éter. A porção orgânica é lavada com água, HC1 a IN, salmoura, seca sobre MgS04, e concentrada. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, com eluição com EtOAc/hexanos de modo a resultar em 4,4 g (52%) do composto em título na forma de um óleo incolor. ΧΗ RMN.

Passo B. 2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-carbal- deido

Colocam-se num balão éster 4-formil-2,6-dimetil-fenílico do ácido trifluoro-metanossulfónico (4 g, 14,2 mmol), ácido 4-tirfluorometil-fenilborónico (5,4 g, 28,4 47 ΡΕ1951658 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (1,64 g, 1,42 mmol), LiCl (1,8 g, 42,6 mmol) e K2C03 (5,9 g, 42,6 mmol). 0 sistema é purgado com azoto, segue-se a adição de tolueno (20 mL) e água (5 mL) . A mistura resultante é submetida a refluxo durante a noite, carregada directa-mente em silica gel, e purificada por cromatograf ia em coluna de silica gel, com eluição com EtOAc/hexanos para resultar em 3,8 g (96%) do composto do titulo na forma de um sólido branco. 1R RMN.

Passo C. (2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanol À solução de 2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-carbaldeído (3,0 g, 10,8 mmol) em MeOH (20 mL) adiciona-se NaBH4 (410 mg, 10,8 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante cerca de 2 h, diluída com acetato de etilo, lavada com HC1 a IN, água, salmoura, seca sobre MgS04, e concentrada para resultar em 2,5 g do composto do titulo na forma de um sólido branco. RMN.

Passo D. 4-Bromometil-2,6-dimetil-4'-triflurometil-bife-nilo A uma solução de (2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanol (2,22 g, 7m9 mmol) em THF (30 mL) adiciona-se PBr3 (3,22 g, 11,9 mmol) em THF (5 mL) e deixa-se a mistura reaccional agitar à temperatura ambiente durante cerca de 2 h. A mistura reaccional é arrefecida a 48 ΡΕ1951658 0°C e adiciona-se água gelada lentamente. A mistura é extraida com acetato de etilo, seca sobre MgS04, e concentrada. 0 resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com EtOAc/hexanos para resultar em 2,2 g do composto do título na forma de um sólido branco. 1H RMN.

Preparação 2 Éster metálico do ácido 4-(3-metil-butiril)-benzóico

Passo A. Éster metilico do ácido 4-(l-hidróxi-3-metil-butil)-benzóico

Arrefece-se uma solução de éster metilico do ácido 4-formil-benzóico (32,4 g, 147 mmol) em THF anidro (800 mL) a 0°C enquanto se agita sob azoto. Adiciona-se lentamente brometo de isobutil magnésio (2,0 M em éter dietílico, 110 mL, 221 mmol) ao longo de 10 min. Deixa-se a mistura reaccional agitar a 0°C durante 1 h, e depois deixa-se aquecer à temperatura ambiente. A mistura reaccional é monitorizada por HPLC e após consumo completo do aldeído, a reacção é cuidadosamente interrompida com HCL IN. A mistura reaccional é diluída com éter dietílico e água, seguindo-se uma extracção. A fase orgânica é lavada com água e salmoura, seguindo-se uma secagem sobre sulfato de sódio anidro. A solução é filtrada e concentrada, depois novamente purificada usando cromatografia "flash" em coluna usando acetato de etilo/hexanos para resultar em 12 g (37%) do produto. 49 ΡΕ1951658

Passo B. Éster metilico do ácido 4-(3-metil-butiril)-benzóico A uma solução de éster metilico do ácido 4—(l— hidroxi-3-metil-butil)-benzóico (19,72 g, 88,78 mmol) em diclorometano (300 mL) adiciona-se clorocromato de piridinio (22,03 g, 97,65 mmol). Deixa-se a mistura a agitar à temperatura ambiente, e a solução torna-se preta ao longo do tempo. A reacção é monitorizada por HPLC. Após conversão completa, a mistura reaccional é diluida com diclorometano e adiciona-se à mistura sílica gel (2% em peso) . A mistura é purificada por cromatografia "flash" em coluna usando diclorometano como fase móvel, produzindo 15,79 g (72%) de produto. MS (ES): 221,3 (M++l).

Preparação 3 Éster metilico do ácido 4-heptanoil-benzóico O intermediário do título foi preparado de um modo similar à Preparação 2, começando com éster metilico do ácido 4-formil-benzóico e brometo de N-hexilmagnésio. 1H-RMN.

