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PT1799666E - Derivados de piperidina como antagonistas de nk1 - Google Patents

Derivados de piperidina como antagonistas de nk1 Download PDF

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PT1799666E
PT1799666E PT05787862T PT05787862T PT1799666E PT 1799666 E PT1799666 E PT 1799666E PT 05787862 T PT05787862 T PT 05787862T PT 05787862 T PT05787862 T PT 05787862T PT 1799666 E PT1799666 E PT 1799666E
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PT
Portugal
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compound
alkyl
mmol
etoac
group
Prior art date
Application number
PT05787862T
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English (en)
Inventor
Palani Anandan
Xiao Dong
Tsui Hon-Chung
Laci Wrobleski Michelle
Shih Neng-Yang
Paliwal Sunil
Huang Xianhai
U Rao Ashwin
Wang Cheng
S Shah Sapna
Original Assignee
Opko Health Inc
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Filing date
Publication date
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Application filed by Opko Health Inc filed Critical Opko Health Inc
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE PIPERIDINA COMO ANTAGONISTAS DE NK1"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente divulgação refere-se a novos antagonistas do recetor de neurocinina-1 (NKi ou NK-1), composições farmacêuticas compreendendo esses compostos e métodos de tratamento utilizando esses compostos, para tratar doenças e estados mediados pelo recetor de NKi, incluindo, por exemplo, emese, depressão, ansiedade e tosse.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
As taquicininas são ligandos peptídicos para os recetores de neurocinina. Os recetores de neurocinina, tais como NKi, NK2 e NK3, estão envolvidos em vários processos biológicos. Estes podem ser encontradas nos sistemas nervoso e circulatório de mamiferos, bem como tecidos periféricos. Consequentemente, a modulação destes tipos de recetores foi estudada para potencialmente tratar ou prevenir vários estados de doença de mamíferos. Por exemplo, foi referido que os recetores de NKi estão envolvidos em derrames microvasculares e secreção de muco. Os tipos representativos de antagonistas do recetor de neurocinina e os distúrbios que podem ser tratados com estes incluem, por exemplo, sono, dor, enxaqueca, emese, nocicepção e inflamação; ver, por exemplo, os documentos U.S. 6329401, U.S. 5760018, U.S. 5620989, WO 95/19344, WO 94/13639, WO 94/10165, Wu et al., Tetrahedron, 56, 6279-6290 (2000), Rombouts et al., Tetrahedron, 59, 4721-4731 (2003) e
Rogiers et al., Tetrahedron, 57, 8971-8981 (2001).
Seria benéfico proporcionar um antagonista de NKi que fosse potente, seletivo e possuísse propriedades terapêuticas e farmacológicas benéficas, e boa estabilidade metabólica. Seria ainda benéfico proporcionar um antagonista de NKi que estivesse preparado para tratar uma variedade de distúrbios fisiológicos, sintomas e doenças, enquanto minimizasse os efeitos secundários. Esta invenção proporciona esses antagonistas de ΝΚχ. O documento WO 03/051840 divulga a utilização de derivados de pirrolidina e piperidina como antagonista de ΝΚχ.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
De acordo com a presente invenção, é proporcionado um composto como definido nas reivindicações em anexo. Também são proporcionadas composições farmacêuticas, compostos para utilização em métodos de tratamento, e kits, como definido nas reivindicações em anexo.
De um modo mais geral, a presente divulgação refere-se a um composto de Fórmula I:
ou os seus sais e/ou solvatos f armaceut icamente aceitáveis, em que: R1 e R2 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de H, alquilo, haloalquilo, alquilo substituído com um ou mais grupos hidroxilo, -CN, alcinilo, -N(R6)2, -N (R6)-S (02) -alquilo, -N (R6) -C (0) -N (R9) 2, -alquileno-CN, -cicloalquileno-CN, -alquileno-O-alquilo, -C(0)-alquilo, -C (=N-0R5)-alquilo, -C (0) -N (R9) 2, -C (0)-0-alquilo, -alquileno-C(0)-alquilo, -alquileno-C(0)-0-alquilo, -alquileno-C(0)-N(R9) 2,
com a condição de que, pelo menos, um de R1 e R2 seja -CN,
W é =C (R8) - ou =N-; X é -C(0)- ou -S(02) -; Y é selecionado do grupo consistindo de -CH2-, -0- e -N (R6)-C(0)-, com a condição de que: (a) o átomo de azoto de -N(Re)-C(0)- esteja ligado a X, e (b) se R1 e/ou R2 for
e Y for -0-, X não é -S(02)-; Z é -C(R7)2-, -N(R6)- ou -0-; R3 é selecionado do grupo consistindo de H, -CH20R5, e alquilo; R4 é selecionado do grupo consistindo de H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, arilo, acilo, aroilo, alquilsulfonilo, e arilsulfonilo; R5 é H ou alquilo; R6 é selecionado do grupo consistindo de H, alquilo, cicloalquilo, e arilo; cada R7 é independentemente H ou alquilo; ou cada R7, em conjunto com o carbono do anel ao qual estes são mostrados ligados, formam um anel cicloalquileno; R8 é selecionado do grupo consistindo de H, alquilo, alquilo substituído com um ou mais grupos hidroxilo, -N(R6)2, -N(R6)- S (02) -alquilo, -N (R6)-S (02)-arilo, -N (R6)-C (0)-alquilo, -N(R6)-C(0)-arilo, alquileno-O-alquilo, e -CN; R9 é selecionado do grupo consistindo de H, alquilo, e arilo, ou cada R9, em conjunto com o azoto ao qual estes são mostrados ligados, formam um anel heterocicloalquilo;
Ar1 e Ar2 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de arilo não substituído e arilo substituído com 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo de halogénio, alquilo, alcoxilo, haloalquilo, haloalcoxilo, -CN, -OH, e -N02; n é 0, 1 ou 2; e m é 1, 2 ou 3.
Noutro caso, a presente divulgação refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de, pelo menos, um composto de Fórmula I, ou um seu sal e/ou solvato f armaceuticamente eficaz e, pelo menos, um veículo farmaceuticamente aceitável.
Noutro caso, a presente divulgação refere-se a um kit compreendendo dois ou mais recipientes numa única embalagem, em que cada recipiente na embalagem compreende uma composição farmacêutica. Pelo menos um recipiente da embalagem compreende uma quantidade eficaz do composto de Fórmula I, ou um seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável num veículo farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um outro recipiente da embalagem compreende outro agente terapêutico num veículo farmaceuticamente aceitável. As composições farmacêuticas do kit podem ser utilizadas em combinação.
Noutro caso, a presente divulgação refere-se a um método para afetar um recetor de NKi num doente. 0 método compreende administrar ao doente uma quantidade eficaz de, pelo menos, um composto de Fórmula I ou um seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Noutro caso, a presente divulgação refere-se a um método para tratar um estado ou doença mediado pelo recetor de Nib (i. e., uma doença associada com um recetor de NKi, ou uma doença envolvendo um recetor de NKi em parte do processo da doença) num doente com necessidade desse tratamento. 0 método compreende administrar ao doente uma quantidade eficaz de, pelo menos, um composto de Fórmula I ou um seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Outras características e vantagens serão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada e a partir das reivindicações.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Num primeiro caso, a presente divulgação refere-se a um composto de Fórmula I, ou um seu solvato e/ou sal, como aqui descrito. Alguns dos compostos de Fórmula I são compostos da presente invenção. Os compostos da presente invenção são definidos nas reivindicações em anexo.
Ainda noutro caso, os compostos de Fórmula I têm a seguinte estrutura IA:
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R3 é alquilo Ci_6; R4 é H;
Ar1 é fenilo;
Ar2 é um fenilo substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo de halogénio, alquilo Ci_6, alcoxilo Ci-6, haloalquilo Ci_6, haloalcoxilo Ci_6, -CN, e -N02; e n é 1.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R3 é alquilo; R4 é H;
Ar1 é fenilo;
Ar2 é fenilo substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo de halogénio, alquilo Ci-6, alcoxilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, haloalcoxilo Ci_6, -CN, e N02; e n é 1.
Ainda noutro caso, os compostos de Fórmula I têm a seguinte estrutura IA:
R3 é alquilo Ci-6; R4 é H;
Ar1 é fenilo;
Ar2 é fenilo substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo de halogénio, alquilo Ci-6, alcoxilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, haloalcoxilo Ci-6, -CN e -N02; e n é 1.
Ainda noutro caso, os compostos de Fórmula I têm a seguinte estrutura IA:
em que R1 e R2 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de H, -CH3, -CH2CH2CH3, -CH2C1, -CH2F, -CHC12, -CHF2, -CF3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH (OH) CH3, -CH2C (OH) (CH3) 2, -CN, -ch2cn, -nh2, -nh-s (02)-ch3, -nh-c (0)-nh2, -ch2och3, -C(0)-CH3, -c (0)-ch2ch3, -c (=N-0H)-ch3, -c (=N-0H)-ch2ch3, -c (=n-och3)-ch3, -C(0)-NH2, -c (0)-NH (CH3) , -C(0)-0-CH3 ou -c (0)-o-ch2ch3, -ch2-c (0)-ch3, -ch2-c (0) o-ch3, -ch2-c (0) o-ch2ch3, -CH2C (0) -NH (CH2CH3) , -CH2C (0) -NH2,
R3 é -CH3; R4 é H;
Ar1 é fenilo;
Ar2 é fenilo substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo de halogénio, alquilo Ci-6, alcoxilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, haloalcoxilo Ci-6, -CN e -N02; e n é 1.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, Ar1 é fenilo não substituído ou fenilo substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo de Cl, F, Br, -OH, alquilo Ci-6, alcoxilo Ci-6, haloalquilo Ci_6, haloalcoxilo Ci_6, -CN e -N02.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, Ar1 é fenilo não substituído.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, Ar2 é fenilo não substituído ou fenilo substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo de Cl, F, Br, -OH, alquilo Ci-6, alcoxilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, haloalcoxilo Ci-6, -CN e -N02.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, Ar2 é fenilo substituído.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, Ar2 é 3,5-bis (trifluorometil)fenilo .
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R1 é H.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R1 é um alquilo Ci_6, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo ou n-hexilo.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R1 é um haloalquilo Ci_6, por exemplo -CH2C1, -CH2F, -CHC12, -CHF2, -CF3.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R1 é um alcinilo C2_6, por exemplo -C^c-H, -C^C-CH3, -C^C-CH2CH3, etc.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R1 é um alquilo Ci-6 substituído com um ou mais grupos hidroxilo, por exemplo, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH3 ou -CH2C(OH) (CH3) 2 .
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R1 é -CN ou -alquileno Ci-6-CN, por exemplo, -CH2CN.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R1 é -NH2.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R1 é -NH-S (02) -alquilo Ci-6, por exemplo -NH-S (02) -CH3 .
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R1 é -NH-C(0)-NH2.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R1 é -alquileno Ci-6-0-alquilo Ci-6, por exemplo -CH20CH3.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R1 é -C (0)-alquilo Ci-6, por exemplo -C (0)-CH3 ou -C (0) -CH2CH3.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R1 é -C (=N-0H)-alquilo Ci_6 ou -C (=N-0-alquil Ci_6) -alquilo Ci-6, por exemplo, -c(=N-0H)-CH3, -C(=N-0H)-CH2CH3 ou -C(=N-0CH3) -CH3 .
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R1 é -C (0)- NH (alquilo Ci_6) , -C (0)-N (alquilo Ci-6)2, -C (0)-NH (arilo C6-io) r -C (0)-N (arilo C6-io)2r -C (0)-N (alquil Ci_6) (arilo C6-io) ou -C(0)-NH2, por exemplo, -C (0)-NH2 ou -C (0)-NH (CH3) .
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R1 é —C (0) —0—alquilo Ci_6, por exemplo, -C (0)-0-CH3 ou -C (0) -0-CH2CH3 .
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R1 é -alquileno Ci-6-C (0) -alquilo C1-6, por exemplo, -CH2-C (0)-CH3.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R1 é -alquileno Ci_6 -C (0)-O-alquilo Ci-6, por exemplo, -CH2-C (0) 0-CH3 ou -CH2-C(0)O-CH2CH3.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R1 é -alquileno Ci-6 -C(0)-NH2, -alquileno Ci-6 -C (0)-NH (alquilo Ci-6) , -alquileno Ci-6-C (0) -N (alquilo Ci-6)2/· -alquileno Ci-6-C (0) - NH(arilo C6-io) , -alquileno Ci-6-C (0) -N (arilo C6-io)2 ou -alquileno Ci-6-C (0) -N (alquil Ci-6) (arilo C6-io) , por exemplo, -CH2C(0)-NH (CH2CH3) ou -CH2C(0)-NH2.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R1 é um de:
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R2 é H.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R2 é um alquilo Ci-6, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo ou n-hexilo.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R2 é um haloalquilo Ci-6, por exemplo, -CH2C1, -CH2F, -CHC12, -CHF2, -CF3.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R2 é um alcinilo C2-6, por exemplo, -C=C-H, -C^C-CH3, -C^C-CH2CH3, etc.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R2 é um alquilo C2-6 substituído com um ou mais grupos hidroxilo, por exemplo, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH3 ou -CH2C(OH) (CH3) 2 .
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R2 é -CN ou -alquileno Ci-6-CN, por exemplo, -CH2CN ou -C(CH3)2CN.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R2 é -cicloalquileno C3-6-CN, por exemplo,
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R2 é -NH2.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R2 é NH-S (02) -alquilo Ci-6, -N (alquil Ci_6)-S (02) -alquilo Ci_6 ou -N(arilo C6-io) _S (02)-alquilo Ci-6, por exemplo, -NH-S (02) -CH3 .
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R2 é -NH-C(0)-NH2 .
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R2 é -alquileno Ci-6-0-alquilo Ci-6, por exemplo, -CH20CH3.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R2 é -C (0)-alquilo Ci-6, por exemplo, -C (0)-CH3 ou -C (0) -CH2CH3 .
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R2 é -C (=N-0H)-alquilo Ci-6 ou -C (=N-0-alquilo Ci-6) -alquilo Ci-6, por exemplo, -c(=N-0H)-CH3, -C(=N-0H)-CH2CH3 ou -C(=N-0CH3) -CH3 .
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R2 é -C (0)-NH (alquilo Ci-6) , -C (0)-N (alquilo Ci-6)2/· -C (0)-NH (arilo C6-io) r -C (0)-N (arilo C6_i0)2, -C (0)-N (alquil Ci_6) (arilo C6_i0) ou -C(0)-NH2, por exemplo, -C (0)-NH2 ou -C (0)-NH (CH3) .
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R2 é —C (0) —0—alquilo Ci_6, por exemplo, -C (0)-0-CH3 ou -C (0) -0-CH2CH3 .
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R2 é -alquileno Ci_6 -C (0)-alquilo Ci_6, por exemplo, -CH2-C (0)-CH3.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R2 é -alquileno Ci_6 -C (0)-0-alquilo Ci_6, por exemplo, -CH2-C (0) 0-CH3 ou -CH2-C(0)0-CH2CH3.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R2 é -alquileno Ci-6-C (0)-NH2, -alquileno Ci-6-C (0) -NH (alquilo Ci_6) , -alquileno Ci-6-C (0) -N (alquilo Ci-6)2, -alquileno Ci-6-C (0) - NH(arilo C6-io) r -alquileno Ci-6-C (0)-N (arilo C6-io)2 ou -alquileno Ci-6-C (0) -N (alquil Ci_6) (arilo C6-io) / por exemplo, -CH2C(0)-NH (CH2CH3) ou -CH2C(0)-NH2.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R2 é um de:
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R3 é um alquilo Ci-6, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo ou n-hexilo.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R4 é H.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R4 é alquilo Ci-6, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo ou n-hexilo.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R4 é cicloalquilo C3-6, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R4 é heterocicloalquilo C3-6, por exemplo, pirrolidinilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotiofenilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, morfolinilo, piperazinilo ou piperidinilo.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R4 é heteroarilo C5-12, por exemplo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, furanilo, indolilo, isoquinolilo, pirazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tiofenilo, isoxazolilo, triazolilo, tiazolilo ou tiadiazolilo.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R4 é arilo C6-io/· por exemplo, fenilo ou naftilo.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R4 é acilo C1-6, por exemplo, -C(0)CH3, -C(0)CH2CH3, -C (0) CH2CH2CH3, -C(0)CH(CH3)2, -C(0)C(CH3)3 ou -C(0)CH2CH(CH3)2.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R4 é aroilo C6-io/· por exemplo, benzoilo ou naftoilo.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R4 é alquilsulf onilo Ci-6, por exemplo, -S(02)CH3 ou -S (02) CH2CH3.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R4 é arilsulfonilo C6-ior por exemplo, -S (02)-fenilo ou -S (02)-naftilo .
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R5 é H.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R5 é alquilo Ci-6, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo ou n-hexilo.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R6 é H.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R6 é alquilo Ci-6, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo ou n-hexilo.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R6 é cicloalquilo C3_6, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R6 é arilo C6-io/· por exemplo, fenilo ou naftilo.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R7 é H.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R7 é alquilo Ci-6, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo e n-hexilo.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, cada R7, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estes são mostrados ligados, forma um anel cicloalquilo C3-6, por exemplo,
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R8 é H.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R8 é alquilo Ci_6, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo e n-hexilo.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R8 é -NH-S (02) -alquilo Ci-6, -N (alquil Ci-6)-S (02) -alquilo Ci-6 ou -N(arilo C6-io) _S (02)-alquilo Ci-6, por exemplo, -NH-S (02) -CH3 .
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R8 é -NH-S (02)-arilo C6-io, -N (alquil Ci-6)-S (02) -arilo C6-io ou -N (arilo C6-io)-S (02)-arilo C6-ior por exemplo, -NH-S (02)-fenilo ou -NH-S (02) -4-metilfenilo.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R8 é -NH-C(0)-alquilo Ci-6, -N (alquil Ci-6) -C (0) -alquilo Ci-6 ou -N (aril C6-io)_ C (0)-alquilo Ci-6, por exemplo, -NH-S (02)-CH3 .
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R8 é -NH-C(0)-arilo C6-ioλ -N (alquil Ci_6)-C (0)-arilo C6-io ou -N (aril C6-io)-C(0)-arilo C6-ioλ por exemplo, -NH-C (0)-fenilo ou -NH-C (0)-4-metilfenilo.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R8 é -alquileno Ci_6-0-alquilo Ci-6, por exemplo, -CH2OCH3.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R8 é um alquilo Ci_6 substituído com um ou mais grupos hidroxilo, por exemplo, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH3 ou -CH2C(OH) (CH3) 2 .
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R8 é -CN.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R8 é -NH2, -N (alquilo Ci-6)2, -NH (alquilo Ci-6) , -N (arilo C6-io)2, -NH(arilo Ce-io) , -N (cicloalquilo C3-6) 2, -NH (cicloalquilo C3-6) , -N (alquil Ci-6) (arilo Ce-10) r -N (cicloalquil Ci_6) (arilo C6-io) ou -N (cicloalquil Ci-6) (alquilo Ci-6) .
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R9 é H.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R9 é alquilo C1-6, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo ou n-hexilo.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, R9 é arilo C6-i0f por exemplo, fenilo ou naftilo.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, cada R9, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estes são mostrados ligados, forma um anel heterocicloalquilo C1-6· Por exemplo, -N (R9) 2 forma um de
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, X é -C(0)-.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, X é -S(02)-.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, Y é -CH2-.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, Y é -0-.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, Y é -N (H) -C (0) -N (alquilo Ci-6) -C (0) - ou -N (aril C6-io) -C (0)por exemplo, -N(H)-C(0)-, -N (CH3)-C (0) - ou -N (fenil)-C (0) - .
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, Z é -CH2-.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, Z é -C (alquilo Ci-6)2 ou -CH (alquilo Ci-6) , por exemplo, -C(CH3)2- ou -CH (CH3)
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, Z é -NH-.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, Z é -N (alquilo Ci-6)-, por exemplo, -N(CH3)- ou -N(CH2CH3)-.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, Z é -N (arilo C6-io)-/· por exemplo, -N(fenilo)- ou -N (naftilo) - .
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, Z é -0-.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, n é 0.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, n é 1.
Ainda noutro caso dos compostos de Fórmula I, n é 2.
Ainda noutro exemplo, os compostos de Fórmula I têm a seguinte estrutura IB:
em que cada de R1 e R2 são como mostrados na seguinte Tabela I:
(continuação)
(continuação)
(continuação)
(continuação)
(continuação)
(continuação)
(continuação)
Dos compostos 1-61 mencionados acima, os compostos 1, 2, 7, 9, 32-37 e 39-42 são compostos da presente invenção. Os restantes compostos são compostos de referência.
Ainda num caso adicional, a presente divulgação refere-se a um método de tratamento de uma doença (ou distúrbio ou estado) num doente com necessidade desse tratamento, em que a doença é selecionada do grupo consistindo de: (1) doenças respiratórias (e. g., doença pulmonar crónica, bronquite, pneumonia, asma, alergia, tosse e broncoespasmo), (2) doenças inflamatórias (e. g., artrite e psoríase), (3) distúrbios da pele (e. g., dermatite atópica e dermatite de contacto), (4) distúrbios oftalmológicos (e. g., retinite, hipertensão ocular e cataratas), (5) estados do sistema nervoso central, tais como depressões (e. g., depressão neurótica), ansiedades (e. g., ansiedade geral, ansiedade social e distúrbios de ansiedade de pânico), fobias (e. g., fobia social), e distúrbio bipolar, (6) adições (e. g., dependência do álcool e abuso de substâncias psicoativas), (7) epilepsia, (8) nocicepção, (9) psicose, (10) esquizofrenia, (11) doença de Alzheimer, (12) demência relacionada com SIDA, (13) doença de Towne's, (14) distúrbios relacionados com stress (e. g., distúrbio de stress pós-traumático), (15) distúrbios obsessivos/compulsivos, (16) distúrbios alimentares (e. g., bulimia, anorexia nervosa e compulsão alimentar), (17) distúrbios do sono, (18) mania, (19) sindrome pré-menstrual, (20) distúrbios gastrointestinais (e. g., sindrome do cólon irritável, doença de Crohn, colite e emese), (21) aterosclerose, (22) distúrbios fibrosantes (e. g., fibrose pulmonar), (23) obesidade, (24) diabetes Tipo II, (25) distúrbios relacionados com a dor (e. g., dores de cabeça, tais como enxaquecas, dor neuropática, dor pós-operatória e sindromes de dor crónica), (26) distúrbios da bexiga e geniturinários (e. g., cistite intersticial e incontinência urinária), (27) emese (e. g., induzida por quimioterapia (e. g., induzida por cisplatina, doxorubicina e taxano), induzida por radiação, enjoo, induzida por etanol e náuseas e vómitos pós-operatórios) e (28) náusea, compreendendo administrar ao doente uma quantidade eficaz de, pelo menos, um (e. g., um) composto de Fórmula I ou um seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Ainda num caso adicional, a presente divulgação refere-se a um método de tratamento de uma doença (ou distúrbio ou estado) num doente com necessidade desse tratamento, em que a doença é selecionada do grupo consistindo de: doenças respiratórias (e. g., tosse), depressão, ansiedade, fobia, distúrbio bipolar, dependência do álcool, abuso de substâncias psicoativas, nocicepção, psicose, esquizofrenia, distúrbios relacionados com o stress, distúrbio obsessivo/compulsivo, bulimia, anorexia nervosa, compulsão alimentar, distúrbios do sono, mania, sindrome pré-menstrual, distúrbios gastrointestinais, obesidade, distúrbios relacionados com a dor (e. g., dores de cabeça, tais como enxaquecas, dor neuropática, dor pós-operatória e sindromes de dor crónica), distúrbios da bexiga, distúrbios geniturinários, emese e náusea, compreendendo administrar ao doente uma quantidade eficaz de, pelo menos, um composto de Fórmula I ou um seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Ainda num caso adicional, a presente divulgação refere-se a um método de tratamento de uma doença (ou distúrbio ou estado) em que existe um derrame microvascular e secreção de muco num doente com necessidade desse tratamento, compreendendo administrar ao doente uma quantidade eficaz de, pelo menos, um composto de Fórmula I ou um seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Ainda num caso adicional, a presente divulgação refere-se dirigida a um método de tratamento de asma, emese, náusea, depressões, ansiedades, tosse e distúrbios relacionados com a dor num doente com necessidade desse tratamento compreendendo administrar ao doente uma quantidade eficaz de, pelo menos, um composto de Fórmula I ou um seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Ainda num caso adicional, a presente divulgação refere-se a um método de tratamento de emese, depressão, ansiedade e tosse num doente com necessidade desse tratamento, compreendendo administrar ao doente uma quantidade eficaz de, pelo menos, um composto de Fórmula I ou um seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Ainda num caso adicional, a presente divulgação refere-se a um método para antagonizar um efeito de uma Substância P num sitio do recetor de neurocinina-1 num doente com necessidade desse tratamento, compreendendo administrar ao doente, pelo menos, um composto de Fórmula I ou um seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Ainda num caso adicional, a presente divulgação refere-se a um método para o bloqueio de recetores de NKi num doente com necessidade desse tratamento, compreendendo administrar ao doente, pelo menos, um composto de Fórmula I ou um seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Ainda num caso adicional, a presente divulgação refere-se a um método para tratar depressão e/ou ansiedade num doente com necessidade desse tratamento compreendendo administrar ao doente uma quantidade eficaz de um ou mais compostos de Fórmula I ou um seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável, em combinação com uma quantidade eficaz de um ou mais agentes antidepressivos e/ou um ou mais agentes ansioliticos.
Ainda num caso adicional, a presente divulgação refere-se a um método de tratamento de uma doença mediada pelo recetor de NKi (ou distúrbio ou estado) num doente com necessidade desse tratamento compreendendo administrar ao doente uma quantidade eficaz de um ou mais compostos de Fórmula I ou um seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável, em combinação com uma quantidade eficaz de um ou mais inibidores seletivos da recaptação de serotonina ("SSRI").
Ainda num caso adicional, a presente divulgação refere-se a um método de tratamento de depressão e/ou ansiedade num doente com necessidade desse tratamento compreendendo administrar ao doente uma quantidade eficaz de um ou mais compostos de Fórmula I ou um seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável, em combinação com uma quantidade eficaz de um ou mais inibidores seletivos da recaptação de serotonina.
Em mais um caso adicional, a presente divulgação refere-se a um método de tratamento de uma doença mediada pelo recetor de NKi (ou distúrbio ou estado) num doente com necessidade desse tratamento, compreendendo administrar ao doente uma quantidade eficaz de, pelo menos, um composto de Fórmula I ou um seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável, em combinação com, pelo menos, um agente terapêutico selecionado do grupo consistindo de: outros tipos de antagonistas do recetor de NKi (e. g., antagonistas do recetor de NKi além daqueles de acordo com a Fórmula I), prostanoides, antagonistas do recetor de Hi, agonistas do recetor α-adrenérgico, agonistas do recetor de dopamina, agonistas do recetor de melanocortina, antagonistas do recetor de endotelina, inibidores da enzima conversora de endotelina, antagonistas do recetor de angiotensina II, inibidores da enzima conversora de angiotensina, inibidores da metaloendopeptidase neutra, antagonistas de ETA, inibidores de renina, antagonistas do recetor 5-HT3 de serotonina (e. g., ondansetron), agonistas do recetor 5-HT2c de serotonina, agonistas do recetor de nociceptina, glucocorticoides (e. g., dexametasona), inibidores da rho cinase, moduladores do canal de potássio e inibidores da proteína 5 de resistência a multifármacos.
Em mais um caso adicional, a divulgação refere-se a um método para tratar uma doença mediada pela ΝΚ2 (ou distúrbio ou estado) num doente com necessidade desse tratamento compreendendo administrar ao doente uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I ou um seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável, em combinação com, pelo menos, um agente terapêutico selecionado do grupo consistindo de: prostanoides, tal como prostaglandina El; agonistas a-adrenérgicos, tal como mesilato de fentolamina; agonistas do recetor de dopamina, tal como apomorfina; antagonistas de angiotensina II, tais como losartan, irbesartan, valsartan e candesartan; antagonistas de ETA, tais como bosentan e ABT-627; antagonistas do recetor de serotonina 5-HT3, tal como ondansetron; e glucocorticoides, tal como dexametasona.
Em mais um caso adicional, a divulgação refere-se a um método para tratar uma doença mediada pela NK1 (ou distúrbio ou estado) num doente com necessidade desse tratamento compreendendo administrar ao doente uma quantidade eficaz de, pelo menos, um composto de Fórmula I ou um seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável, em combinação com uma quantidade eficaz de, pelo menos, um agente terapêutico selecionado do grupo consistindo de: outros tipos de antagonistas do recetor de NKi, SSRI, agonistas do recetor de dopamina, antagonistas do recetor 5-HT3 de serotonina, agonistas do recetor 5-HT2c de serotonina, agonistas do recetor de nociceptina, glucocorticoides e inibidores da proteína 5 de resistência a multifármacos.
Em mais um caso adicional, a divulgação refere-se a um método para tratar emese, náusea e/ou vómitos num doente com necessidade desse tratamento compreendendo administrar ao doente uma quantidade eficaz de, pelo menos, um composto de Fórmula I ou um seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável, em combinação com uma quantidade eficaz de, pelo menos, um antagonista do recetor 5-HT3 de serotonina (e. g., ondansetron) e/ou, pelo menos, um glucocorticoide (e. g., dexametasona).
Ainda em mais um caso adicional, a presente divulgação refere-se a um kit compreendendo, em recipientes separados numa única embalagem, composições farmacêuticas para utilização em combinação para tratar uma doença mediada pelo recetor de NKi (ou distúrbio ou estado), em que um recipiente compreende uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I ou um seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável, num veiculo farmaceuticamente aceitável, e em que um recipiente separado compreende uma composição farmacêutica compreendendo outro agente terapêutico num veiculo farmaceuticamente aceitável, o agente terapêutico sendo selecionado do grupo consistindo de: SSRI, outros tipos de antagonistas do recetor de NKi, prostanoides, antagonistas do recetor de Hi, agonistas do recetor α-adrenérgico, agonistas do recetor de dopamina, agonistas do recetor de melanocortina, antagonistas do recetor de endotelina, inibidores da enzima conversora de endotelina, antagonistas do recetor de angiotensina II, inibidores da enzima conversora de angiotensina, inibidores da metaloendopeptidase neutra, antagonistas de ETA, inibidores de renina, antagonistas do recetor 5-HT3 de serotonina, agonistas do recetor 5-HT2c de serotonina, agonistas do recetor de nociceptina, glucocorticoides, inibidores da rho cinase, moduladores do canal de potássio e inibidores da proteína 5 de resistência a multifármacos.
Ainda em mais um caso adicional, a presente divulgação refere-se a um kit compreendendo, em recipientes separados numa única embalagem, composições farmacêuticas para utilização em combinação para tratar depressão e/ou ansiedade, em que um recipiente compreende uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I ou um seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável, num veículo farmaceuticamente aceitável, e em que um recipiente separado compreende uma composição farmacêutica compreendendo um agente antidepressivo num veiculo farmaceuticamente aceitável, e/ou em que um recipiente separado compreende uma composição farmacêutica compreendendo um agente ansiolitico num veiculo farmaceuticamente aceitável.
Ainda em mais um caso adicional, a presente divulgação refere-se a um kit compreendendo, em recipientes separados numa única embalagem, composições farmacêuticas para utilização em combinação para tratar uma doença mediada pelo recetor de NKi, em que um recipiente compreende uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I ou um seu sal e/ou solvato f armaceuticamente aceitável, num veiculo farmaceuticamente aceitável, e em que um recipiente separado compreende uma composição farmacêutica compreendendo um SSRI num veículo farmaceuticamente aceitável.
Ainda em mais um caso adicional, a presente divulgação refere-se a um kit compreendendo, em recipientes separados numa única embalagem, composições farmacêuticas para utilização em combinação para tratar depressão e/ou ansiedade, em que um recipiente compreende uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I ou um seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável, num veículo farmaceuticamente aceitável, e em que um recipiente separado compreende uma composição farmacêutica compreendendo um SSRI num veículo farmaceuticamente aceitável.
Ainda em mais um caso adicional, a presente divulgação refere-se a um kit compreendendo, em recipientes separados numa única embalagem, composições farmacêuticas para utilização em combinação para tratar emese e/ou náusea, em que um recipiente compreende uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I ou um seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável, num veiculo farmaceuticamente aceitável, e em que, um recipiente separado compreende uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista do recetor 5-HT3 de serotonina num veiculo farmaceuticamente aceitável, e/ou em que um recipiente separado compreende uma composição farmacêutica compreendendo um glucocorticoide num veiculo farmaceuticamente aceitável.
Ainda em mais um caso adicional, a presente divulgação refere-se a um kit compreendendo, em recipientes separados numa única embalagem, composições farmacêuticas para utilização em combinação para tratar emese e/ou náusea, em que um recipiente compreende uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I ou um seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável, num veículo farmaceuticamente aceitável, e em que um recipiente separado compreende ondansetron e/ou em que um recipiente separado compreende dexametasona.
Também é aqui divulgado um kit compreendendo, em recipientes separados numa única embalagem, composições farmacêuticas para utilização em combinação para tratar uma doença mediada pelo recetor de NKi, em que um recipiente compreende uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I num veiculo farmaceuticamente aceitável, e em que um recipiente separado compreende uma composição farmacêutica compreendendo um agente terapêutico num veiculo farmaceuticamente aceitável, o agente terapêutico sendo selecionado do grupo consistindo de: outros tipos de antagonistas do recetor de NKi, SSRI, agonistas do recetor de dopamina, antagonistas do recetor 5-HT3 de serotonina, agonistas do recetor 5-HT2c de serotonina, agonistas do recetor de nociceptina, glucocorticoides e inibidores da proteína 5 de resistência a multifármacos.
Exceto quando indicado de outro modo, as seguintes definições aplicam-se ao longo da descrição e reivindicações. Quando qualquer variável ocorre mais do que uma vez em qualquer porção, a sua definição em cada ocorrência é independente da sua definição em qualquer outra ocorrência. Nomes químicos, nomes comuns e estruturas químicas podem ser utilizados indistintamente para descrever a mesma estrutura. Estas definições aplicam-se independentemente se um termo é utilizado por si só ou em combinação com outros termos, a menos que indicado de outro modo. Assim, a definição de "alquilo" aplica-se a "alquilo" bem como às partes "alquilo" de "hidroxialquilo", "haloalquilo", "alcoxilo", etc.
Ac significa acetilo.
AcOH (ou HOAc) significa ácido acético.
Boc significa t-butoxicarbonilo.
Bu significa butilo. t-Bu ou Bu11 significa butilo terciário.
Bn significa benzilo.
Cbz significa carbobenzoxilo (i. e., Ph-CH2-0-C(0)-). DCM significa diclorometano. DIEA significa diisopropiletilamina. DMF significa dimetilformamida. DMAP significa dimetilaminopiridina. DMPU significa N,N H-dimetilpropilenoureia. DMSO significa dimetilsulfóxido . DPPA significa difenilfosforazida.
Et significa etilo. EDC significa cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida . FAB significa bombardeamento rápido de átomos. HOTs significa ácido p-toluenossulfónico. HATU significa 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'- tetrametilurónio-hexafluorofosfato. HPLC significa Cromatografia Liquida de Alto Desempenho. HRMS significa espetroscopia de massa de alta resolução. LCMS significa cromatografia liquida/espetroscopia de massa
LiHMDS significa hexametildisilazida de litio.
Me significa metilo.
MeOH significa metanol. MS significa espetroscopia de massa.
Ms ou mesilo significa metanossulfonilo.
Ni (Ra) significa Ni de Raney. OD significa densidade ótica.
Ph significa fenilo i-PA (ou IPA ou iPA) significa iso-propilo. PPTS significa ácido p-toluenossulfónico de piridinio. PTSA significa ácido p-toluenossulfónico. PYBOP significa hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidino-fosfónio. T.A. ou t.a. significa temperatura ambiente. TBAF significa fluoreto de tetrabutilamónio. TBAI significa iodeto de tetrabutilamónio. TFA significa ácido trifluoroacético. THF significa tetra-hidrofurano. TLC significa Cromatografia em Camada Fina. TMS significa trimetilsililo. TMSCI significa cloreto de trimetilsililo. "Tosilo" significa toluenossulfonilo. "Doente" inclui ambos os humanos e animais. "Mamífero" significa humanos e outros animais mamíferos.