Exemplo 1 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-ilmetil)-3-metil-butil]-benzoilaminoj-propiónico 50 ΡΕ1951658

^γΟΗ Ο

Passo A. Éster metílico do ácido 3-{4-[1-(4-bromo-benzi-lideno)-3-metil-butil]-benzoilaminoj-propiónico A uma solução de l-bromo-4-bromometil-benzeno (1,80 g, 7,2 mmol) em DMSO (15 mL) adiciona-se PBU3 (2,28, 10,8 mmol). A mistura resultante é agitada a 60°C durante 23 h. A solução reaccional é então arrefecida até à temperatura ambiente e adiciona-se NaH (432 mg, 10,8 mmol), seguindo-se a adição do éster metílico do ácido 4-(3-meti-butiril)-benzóico (Preparação 2) (1,74 g, 7,92

mmol) . A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante cerca de 48 h, e depois diluída com acetato de etilo. A porção orgânica é lavada com HC1 a IN, água, salmoura, seca sobre MgS04, e concentrada. O resíduo resultante é hidrolisado em THF usando NaOH a 5N. A mistura reaccional é neutralizada com HC1 a 5N, extraída com éter dietílico. A fase orgânica é lavada com água, seca, filtrada e concentrada. O resíduo resultante é tomado em diclorometano (150 mL) . À solução adiciona-se trietilamina (6,41, 46 mmol), seguindo-se a adição de DMAP

(5 mg) , hidrocloreto do éster metílico de ácido 3-amino-propiónico (3,21, 23 mmol) e EDCI (8,83 g, 46 mmol) . A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura reaccional é carregada numa 51 ΡΕ1951658 coluna de sílica gel e eluída com um gradiente de 0 - 100% de acetato de etilo em hexanos para resultar em 2,60 g do composto do título.

Passo B. Éster metílico do ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-ilmetileno)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico

Coloca-se num balão éster metílico do ácido 3-{4- [1- (4-bromo-benzilideno)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico (2,6 g, 5,86 mmol), ácido 4-t-butil fenil borónico (2,08 g, 12 mmol), fluoreto de potássio (1,02 g, 17,6 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,677 g, 0,59 mmol). O sistema é purgado com azoto. Adiciona-se tolueno (40 mL) e água (10 mL) e a mistura resultante é submetida a refluxo durante a noite. A mistura reaccional é carregada directamente em sílica gel e submetida a cromatografia usando EtOAc/hexanos para resultar no composto do título na forma de um óleo amarelo (0,95 g),

Passo C. Éster metílico do ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-ilmetil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico

Toma-se éster metílico do ácido 3—{4—[1— (4' — terc-butil-bifenil-4-ilmetileno)-3-metil-butil]-benzoilamino } -propiónico (240 mg) em etanol (20 mL) e adiciona-se 10% de Pd/C (20 mg). O sistema é purgado com azoto, seguindo-se a introdução de hidrogénio (30 psi). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 4 h, filtrada 52 ΡΕ1951658 através de Celite®, e concentrada. 0 resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com EtOAc/hexanos para resultar em 160 mg do composto do título. MS(ES): 500,3 (M++l).

Passo D. Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-ilmetile)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico O éster metílico (30 mg) é dissolvido em MeOH (20 mL) e tratado com NaOH a 5N (1 mL) à temperatura ambiente durante 5 h. A mistura reaccional é concentrada seguindo-se a adição de acetato de etilo e acidificação com HC1 a 5N. A porção aquosa é extraída com acetato de etilo. Secam-se as porções orgânicas combinadas e concentram-se para resultar no composto do título (28 mg) . MS (ES): 486,2 (M++l).

Exemplo 2 Ácido 3-{4-[l-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4- ilmetil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico

Passo A. Ester metilico do ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetileno)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico 53 ΡΕ1951658 0 composto do título é preparado de um modo similar ao Exemplo 1, Passo A, iniciando com 4-bromometil-2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenilo (Preparação 1) em vez de l-bromo-4-bromometil-benzeno para resultar em 330 mg. 1H-RMN.

Passo B. Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetileno)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico 0 composto do título é preparado de um modo similar ao Exemplo 1, Passo D para resultar em 45 mg. MS (ES) : 526, 2 (M++l) .

Exemplo 3 Ácido 3-{4—[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-ilmetil)-heptil]- benzoilamino}-propiónico

O composto do título é preparado de um modo similar ao Exemplo 1, começando no éster metílico do ácido 4-heptanoil-benzóico (Preparação 3) em vez do éster metílico do ácido 4-(3-metil-butiril)-benzóico. MS (ES): 514,5 (M++l) . ΡΕ1951658 54

Exemplo 4 Ácido 3-{4-[1-(4'-Trifluorometil-bifenil-4-ilmetil)-hep- til]-benzoilaminoj-propiónico

0 composto do título é preparado de um modo similar ao Exemplo 1, começando com o 4-bromonetil-2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenilo (Preparação 1) e éster metílico do ácido 4-heptanoil-benzóico (Preparação 3) . MS (ES) : 526, 2 (M++l) .