Partes das fórmulas químicas que estão entre parênteses e/ou parênteses retos denotam grupos pendentes. Por exemplo, -C(0)- refere-se a um grupo carbonilo (i. e.,
), -N(alquilo)- refere-se a um grupo amina divalente com um grupo alquilo pendente (i. e.,
) e -C(=N0CH3)-CH3 refere-se a
"Alquilo" significa um grupo hidrocarboneto alifático, o qual pode ser linear ou ramificado e compreendendo cerca de 1 a cerca de 20 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alquilo preferidos contêm cerca de 1 a cerca de 12 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alquilo mais preferidos contêm cerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquilo inferiores, tais como metilo, etilo ou propilo, estão ligados a uma cadeia alquilo linear. "Alquilo inferior" significa um grupo possuindo cerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia que pode ser linear ou ramificada. A expressão "alquilo substituído" significa que o grupo alquilo pode ser substituído com um ou mais substituintes, o qual pode ser o mesmo ou diferente, sendo cada substituinte independentemente selecionado do grupo consistindo de halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxilo, alcoxilo, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxilo e -C(0)O-alquilo. Os exemplos não limitativos de grupos alquilo adequados incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo e t-butilo. "Alquileno" significa um grupo hidrocarboneto alifático divalente, o qual pode ser linear ou ramificado e compreendendo cerca de 1 a cerca de 20 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alquileno preferidos contêm cerca de 1 a cerca de 12 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alquilo mais preferidos contêm cerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia. Os exemplos não limitativos de um grupo alquileno incluem metileno (i. e., -CH2-) e etilideno (-CH2CH2- ou -CH(CH3)-). "Alcenilo" significa um grupo hidrocarboneto alifático contendo, pelo menos, uma ligação dupla carbono-carbono e o qual pode ser linear ou ramificado e compreendendo cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alcenilo preferidos têm cerca de 2 a cerca de 12 átomos de carbono na cadeia; e, de um modo mais preferido, cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquilo inferior, tais como metilo, etilo ou propilo, estão ligados a uma cadeia de alcenilo linear. "Alcenilo inferior" significa cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia, a qual pode ser linear ou ramificada. 0 termo "alcenilo" inclui alcenilo substituído, o qual significa que o grupo alcenilo pode ser substituído com um ou mais subst ituintes, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, sendo cada substituinte independentemente selecionado do grupo consistindo de halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxilo e -S(alquilo). Os exemplos não limitativos de grupos alcenilo adequados incluem etenilo (i. e., vinilo), propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo e decenilo. "Alcinilo" significa um grupo hidrocarboneto alifático contendo, pelo menos, uma ligação tripla carbono-carbono e o qual pode ser linear ou ramificado e compreendendo cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alquilo preferidos têm cerca de 2 a cerca de 12 átomos de carbono na cadeia; e, de um modo mais preferido, cerca de 2 a cerca de 4 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquilo inferiores, tais como metilo, etilo ou propilo, estão ligados a uma cadeia alcinilo linear. "Alcinilo inferior" significa cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia, que pode ser linear ou ramificada. Os exemplos não limitativos de grupos alcinilo adequados incluem etinilo, propinilo, 2-butinilo e 3-metilbutinilo. A expressão "alcinilo substituído" significa que o grupo alcinilo pode ser substituído com um ou mais substituintes, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, cada substituinte sendo independentemente selecionado do grupo consistindo de alquilo, arilo e cicloalquilo. "Arilo" significa um sistema de anel monociclico ou multicíclico aromático compreendendo cerca de 6 a cerca de 14 átomos de carbono, de um modo preferido, cerca de 6 a cerca de 10 átomos de carbono. O grupo arilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mars "substituintes do sistema de anel", os quais podem ser os mesmos ou diferentes, e são como aqui definidos. Os exemplos não limitativos de grupos arilo adequados incluem fenilo e naftilo. "Heteroarilo" significa um sistema de anel monociclico ou multicíclico aromático compreendendo cerca de 5 a cerca de 14 átomos de anel, de um modo preferido, cerca de 5 a cerca de 10 átomos de anel, no qual um ou mais dos átomos de anel é um elemento que não carbono, por exemplo, azoto, oxigénio ou enxofre, por si só ou em combinação. Os heteroarilos preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel. O "heteroarilo" pode ser opcionalmente substituído com um ou mais "substituintes do sistema de anel", os quais podem ser os mesmos ou diferentes, e são como aqui definidos. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome de raiz heteroarilo significa que, pelo menos, um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, respetivamente, está presente como um átomo do anel. Um átomo de azoto de um heteroarilo pode ser opcionalmente oxidado para o N-óxido correspondente. Os exemplos não limitativos de heteroarilos adequados incluem piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluindo piridonas N-substituídas) , isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo, benzotiazolilo, tetrazolilo e semelhantes. 0 termo "heteroarilo" também se refere a porções heteroarilo parcialmente saturadas, tais como, por exemplo, tetra-hidroisoquinolilo, tetra-hidroquinolilo e semelhantes. "Aralquilo" ou "arilalquilo" significa um grupo aril-alquil- no qual o arilo e alquilo são como anteriormente descritos. Os aralquilos preferidos compreendem um grupo alquilo. Inferior. Os exemplos não limitativos de grupos aralquilo adequados incluem benzilo, 2-fenetilo e naftalenilmetilo. A ligação à porção parental é através do alquilo. "Alquilarilo" significa um grupo alquil-aril- no qual o alquilo e arilo são como anteriormente descritos. Os alquilarilos preferidos compreendem um grupo alquilo inferior. Um exemplo não limitativo de um grupo alquilarilo adequado é tolilo. A ligação à porção parental é através do arilo. "Cicloalquilo" significa um sistema de anel mono ou multicíclico não aromático compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbono, de um modo preferido, cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono. Os anéis cicloalquilo preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 7 átomos de anel. O cicloalquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais "substituintes do sistema de anel", os quais podem ser os mesmos ou diferentes, e são como definidos acima. Os exemplos não limitativos de cicloalquilos monocíclicos adequados incluem ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e semelhantes. Os exemplos não limitativos de adequado cicloalquilos multicíclicos incluem 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo e semelhantes, bem como espécies parcialmente saturadas, tais como, por exemplo, indanilo, tetra-hidronaftilo e semelhantes. "Cicloalquileno" significa um sistema de anel cicloalquilo divalente, compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbono, de um modo preferido, cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono. Os anéis cicloalquileno preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 7 átomos de anel. O cicloalquileno pode ser opcionalmente substituído com um ou mais "substituintes do sistema de anel", os quais podem ser os mesmos ou diferentes, e são como definidos acima. O exemplo não limitativo de Cicloalquilenos monocíclicos adequados inclui ciclopropileno (i. e.,
) . "Halogénio" significa flúor, cloro, bromo ou iodo. Os halogénios preferidos são flúor, cloro e bromo. Os grupos substituídos "halogénio" ou "halo" (e. g., grupos haloalquilo) referem-se a grupos substituídos com um ou mais átomos de flúor, cloro, bromo e/ou iodo. "Substituinte do sistema de anel" significa um substituinte ligado a um sistema de anel aromático ou não aromático, o qual, por exemplo, substitui um hidrogénio disponível no sistema de anel. Os substituintes do sistema de anel podem ser os mesmos ou diferentes, cada sendo independentemente selecionado do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalcenilo, heteroarilalcinilo, alquil-heteroarilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxilo, ariloxilo, aralcoxilo, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroarylthio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterocicloalquilo, -C (=N-CN) -NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH (alquilo), YiY2N-, YiY2N-alquilo-, Y^NC (0)-, Y!Y2NS02- e -S02NY!Y2, em que Yi e Y2 podem ser os mesmos ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, arilo, cicloalquilo e aralquilo. "Substituinte do sistema de anel" também pode significar uma porção única que substitui simultaneamente dois hidrogénios disponíveis em dois átomos de carbono adjacentes (um H em cada carbono) num sistema de anel. Os exemplos dessa porção são metilenodioxilo, etilenodioxilo, -C(CH3)2- e semelhantes, os quais formam porções, tais como, por exemplo:
"Heterocicloalquilo" significa um sistema de anel monocíclico ou multicíclico saturado não aromático compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de anel, de um modo preferido, cerca de 5 a cerca de 10 átomos de anel, no qual um ou mais dos átomos no sistema de anel é um elemento que não o carbono, por exemplo, azoto, oxigénio ou enxofre, por si só ou em combinação. Não existem átomos de oxigénio e/ou enxofre adjacentes presentes no sistema de anel. Os heterocicloalquilos preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome de raiz heterocicloalquilo significa que, pelo menos, um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre respetivamente, está presente como um átomo do anel. Qualquer -NH num anel heterocicloalquilo pode estar presente na forma protegida, tais como, por exemplo, um grupo -N(Boc) , -N(CBz), -N(Tos) e semelhantes; esses grupos funcionais protegidos são também considerados parte desta divulgação. 0 heterocicloalquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais "substituintes do sistema de anel", os quais podem ser os mesmos ou diferentes, e são como aqui definidos. 0 átomo de azoto ou enxofre do heterocicloalquilo pode ser opcionalmente oxidado para o N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido correspondente. Os exemplos não limitativos de anéis heterocicloalquilo monocíclicos adequados incluem piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,4-dioxanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotiofenilo, lactama, lactona e semelhantes.
Deve notar-se que em sistemas de anel contendo heteroátomos desta divulgação, não existem grupos hidroxilo nos átomos de carbono adjacentes a um N, 0 ou S, bem como não existem grupos N ou S no carbono adjacente a outro heteroátomo. Assim, por exemplo, no anel:
não existe -OH ligado diretamente aos carbonos marcados como 2 e 5.
Deve notar-se igualmente que as formas tautoméricas, tais como, por exemplo, as porções:
sao consideradas equivalentes em determinados casos desta divulgação. "Alcinilalquilo" significa um grupo alcinil-alquil- no qual o alcinilo e alquilo são como anteriormente descritos. Os alcinilalquilos preferidos contêm um grupo alcinilo inferior e alquilo inferior. A ligação à porção parental é através do alquilo. Os exemplos não limitativos de grupos alcinilalquilo adequados incluem propargilmetilo. "Heteroaralquilo" significa um grupo heteroaril-alquil- no qual o heteroarilo e alquilo são como anteriormente descritos. Os heteroaralquilos preferidos contêm um grupo alquilo inferior. Os exemplos não limitativos de grupos aralquilo adequados incluem piridilmetilo e quinolin-3-ilmetilo. A ligação à porção parental é através do alquilo. "Hidroxialquilo" significa um grupo HO-alquil- no qual o alquilo é como anteriormente definido. A parte "alquilo" do hidroxialquilo é, de um modo preferido, um alquilo inferior. Os exemplos não limitativos de grupos hidroxialquilo adequados incluem hidroximetilo e 2-hidroxietilo. "Acilo" significa um grupo H-C(O)-, alquil-C(0)- ou cicloalquil-C(0)no qual os vários grupos são como anteriormente definido. A ligação à porção parental é através do carbonilo. Os acilos preferidos contêm um alquilo inferior. Os exemplos nao limitativos de grupos acilo adequados incluem formilo, acetilo e propanoilo. "Aroilo" significa um grupo arilo-C(O)- no qual o grupo arilo é como anteriormente descrito. A ligação à porção parental é através do carbonilo. Os exemplos não limitativos de grupos adequados incluem benzoilo e 1-naftoílo. "Alcoxilo" significa um grupo alquil-O-, no qual o grupo alquilo é como anteriormente descrito. Os exemplos não limitativos de grupos alcoxilo adequados incluem metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo e n-butoxilo. A ligação à porção parental é através do oxigénio de éter. "Ariloxilo" significa um grupo arilo-O-, no qual o grupo arilo é como anteriormente descrito. Os exemplos não limitativos de grupos ariloxilo adequados incluem fenoxilo e naftoxilo. A ligação à porção parental é através do oxigénio de éter. "Aralquiloxilo" significa um grupo aralquil-O-, no qual o grupo aralquilo é como anteriormente descrito. Os exemplos não limitativos de grupos aralquiloxilo adequados incluem benziloxilo e 1- ou 2-naftalenometoxilo. A ligação à porção parental é através do oxigénio de éter. "Alquiltio" significa um grupo alquil-S-, no qual o grupo alquilo é como anteriormente descrito. Os exemplos não limitativos de grupos alquiltio adequados incluem metiltio. A ligação à porção parental é através do enxofre. "Ariltio" significa um grupo aril-S-, no qual o grupo arilo é como anteriormente descrito. Os exemplos não limitativos de grupos ariltio adequados incluem feniltio e naftiltio. A ligação à porção parental é através do enxofre. "Aralquiltio" significa um grupo aralquil-S-, no qual o grupo aralquilo é como anteriormente descrito. 0 exemplo não limitativo de um grupo aralquiltio adequado é benziltio. A ligação à porção parental é através do enxofre. "Alcoxicarbonilo" significa um grupo alquil-O-CO-. Os exemplos não limitativos de grupos alcoxicarbonilo adequados incluem metoxicarbonilo e etoxicarbonilo. A ligação à porção parental é através do carbonilo. "Ariloxicarbonilo" significa um grupo aril-O-C(0)-. Os exemplos não limitativos de grupos ariloxicarbonilo adequados incluem fenoxicarbonilo e naftoxicarbonilo. A ligação à porção parental é através do carbonilo. "Aralcoxicarbonilo" significa um grupo aralquil-O-C(0)-. 0 exemplo não limitativo de um grupo aralcoxicarbonilo adequado é benziloxicarbonilo. A ligação à porção parental é através do carbonilo. "Alquilsulfonilo" significa um grupo alquil-S(O2)-. Os grupos preferidos são aqueles nos quais o grupo alquilo é alquilo inferior. A ligação à porção parental é através do sulfonilo. "Arilsulfonilo" significa um grupo aril-S(02)-. A ligação à porção parental é através do sulfonilo. 0 termo "substituído" significa que um ou mais hidrogénios no átomo designado é substituído com uma seleção do grupo indicado, desde que a valência normal do átomo designado sob as circunstâncias existentes não seja excedida, e que a substituição resulte num composto estável. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permitidas apenas se essas combinações resultarem em compostos estáveis. Por "composto estável" ou "estrutura estável" entende-se um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento até um grau útil de pureza a partir de uma mistura de reação, e formulação num agente terapêutico eficaz. A expressão "opcionalmente substituído" significa substituição opcional com os grupos, radicais ou porções especificados. 0 termo "isolado" ou a expressão "na forma isolada" para um composto, refere-se ao estado físico do referido composto após ter sido isolado a partir de um processo sintético ou fonte natural ou a sua combinação. 0 termo "purificado" ou a expressão "na forma purificada" para um composto refere-se ao estado físico do referido composto após ter sido obtido a partir de um processo ou processos de purificação aqui descritos ou bem conhecidos pelo especialista, em pureza suficiente para ser caracterizável por técnicas analíticas padrão aqui descritas ou bem conhecidas pelo especialist.a.
Deve notar-se igualmente que se assume aqui no texto, esquemas, exemplos e Tabelas que qualquer heteroátomo com valências não satisfeitas tem um ou mais átomos de hidrogénio para satisfazer as valências.
Quando um sistema de anel (e. g., cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, ou heteroarilo) está substituído com um número de substituintes que varia dentro de uma gama expressamente definida, entende-se que o número total de substituintes não excede as valências normais disponíveis sob as condições existentes. Assim, por exemplo, um anel fenilo substituído com um "n" substituintes (onde "n" varia desde 0 a 5) pode ter 0 a 5 substituintes, enquanto se entende que um anel piridinilo anel substituído com "n" substituintes tem um número de substituintes que varia desde 0 a 4.
Quando um grupo funcional num composto é denominado "protegido", isto significa que o grupo está na forma modificada para impedir reações secundárias indesejadas no sítio protegido quando o composto é submetido a uma reação. Os grupos protetores adequados serão reconhecidos pelos especialistas na técnica, bem como por referência a livros de texto padrão, tal como, por exemplo, T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, Nova Iorque.
Quando qualquer variável (e. g. , arilo, heterocicloalquilo, R2, etc.) ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte ou na Fórmula I, a sua definição em cada ocorrência é independente da sua definição em qualquer outra ocorrência.
Como aqui utilizado, o termo "composição" destina-se a abranger um produto compreendendo os ingredientes especificados em quantidades especificadas, bem como qualquer produto, o qual resulta, direta ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. "Alquil-heteroarilo" significa um grupo alquilo ligado a uma porção parental por meio um grupo heteroarilo. "Alquilsulfinilo" significa um grupo alquil-S(0)-. Os grupos preferidos são agueles nos guais o grupo alguilo é alguilo inferior. A ligação à porção parental é através do sulfinilo. "Aralcenilo" significa um grupo aril-alcenilo- no gual o arilo e alcenilo são como anteriormente descritos. Os aralcenilos preferidos contêm um grupo alcenilo inferior. Os exemplos não limitativos de grupos aralcenilos adeguados incluem 2-fenetenilo e 2-naftiletenilo. A ligação à porção parental é através do alcenilo. "Aralguiltio" significa um grupo aralguil-S- no gual o grupo aralguilo é como anteriormente descrito. 0 exemplo não limitativo de um grupo aralguiltio adeguado é benziltio. A ligação à porção parental é através do enxofre. "Ariloxicarbonilo" significa um grupo aril-O-C(0)-. Os exemplos não limitativos de grupos ariloxicarbonilo adequados incluem fenoxicarbonilo e naftoxicarbonilo. A ligação à porção parental é através do carbonilo. "Arilsulfinilo" significa um grupo aril-S(O)-. Os exemplos não limitativos de grupos arilsulfinilo adequados incluem fenilsulfinilo e naftilsulfinilo. A ligação à porção parental é através do sulfinilo.