Exemplo 5 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-ilmetil)-heptil]-benzoilaminoj-propiónico, Isómero 1

0 éster metílico do ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-bifenil-4-ilmetil)-heptil]-benzoilamino}-propiónico 55 ΡΕ1951658 racémico (obtido na preparação do Exemplo 3) é resolvido numa coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm) por eluição com propanol/acetonitrilo (90/10). As fracções apropriadas são concentradas para proporcionar um éster enantiomericamente puro (isómero 1, 99,7% ee) . O enantiómero do éster é hidrolisado com NaOH a 5N para proporcionar o composto no titulo. MS (ES): 514,5 [M+H]+.

Os compostos enantiomericamente puros seguintes (Exemplos 6 a 10) foram obtidos por separações quirais substancialmente similares usando uma coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm) ou uma coluna Chiralcel OJ-H (4,6 x 150 mm), seguindo-se uma hidrólise do éster quiral.

Exemplo 6 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-ilmetil)-heptil]-benzoilaminoj-propiónico, Isómero 2

O composto do titulo é obtido através da resolução do éster metilico do ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-ilmetil)-heptil]-benzoilamino}-propiónico racémico numa coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm), seguido por hidrólise com NaOH a 5N. MS (ES): 514,5 (M++l). 56 ΡΕ1951658

Exemplo 7 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-ilmetil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico, Isómero 1

0 composto do título é obtido através da resolu ção do éster metílico do ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil bifenil-4-ilmetil)-3-meti-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico numa coluna Chiralcel OJ-H (4,6 x 150 mm) seguido por hidrólise com NaOH a 5N. MS (ES): 486,2 (M++l)

Exemplo 8 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-ilmetil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico, Isómero 2

O composto do título é obtido através da resolu ção do éster metílico do ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil bifenil-4-ilmetil)-3-meti-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico numa coluna Chiralcel OJ-H (4,6 x 150 mm) seguido por hidrólise com NaOH a 5N. MS (ES): 486,2 (M++l) 57 ΡΕ1951658

Exemplo 9 Ácido 3—{4—[1-(2,6-dimetil-4'-triflurometil-bifenil-4-il-metil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico, Isómero 1

0 composto do título é obtido através da resolução do éster metílico do ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetil)-3-meti-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico numa coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm), seguido por hidrólise com NaOH a 5N. MS (ES) : 526,2 (M++l) .

Exemplo 10 Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-triflurometil-bifenil—4-il-metil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico, Isómero 2

0 composto do título é obtido através da resolução do éster metílico do ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetil)-3-meti-butil]- 58 ΡΕ1951658 benzoilamino}-propiónico racémico numa coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm), seguido por hidrólise com NaOH a 5N. MS (ES) : 526, 2 (M++l) .

Preferentemente, o composto é administrado por via oral. Preferentemente a preparação farmacêutica está numa forma de dosagem única. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias de tamanho adequado contendo quantidades apropriadas dos componentes activos, por exemplo, uma quantidade eficaz para conseguir o objec-tivo desejado. Deste modo, outra realização da presente invenção é uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I e um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Tais composições farmacêuticas e processos para a sua preparação são bem conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, et ai, eds., 19a ed., Mack Publishing Co., 1995). A dosagem particular de um composto de fórmula (19 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável para constituir uma quantidade eficaz de acordo com esta invenção irá depender das circunstâncias particulares das condições a serem tratadas. Considerações tais como dosagem, via de administração e frequência da dosagem são melhor decididas pelo médico acompanhante .

As composições da invenção podem ser formuladas de modo a proporcionar uma libertação rápida, prolongada ou retardada do ingrediente activo após a administração ao 59 ΡΕ1951658 paciente. As composições da presente invenção podem ser formuladas de uma forma de libertação prolongada para proporcionar a libertação com velocidade controlada de qualquer um ou mais dos componentes ou ingredientes activos para optimizar os efeitos terapêuticos, isto é, a actividade antagonista do glucagon. Formas de dosagem adequadas para a libertação prolongada incluem comprimidos com camadas contendo camadas de velocidades de desintegração variáveis ou matrizes poliméricas de libertação controlada impregnadas com os componentes activos e com a forma de comprimidos ou cápsulas contendo tais matrizes poliméricas porosas encapsuladas. A quantidade de composição activa da invenção numa dose unitária de preparação pode ser geralmente variada ou ajustada de cerca de 0,01 miligramas a cerca de 1000 miligramas, preferentemente de cerca de 0,01 a cerca de 950 miligramas, mais preferentemente de cerca de 0,01 a cerca de 500 miligramas, e tipicamente de cerca de 1 a cerca de 250 miligramas, de acordo com a aplicação particular. A dosagem efectivamente utilizada pode variar dependendo da idade, sexo, peso do paciente e da gravidade da condição a ser tratada. Tais técnicas são bem conhecidas pelos peritos na técnica. Geralmente, a forma de dosagem oral humana contendo os ingredientes activos pode ser administrada 1 ou 2 vezes por dia.

Existe uma evidência crescente que o glucagon desempenha um papel importante na homeostasia da glucose. 60 ΡΕ1951658

Compostos de Fórmula I são eficazes como antagonistas ou agonistas inversos do receptor do glucagon, e deste modo inibem a actividade do receptor do glucagon. Mais particularmente, estes compostos são antagonistas ou agonistas inversos selectivos do receptor do glucagon. Enquanto antagonistas ou agonistas inversos selectivos do receptor do glucagon, os compostos de Fórmula I são úteis para o tratamento de doenças, distúrbios, ou condições que respondem à inactivação do receptor do glucagon, incluindo mas sem limitação distúrbios diabéticos ou outros distúrbios relacionados com o glucagon. Espera-se que antagonistas ou agonistas inversos selectivos do receptor do glucagon diminuam os níveis de glucose no plasma e assim previnam ou tratem distúrbios diabéticos e outros distúrbios metabólicos relacionados com o glucagon.

MÉTODOS FARMACOLÓGICOS

Na secção seguinte são descritos ensaios de ligação assim como ensaios funcionais úteis para avaliar a eficácia dos compostos da invenção. A ligação de compostos ao receptor do glucagon pode ser determinada num ensaio de competição de ligação usando o receptor do glucagon humano clonado, e a selectividade contra o receptor hGlpl. O antagonismo pode ser determinado como a capacidade dos compostos em inibir a quantidade de cAMP formada no ensaio na presença de 5 nM de glucagon. 61 ΡΕ1951658

Ensaio de Ligação ao Receptor do Glucagon (hGlucR) 0 ensaio de ligação utiliza o receptor do glucagon humano clonado (Lok S, Kuijper JL, Jelinek LJ, Kramer JM, Whitmore TE, Sprecher CA, Mathews S, Grant FJ, Biggs SH, Rosenberg GB , et al. Gene 140 (2), 203· -209 (1994)) isolado de membranas 293HEK. 0 cADN de hGlucR é subclonado no plasmídeo de expressão phD (expressão trans-activada da proteína C humana recombinante totalmente gama-carboxilada, um factor antitrombótico. Grinnell, B.W., Berg, D.T., Walls, J. e Yan, S.B. Bio/Technology 5: 1189-1192 (1987)). Este ADN plasmídico é transfectado para células 293 HEK e seleccionado com 200 pg/mL de Higromicina.

Preparam-se membranas plasmáticas em bruto usando células da cultura em suspensão. As células são lisadas em gelo num tampão hipotónico contendo 25 mM de Tris HCL, pH 7,5, 1 mM de MgCl2, DNAse, 20 u/mL, e preparação "Roche Complete Inhibitors" sem EDTA. A suspensão celular é homogeneizada com um homogeneizador de vidro usando um pistão de Teflon durante 25 ciclos. O homogenato é centrifugado a 4 graus C a 1800 x g durante 15 mins. O sobrenadante é recolhido e o sedimento é ressuspenso num tampão hipotónico e de novo homogeneizado. A mistura é centrifugada 1800 x g durante 15 mins. O segundo sobrenadante é combinado com o primeiro sobrenadante. Os sobrena-dantes combinados são de novo centrifugados a 1800 x g 62 ΡΕ1951658 durante 15 mins para clarificar. 0 sobrenadante clarificado é transferido para tubos de ultracentrifugação e centrifugado a 25000 x g durante 30 minutes a 4 graus C. 0 sedimento de membranas é ressuspenso em tampão de homogeneização e armazenado na forma de aliquotas congeladas num congelador a -80 graus C até serem necessárias. O glucagon é radioiodado pelo procedimento da I-125-lactoperoxidase e purificado por HPLC de fase reversa num equipamento Perkin-Elmer/NEN (NEX207). A actividade especifica é de 2200 Ci/mmol. A determinação de Kd é realizada por competição homóloga em vez de saturação da ligação devido ao elevado teor de propanol no material glucagon 1-125. Estima-se que Kd é de 3 nM e utiliza-se para calcular valores de Ki para todos os compostos testados.

Os ensaios de ligação são realizados usando um teste "Scintillation Proximity Assay" (Amersham) com esferas WGA previamente bloqueadas com BSA a 1% isenta de ácidos gordos (ICN). O tampão de ligação contém 25 mM de Hepes, pH 7,4, 2,5 mM de CaCl2, 1 mM de MgCl2, 0,1% de BSA isenta de ácidos gordos, (ICN), 0,003% de tween-20, e "Roche Complete Inhibitors" sem EDTA. Dissolve-se o glucagon em HC1 a 0,01 N a 1 mg/mL e congela-se imediatamente a -80°C em aliquotas de 30 pL. A aliquota de glucagon é diluida e usada em ensaios de ligação no espaço de uma hora. Os compostos a serem testados são dissolvidos em DMSO e fazem-se diluições em série em DMSO. Transferem- 63 ΡΕ1951658 se 10 ul de compostos diluídos ou DMSO em placas Corning 3632, opacas com fundo transparente contendo 90 μΐ de tampão de ensaio de ligação ou glucagon frio (NSB a 1 μΜ final). Adiciona-se 50 pL de glucagon 1-125 (0,15 nM final na mistura reaccional) , 50 pL de membranas (300 pg/poço) , e 40 pL de esferas WGA (150 mgs/poço), cobrem-se, e misturam-se ponta a ponta. As placas são lidas com um dispositivo MicroBeta após de 14 horas de tempo de repouso à temperatura ambiente.