Um grupo carbamato significa um grupo -0-C(0)-N(alquil ou aril)- e um grupo ureia significa um grupo -N (alquil ou aril)-C(0)-N(alquil ou aril)-. Os grupos carbamato e ureia representativos podem incluir o seguinte:
"Cicloalcenilo" significa um sistema de anel mono ou multiciclico não aromático compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbono, de um modo preferido, cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono, o qual contém, pelo menos, uma ligação dupla carbono-carbono. Os anéis cicloalcenilo preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 7 átomos de anel. O cicloalcenilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mars "substituintes do sistema de anel" os quais podem ser os mesmos ou diferente, e são como definidos acima. Os exemplos não limitativos de cicloalcenilos monocíclicos adequados incluem ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptenilo, e semelhantes. O exemplo não limitativo de um cicloalcenilo monocíclico adequado é norbornilenilo. "Cicloalquilamino" significa um grupo cicloalquilo como aqui definido ligado à porção parental através de um átomo de azoto. "Cicloalquilaminocarbonilo" significa um grupo alquilo cíclico ligado a um átomo de azoto, o qual está ligado a um grupo carbonilo; o total pode ser referido como uma amida substituída. "Heteroalquilo" significa um alquilo como aqui definido, no qual, pelo menos, um dos átomos é um elemento que não carbono, por exemplo, azoto, oxigénio ou enxofre, por si só ou em combinação. "Heteroaralcenilo" significa um grupo heteroaril-alcenilo-, no qual o heteroarilo e alcenilo são como anteriormente descritos. Os heteroaralcenilos preferidos contêm um grupo alcenilo inferior. Os exemplos não limitativos de grupos heteroaralcenilo adequados incluem 2-(pirid-3-il)etenilo e 2-(quinolin-3-il)etenilo. A ligação à porção parental é através do alcenilo. "Heteroaralquilo" significa um grupo heteroaril-alquil- no qual o heteroarilo e alquilo são como anteriormente descritos. Os heteroaralquilos preferidos contêm um grupo alquilo inferior. Os exemplos não limitativos de grupos aralquilo adequados incluem piridilmetilo, 2-(furan-3-il)etilo e quinolin-3-ilmetilo. A ligação à porção parental é através do alquilo. ''Heteroaralquiltio" significa um grupo heteroaril-alquil-S, em que o grupo está ligado à porção parental através do enxofre. "Heteroarilsulfinilo" significa um grupo heteroaril-S(0)-, em que o heteroarilo é como aqui definido e o grupo heteroarilsulfinilo está ligado à porção parental através do sulfinilo. "Heteroarilsulfonilo" significa um grupo heteroaril-S (02)-, em que o heteroarilo é como aqui definido e o grupo heteroarilsulfonilo está ligado à porção parental através do sulfonilo. "Heteroariltio" significa um grupo heteroaril-S-, em que o heteroarilo é como aqui definido e o grupo heteroarilsulfinilo está ligado à porção parental através do enxofre. "Heterocicloalcenilo" significa um sistema de anel monociclico ou multiciclico não aromático compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de anel, de um modo preferido, cerca de 5 a cerca de 10 átomos de anel, no qual um ou mais dos átomos no sistema de anel é um elemento que não carbono, por exemplo, átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, por si só ou em combinação, e o qual contém, pelo menos, uma ligação dupla carbono-carbono ou ligação dupla carbono-azoto. Não existem átomos de oxigénio e/ou enxofre adjacentes presentes no sistema de anel. Os anéis heterocicloalcenilo preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome de raiz heterocicloalcenilo significa que, pelo menos, um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, respetivamente está presente como um átomo de anel. O heterocicloalcenilo pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes do sistema de anel, em que "substituinte do sistema de anel" é como definido acima. O átomo de azoto ou enxofre do heterocicloalcenilo pode ser opcionalmente oxidado para o N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido correspondente. Os exemplos não limitativos de grupos aza-heterocicloalcenilo monocíclicos adequados incluem 1,2,3,4-tetra-hidropiridina, 1,2-di-hidropiridilo, 1,4-di-hidropiridilo, 1,2,3,6-tetra-hidropiridina, 1,4,5,6-tetra-hidropirimidina, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, e semelhantes. Os exemplos não limitativos de grupos oxa-heterocicloalcenilo adequados incluem 3,4-di-hidro-2H-pirano, di-hidrofuranilo, fluorodi-hidrofuranilo, e semelhantes. Os exemplos não limitativos de um grupo oxa-heterocicloalcenilo multicíclico adequado é 7-oxabiciclo[2.2.1]heptenilo. Os exemplos não limitativos de anéis tia-heterocicloalcenilo monocíclicos adequados incluem di-hidrotiofenilo, di-hidrotiopiranilo, e semelhantes. "Heterocíclico" significa, além disso dos grupos heteroarilo definidos abaixo, grupos orgânicos cíclicos saturados e
insaturados possuindo, pelo menos, um átomo de 0, S e/ou N interrompendo uma estrutura de anel carbocíclico que consiste de um anel ou dois anéis fundidos, em que cada anel tem 5, 6 ou 7 membros e pode ou não ter ligações duplas que não têm eletrões pi deslocalizados, cuja estrutura de anel tem desde 2 a 8, de um modo preferido, desde 3 a 6 átomos de carbono, e. g., 2- ou 3-piperidinilo, 2- ou 3-piperazinilo, 2- ou 3-morfolinilo, ou 2- ou 3-tiomorfolinilo. "Sulfonamida" significa um grupo sulfonilo ligado a uma porção parental através de uma amida.
Como é bem conhecido na técnica, uma ligação desenhada a partir de um átomo particular em que nenhuma porção está representada na extremidade terminal da ligação indica uma ligação de grupo metilo através dessa ligação ao átomo. Por exemplo:
representa
Deve notar-se igualmente que ao longo da descrição e Reivindicações em anexo a esta, assume-se que qualquer fórmula, composto, porção ou ilustração química com valências não satisfeitas tem o átomo de hidrogénio para satisfazer as valências, a menos que o contexto indique uma ligação.
Fazendo referência ao número de porções (e. g., substituintes, grupos ou anéis) num composto, a menos que indicado de outro modo, as frases "um ou mais" e "pelo menos um" significam que podem existir tantas porções como quimicamente permitido, e a determinação do número máximo dessas porções está bem dentro do conhecimento dos especialistas na técnica. A linha ondulada v/w/vr* como uma ligação geralmente indica uma mistura de, ou qualquer de, os possíveis isómeros, e. g., contendo estereoquímica (R)- e (S)-. Por exemplo,
significa contendo ambos
Quando a estereoquímica numa estrutura não está indicada expressamente, a estrutura pode ter uma mistura de, ou qualquer dos possíveis estereoisómeros individuais. Assim, quando a estereoquímica não está indicada explicitamente numa estrutura, a estrutura inclui todas as configurações estereoquímica possuindo a conectividade indicada (e. g., todos os possíveis enantiómeros ou diastereómeros) , bem como misturas desses estereoisómeros (e. g., misturas racémicas). Por exemplo,
As linhas desenhadas nos sistemas de ael, tal como, por exemplo:
indicam que a linha indicada (ligação) pode estar ligada a qualquer dos átomos de carbono de anel substituíveis.
Os profármacos e solvatos dos compostos da divulgação estão também aqui contemplados. 0 termo "profármaco", como aqui empregue, denota um composto que é um precursor de profármaco, o qual, após administração a um indivíduo, sofre conversão química por processos metabólicos ou químicos para dar um composto de Fórmula I ou um seu sal e/ou solvato. Uma discussão de profármacos é proporcionada em T. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volume 14 do A.C.S. Symposium Series e em Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press . "Solvato" significa uma associação física de um composto desta divulgação com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação física envolve graus variados de ligação iónica e covalente, incluindo ligação de hidrogénio. Em determinados casos o solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na rede cristalina do sólido cristalino. "Solvato" engloba ambos os solvatos em fase de solução e isoláveis. Os exemplos não limitativos de solvatos adequados incluem etanolatos, metanolatos e semelhantes. Um "hidrato" é um solvato em que a molécula de solvente é H20. "Quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" pretende descrever uma quantidade de composto ou uma composição da presente divulgação eficaz na antagonização do recetor de neurocinina-1 e, assim, produzindo o efeito terapêutico desejado num doente adequado.
Os compostos de Fórmula I formam sais que estão também dentro do âmbito desta divulgação. A referência a um composto de Fórmula I é entendida aqui para incluir a referência aos seus sais, a menos que indicado de outro modo. 0 termo "sal ou sais", como aqui empregue, denota sais acídicos formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânico, bem como sais básicos formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas. Além disso, quando um composto de Fórmula I contém uma porção básica, tais como, mas não limitado a uma piridina ou imidazole, e uma porção acídica, tal como, mas não limitada a um ácido carboxílico, zwiteriões ("sais interiores") podem ser formados e estão incluídos dentro do termo "sal ou sais" como aqui utilizado. Os sais farmaceuticamente aceitáveis (i. e., não tóxicos, fisiologicamente aceitáveis) são preferidos, embora outros sais também sejam úteis. Os sais dos compostos da Formula I podem ser formados, por exemplo, fazendo reagir um composto de Fórmula I com uma quantidade de ácido ou base, tal como uma quantidade equivalente, num meio, tal como um, no qual o sal precipite ou num meio aquoso seguido por liofilização.
Os sais de adição de ácido exemplificativos incluem acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos, citratos, camforatos, camforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanossulfonatos, fumaratos, gluco-heptanoatos, glicerofosfatos, hemissulfatos, heptanoatos, hexanoatos, cloridratos, bromidratos, iodratos, 2-hidroxietanossulfonatos, lactatos, maleatos, metanossulfonatos, metilsulfatos, 2-naftalenossulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tal como aqueles mencionados aqui), tartaratos, tiocianatos, toluenossulfonatos (também conhecidos como tosilatos), undecanoatos, e semelhantes.
Os sais básicos exemplificativos incluem sais de amónio, sais de metais alcalinos, tais como sais de sódio, lítio, e potássio, sais de metais alcalino-terrosos, tais como sais de cálcio e magnésio, sais de alumínio, sais de zinco, sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas), tais como benzatinas, dietilamina, diciclo-hexilaminas, hidrabaminas (formadas com N,N-bis(de-hidroabietil)etilenodiamina) , N-metil- D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butilaminas, piperazina, fenilciclo-hexilamina, colina, trometamina, e sais com aminoácidos, tais como arginina, lisina e semelhantes. Grupos contendo azoto básico podem ser quaternizados com agentes, tais como halogenetos de alquilo inferior (e. g., cloreto, brometos e iodetos de metilo, etilo, propilo e butilo), sulfatos de dialquilo (e. g., dimetilo, dietilo, dibutilo e sulfatos de diamilo), halogenetos de cadeia longa (e. g., cloreto, brometos e iodetos de decilo, laurilo, miristilo e estearilo), halogenetos de aralquilo (e. g., brometos benzilo e fenetilo), e outros. Os ácidos (e bases) que são geralmente considerados adequados para a formação de sais farmaceuticamente úteis a partir de compostos farmacêuticos básicos (ou acidicos) são discutidos, por exemplo, por S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nova Iorque; no The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. no seu sitio da internet); e P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Pure and Applied Chemistry, p. 330-331.
Todos esses sais de ácido e sais de base pretendidos para serem sais farmaceuticamente aceitáveis dentro do âmbito da divulgação e todos os sais de ácido e base são considerados equivalentes às formas livres dos compostos correspondentes para os objetivos da divulgação.
Os compostos de Fórmula I e os seus sais, solvatos e profármacos, podem existir na sua forma tautomérica (por exemplo, como uma amida ou iminoéter). Todas essas formas tautoméricas estão aqui contempladas.
As formas polimórficas dos compostos de Fórmula I, e dos seus sais, solvatos e/ou profármacos, estão aqui contempladas.
Todos os estereoisómeros (por exemplo, isómeros geométricos, isómeros óticos e semelhantes) dos presentes compostos (incluindo aqueles dos sais, solvatos e profármacos dos compostos, bem como os sais e solvatos dos profármacos), tal como aqueles que podem existir devido a carbonos assimétricos em vários substituintes, incluindo formas enantioméricas (os quais podem existir até na ausência de carbonos assimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros e formas diastereoméricas, estão aqui contemplados. Os estereoisómeros individuais dos compostos da divulgação podem, por exemplo, ser substancialmente livres de outros isómeros, ou podem ser misturados, por exemplo, como racematos ou com todos os outros, ou outros selecionados, estereoisómeros. Os centros quirais dos compostos aqui divulgados podem ter a configuração S ou R como definido pelas Recomendações IUPAC de 1974. A utilização dos termos "sal", "solvato" "profármaco" e semelhantes, pretende aplicar-se igualmente ao sal, solvato e profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotâmetros, tautómeros, racematos ou profármacos dos compostos divulgados. "Pelo menos um", exemplos incluem 1-3, 1-2 ou 1.
Os compostos de Fórmula I são antagonistas eficazes do recetor de NKi, e têm um efeito no seu agonista endógeno, Substância P, no sitio do recetor de NK1 e, assim, podem ser úteis no tratamento de doenças, distúrbios ou estados provocados ou agravados pela atividade do recetor.
As atividades de NKi, NK2 e NK3 in vitro e in vivo dos compostos de Fórmula I podem ser determinadas através de vários procedimentos conhecidos na técnica, tal como um teste para a sua capacidade para inibir a atividade da Substância P agonista de NKi. A percentagem de inibição da atividade de agonista de neurocinina é a diferença entre a percentagem de ligação especifica máxima ("MSB") e 100%. A percentagem de MSB é definida pela seguinte equação, em que "dpm" representa "desintegrações por minuto":
A concentração à qual o composto produz 50% de inibição da ligação é depois utilizada para determinar uma constante de inibição ("Ki") utilizando a equação Chang-Prusoff. A atividade in vivo pode ser medida por inibição de um batimento de pé induzido por agonista num gerbilo, como descrito em Science, 281, 1640-1695 (1998). Será aceite que os compostos de Fórmula I podem apresentar atividade de antagonista de NKi de variados graus. Por exemplo, determinados compostos podem apresentar atividade de antagonista de NK1 mais fortes que outros.
Os compostos da presente divulgação apresentam potentes afinidades para o recetor de NKi como medido pelos valores de K± (em nM). As atividades (potências) para os compostos da divulgação são determinadas pela medição dos seus valores de K±. Quanto mais pequeno o valor de Kir mais ativo é o composto para antagonizar o recetor de NKi. Os compostos da divulgação apresentam uma ampla gama de atividades. Os valores de K± médios de NKi para os compostos de Fórmula I variam geralmente desde 0,01 nM a cerca de 1000 nM, de um modo preferido, desde cerca de 0,1 nM a cerca de 100 nM, com valores de desde cerca de 0,1 nM a cerca de 10 nM sendo mais preferidos. Ainda mais preferidos são os compostos possuindo valores de Kx médios de desde 0,1 nM a cerca de 5 nM para o recetor de NKi. Os compostos especialmente preferidos têm valores de K± médios de NKi de desde 0,1 nM a cerca de 1 nM. Os compostos especialmente ainda mais preferidos têm valores de K± médios de NKi de desde 0,1 nM a cerca de 0,3 nM. Os compostos 2, 9, 10, 12, 14, 16, 19, 20, 23, 29, 30, 42, e 54 (ver Tabela I abaixo) têm valores de K±, respetivamente, de 0,12, 0, 18, 0, 1, 0,05, 0, 1, 0,13, 0, 1, 0, 11, 0,12, 0, 11, 0,54, 0,28 e 0,12 nM.
Os compostos da Fórmula I têm várias utilidades. Por exemplo, os compostos podem ser úteis como antagonistas de recetores de neurocinina, particularmente, recetores de NKi num mamífero, tal como um humano. Como tal, estes podem ser úteis no tratamento e prevenção de um ou mais de uma variedade de estados de doença de mamíferos (humano e animal) (distúrbios fisiológicos, sintomas e doenças) num doente com necessidade desse tratamento, em que os estados de doença são selecionados do grupo consistindo de: (1) doenças respiratórias (e. g., doença pulmonar crónica, bronquite, pneumonia, asma, alergia, tosse e broncoespasmo), (2) doenças inflamatórias (e. g., artrite e psoríase), (3) distúrbios da pele (e. g., dermatite atópica e dermatite de contacto), (4) distúrbios oftalmológicos (e. g., retinite, hipertensão ocular e cataratas), (5) estados do sistema nervoso central, tais como depressões (e. g. , depressão neurótica), ansiedades (e. g., ansiedade geral, ansiedade social e distúrbios de ansiedade de pânico), fobias (e. g., fobia social), e distúrbio bipolar, (6) adições (e. g., dependência do álcool e abuso de substâncias psicoativas), (7) epilepsia, (8) nocicepção, (9) psicose, (10) esquizofrenia, (11) doença de
Alzheimer, (12) demência relacionada com SIDA, (13) doença de Towne's, (14) distúrbios relacionados com stress (e. g., distúrbio de stress pós-traumático), (15) distúrbios obsessivos/compulsivos, (16) distúrbios alimentares (e. g., bulimia, anorexia nervosa e compulsão alimentar), (17) distúrbios do sono, (18) mania, (19) sindrome pré-menstrual, (20) distúrbios gastrointestinais (e. g., sindrome do cólon irritável, doença de Crohn, colite e emese), (21) aterosclerose, (22) distúrbios fibrosantes (e. g., fibrose pulmonar), (23) obesidade, (24) diabetes Tipo II, (25) distúrbios relacionados com a dor (e. g., dores de cabeça, tais como enxaquecas, dor neuropática, dor pós-operatória e sindromes de dor crónica), (26) distúrbios da bexiga e geniturinários (e. g., cistite intersticial e incontinência urinária), (27) emese (e. g., induzida por quimioterapia (e. g., induzida por cisplatina, doxorubicina e taxano), induzida por radiação, enjoo, induzida por etanol e náuseas e vómitos pós-operatórios) e (28) náusea. De um modo preferido, os compostos podem ser úteis no tratamento e prevenção de um dos seguintes estados de doença de mamíferos (e. g., humano) num doente com necessidade desse tratamento: doenças respiratórias (e. g., tosse), depressão, ansiedade, fobia, e distúrbio bipolar, dependência do álcool, abuso de substâncias psicoativas, nocicepção, psicose, esquizofrenia, distúrbios relacionados com o stress, distúrbio obsessivo/compulsivo, bulimia, anorexia nervosa, compulsão alimentar, distúrbios do sono, mania, sindrome pré-menstrual, distúrbios gastrointestinais, obesidade, distúrbios relacionados com a dor (e. g., dores de cabeça, tais como enxaquecas, dor neuropática, dor pós-operatória e sindromes de dor crónica), distúrbios da bexiga, distúrbios geniturinários, emese e náusea. Em particular, os compostos de acordo com a Fórmula I são úteis para tratar estados de doença relacionados com derrame microvascular e secreção de muco. Consequentemente, os compostos da divulgação são especialmente úteis no tratamento e prevenção de asma, emese, náusea, depressões, ansiedades, tosse e distúrbios relacionados com a dor, mais especialmente, emese, depressão, ansiedade e tosse.
As composições farmacêuticas são também divulgadas compreendendo, pelo menos, um composto (e. g., um a três compostos, de um modo preferido, um composto) representado pela Fórmula I e, pelo menos, um excipiente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. A divulgação também se refere à utilização dessas composições farmacêuticas no tratamento de estados de doença de mamíferos (e. g., humanos), tal como aqueles listados acima.
Também é aqui divulgado um método para antagonizar o efeito de uma Substância P num sítio do recetor de neurocinina-1 ou para o bloqueio de um ou mais recetores de neurocinina-1 num mamífero (i. e., um doente, e. g., um humano) em necessidade desse tratamento, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade eficaz de, pelo menos, um (e. g., um) composto de acordo com a Fórmula I.
Também é divulgada a combinação de uma quantidade eficaz de um ou mais dos antagonistas do recetor de NKi divulgados com uma quantidade eficaz de um ou mais agentes antidepressivos e/ou um ou mais agentes ansiolíticos (e. g., gepirona, cloridrato de gepirona, nefazodona, e cloridrato de nefazodona (e. g., Serzone®) ) para tratar depressão e/ou ansiedade. 0 documento U.S. 6117855 (2000) divulga um método para tratar ou prevenir depressão ou ansiedade com uma terapia de combinação de um antagonista do recetor de NKi específico com um agente antidepressivo e/ou ansiolítico. Assim, os agentes antidepressivos e/ou ansiolítico, tais como aqueles divulgados no documento U.S. 6117855 (2000), podem ser combinados com um ou mais (e. g., um) compostos da Fórmula I para tratar estados de doença de depressão e/ou ansiedade num mamífero, de um modo preferido, um humano. É ainda divulgada a combinação de uma quantidade eficaz de um ou mais (e. g., um) dos antagonistas do recetor de NKi divulgado com uma quantidade eficaz de um ou mais (e. g., um) inibidores seletivos da recaptação de serotonina ("SSRI") para tratar uma variedade de estados de doença de mamíferos, tal como aqueles descritos anteriormente. Os SSRI alteram a disponibilidade sináptica da serotonina através da sua inibição da reacumulação pré-sináptica da serotonina libertada neuronalmente. O documento U.S. 6162805 (2000) divulga um método para tratar a obesidade com uma terapia de combinação de um antagonista do recetor de NKi e um SSRI. Um ou mais composto(s) da Fórmula I podem ser combinados em conjunto com um SSRI numa única composição farmacêutica, ou podem ser administrados simultânea, concorrente ou sequencialmente com um SSRI. Esta combinação pode ser útil no tratamento e prevenção de obesidade ou outro dos estados de doença de humanos e animais identificados acima. Em particular, uma quantidade eficaz de, pelo menos, um (e. g., um) composto possuindo a Fórmula I, por si só ou em conjunto com uma quantidade eficaz de, pelo menos, um (e. g., um) inibidor seletivo da reabsorção de serotonina, pode ser útil no tratamento e prevenção de depressão, e/ou ansiedade.
Numerosas substâncias químicas são conhecidas por alterarem a disponibilidade sináptica da serotonina através da sua inibição da reacumulação pré-sináptica da serotonina libertada neuronalmente. Os SSRI representativos incluem, sem limitação, os seguintes: fluoxetina, cloridrato de fluoxetina (e. g.,
Prozac®), fluvoxamina, maleato de fluvoxamina (e. g., Luvox®), paroxetina, cloridrato de paroxetina (e. g., Paxil®), sertralina, cloridrato de sertralina (e. g., Zoloft®), citalopram, bromidrato de citalopram (e. g., Celexa™), duloxetina, cloridrato de duloxetina, venlafaxina e cloridrato de venlafaxina (e. g., Effexor®) . SSRI adicionais incluem aqueles divulgados no documento U.S. 6162805 (2000). Outros compostos podem ser facilmente avaliados para determinar a sua capacidade para inibir seletivamente a reabsorção de serotonina. Assim, em parte, a divulgação refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo, pelo menos, um (e. g., um) antagonista do recetor de NKi possuindo a Fórmula I, pelo menos, um (e. g., um) SSRI e, pelo menos, um excipiente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. É também divulgado um método de tratamento dos estados de doença de mamíferos (e. g., humano) identificado acima, o método compreendendo administrar a um doente com necessidade desse tratamento uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo, pelo menos, um (e. g., um) antagonista do recetor de NKi possuindo a Fórmula I em combinação com, pelo menos, um (e. g., um) SSRI, tal como um daqueles referidos acima e, pelo menos, um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
Num caso preferido, a divulgação refere-se a um método de tratamento de depressão e ansiedade, o método compreendendo administrar a um doente com necessidade desse tratamento uma quantidade eficaz de, pelo menos, um (e. g., um) antagonista do recetor de NKi. possuindo a Fórmula I em combinação com, pelo menos, um (e. g., um) SSRI, tal como um daqueles descritos acima. Quando um antagonista do recetor de NKi da presente divulgação é combinado com um SSRI para administração a um doente com necessidade desse tratamento, os dois ingredientes ativos podem ser administrados simultânea, consecutiva (um depois do outro dentro de um período de tempo relativamente curto) ou sequencialmente (primeiro um e depois o outro, durante um período de tempo). Em geral, quando os dois ingredientes ativos são administrados consecutiva ou sequencialmente, o antagonista do recetor de NKi é, de um modo preferido, administrado antes da administração do SSRI.
Também é aqui divulgado o tratamento de um doente que sofre de várias doenças com uma terapia de combinação, a terapia compreendendo administrar a um doente (e. g., um mamífero, de um modo preferido, um humano) em necessidade desse tratamento, pelo menos, um composto de Fórmula I e, pelo menos, um outro ingrediente ativo (i. e., fármaco) utilizado para tratar uma ou mais doenças que afetam o doente. Os compostos de Fórmula I e os outros ingredientes ativos podem ser administrados sequencia, concorrente e/ou simultaneamente. Os compostos de Fórmula I e os outros ingredientes ativos podem ser administrados separadamente em qualquer forma de dosagem adequada. De um modo preferido, a administração é realizada utilizando formas de dosagem oral ou utilizando pensos transdérmicos. Os compostos de Fórmula I e os outros ingredientes ativos podem ser formulados em conjunto e administrados numa forma de dosagem combinada.
Assim, os compostos da divulgação podem ser empregues por si só ou em combinação com outros agentes ativos. A terapia de combinação inclui a administração de dois ou mais ingredientes ativos a um doente com necessidade de tratamento. Além do antagonista do recetor de NKl/terapia de combinação de SSRI descritos acima, os compostos possuindo a Fórmula I pode ser combinada com um ou mais outros agentes ativos, tais como os seguintes: outros tipos de antagonistas do recetor de NKi (e. g., aqueles que são divulgados nas patentes do antagonista do recetor de neurocinina citadas acima), prostanoides, antagonistas do recetor de Hi, agonistas do recetor α-adrenérgico, agonistas do recetor de dopamina, agonistas do recetor de melanocortina, antagonistas do recetor de endotelina, inibidores da enzima conversora de endotelina, antagonistas do recetor de angiotensina II, inibidores da enzima conversora de angiotensina, inibidores da metaloendopeptidase neutra, antagonistas de ETA, inibidores de renina, antagonistas do recetor 5-HT3 de serotonina (e. g., ondansetron, cloridrato de ondansetron (e. g., Zolfran®) , palonosetron, granisetron e cloridrato de granisetron (e. g., Kytril®) , agonistas do recetor 5-HT2c de serotonina, agonistas do recetor de nociceptina, glucocorticoides (e. g., dexametasona), inibidores da rho cinase, moduladores do canal de potássio e/ou inibidores da proteína 5 de resistência a multifármacos.
Os agentes terapêuticos particularmente úteis para a terapia de combinação com os compostos da divulgação são os seguintes: prostanoides, tal como prostaglandina El; agonistas a-adrenérgicos, tal como mesilato de fentolamina; agonistas do recetor de dopamina, tal como apomorfina; antagonistas de angiotensina II, tais como losartan, irbesartan, valsartan e candesartan; antagonistas de ETA, tais como bosentan e ABT-627; antagonistas do recetor de serotonina 5-HT3, tal como ondansetron; e glucocorticoides, tal como dexametasona. Em casos preferidos, os compostos divulgados podem ser combinados com: outros tipos de antagonistas do recetor de ΝΚ3, SSRI, agonistas do recetor de dopamina, antagonistas do recetor 5-HT3 de serotonina, agonistas do recetor 5-HT2c de serotonina, agonistas do recetor de nociceptina, glucocorticoides e/ou inibidores da proteína 5 de resistência a multifármacos.
Outro caso desta divulgação refere-se a um método para tratar um distúrbio, sintoma ou doença fisiológico num doente com necessidade desse tratamento, compreendendo administrar ao doente uma quantidade eficaz de, pelo menos, um composto de Fórmula I, e uma quantidade eficaz de, pelo menos, um ingrediente ativo selecionado do grupo consistindo de: outros antagonistas do recetor de NKi, inibidores seletivos da recaptação de serotonina, agonistas do recetor de dopamina, antagonistas do recetor 5-HT3 de serotonina, agonistas do recetor 5-HT2c de serotonina, agonistas do recetor de nociceptina, glucocorticoides e inibidores da proteina 5 de resistência a multifármacos, em que o distúrbio, sintoma ou doença fisiológico é selecionado do grupo consistindo de: uma doença respiratória, depressão, ansiedade, fobia, distúrbio bipolar, dependência de álcool, abuso de substâncias psicoativas, nocicepção, psicose, esquizofrenia, distúrbios relacionados com o stress, distúrbio obsessivo/compulsivo, bulimia, anorexia nervosa, compulsão alimentar, distúrbios do sono, mania, sindrome pré-menstrual, distúrbios gastrointestinais, obesidade, dores de cabeça, dor neuropática, dor pós-operatória, sindrome de dor crónica, distúrbio da bexiga, distúrbio geniturinário, tosse, emese e náusea.
As composições farmacêuticas podem conter desde cerca de 0,1 a cerca de 99,9 porcento em peso, ou desde cerca de 5 a cerca de 95 porcento em peso, ou desde cerca de 20 a cerca de 80 porcento em peso de ingrediente ativo (composto da Fórmula I). Para preparar composições farmacêuticas a partir dos compostos descritos por esta divulgação, veículos farmaceuticamente aceitáveis, inertes, podem ser sólidos ou líquidos. As preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, grânulos dispersíveis, cápsulas, drageias e supositórios. Os pós e comprimidos podem ser compostos por desde cerca de 5 a cerca de 95 porcento de ingrediente ativo. Os veículos sólidos adequados são conhecidos na técnica, e. g., carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar ou lactose. Os comprimidos, pós, drageias e cápsulas podem ser utilizados como formas de dosagem sólidas adequadas para administração oral. Os exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis e métodos de fabrico para várias composições podem ser encontrados em A. Gennaro (ed.), Remington: The Science e Practice of Pharmacy, 20a Edition, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD.
As preparações de forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões, por exemplo, água ou soluções de água-propilenoglicol para injeção parentérica ou adição de adoçantes e opacificantes para soluções, suspensões e emulsões orais. As preparações de forma líquida também podem incluir soluções para administração intranasal.
As preparações de aerossol adequadas para inalação podem incluir soluções e sólidos na forma de pó, as quais podem estar em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um gás comprimido inerte, e. g., azoto.
Também estão incluídas preparações na forma sólida, as quais se destinam a ser convertidas, pouco antes da utilização, para preparações na forma líquida para administração oral ou parentérica. Essas formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões.
Os compostos da divulgação também podem ser distribuíveis transdermicamente. As composições transdérmicas podem assumir a forma de cremes, loções, aerossóis e/ou emulsões e podem ser incluídas num penso transdérmico da matriz ou tipo reservatório como são convencionais na técnica para este objetivo.
De um modo preferido, o composto é administrado oralmente.
De um modo preferido, a preparação farmacêutica está numa forma de dosagem unitária. Numa tal forma, as preparações subdivididas em doses unitárias de dimensões adequadas contendo quantidade apropriadas do componente ativo, e. g., uma quantidade eficaz para obter o objetivo desejado. 0 termo "composição farmacêutica" pretende também englobar a composição a granel e as unidades de dosagem individuais, em qualquer das formas aqui descritas, compreendidas por mais que um (e. g., dois) agentes farmaceuticamente ativos, tal como, por exemplo, um composto da presente divulgação e um agente adicional selecionados das listas dos agentes adicionais aqui descritos, em conjunto com quaisquer excipientes farmaceuticamente inativos. A composição a granel e cada unidade de dosagem individual podem conter quantidades fixas dos "mais do que um agente farmaceuticamente ativo" referidos acima. A expressão "composição a granel" significa material que ainda não foi formado em unidades de dosagem individuais. Uma unidade de dosagem ilustrativa é uma unidade de dosagem oral, tais como comprimidos, pílulas e semelhantes. De um modo semelhante, o método aqui descrito de tratamento de um doente administrando uma composição farmacêutica da presente divulgação pretende também abranger a administração da composição a granel referida cima e unidades de dosagem individuais. A quantidade de composto ativo numa dose unitária de preparação pode ser variada ou ajustada desde cerca de 0,01 mg a cerca de 4000 mg, de um modo preferido, desde cerca de 0,02 mg a cerca de 1000 mg, de um modo mais preferido, desde cerca de 0,3 mg a cerca de 500 mg e, de um modo muito preferido, desde cerca de 0,04 mg a cerca de 250 mg de acordo com a aplicação particular. A dosagem real empregue pode ser variada dependendo dos requisitos do doente e da gravidade do estado a ser tratado. A determinação do regime de dosagem apropriado para uma situação particular está dentro da especialidade da técnica. Para conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em partes durante o dia como necessário. A quantidade e frequência de administração dos compostos da divulgação e/ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis será regulada de acordo com a avaliação do médico assistente considerando fatores tais como a idade, estado e tamanho do doente, bem como a gravidade dos sintomas a serem tratados. Um regime de dosagem diário recomendado típico para administração oral pode variar desde cerca de 0,02 mg/dia a cerca de 2000 mg/dia, em duas a quatro doses divididas.
As composições farmacêuticas aqui divulgadas podem ser administradas desde cerca de 1 a cerca de 5 vezes por dia, ou em alternativa, como uma infusão contínua. Essa administração pode ser utilizada como uma terapia crónica ou aguda. A quantidade de antagonista do recetor de NKi em combinação com um inibidor seletivo da recaptação de serotonina ("SSRI") numa dose unitária de preparação pode ser desde cerca de 10 a cerca de 300 mg de antagonista do recetor de NKi combinado com desde cerca de 10 a cerca de 100 mg de SSRI. Noutra combinação, a quantidade de antagonista do recetor de NKi em combinação com um SSRI numa dose unitária de preparação pode ser desde cerca de 50 a cerca de 300 mg de antagonista do recetor de NKi combinado com desde cerca de 10 a cerca de 100 mg de SSRI. Noutra combinação, a quantidade de antagonista do recetor de NKi em combinação com SSRI numa dose unitária de preparação pode ser desde cerca de 50 a cerca de 300 mg de antagonista do recetor de NKi combinado com desde cerca de 20 a cerca de 50 mg de SSRI. A dosagem real empregue pode ser variada, dependendo dos requisitos do doente e da gravidade do estado a ser tratado. A determinação do regime de dosagem apropriado para uma situação particular está dentro da especialidade da técnica. Para conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em partes durante o dia, como necessário. Após a melhoria do estado de um doente, pode ser administrada, se necessário, uma dose de manutenção de um composto, composição ou combinação aqui divulgado. Subsequentemente, a dosagem ou frequência de administração, ou ambas, podem ser reduzidas, em função dos sintomas, a um nível em que o estado melhorado é retido. Quando os sintomas foram aliviados para um nível desejado, o tratamento deve cessar. Os doentes podem, contudo, requerer tratamento intermitente numa base a longo prazo após qualquer recorrência dos sintomas da doença. A dosagem e regimes de tratamento específicos para qualquer doente particular podem ser variados e irão depender de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregue, a idade, peso corporal, estado de saúde geral, sexo e dieta do doente, o tempo de administração, a taxa de excreção, a combinação de fármaco específica, a gravidade e decurso dos sintomas a serem tratados, a disposição do doente ao estado a ser tratado e a avaliação do médico assistente. A determinação do regime de dosagem apropriado para uma situação particular está dentro da especialidade da técnica.
EXEMPLOS A presente divulgação é exemplificada pelas seguintes preparações e exemplos, os quais não devem ser entendidos de modo a limitar o âmbito da divulgação. Vias mecanísticas alternativas e estruturas análogas podem ser evidentes para os especialistas na técnica. Dos compostos divulgados nas preparações e exemplos seguintes, os compostos 1, 2, 7, 9, 32-37 e 39-42 são compostos da presente invenção. Os restantes compostos são compostos de referência.
EXEMPLO 1 PREPARATIVO
Passo 1:
Num balão de fundo redondo de 25 mL, o Composto 42b (0,253 g, 0,42 mmol, 1,0 equiv) foi recuperado em 5 mL de CH2C12, e a mistura de reação resultante foi arrefecida para 0 2C num banho de gelo. Et3N (0,088 mL, 0,63 mmol, 1,5 equiv) seguido por cloreto de 4-clorobutirilo (0,065 mL, 0,5 mmol, 1,2 equiv) foi depois adicionado à mistura de reação, a qual foi subsequentemente aquecida lentamente para a temperatura ambiente e agitado durante 14 h. O progresso da reação foi monitorizado por TLC (60:40 EtOAc/hexano) e MS. Após conclusão, a mistura de reação foi diluida com CH2C12, mitigada com NaHC03 aquoso saturado, seguido por solução salina. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada para dar o Composto la em bruto (0,3 g) , o qual foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.
Eletrosspray MS [M+l] 724,4.
Passo 2:
Num balão de fundo redondo de 25 mL seco à chama, o Composto la (0,3 g, 0,4 mmol, 1,0 equiv) foi recuperado em THF seco. A esta mistura de reação, foi adicionado NaH a 60% (0,025 g, 0,62 mmol, 1,5 equiv) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. 0 progresso da reação foi monitorizado por TLC (60:40 EtOAc/hexano) e MS. Após conclusão, a mistura de reação foi diluida com EtOAc e mitigada com NaHCC>3 aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre Na2SC>4 e concentrada para dar o Composto lb (0,25 g), o qual foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.
Passo 3:
O Composto lb (0,25 g, 0,37 mmol, 1,0 equiv) foi dissolvido em MeOH seco (2,0 mL) e foi tratado com Pd(0H)2 a 20% (60% em
peso) sob uma atmosfera inerte. A mistura de reação foi hidrogenada à pressão atmosférica e foi monitorizada por TLC (60:40 EtOAc/hexano). A reação estava completa em 45 min, e a mistura de reação foi depois filtrada através de CELITE (terra de diatomáceas), lavada com EtOAc e concentrada para dar um produto em bruto. A purificação foi realizada utilizando cromatografia em placa preparativa (60/40 EtOAc/hexano) para dar o Composto 1 (0,10 g, 49%).
Eletrosspray MS [M+l] 554,3. HRMS (FAB) calculada para C28H29F6N3O2 (M+l) 554,2242, encontrada 554,2249.