Os resultados são calculados como percentagem de ligação específica do glucagon 1-125 na presença do composto. A dose absoluta EC50 do composto é obtida por regressão não linear da percentagem de ligação específica de glucagon 1-125 vs. a dose do composto adicionado. A dose EC50 é convertida em Ki usando a equação de Cheng-Prusoff (Cheng Y., Prusoff W. H., Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973).

Ensaio de Ligação ao Receptor do Glucagon Péptido 1 semelhante ao glucagon (Glpl-R) O ensaio de ligação ao receptor utiliza o receptor do péptido 1 semelhante ao glucagon humano clonado (hGlpl-R) (Graziano MP, Hey PJ, Borkowski D, Chicchi GG, Strader CD, Biochem Biophys Res Commun. 1993 Oct 15; 196(1) : 141 -6) isolado de membranas 293HEK. O cADN de hGlpl-R é subclonado no plasmídeo de expressão phD (expressão trans-activada da proteína C humana recombinante 64 ΡΕ1951658 totalmente gama-carboxilada, um factor antitrombótico. Grinnell, B.W., Berg, D.T., Walls, J. e Yan, S.B. Bio/Technology 5: 1189-1192 (1987)). Este ADN plasmídico é transfectado para células 293 HEK e seleccionado com 200 pg/mL de Higromicina.

Preparam-se membranas plasmáticas em bruto usando células da cultura em suspensão. As células são lisadas em gelo num tampão hipotónico contendo 25 mM de Tris HCL, pH 7,5, 1 mM de MgCl2, DNAse, 20 μ/mL, e preparação "Roche Complete Inhibitors" sem EDTA. A suspensão celular é homogeneizada com um homogeneizador de vidro usando um pistão de Teflon durante 25 ciclos. O homogenato é centrifugado a 4 graus C a 1800 x g durante 15 mins. O sobrenadante é recolhido e o sedimento é

ressuspenso num tampão hipotónico e de novo homogeneizado. A mistura é centrifugada 1800 x g durante 15 mins. O segundo sobrenadante é combinado com o primeiro sobrenadante. Os sobrenadantes combinados são de novo centrifu-gados a 1800 x g durante 15 mins para clarificar. O sobrenadante clarificado é transferido para tubos de ultracen-trifugação e centrifugado a 25000 x g durante 30 minutes a 4 graus C. O sedimento de membranas é ressuspenso em tampão de homogeneização e armazenado na forma de alíquotas congeladas num congelador a -80 graus C até utilização. O péptido 1 semelhante ao glucagon (Glp-1) é radioiodado pelo procedimento da Ι-125-lactoperoxidase e purificado por HPLC de fase reversa num equipamento

Perkin-Elmer/NEN (NEX207). A actividade específica é de 65 ΡΕ1951658 2200 Ci/inmol. A determinação de Kd é realizada por competição homóloga em vez de saturação da ligação devido ao elevado teor de propanol no material Glp-1 1-125. Estima-se que Kd é de 3 nM e utiliza-se para calcular valores de Ki para todos os compostos testados.

Os ensaios de ligação são realizados usando um teste "Scintillation Proximity Assay" (Amersham) com esferas de aglutinina de gérmen de trigo (WGA) previamente bloqueadas com BSA a 1% isenta de ácidos gordos (ICN). O tampão de ligação contém 25 mM de Hepes, pH 7,4, 2,5 mM de CaCl2, 1 mM de MgCl2, 0,1% de BSA isenta de ácidos gordos, (ICN), 0,003% de tween-20, e "Roche Complete Inhibitors" sem EDTA. Dissolve-se o péptido 1 semelhante ao glucagon em PBS a 1 mg/mL e congela-se imediatamente a -80°C em aliquotas de 30 uL. A alíquota do péptido 1 semelhante ao glucagon é diluida e usada em ensaios de ligação no espaço de uma hora. Os compostos a serem testados são dissolvidos em DMSO e fazem-se diluições em série em DMSO. Transferem-se 10 μΐ de compostos diluídos ou DMSO em placas Corning 3632, opacas com fundo transparente contendo 90 μΐ de tampão de ensaio de ligação ou péptido 1 semelhante ao glucagon frio (NSB a 1 μΜ final) . Adiciona-se 50 pL de péptido 1 semelhante ao glucagon 1-125 (0,15 nM final na mistura reaccional), 50 pL de membranas (600 pg/poço), e 40 pL de esferas WGA (150 pgs/poço), cobrem-se, e misturam-se ponta a ponta. As placas são lidas com um dispositivo MicroBeta após de 14 horas de tempo de repouso à temperatura ambiente. - 66- ΡΕ1951658

Os resultados são calculados como percentagem de ligação específica do péptido 1 semelhante ao glucagon I-125 na presença do composto. A dose absoluta EC50 do composto é obtida por regressão não linear da percentagem de ligação específica de péptido 1 semelhante ao glucagon I-125 vs. a dose do composto adicionado. A dose EC50 é convertida em Ki usando a equação de Cheng-Prusoff (Cheng Y., Prusoff W. H., Biochem. Pharmacol. 22_, 3099-3108, 1973).