EXEMPLO 2 PREPARATIVO
Exemplo 2
Passo 1:
Num balão de fundo redondo de 25 mL, o Composto 42b (0,3264 g, 0,44 mmol, 1,0 equiv) foi recuperado em 5 mL de THF, e a mistura de reação foi arrefecida para 0 2C num banho de gelo. Et3N (0,073 mL, 0,44 mmol, 1,2 equiv) seguido por cloroformato de 2-cloroetilo (0,054 mL, 0,44 mmol, 1,2 equiv) foi depois adicionado à mistura de reação, o qual foi aquecido lentamente para a temperatura ambiente e agitado durante 14 h. O progresso da reação foi monitorizado por TLC (40:60 EtOAc/hexano) e MS. A reação não foi concluída e, assim, foi diluída com EtOAc e mitigada com NaHC03 saturado, seguido por solução salina. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada para dar (0,3 g) produto em bruto, o qual foi submetido a cromatografia BIOTAGE (40:60 EtOAc/hexano) para dar o Composto 2a (0,125 g).
Eletrosspray MS [M+l] 712,4.
Passo 2:
Num balão de fundo redondo de 25 mL seco à chama, o Composto 2a (0,125 g, 0,175 mmol, 1,0 equiv) foi recuperado em THF seco. A esta mistura de reação, foi adicionado NaH a 60% (0,10 g, 0,26 mmol, 1,5 equiv) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro. O progresso da reação foi monitorizado por TLC (40 : 60 EtOAc/hexano) e MS. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e mitigada com NaHC03 aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada para dar o Composto 2b (0,11 g) , o qual foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.
Eletrosspray MS [M+l] 676,2.
Passo 3:
0 Composto 2b (0,11 g, 0,16 mmol, 1,0 equiv) foi dissolvido em MeOH seco (2,0 mL) e foi tratado com Pd(0H)2 a 20% (60% em peso) sob uma atmosfera inerte. A mistura de reação foi hidrogenada à pressão atmosférica e o progresso da reação foi monitorizado por TLC (40:60 EtOAc/hexano). A reação foi concluída em 45 min, filtrada através de CELITE, lavada com EtOAc, e concentrada para dar um produto em bruto. O produto em bruto foi purificado utilizando cromatografia em placa preparativa (45/55 EtOAc/ hexano) para dar o Composto 2 (0,04 g, 45%).
Eletrosspray MS [M+l] 542,3. HRMS (FAB) calculada para CzeHzeFgNaOa (M+l) 542,1897, encontrada 542,1878.
Exemplo 3 e Exemplo 4 PREPARATIVO (para referência)
Foi adicionado, em partes NaBH4 (60 mg, 1,53 mmol, 8 equiv.), a uma solução de Composto 30 (109 mg, -0,19 mmol, 1 equiv.) em etanol absoluto (2 mL) , a 02C. Após agitação, a 0 2C, durante 30 minutos, a análise TLC (MeOH/CH2Cl2=10%) da mistura de reação mostrou apenas produto. O produto foi purificado por cromatografia BIOTAGE (2-10% de MeOH em CH2C12) , para proporcionar uma mistura pura de dois diastereómeros. Os dois diastereómeros foram separados utilizando HPLC quiral (ChialCel OD, IPA/Hexano=10%) para dar o Exemplo 3, MS [M+l] + 573,1; e o Exemplo 4, MS [M+l]+ 573,1. EXEMPLO 5 PREPARATIVO (para referência)
Passo A:
Foi adicionado MsCl (0,102 mL, 1,32 mmol) a uma solução de Composto 26a (0,375 g, 0,528 mmol) e Et3N (0,368 mL, 2,64 mmol) em CH2CI2 (5,0 mL) , a 0 2C. A mistura de reação foi mitigada com água (15,0 mL) após 30 minutos e, depois, diluída com CH2C12 (50 mL) . A fase aquosa resultante foi extraída com CH2C12 (3 x 10 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL), solução salina (10 mL) e secas sobre MgS04. Após filtração e concentração, o mesilato em bruto foi recuperado em DMF (3,0 mL) e tratado com KCN (0,344 g, 5,28 mmol) . A mistura resultante foi aquecida para 100 2C durante 12 horas antes de ter sido arrefecida para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com água (3 x 15 mL) . A camada orgânica foi depois lavada com solução salina (25 mL) e seca sobre MgS04. Após filtração e concentração, o produto em bruto foi purificado por cromatografia BIOTAGE (hexano/EtOAc, v/v=7/l) para dar o Composto 5b (0,14 g, 37% para 2 passos).
Passo B:
Uma solução de Composto 5b (0,14 g, 0,195 mmol) em TFA (2,5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos antes do solvente ser removido sob pressão reduzida. O resíduo foi recuperado em EtOAc (50 mL) e lavado com uma solução de NaOH (4,0 N, 15 mL) . A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (15 mL) , solução salina (15 mL) e, depois, secas sobre MgS04. Após filtração e concentração, o produto em bruto foi passado através de uma pequena almofada de sílica gel com EtOAc/MeOH (v/v=10/l) como eluente, para proporcionar uma amina (90 mg) após a remoção do solvente. A amina foi recuperada em piridina (1,0 mL) e tratada com HC(O)NHNHC(O)H (38,3 mg, 0,435 mmol), TMSCI (0,276 mL, 2,175 mmol) e Et3N (0,152 mL, 1,088 mmol) à temperatura ambiente, num tubo vedado. A mistura de reação foi depois aquecida a 100 2C, durante 2,5 horas, antes de ser arrefecida para a temperatura ambiente. A mistura foi depois diluída com EtOAc (40 mL) e lavada com HC1 (10 mL, 2,0 N) . A fase aquosa resultante foi extraída com EtOAc (3 x 15 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (15 mL) , solução salina (25 mL) e secas sobre MgS04. Após filtração e concentração, o produto em bruto foi purificado utilizando cromatografia BIOTAGE (EtOAc/MeOH, v/v=10/l) para dar o Composto 5c (40 mg, 31% para 2 passos).
Passo C:
O Composto 5c (40 mg, 0, 0595 mmol) em EtOH (2,0 mL) foi tratado à temperatura ambiente com Pd(OH)2/C (8 mg, 10% em peso) e foi hidrogenado utilizando um balão de H2 durante 30 minutos. A mistura de reação foi filtrada através de uma pequena almofada de CELITE e o resíduo foi lavado com EtOH (15 mL) . 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto em bruto foi purificado utilizando TLC preparativa (EtOAc/MeOH, v/v=40/l) para dar o Composto 5 (18 mg, 56%, Eletrosspray MS [M+l]+ 538,1.) e o Composto 5d (6 mg, 19%, Eletrosspray MS [M+l]+ 538,1.). EXEMPLO 6 PREPARATIVO (para referência)
Passo A:
Foi adicionado MsCl (75 mL, 0, 969 mmol) a uma solução de Composto 23d (0,248 g, 0,388 mmol) e Et3N (0,27 mL, 1,94 mmol) em CH2C12 (3,0 mL) à temperatura ambiente. A reação foi mitigada com água (10,0 mL) após 30 minutos e diluida com CH2C12 (30 mL) . A fase aquosa foi extraida com CH2C12 (3 x 10 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL) , solução salina (10 mL) e secas sobre MgSCq. Após filtração e concentração, o mesilato em bruto foi recuperado em DMSO anidro (3, 0 mL) e tratado com NaBH4 (59,0 mg, 1,552 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85 2C durante 48 horas antes de ser arrefecida para a temperatura ambiente. A mistura foi depois diluida com EtOAc (50 mL) e lavada com HC1 aquoso (10 mL, 1,0 M) . A fase aquosa resultante foi extraida com EtOAc (3 x 15 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 15 mL) , solução salina (15 mL) e secas sobre MgS04. Após filtração e concentração, o produto em bruto foi purificado utilizando cromatografia BIOTAGE (hexano/EtOAc, v/v=5/l) para dar o Composto 6a (0,11 g, 45% para 2 passos).
Passo B;
Uma mistura de Composto 6a (0,11 g, 0,176 mmol) e pó de Zn (0,114 g, 1,76 mmol) em HOAc (1,5 mL) foi aquecida para 60 2C durante 2 horas. A mistura de reação foi arrefecida e filtrada através de uma pequena almofada de CELITE e o resíduo foi lavado com EtOH (15 mL). 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi recuperado em EtOAc (25 mL) e lavada com uma solução de NaOH (4,0 N, 10 mL) . A fase aquosa resultante foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (15 mL) , solução salina (15 mL) e secas sobre MgS04. Após filtração e concentração, a amina em bruto (67,1 mg, 0,113 mmol) foi recuperada em piridina (1,0 mL) e tratada com HC (O)NHNHC(O)H (29,8 mg, 0,339 mmol), TMSCI (0,214 mL, 1,69 mmol) e Et3N (0,118 mL, 0,847 mmol) à temperatura ambiente num tubo veado. A mistura foi depois aquecida, a 100 2C, durante 2,5 horas antes de ser arrefecida para a temperatura ambiente. A mistura foi depois diluída com EtOAc (40 mL) e lavada com HC1 (10 mL, 2,0 N) . A fase aquosa resultante foi extraída com EtOAc (3 x 15 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (15 mL) , solução salina (15 mL) e secas sobre MgS04. Após filtração e concentração, o produto em bruto foi purificado utilizando cromatografia BIOTAGE (EtOAc/MeOH, v/v=20/l) para dar o Composto 6b (37 mg, 33% para 2 passos).
Passo C;
O Composto 6b (36,5 mg, 0,0565 mmol) em EtOH (2,0 mL) foi tratado à temperatura ambiente com Pd(OH)2/C (7,3 mg, 1% em peso) e fio hidrogenado utilizando um balão de H2 durante 30 minutos. A mistura de reação foi filtrada através de uma pequena almofada de CELITE e o resíduo foi lavado com EtOH (15 mL) . 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto em bruto foi purificado utilizando TLC preparativa (EtOAc/MeOH/Et3N, v/v/v=40/1/0, 1) para dar o Composto 6 (20 mg, 69%) . Eletrosspray MS [M+l]+ 513,1.
EXEMPLO 7 PREPARATIVO
Passo A:
Foi adicionado periodinano de Dess-Martin (0,114 g, 0,268 mmol) a uma mistura de Composto 12a (70,5 mg, 0,107 mmol) e NaHC03 (0,112 g, 1,34 mmol) em CH2C12 (3,0 mL) à temperatura ambiente. A reação foi agitada durante 1 hora antes de ser diluída com a adição de EtOAc (30 mL) e água (10 mL) . A fase orgânica foi lavada com solução saturada de Na2S203 (3 x 10 mL) .
As fases aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (3 x 10 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com a NaOH solução (10 mL, 1,0 N), água (10 mL), solução salina (15 mL) e secas sobre MgS04. Após filtração e concentração, o aldeído em bruto (70,5 mg, 0,107 mmol) foi dissolvido em EtOH (3,0 mL) e tratado com H0NH2*HC1 (74,4 mg, 1,07 mmol) e NaOAc (43,9 mg, 0,535 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 12 horas antes de ser diluída com EtOAc (20 mL) e lavada com NaHC03 aquosa (10 mL) . A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL) , solução salina (10 mL) e secas sobre MgS04. Após filtração e concentração, foi obtida oxima em bruto (63 mg, 0,093 mmol), a qual foi recuperada em benzeno (2,0 mL) e tratada com 1,1'-oxalildiimidazole (35,4 mg, 0,186 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 80 2C durante 3 horas, antes de ser arrefecida para a temperatura ambiente e diluída com EtOAc (20 mL) e lavada com HC1 aquoso (0,5 N, 5 mL) . A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL) , solução salina (10 mL) e secas sobre MgS04. Após filtração e concentração, o produto em bruto foi purificado utilizando cromatografia BIOTAGE (EtOAc) para dar o Composto 7a (39 mg, 55% para 3 passos).
Passo B:
0 Composto 7a (39 mg, 0,059 mmol) em EtOH (2,5 mL) foi tratado à temperatura ambiente com Pd(OH)2/C (7,8 mg, 1% em peso) e foi hidrogenado utilizando um balão de H2 durante 30 minutos. A solução de reação foi filtrada através de uma pequena almofada de CELITE e o resíduo foi lavado com EtOH (15 mL) . O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto em bruto foi purificado utilizando TLC preparativa (EtOAc/Et3N, v/v=100/0,l) para dar o Composto 7 (12,2 mg, 40%). Eletrosspray MS [M+l]+ 524,3. EXEMPLO 8 PREPARATIVO (para referência)
Passo A:
Periodinano de Dess-Martin (0,325 g, 0,767 mmol) foi adicionado a uma mistura de Composto 12a (0,202 g, 0,306 mmol) e
NaHC03 (0,322 g, 3,83 mmol) em CH2C12 (5,0 mL) à temperatura ambiente. A reação foi agitada durante 1 hora antes de ser diluída com EtOAc (50 mL) e água (10 mL) . A fase orgânica foi lavada com solução saturada de Na2S203 (3 x 15 mL) . As fases aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (3 x 15 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH solução (15 mL, 1,0 N) , água (10 mL) , solução salina (15 mL) e secas sobre MgS04. Após filtração e concentração, o aldeído em bruto (0,202 g) foi recuperado em terc-butanol (4,0 mL) e água (1,0 mL) e tratado com NaH2P04eH20 (84,4 mg, 0,612 mmol) , NaC102 (96,8 mg, 1,07 mmol) e 2-met il-2-buteno (0,227 mL, 2,14 mmol) sucessivamente. A mistura de reação foi agitada durante 2 horas e depois diluída com EtOAc (30 mL) e lavada com NH4C1 aquoso. A fase aquosa resultante foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL) , solução salina (10 mL) e secas sobre MgS04. Após filtração e concentração, o ácido em bruto foi dissolvido em benzeno (4,0 mL) e MeOH (1,0 mL) . A solução resultante foi tratada com TMSCHN2 (0,306 mL, 0,612 mmol) à temperatura ambiente e agitada durante 20 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto em bruto foi purificado utilizando cromatografia BIOTAGE (hexano/EtOAc, v/v=5/l a 1/3) para dar o Composto 8a (62 mg, 29% para 3 passos).
Passo B;
0 Composto 8a (62 mg, 0, 090 mmol) em EtOH (3m0 mL) foi tratado à temperatura ambiente com Pd(OH)2/C (12,4 mg, 10% em peso) e foi hidrogenado utilizando um balão de H2 durante 30 minutos. A mistura de reação foi filtrada através de uma
pequena almofada de CELITE e o residuo foi lavado com EtOH (15 mL). O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto em bruto foi purificado utilizando cromatografia BIOTAGE (EtOAc/MeOH, v/v=6/l) para dar o Composto 8 (42 mg, 84%). Eletrosspray MS [M+l]+ 557,3.
EXEMPLO 9 PREPARATIVO
Passo 1:
Num balão de fundo redondo de 25 mL, o Composto 42b (0,21 g, 0,35 mmol, 1,0 equiv) foi recuperado em 2 mL de tolueno. Cloreto de 3-cloropropionilo (0,037 mL, 0,38 mmol, 1,1 equiv) foi, depois, adicionado à mistura de reação, o qual foi agitado, à temperatura ambiente, durante cinco h. O progresso da reação foi monitorizado por TLC (60:40 EtOAc/hexano) e MS, o qual mostrou que algum material de partida ainda estava presente. A mistura de reação foi assim aquecida para 80 2C. Após conclusão da reação após mais uma hora de aquecimento, a mistura foi concentrada para dar o produto em bruto Composto 9a (0,2 g), o qual foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.
Passo 2:
Num balão de fundo redondo de 25 mL seco à chama, o Composto 9a (0,2 g, 0,287 mmol, 1,0 equiv) foi recuperado numa solução 0,5 M de CH2C12/DMF seco razão (4/1) (4,59 mL/1,15 mL). A
esta mistura uma solução 0,5 M de NaH a 60% (0,012 g, 0,316 mmol, 1,1 equiv) em CH2CI2/DMF seco (razão 4/1; 5,06 mL/1,26 mL) foi adicionada muito lentamente utilizando a bomba de seringa ao longo de um período de 3,5 h e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro. O progresso da reação foi monitorizado por TLC (40 : 60 EtOAc/hexano) e MS. A reação foi para 60% de conclusão e foi, depois, diluída com CH2C12 e mitigada com NH4CI aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada para dar o produto em bruto (0,18 g) , o qual foi purificado utilizando cromatografia BIOTAGE (30/70 EtOAc/hexano) para dar o Composto 9b (0,125 g).
Eletrosspray MS [M+l] 660,2.
Passo 3:
O Composto 9b (0,125 g, 0,189 mmol, 1,0 equiv) foi dissolvido em MeOH seco (1,0 mL) e foi tratado com Pd(OH)2 a 20% (60% em peso) sob uma atmosfera inerte. A mistura de reação foi hidrogenada à pressão atmosférica e o progresso da reação foi monitorizado por TLC (60:40 EtOAc/hexano). A reação foi completa em 20 min, e a mistura de reação foi filtrada através de CELITE, lavada utilizando EtOAc e concentrada para dar o produto em bruto. A purificação foi realizada utilizando cromatografia de placa preparativa (45/55 EtOAc/hexano) para dar o Composto 9 (0,071 g, 71%).
Eletrosspray MS [M+l] 526,3. HRMS (FAB) calculada para C26H26F6N3O2 (M+l) 526, 1932, encontrada 526,1929. EXEMPLO 10 PREPARATIVO (para referência)
Passo A:
Uma solução do Composto 8 (35 mg, 0,063 mmol) em solução de amónia metanol (3,0 mL, 7,0 M) numa bomba de Parr foi aquecida para 80 SC, durante 5 dias. O sistema foi arrefecido para a temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 produto em bruto foi purificado utilizando cromatografia BIOTAGE (EtOAc/MeOH, v/v=10/l) para dar o
Composto 10 (26,8 mg, 79%). Eletrosspray MS [M+l]+ 542,1. EXEMPLO 11 PREPARATIVO (para referência)
Passo 1:
Uma solução de brometo de metilmagnésio em terc-butiléter (0,42 mL, 1,0 M, 0,42 mmol, 6,2 equiv.) foi vertida por seringa para uma solução de Composto 30b (48 mg, 0,068 mmol, 1,0 equiv.) em THF anidro (1 mL) , a 0 2C. A mistura de reação foi depois aquecida para a temperatura ambiente. Após a TLC (eluente EtOAc) mostrar que a reação estava completa, a mistura de reação foi diluída com éter e lavada com solução aquosa saturada de NH4C1. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04, filtradas e concentradas para dar o produto em bruto, Composto 11a, o qual foi utilizado no passo seguinte sem purificação.
Passo 2:
Utilizando o mesmo procedimento como aquele do Exemplo 31, Passo 6, o Composto 11a em bruto foi hidrogenado para dar o Exemplo 30b (rendimento 52,6% a partir do Composto 11). MS [M+l]+ 587,1. EXEMPLO 12 PREPARATIVO (para referência)
Passo A:
Foram adicionados sucessivamente HC(0)NHNHC(0)H (0,28 g, 3,18 mmol) , TMSCI (2,0 mL, 15,9 mmol) e Et3N (1,1 mL, 7,95 mmol) a uma solução de Composto 23d (0,647 g, 1,06 mmol) em piridina (5,0 mL) à temperatura ambiente num tubo vedado. A mistura foi depois aguecida a 100 2C, durante 2,5 horas, antes de ser arrefecida para a temperatura ambiente. A mistura foi depois diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com HC1 (35 mL, 2,0 N) . A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 25 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (15 mL) , solução salina (25 mL) e secas sobre MgS04. Após filtração e concentração, o produto em bruto foi purificado utilizando cromatografia BIOTAGE (EtOAc/MeOH, v/v=5/l) para dar o Composto 12a (0,48 g, 68%) .
Passo b:
O Composto 12a (32,6 mg, 0,049 mmol) em EtOH (2,0 mL) foi tratado à temperatura ambiente com Pd(OH)2/C (6,5 mg, 10% em peso) e foi hidrogenado utilizando um balão de H2 durante 30 minutos. A mistura de reação foi depois filtrada através de uma peguena almofada de CELITE e o resíduo foi lavado com EtOH (15 mL) . O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto em bruto foi purificado utilizando Cromatografia BIOTAGE (eluente
EtOAc/MeOH, v/v=6/l) para dar o Composto 12 (17,2 mg, 66%).
Eletrosspray MS [M+l]+ 529,1. EXEMPLO 13 e 14 PREPARATIVO (para referência)
Passo A:
HC(O)NHNHC(0)H (67,1 mg, 0,762 mmol), TMSCI (0,484 mL, 3,81 mmol) e Et3N (0,266 mL, 1,905 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução de Composto 26a (0,155 g, 0,254 mmol) em piridina (2,0 mL) , à temperatura ambiente, num tubo vedado. A mistura foi depois aquecida para 100 2C durante 2,5 horas, antes de ser arrefecida para a temperatura ambiente. A mistura foi diluida com EtOAc (40 mL) e lavada com HC1 (15 mL, 2,0 N) . A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 15 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (15 mL) , solução salina (25 mL) e secas sobre MgS04. Após filtração e concentração, o produto em bruto foi purificado utilizando Cromatografia BIOTAGE (eluente EtOAc/MeOH, v/v=10/l) para dar o Composto 14a (0,129 g, 75%).
Passo B:
O Composto 14a (129 mg, 0,19 mmol) em EtOH (4,0 mL) foi tratado à temperatura ambiente com Pd(OH)2/C (25,8 mg, 10% em peso) e hidrogenado utilizando um balão de H2 durante 30 minutos. A mistura de reação foi filtrada através de uma pequena almofada de CELITE e o resíduo foi lavado com EtOH (15 mL). O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto em bruto foi purificado utilizando TLC preparativa (EtOAc/Et3N, v/v=100/0,l) para dar o Composto 13 (36 mg, 35%, Eletrosspray MS [M+l]+ 543, 1.) e o Composto 14 (30 mg, 29%, Eletrosspray MS [M+l]+ 543,1.). EXEMPLO 15 PREPARATIVO (para referência)
Passo A:
Foi adicionado periodinano de Dess-Martin (57,7 mg, 0,136 mmol) a uma mistura do Composto 23g (46 mg, 0,0678 mmol) e
NaHC03 (57 mg, 0,678 mmol) em CH2C12 (2,5 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora antes de ser diluída com EtOAc (20 mL) e água (10 mL) . A fase orgânica foi lavada com solução saturada de Na2S2C>3 (3 x 10 mL) . As fases aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (3 x 10 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de
NaOH (10 mL, 1,0 N) , água (10 mL) , solução salina (15 mL) e secas sobre MgS04. Após filtração e concentração, o aldeído em bruto (46 mg, 0, 0679 mmol) foi recuperado em C1CH2CH2C1 (1,0 mL) e tratado com crivos moleculares 4À (15 mg) e para-metoxibenzilamina (26,7 pL, 0,204 mmol), seguido por adição de NaBH(OAc)3 (86,4 mg, 0,408 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. O sistema foi depois diluído com EtOAc (20 mL) e lavado com NaHC03 aquoso (10 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL), solução salina (10 mL) e secas sobre MgS04. Após filtração e concentração, o produto em bruto foi purificado utilizando Cromatografia BIOTAGE (hexano/EtOAc, v/v=2/3) para dar o Composto 15a (38 mg, 70% para 2 passos).
Passo B:
Uma mistura de Composto 15a (46,6 mg, 0,0584 mmol), Pd/C
(46,6 mg, 10% em peso) e NH4C02H (36,8 mg, 0,584 mmol) em MeOH (2,0 mL) foi aquecida a refluxo durante 5 horas. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e filtrada através de uma pequena almofada de CELITE, e o resíduo foi lavado com EtOH (15 mL) . O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar um produto em bruto, o qual foi recuperado com EtOAc (20 mL) e lavado com NaHC03 aquoso (10 mL) . A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL) , solução salina (10 mL) , e secas sobre MgS04. Após filtração e concentração, o produto em bruto foi purificado utilizando TLC preparativa (MeOH/EtOAc, v/v=l/10) para dar o Composto 15b (18 mg, 57%).
Passo C:
Foi adicionado MsCl (2,5 pL, 0,0324 mmol) a uma solução do Composto 15b (8,8 mg, 0,0162 mmol) e Et3N (5,4 pL, 0,0388 mmol) em CH2CI2 (laO mL) , a 0 2C. A reação foi mitigada com água (5,0 mL) em 30 minutos e diluída com EtOAc (15 mL) . A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL), solução salina (10 mL) e secas sobre MgS04. Após filtração e concentração, o produto em bruto foi purificado utilizando TLC preparativa (hexano/EtOAc, v/v=l/5) para dar o Composto 15 (7,2 mg, 72%). Eletrosspray MS [M+l]+ 622,3. EXEMPLO 16 PREPARATIVO (para referência)
Passo 1:
Utilizando o mesmo procedimento como aquele do Exemplo 30, Passo 1, o Composto 16a foi preparado utilizando etilamina em vez do sal cloridrato de N,N-dimetilamina, e sem utilizar diisopropiletilamina. 0 produto em bruto foi utilizado no passo seguinte sem purificação.
Passo 2:
Utilizando o mesmo procedimento como aquele do Exemplo 31, Passo 6, o Composto 16a em bruto foi hidrogenado para dar o Exemplo 16 puro (rendimento 70,5% a partir do Composto 16). MS [M+l]+ 600,1. EXEMPLO 17 PREPARATIVO (para referência)
Passo 1:
Uma solução de Composto 31h (46,3 mg, 0,066 mmol, 1,0 equiv.) em diclorometano anidro (1 mL) foi arrefecida para 0 2C. A esta solução foi adicionado sequencialmente DMAP (8 mg, 0,066 mmol, 1,0 equiv.) e etanol (36 pL) . A mistura de reação foi deixada a aquecer para a temperatura ambiente e, depois, concentrada até à secura. O resíduo foi recuperado em EtOAc e lavado com solução aquosa saturada de NaHC03. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada para o produto em bruto, Composto 17a, o qual foi utilizado no passo seguinte sem purificação.
Passo 2:
Utilizando o mesmo procedimento como aquele do Exemplo 31, Passo 6, o Composto 17a em bruto foi hidrogenado para dar o 17 puro (rendimento 46% a partir do Composto 31h). MS [M+l]+ 601,1. EXEMPLO 18 PREPARATIVO (para referência)
Passo A;
0 Composto 19 (10 mg, 0,0175 mmol) em EtOH (1,5 mL) foi tratado com H0NH2'HC1 (12,2 mg, 0,175 mmol) e NaOAc (7,2 mg, 0,0876 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi depois agitada a 60 2C, durante 12 horas. A mistura foi diluída com EtOAc (20 mL) e lavada com NaHC03 aquoso. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL) , solução salina (10 mL) e secas sobre MgS04. Após filtração e concentração, o produto em bruto foi purificado por TLC preparativa (hexano/EtOAc, v/v=2/3) para dar o Composto 18 (10 mg, 98%). Eletrosspray MS [M+l]+ 586,1. EXEMPLO 19 PREPARATIVO (para referência)
Passo A;
Foi adicionado periodinano de Dess-Martin (0,252 g, 0,595 mmol) a uma mistura de Composto 23h (0,202 g, 0,297 mmol) e NaHCC>3 (0,25 g, 2,97 mmol) em CH2C12 (4,0 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora antes de ser diluida com EtOAc (50 mL) e água (10 mL). A fase orgânica foi lavada com uma solução saturada de Na2S2C>3 (3 x 15 mL) . As fases aguosas combinadas foram extraídas com EtOAc (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaOH (15 mL, 1,0 N) , água (10 mL) , solução salina (15 mL) e secas sobre MgS04. Após filtração e concentração, o aldeído em bruto (0,202 g) foi recuperado em THF anidro (4,0 mL) e foi tratado com CH3MgBr (1,19 mL, 1,19 mmol, 1,0 M em THF), a -78 2C. A temperatura de reação foi aumentada lentamente para a temperatura ambiente e a reação foi mitigada em 2 horas pela adição lenta de solução aquosa saturada de NH4C1 (10 mL) . A mistura de reação foi depois diluída com EtOAc (50 mL) e neutralizada com HC1 0,5 N até a fase aquosa ser ligeiramente acídica. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 15 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL) , solução salina (10 mL) e secas sobre MgS04. Após filtração e concentração, o álcool secundário em bruto (0,21 g) foi recuperado em CH2C12 (5,0 mL) e tratado com Periodinano de
Dess-Martin (0,379 g, 0,894 mmol) e NaHC03 (0,375 g, 4,47 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora antes de ser diluída com EtOAc (50 mL) e água (10 mL) . A fase orgânica foi lavada com solução saturada de Na2S203 (3 x 15 mL). As fases aguosas combinadas foram extraídas com EtOAc (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de NaOH (15 mL, 1,0 N), água (10 mL), solução salina (15 mL) e secas sobre MgS04. Após filtração e concentração, o produto em bruto foi purificado utilizando Cromatografia BIOTAGE (hexano/EtOAc, v/v=l/l) para dar o Composto 19a (90 mg, 43% para 3 passos).
Passo B:
O Composto 19a (57,4 mg, 0,0816 mmol) em EtOH (3,0 mL) foi tratado à temperatura ambiente com Pd(OH)2/C (11,5 mg, 10% em peso) e foi hidrogenado utilizando um balão de H2 durante 30 minutos. A mistura de reação foi filtrada através de uma pequena almofada de CELITE e o resíduo foi lavado com EtOH (15 mL). O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto em bruto foi purificado utilizando Cromatografia BIOTAGE (hexano/EtOAc, v/v=2/3) para dar o Composto 19 (41 mg, 88%) .
Eletrosspray MS [M+l]+ 571,1. EXEMPLO 20 PREPARATIVO (para referência)
Passo A:
Foi adicionado à temperatura ambiente NaBH(OAc)3 (81,4 mg, 0,384 mmol) a uma solução de Composto 26b (79,9 mg, 0,128 mmol), CH0C02Et (37,8 pL, 0,192 mmol, 45-50% em tolueno), e crivos moleculares 4 À (30 mg) em C1CH2CH2C1 (1,0 mL) . A mistura de reação foi agitada durante 12 horas antes de ser diluida com Et OAc (20 mL) e lavada com NaHC03 aquoso (10 mL) . A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL) , solução salina (10 mL) e secas sobre MgSCg. Após filtração e concentração, o produto em bruto (91 mg, 0,128 mmol) foi recuperado em C1CH2CH2C1 (0,5 mL) e tratado com TMSN=C=0 (2,5 mL) . A mistura de reação foi aquecida para 70 -C durante 72 horas antes do solvente ser removido sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado utilizando Cromatografia BIOTAGE (hexano/EtOAc, v/v=l/l) para dar uma mistura de Composto 20a e 20b, o qual foi purificado adicionalmente por HPLC quiral OD para dar o Composto 20a puro (30 mg, 33%) e Composto 20b (25 mg, 28%).
Passo B:
0 Composto 20a (23 mg, 0, 0325 mmol) em EtOH (2,0 mL) foi tratado à temperatura ambiente com Pd(OH)2/C (4,6 mg, 10% em peso) e foi hidrogenado utilizando um balão de H2 durante
30 minutos. A solução de reação foi filtrada através de uma pequena almofada de CELITE e o resíduo foi lavado com EtOH (15 mL). O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto em bruto foi purificado utilizando Cromatografia BIOTAGE (hexano/EtOAc, v/v=l/3 para 1/9), para dar o Composto 20 (14,3 mg, 77%). Eletrosspray MS [M+l]+ 574,3 EXEMPLO 21 e 22 PREPARATIVO (para referência)
0 Composto 21a (1,0 g, 1,4 mmol, 1,0 equiv) foi dissolvido em CH2C12 (16 mL) e a solução foi arrefecida para 0 2C. Foi adicionada diisopropilamida (0,54 g, 4,2 mmol, 3,0 equiv.) à mistura de reação, seguido por PYBOP (0,88 g, 1,7 mmol, 1,2 equiv.) e a mistura de reação foi agitada a 0 2C, durante 5 min., depois, aquecida para a temperatura ambiente. Após 20 min., foi adicionado excesso de metilamina (7,0 mL, 14 mmol, 10,0 equiv.) como uma solução 2,0 M em THF. O balão tornou-se ligeiramente quente e foi agitado, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. O progresso da reação foi monitorizado por TLC (eluente 95/5 EtOAc/MeOH). Após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com H20 e EtOAc, as camadas orgânica e aquosa foram separadas e a camada orgânica foi lavada com solução salina, seca com Na2S04, e concentrada para dar um produto em bruto (1,9 g) como um sólido branco. A purificação foi realizada utilizando Cromatografia BIOTAGE (1:1 para 2:1 EtOAc/hexano) para dar o Composto 21 b como um sólido branco (0,72 g, 72%) . Eletrosspray MS [M+l] 738,2.
0 Composto 21c (0,7 g, 0,95 mmol, 1,0 equiv) foi dissolvido em CH2C12 (10 mL) sob uma atmosfera de N2. À reação foi adicionado excesso de TFA (2,0 g, 19,4 mmol, 20,0 equiv.), e a mistura de reação foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. O progresso da reação foi monitorizado por TLC (eluente 1/1 EtOAc/MeOH), o qual indicou que algum material de partida ainda estava presente. Por conseguinte, foram adicionados 10,0 equiv. de TFA e a mistura de reação foi deixada a agitar durante 3 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi arrefecida para 0 2C, mitigada com NaHC03 saturado, e diluída com EtOAc. As camadas orgânica e aquosa foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com solução salina, seca com Na2SC>4, e concentrada para dar o Composto 21d (0,6 g, 99%) como uma espuma branca.
O Composto 21c (0,24 g, 0,38 mmol, 1,0 equiv) foi dissolvido em 5 mL de THF anidro sob uma atmosfera de azoto. A solução foi arrefecida para 0 2C. Num balão de fundo redondo separado foram combinados carbonildiimidazole (0,15 g, 0,90 mmol, 2,4 equiv) e terc-butilcarbazato (0,1 g, 0,76 mmol, 2,0 equiv) em THF anidro (2 mL). A solução foi deixada a agitar durante 30 min e adicionada por meio de uma cânula à solução de Composto 21c ao longo de 1 min. A cânula foi enxaguada com THF anidro (1 x 0,8 mL) . A mistura de reação foi aguecida a refluxo até o material de partida estar consumido. A mistura de reação foi depois arrefecida para a temperatura ambiente e concentrada sob vácuo para dar uma espuma incolor. A mistura em bruto foi purificada utilizando Cromatografia BIOTAGE (2%—5% de MeOH/CH2Cl2) para dar o Composto 21d (0,22 g, 74%) como um sólido branco.
0 Composto 21d (0,22 g, 0,2 8 mmol, 1 equiv) foi dissolvido em 15 mL de CH2C12 anidro sob uma atmosfera de azoto. A solução foi arrefecida para 0 2C. Foi adicionado HC1 (1,4 mL, 5,6 mmol, 20 equiv., solução 4 M em dioxano) e a solução foi deixada a aquecer para a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A solução foi arrefecida para 0 2C e mitigada com solução saturada de NaHC03 (5 mL) e diluída com EtOAc. As camadas orgânica e aquosa foram separadas e a camada orgânica foi lavada com solução salina (10 mL) e secas sobre Na2S04. A camada orgânica foi filtrada e concentrada sob vácuo para dar um sólido branco. A mistura em bruto foi purificada utilizando Cromatografia BIOTAGE (5%-8% de MeOH/CH2Cl2) para dar o Composto 21e (0,15 g, 79%) como um sólido branco.
0 Composto 21e (0,15 g, 0,22 mmol, 1,0 equiv) foi dissolvido em DMF anidro (1 mL) . Foi adicionado acetato de foramidina (0,126 g, 1,2 mmol, 5,5 equiv.) seguido por ácido acético (0,69 mL, 1,2 mmol, 5,5 equiv.) e a mistura de reação foi aquecida para 80 2C durante 30 min. O material de partida residual foi encontrado por análise de TLC e, por conseguinte, a mistura de reação foi submetida a refluxo durante mais 6 h. O progresso da reação foi monitorizado por TLC (eluente 9/1 CH2Cl2/MeOH) . Após conclusão da reação, a mistura de reação foi arrefecida para a temperatura ambiente, mitigada com H20 e diluída com EtOAc. As camadas orgânica e aquosa foram separadas e a camada orgânica foi lavada com solução salina, seca com Na2SC>4 e concentrada para dar um produto em bruto (0,131 g) como uma espuma em branco. A purificação foi realizada utilizando Cromatografia BIOTAGE (gradiente de 100% de CH2C12 para (95:5) MeOH) para dar o Composto 21f como um sólido branco (0,11 g, 72%) .
Eletrosspray MS [M+l] 706,4.