Ensaio Antagonista Funcional do cAMP Estimulado pelo Glucagon O ensaio funcional de cAMP usa a mesma linha celular clonada com o receptor do glucagon humano isolada para o ensaio de ligação hGlucR descrito acima. As células são estimuladas com uma mistura de uma dose EC80 de glucagon na presença de composto. O cAMP gerado no interior da célula é quantificado usando um teste "Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay", Alpha Screen, da Perkin Elmer (6760625R). Resumidamente, o cAMP no interior da célula compete para ligação do cAMP biotinilado do kit com uma esfera Aceitadora revestida com um anticorpo anti-cAMP e uma esfera Dadora revestida com estreptavidina. à medida que o teor em cAMP no interior da célula aumenta, ocorre uma ruptura do complexo esfera Aceitadora-cAMP biotinilado-esfera Dadora e o sinal diminui.

Dissolve-se o glucagon em HC1 a 0,01 N a 1 mg/mL 67 ΡΕ1951658 e congela-se imediatamente a -80°C em aliquotas de 30 uL. A aliquota de glucagon é diluída e usada no ensaio funcional no espaço de uma hora. As células são recolhidas a partir de placas de cultura de tecidos sub-confluentes com Solução de Dissociação Celular Sem Enzimas (Specialty Media 5-004-B). As células são sedimentadas a baixa velocidade e lavadas 3 vezes com tempão do ensaio [25 mM de Hepes em HBSS com Mg e Ca (GIBCO, 14025-092) com 0,1% de BSA isenta de ácidos gordos (ICN)] e depois dilui-se até uma concentração final de 250,000 células por mL. Os compostos são diluídos em série em DMSO e depois diluídas num tampão de ensaio com uma concentração 3X de glucagon e 3% de DMSO. A EC80 do glucagon é previamente determinada de uma curva dose-resposta ao glucagon completa e representa a dose à qual o glucagon produz 80% do máximo da resposta ao glucagon. Prepara-se no tampão do ensaio uma mistura de cAMP biotinilado (1 unidade/poço final) do kit Alpha Screen e 3x IBMX (1500 μΜ). O ensaio funcional é levado a cabo em placas de 96 poços, de baixo volume, brancas de poliestireno Costar (3688). Coloca-se a mistura de cAMP biotinilado/IBMX, 0,02 mLs, em cada poço, seguindo-se a adição de 0,02 mLs de glucagon dose resposta, curva padrão de cAMP, ou misturas de composto/glucagon. Inicia-se a reacção através da adição de 0,02 mLs de células (5000/poço final). Após 60 minutos à temperatura ambiente, a reacção é parada através da adição de 0,03 mLs de Tampão de Lise [10 mM de Hepes, pH 7,4, 1% de NP40, e 0,01% de BSA isenta de ácidos gordos 68 ΡΕ1951658 (ICN) contendo 1 unidade cada/poço de esferas Aceitadora e Dadora do kit Alpha Screen] . A adição do tampão de lise é realizada sob uma luz verde de modo a evitar a lixiviação das esferas de detecção. As placas são embrulhadas em papel de aluminio e deixadas a equilibrar durante a noite à temperatura ambiente. As placas são lidas num instrumento Packard Fusion™-a.

Convertem-se unidades "Alpha screen" em pmoles de cAMP produzidas por poço com base na curva de cali-bração de cAMP. As pmoles de cAMP produzidas na presença de composto são convertidas a % de resposta máxima com a dose EC80 de apenas glucagon. Com cada experiência, é determinada a dose de glucagon necessária para produzir uma resposta de 50% de pmoles cAMP. Esta dose EC50 é usada para normalizar os resultados a um Kb usando uma equação de Cheng-Prusoff modificada (Cheng Y., Prusoff W. H., Biochem. Pharmacol. 223099-3108, 1973), na qual Kb = (EC50 composto)/ [1 + (pM glucagon usado/ EC50 em pM para dose resposta do glucagon)].

Os compostos de acordo com a invenção têm preferentemente um valor de Ki não superior a 50 μΜ tal como determinado pelo Ensaio de Ligação ao Receptor do Glucagon (hGlucR) aqui apresentado. Mais preferentemente, os compostos de acordo com a invenção têm um valor de Ki inferior a 5 μΜ, preferentemente inferior a 500 nM e ainda mais preferentemente de menos de 100 nM tal como determinado pelo Ensaio de Ligação ao Receptor do Glucagon 69 ΡΕ1951658 (hGlucR) aqui apresentado. Geralmente, os compostos de acordo com a invenção apresentam uma afinidade superior para o receptor do glucagon em comparação com o receptor GLP-1, e preferentemente têm uma afinidade de ligação superior ao receptor do glucagon do que ao receptor GLP-1. Todos os exemplos aqui proporcionados têm um valor de Ki inferior a 1 μΜ.

Os resultados são dados abaixo para o composto indicado.

Tabela 1:

Lisboa, 30 de outubro de 2012

Claims (11)

1. ΡΕ1951658 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto representado pela fórmula I

   ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que: RI e R2 são independentemente -H ou -halogéneo; R3 é -alquilo (Ci-Cs) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), -cicloalquilo(C3-C7), -alquil(Ci-Cô)-cicloalquilo (C3-C7) , ou -cicloalquil (C3-C7)-alquilo (Ci-C6) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R4 e R5 são independentemente -H, -halogéneo, -hidroxi, hidroximetilo, -CN, -alcoxi (C1-C7) , -alcenilo (C2-C7) , ou alquilo (Ci-Cõ) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos) ; R6 é

   , em que a marca em ziguezague mostra o ponto de ligação à molécula parental; R7 e R8 são -H; R9 é independentemente -H, -halogéneo, -cicloalquilo(C3-C7), -C (0) RI 0, -COORIO, -OC(O)R10, -OS(O)2R10, -SR10, -S (0) RI 0, -S(O)2R10, ou -Oalcenil (C2-C7) , -alcoxi (C1-C3) 2 ΡΕ1951658 (opcionalmente substituídos com 1 a 3 halogéneos), ou -alquilo (Ci-Ce) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos) , e RIO é independentemente a cada ocorrência -hidrogénio, ou -alquilo (Ci-C6) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos) .
2. 2. Um composto ou sal da reivindicação 1 em que RI e R2 são -H; R3 é -alquilo (Ci-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), -cicloalquilo (C3-C6) , -alquil (Ci-Cô) -cicloal-quilo (C3-C6) , ou -cicloalquil (C3-C6)-alquilo (Ci-C6) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R4 e R5 são independentemente -H, -halogéneo, ou alquilo (C1-C6) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R6 é

   R8, em que a marca em ziguezague mostra o ponto de ligação à molécula parental; R7 e R8 são -H; e R9 é independentemente -H, -halogéneo, ou -alquilo(Ci-C6) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos).
3. 3. Um composto ou sal da reivindicação 1 em que Rl e R2 são -H; R3 é -alquilo (Ci-Cs) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), -cicloalquilo (C3-Ce) , -alquilo (C1-C6) -cicloalquilo (C3-C6) , ou -cicloalquilo (C3-C6)-alquilo (Ci-C6) (opcio- 3 ΡΕ1951658 nalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R4 e R5 são independentemente -H, -halogéneo, ou CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R6 é R8, em que a marca em ziguezague mostra o ponto de ligação à molécula parental; R7 e R8 são -H; e R9 é independentemente -alquilo (Ci-Cô) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos).
4. 4. 0 composto ou sal da reivindicação 1 em que RI e R2 são -H; R3 é -alquilo (Ci-C8) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), cicloalquilo (C3-C6) , -al-quil (Ci-C6)-cicloalquilo (C3-C6) , ou -cicloalquil (C3-C6) -alquilo (C1-C6) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos) ; R4 e R5 são -CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos) e cada um ocupa uma posição adjacente a R6 no anel fenilo ao qual R6 está ligado; R6 é R8, em que a marca em ziguezague mostra o ponto de ligação à molécula parental; R7 e R8 são -H; e R9 é independentemente -alquilo (Ci-Cô) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos).
5. 5. 0 composto ou sal da reivindicação 1 em que r1 e R2 são independentemente hidrogénio ou halogéneo; R3 é metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo, hexi-lo, heptilo, octilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-metilpropilo, 3- 4 ΡΕ1951658 metil-butilo, terc-butilo, 4-metilpentilo, 2,2-dimetil- propilo, 3-trifluoropropilo, 4-trifluorobutilo, ciclopro-pilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ou ciclo-hexilo; R4 e R5 são independentemente hidrogénio, metilo, etilo, terc-butilo, ciclo-hexilo, pentilo, isopropoxi, cloro, fluoro, bromo, hidroxi, trifluorometilo, -CN, metoxi, hidroxi-metilo, 4-metilpentiloxi, ou pentiloxi; R7 e R8 são hidrogénio; e R9 é hidrogénio, bromo, fluoro, metilo, terc-butilo, trifluorometilo, ou isopropilo.
6. 6. 0 composto da reivindicação 1, seleccionado do grupo que consiste nas fórmulas XI a X5;

   ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 5 ΡΕ1951658
7. 7. Um composto da reivindicação 1 seleccionado do grupo que consiste em: Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-bifenil-4-ilmetil)-3-me- til-butil]-benzoilamino}-propiónico; Ácido 3—{4—[1—(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bi-fenil-4-ilmetil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico; Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-bifenil-4-ilmetil)-heptil]-benzoilamino}-propiónico; e Ácido 3—{4—[1—(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-heptil]-benzoilamino}-propiónico; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
8. 8. Uma composição farmacêutica que compreende um composto ou sal de qualquer uma das reivindicações 1-7 e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
9. 9. Um composto de qualquer uma das reivindicações 1-7, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização como um medicamento.
10. 10. Um composto de fórmula I, ou um seu sal, tal como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-7, para utilização no tratamento da diabetes, obesidade, hiperglicemia, aterosclerose, doença isquémica do coração, acidente vascular, neuropatia e problemas na cicatrizaçao de feridas. 6 ΡΕ1951658
11. 11. Um composto de acordo com a reivindicação 10, ou um seu sal, para utilização no tratamento da diabetes de tipo 2. Lisboa, 30 de outubro de 2012 1 ΡΕ1951658 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e ο IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição » WG 9741119 A » WO 8741123 A * WO 0041121 A * WO 9845282 A « WO 9819313 A * WD00SG414A « WO 0063191 A » WOSOS31S2A * WO 0063193 A * WO 0023425 A « WO 0023415 A * WO 0023451 A * WO 0023445  * WO 002341? A « WO 0023416  « WO 8083153 A * WO 83188 A * WD 8063283 A » WO 00S31S0 A * WO 8063189 A * EP S3S448 A * WO 03049109A * WCS 203400248Θ A * EP 7922S9  « EP 21482® A * EP 70527$  * US5SG418SA * EP 268187 A * WO 9838871A * WO 9728285 A * WO S9S3SS1 A - WC 0037474 à * woqos&zssa * WO 0144218 A * WO 0183465 A * WO 0183478 A * WO 0185706 A * WO 0185707 A . WO 02S&208 A * WO 93SQ282 A * WO Q30S2S7 A * WO 0315774 A * WO »741 OS? A Literatura que não é de patentes citada na Descrição * KURUKULAttJRIYA «t aí. Sssryí amide gkxagon recsptsrsrcisgonlsSs, Sfefflgsníc & Me&dmíC&em-Mty LeãSl-S, H {8), 2047-2050 * J. .JACQUES »i at Enaníkmws, Rasamal»1,, and Resa&fêons. «lota W8ey and Sctas, ínc» 1981 * E.L. EL®L; S.H. WÍLEN, SÍBraoífeemistry oí Qfgasi-*c Cofnpounds- WBesMníeifscíerKSft. 1S94 . BEROE, 9M ; BISHLEY, L.S. ; BGNKHmiSE,. DX. FhanTtaeeuSssI Saiís. J. Pisam Ssl, 1877. 68,1 * PJ5TAKL si sl., Hsns&sook Qf Ph.arsriSEaéscaí Safe: PfoparSes, Setesta, and Use. W8ejf-yCH1 2002 * ÍREMsNGTON:: THE SCIENCE ANO PRAC7ICE OF PHARMACY. Pkfcl&HrsgCa, 1S9S * LOK S; KU»PER JL ; JEU8EK U ; KR&MER JM ; WWm»OR€ TE ; SPRECHHR CA; JSSATH-EWS S: ©RANT FJ; BteOS SH ; RGSENSE.R© m «t ai.. Sm», 19-94, vol, 140 (2), 203-209 « GRÍNNELL, B,W.; BE1G» DX; WALLS, J. ¥AN, SA, S®íTac.1i«o.ftsgj.·;, 1987» wA 5,1188-1192 * CiHENQ Y.; FmJSGFF W„ H. BSochsm. PhmxssGl, 1973, voí. 22, 3099-31SS * mAZimQ MP; mr PJ ; SQRK0W3K! D; CHÍC-CWÍ S®; STRADER CO., Sibcfesíjf Biophys R&s Ctmmm.' 15 Ostofeer 1983, woS. 188 (1),. 141-6 * ORHiMELL, B.W. j BER», DX ; WM-tS, J.; ¥AN, S..B. Tr3Síis-®:5va1sd esprassíosí Dffeí^y garsíras-c®?·-bcfxyíaisd asctsuáanaai haman pcsieía C, m saíl> teBdsofâ; fec-fer. BislTochmtew, 1SS7. 5, 1189-1192 1 Design of ftodíugs. EJssviesr, 1§®5 - R,C, LARQCK. Osfssprehmske OfgsRte TrsRsfor-®jate».VCH Ps&iishesTs, 1888, 528-538 * FÍX. LARQCX. Csfsígfehmsfs-s Otgante- Taaasfof-írs&hss. ¥CH Ps&SsIws, 196®, §72-878