0 Composto 21f (0,02 g, 0,028 mmol, 1,0 equiv.) foi dissolvido em MeOH seco (1,0 mL) e foi tratado com Pd/C a 10% (40% em peso) seguido por formato de amónio (0,09 g, 0,14 mmol, 5,0 equiv.) sob uma atmosfera inerte. A mistura de reação foi aquecida a refluxo e foi monitorizada por TLC (eluente 9/1 CH2Cl2/MeOH). A reação foi concluída em 1 h. A mistura de reação foi filtrada através de CELITE, lavada utilizando EtOAc e concentrada sob vácuo. 0 resíduo resultando foi recuperado em EtOAc, e lavado com NaHC03 saturado, seguido por solução salina e H20 para dar um produto em bruto (0,019 g) como película sólida. A purificação foi realizada por Cromatografia BIOTAGE (gradientr de 2% para 6% MeOH/CH2Cl2) . O produto desarejado foi convertido para o sal de HC1 para dar uma mistura de Compostos 21 e 22 (0,014 g) como um sólido branco. HRMS (FAB) calculada para C26H28F6N3O2 (M+l) 572,2096, encontrada 572,2103. EXEMPLO 23 PREPARATIVO (para referência)
Passo A;
Foi adicionado em 4 partes NaBH4 (2,42 g, 64,1 mmol) a uma solução de Composto 23a em MeOH (160 mL) , a 0 2C. A mistura de reação foi agitada durante 4 horas e a temperatura de reação foi aumentada lentamente para a t.a. A reação foi mitigada através da adição lenta de solução aquosa saturada de NH4C1 (50 mL) . A mistura de reação foi depois diluída com EtOAc (400 mL) e neutralizada com HC1 0,5 N até uma fase aquosa ser ligeiramente acidica. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL), solução salina (100 mL) e secas sobre MgS04. Após filtração e concentração, o produto em bruto foi passado através de uma pequena almofada de sílica gel (hexano/EtOAc, v/v=7/l). O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o Composto 23b, 17,4 g (89%) como um xarope amarelo claro.
Passo B:
Foi adicionado, gota a gota, TBAF (2,23 mL, 2,23 mmol, 1,0 M em THF) a uma mistura de Composto 23b (9,1 g, 14,89 mmol) e paraformaldeido (3,85 g) em THF (100 mL) , a 0 2C. A mistura de reação foi agitada a 0 2C durante 8 horas, antes de ser mitigada com adição de solução aquosa saturada de NH4C1 (50 mL). A mistura de reação foi depois diluída com EtOAc (250 mL) e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL), solução salina (100 mL) e secas sobre MgS04. Após filtração e concentração, o produto em bruto foi purificado utilizando BIOTAGE (CH2Cl2/EtOAc, v/v=100/0,5) para dar o Composto 23c (6,0 g, 63%) e 23d (2,34 g, 24%) .
Passo C:
Uma mistura de Composto 23c (7,54 g, 11,76 mmol) e pó de Zn (7,68 g, 117,6 mmol) em HOAc (120 mL) foi aquecida para 60 2C durante 2 horas. A mistura de reação foi arrefecida e filtrada através de uma pequena almofada de CELITE e o resíduo foi lavado com EtOH (50 mL). O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi recuperado em EtOAc (250 mL) e lavado com solução de NaOH (50 mL, 4,0 N) . A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL) , solução salina (100 mL) e secas sobre MgS04. Após filtração e concentração, o produto em bruto foi purificado utilizando Cromatografia BIOTAGE (hexano/EtOAc, v/v=1/3 e
EtOAc/MeOH, v/v=10/l) para dar o Composto 23e (6,4 g, 89%).
Passo D:
Foi adicionado, à t.a., BnBr (0, 668 mL, 5,58 mmol) a uma mistura em agitação vigorosa do Composto 23e (3,1 g, 5,07 mmol) e Bu4NHS04 (0,334 g, 1,014 mmol) em THF (20 mL) e solução aquosa de NaOH (20 mL, 50% em peso) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas antes de ser diluída com EtOAc (250 mL) e lavada com água (100 mL) . A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL) , solução salina (100 mL) e secas sobre MgS04. Após filtração e concentração, o produto em bruto foi purificado utilizando Cromatografia BIOTAGE (hexano/EtOAc, v/v=l/3 para 1/7) para dar o Composto 23f (2,8 g, 79%).
Passo E:
Uma solução de Composto 23f (2,72 g, 3,88 mmol) e reagente 31c (i. e., éster metílico do ácido N-etoximetileno-hidrazina- carboxílico) (2,83 g, 19,4 mmol) em EtOH (15 mL) foi aquecida para 60 2C durante 18 horas. A mistura de reação foi diluída com MeOH (15 mL) e depois tratada com NaOCH3 (7,0 mL, 38,8 mmol, 30% em MeOH). A mistura de reação resultante foi aquecida para 80 2C durante 4 horas antes de ser arrefecida para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (200 mL) e solução aquosa de NH4C1 (75 mL) . A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL) , solução salina (100 mL) e secas sobre MgS04. Após filtração e concentração, o produto em bruto foi purificado utilizando Cromatografia BIOTAGE (hexano/EtOAc, v/v=2,5/l para 1/1) para dar o Composto 23g (2,54 g, 85%).
Passo F:
Foi adicionado, gota a gota,BCl3 (3,26 mL, 3,26 mmol, 1,0 M em hexano) a uma solução em agitação do Composto 23g (0,502 g, 0,653 mmol) em CH2C12 (45 mL), a -78 2C. A reação foi mitigada em 1 hora através da adição de solução aquosa de NaHCCq (50 mL) , a -78 2C. A mistura foi diluída com EtOAc (100 mL) e agitada vigorosamente, à temperatura ambiente, durante 2 horas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 30 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL), solução salina (50 mL) e secas sobre MgS04. Após filtração e concentração, o produto em bruto foi purificado utilizando Cromatografia BIOTAGE (hexano/EtOAc, v/v=l/3 para 1/9) para dar o Composto 23h (0,39 g, 91%) .
Passo G;
0 Composto 23h (100 mg, 0,152 mmol) em EtOH (5,0 mL) foi tratado à temperatura ambiente com Pd(OH)2/C (20 mg, 10% em peso) e foi hidrogenado utilizando um balão de H2 durante 30 minutos. A mistura de reação foi filtrada através de uma pequena almofada de CELITE e o resíduo foi lavado com EtOH (15 mL) . O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto em bruto foi purificado utilizando Cromatografia BIOTAGE (hexano/EtOAc,
v/v=l/7) para dar o Composto 23 (68 mg, 82%) . Eletrosspray MS
[M+l]+ 545, 1. EXEMPLO 24 PREPARATIVO (para referência)
Uma solução de Composto 31g (83,3 mg, 0,12 mmol, 1,0 equiv.) em diclorometano anidro (4 mL) foi arrefecida para -78 2C. Depois, foi borbulhado 03 através da solução até a solução se ter tornado azul. A solução foi depois purgada com N2 para remover o excesso de 03 e a mistura de reação foi concentrada até à secura. 0 resíduo resultante foi depois recuperado em etanol (2 mL) , e tratado com boro-hidreto de sódio (46 mg, 1,2 mmol, 10 equiv.). A mistura de reação foi agitada, à temperatura ambiente, até a TLC (50% de EtOAc/hexanos) ter mostrado que o material de partida estava completamente consumido. A mistura de reação foi depois concentrada até à secura. O resíduo foi dissolvido em etanol absoluto (4 mL) e tratado com Pd(OH)2/C (80 mg, 20% em peso, 0,11 mmol, 0,88 equiv.) antes da hidrogenação com um balão de hidrogénio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente até a TLC (5% de MeOH/CH2Cl2) ter mostrado que o material de partida estava completamente consumido. A mistura de reação foi concentrada novamente até à secura. 0 resíduo foi recuperado em acetato de etilo, lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e as camadas aquosa e orgânica separadas. A camada aquosa foi extraída adicionalmente com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 anidro, filtradas, concentradas para dar o produto em bruto, o qual foi purificado utilizando TLC-Prep (MeOH/CH2C12=5%) para dar o Composto 24 puro (42 mg, rendimento 63%) . MS [M+l]+ 559, 1. EXEMPLO 25 PREPARATIVO (para referência)
A uma solução de Composto 31g (83,3 mg, 0,12 mmol, 1,0 equiv.) em etanol absoluto (3 mL) foi adicionado Pd(OH)2/C (20 mg, 20% em peso, 0,028 mmol, 0,88 equiv.) antes hidrogenação com um balão de hidrogénio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente até a TLC (50% EtOAc/hexanos) ter mostrado que o material de partida estava completamente consumido. A mistura de reação foi depois concentrada até à secura. O resíduo resultante foi recuperado em acetato de etilo, lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e as camadas aquosa e orgânica foram separadas. A camada aquosa foi extraída adicionalmente com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 anidro, filtras e concentradas para dar o produto em bruto, o qual foi purificado utilizando TLC-Prep (50% de EtOAc/hexanos) para dar o Composto 25 puro (15 mg, rendimento 84%). MS [M+l]+ 557,1. EXEMPLO 26 PREPARATIVO (para referência)
Passo A:
Foi adicionado EtsN (0,129 mL, 0,93 mmol) a uma solução de Composto 26a (0,472 g, 0,77 mmol) e BoC20 (0,168 g, 0,77 mmol) em dioxano (3,0 mL), à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 8 horas antes de ser diluida com EtOAc (50 mL). A fase orgânica foi lavada com 0,5 N HC1 (10 mL). A fase aguosa foi extraída com EtOAc (3 x 15 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (15 mL), solução salina (15 mL) e secas sobre MgS04. Após filtração e concentração, o produto em bruto foi purificado utilizando Cromatografia BIOTAGE (hexano/EtOAc, v/v=l/l) para dar o Composto 26b (0,465 g, 85%).
Passo B:
Foi adicionado, à t.a., CH3I (0,372 mL, 5,98 mmol) a uma mistura em agitação vigorosa do Composto 26b (0,425 g, 0,598 mmol) e Bu4NHS04 (40, 6 mg, 0,12 mmol) em THF (5,0 mL) e solução aquosa de NaOH (5,0 mL, 50% em peso). A mistura de reação foi agitada, à temperatura ambiente, durante 12 horas antes de ser diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com água (15 mL) . A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 15 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (15 mL), solução salina (15 mL) , e secas sobre MgS04. Após filtração e concentração, o produto em bruto foi purificado utilizando Cromatografia BIOTAGE (hexano/EtOAc, v/v=5/l) para dar o Composto 26c (0,345 g, 80%).
Passo C:
Uma solução do Composto 26c (0,345 g, 0,476 mmol) em TFA (3,0 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 20 minutos antes do solvente ser removido sob pressão reduzida. O resíduo foi recuperado em EtOAc (50 mL) e lavado com solução de NaOH (4,0 N, 15 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (15 mL) , solução salina (15 mL) e secas sobre MgS04. Após filtração e concentração, a amina em bruto (0,29 g, 0,464 mmol) foi dissolvida em EtOH (3,0 mL) e tratada com reagente 31c (0,46 g, 2,78 mmol). A solução resultante foi aquecida para 60 2C durante 18 horas. A mistura de reação foi diluída com MeOH (3,0 mL) e depois tratada com NaOCH3 (0,672 mL, 3,712 mmol, 30% em MeOH). S mistura de reação resultante foi aquecida para 80 2C durante 4 horas antes de ser arrefecida para a temperatura ambiente. O sistema foi diluído com adição de EtOAc (50 mL) e solução aquosa de NH4C1 (15 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (15 mL) , solução salina (15 mL) e secas sobre MgS04. Após filtração e concentração, o produto em bruto foi purificado utilizando Cromatografia BIOTAGE (hexano/EtOAc, v/v=l/3) para dar uma mistura dos Compostos 26d e 26e (0,275 g, 83% para
3 passos) os quais foram separados com HPLC quiral OD (hexano/isopropanol v/v=95/5) para dar os Compostos 26d e 26e puros .
Passo D:
0 Composto 26d (38 mg, 0, 0548 mmol) em EtOH (3,0 mL) foi tratdo à temperatura ambiente com Pd(OH)2/C (7,6 mg, 10% em peso) e foi hidrogenado utilizando um balão de H2 durante 30 minutos. A solução de reação foi filtrada através de uma peguena almofada de CELITE e o resíduo foi lavado com EtOH (15 mL). O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto em bruto foi purificado utilizando Cromatografia BIOTAGE (hexano/EtOAc, v/v=l/4) para dar o Composto 26 (25 mg, 82%). Eletrosspray MS [M+l]+ 559,1. EXEMPLO 27 PREPARATIVO (para referência)
Passo A:
0 Composto 26e (41 mg, 0,0592 mmol) em EtOH (3,0 mL) foi tratado à temperatura ambiente com Ρά(ΟΗ)2/0 (8,2 mg, 10% em peso) e foi hidrogenado utilizando um balão de H2 durante 30 minutos. A solução de reação foi filtrada através de uma pequena almofada de CELITE e o resíduo foi lavado com EtOH (15 mL) . O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto em bruto foi purificado utilizando Cromatografia BIOTAGE (hexano/EtOAc,
v/v=l/4) para dar o Composto 27 (26 mg, 79%). Eletrosspray MS
[M+l]+ 559, 1. EXEMPLO 28 PREPARATIVO (para referência)
Passo A;
Num balão de fundo redondo de 25 mL, o Composto 44b (0,2 g, 0,45 mmol, 1,0 equiv) foi dissolvido em DMF (5,0 mL) . Foram adicionados HATU (0,342 g, 0,90 mmol, 2,0 equiv), EDC (0,172 g, 0,90 mmol, 2,0 equiv) e DIEA (0,118 mL, 0,68 mmol, 1,5 equiv). A mistura de reação foi arrefecida para 0 2C e foi adicionada Boc-a-metilalanina (0,109 g, 0,54 mmol, 1,2 equiv). A mistura de reação foi deixada a agitar, de um dia para o outro. A mistura de reação foi depois mitigada com NaHCCb saturado (5 mL), diluída com EtOAc (10 mL) e extraída com EtOAc (2x5 mL) . A camada orgânica foi lavada com solução salina (10 mL) , secas sobre MgSCb e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa (9/1 hexanos/EtOAc) para dar 0,12 g (43%) do Composto 28a.
Passo B:
0 Composto 28b foi preparado por um método semelhante ao do composto 45c, descrito abaixo, no qual uma solução de DCM do
Composto 28a foi feita reagir com TFA para remover o grupo protetor Boc.
Passo C:
Num balão de fundo redondo de 10 mL, o Composto 28b (0,050 g, 0,094 mmol, 1,0 equiv) foi dissolvido em tolueno (1 mL) e, depois, foram adicionados trimetilortoformato (0,012 mL, 0,113 mmol, 1,2 equiv) e 1 gota de ácido acético. A solução foi aquecida para 60 2C. A mistura de reação foi deixada a agitar durante mais de 48 horas. A mistura de reação foi depois incorporada em EtOAc (5 mL) e lavada com NaHC03 saturado (5 mL) . A camada orgânica foi lavada com solução salina (5 mL), secas sobre MgS04 e concentradas. O produto em bruto foi purificado por TLC preparativa (EtOAc) para dar 0,010 g de Composto 28. HRMS calculada para C27H29F6N302 (M+H) 542,2242, encontrada 542,2222. EXEMPLO 29 PREPARATIVO (para referência)
Uma solução de Composto 31h (39 mg, 0,055 mmol, 1,0 equiv.) em diclorometano anidro (1 mL) foi arrefecida para -20 2C. Depois foram adicionados trietilamina (10 mL, 0,069 mmol, 1,25 equiv.) e cloroformato de etilo (6,5 mL, 0,066 mmol, 1,2 equiv.). A solução verde pálido resultante foi agitada, a -15 2C, durante 30 minutos. Foi borbulhado gás de amónia através da solução durante 20 minutos. A TLC (EtOAc) indicou que a reação estava completa. A mistura de reação foi diluída com acetato de etilo, lavada sequencialmente com HC1 1 N (1 mL), solução aquosa saturada de carbonato de sódio e solução salina. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada. O resíduo resultando foi dissolvido em etanol absoluto (6 mL), ao qual foi adicionado Pd(OH)2/C (17 mg, 20% em peso, 0,024 mmol, 0,43 equiv.) antes de fixar um balão de hidrogénio ao balão de reação. A mistura de reação foi agitada, à temperatura ambiente, até a TLC (5% de MeOH/EtOAc) ter mostrado que material de partida estava completamente consumido. A mistura de reação foi concentrada até à secura e o resíduo foi recuperado em acetato de etilo, lavado com solução aquosa saturada de carbonato de sódio, e as camadas orgânica e aquosa foram separadas. A camada aquosa foi extraída adicionalmente com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto, o qual foi purificado utilizando TLC-Prep (5% de MeOH/EtOAc) para dar o Exemplo 29 puro (18 mg, rendimento 57%). MS [M+l]+ 572,1. EXEMPLO 30 PREPARATIVO (para referência)
Passo 1:
A uma solução do Composto 31h (450 mg, 0, 64 mmol, 1,0 equiv.) em DMF anidro (3,5 mL), foram adicionados, sequencialmente, HATU (290,5 mg, 0,764 mmol, 1,2 equiv.), sal cloridrato de N,N-dimetilamina (99 mg, 1,01 mmol, 1,6 equiv.) e diisopropiletilamina (0,50 pL, 2,87 mmol, 4,5 equiv.)· A solução laranja resultante foi agitada à temperatura ambiente até a TLC (5% de MeOH/EtOAc) ter mostrado que o material de partida estava completamente consumido. A mistura de reação foi vertida em diclorometano (200 mL), lavada sequencialmente com solução aquosa de ácido cítrico meio saturada, NaHC03 saturado e solução salina. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto, o qual foi purificado utilizando Cromatografia BIOTAGE (EtOAc/Hexano=3:1) para dar o Composto 30a como um sólido castanho (208 mg, rendimento 43, 6%) .
Passo 2:
Foi adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio (1,65 mL, 1,0 M em t-butiléter, 1,65 mmol, 6,0 equiv.) a uma solução de Composto 30a (206 mg, 0,275 mmol, 1,0 equiv.) em THF anidro (3 mL) . A TLC (EtOAc) mostrou que o material de partida tinha desaparecido totalmente após a mistura de reação ter sido agitada à temperatura ambiente, durante30 minutos. A mistura de reação foi depois diluída com acetato de etilo, mitigada com uma solução aquosa saturada de NH4C1 e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas para dar o produto em bruto, Composto 30b. 0 Composto 30b foi utilizado no passo seguinte sem purificação.
Passo 3:
Utilizando o mesmo procedimento como aquele do Exemplo 31, Passo 6, o Composto 30b em bruto foi hidrogenado para dar o Exemplo 30 puro (150 mg, rendimento de 95,6% a partir do Composto 30a). MS [M+l]+ 571,1. EXEMPLO 31 PREPARATIVO (para referência)
Passo 1:
0 Composto 31b (32 mL) foi adicionado a uma solução de
Composto 31a (1,0 g, 11,1 mmol, 1,0 equiv.) em trietilortoformato. A solução foi aquecida para 88 2C durante 36 horas e, depois, concentrada até à secura sob vácuo. O resíduo resultante foi recristalizado a partir de EtOAc, para dar o Composto 31c (0,94 g, rendimento 58%).
Passo 2:
A uma solução do Composto 23b (2,5 g, 4,1 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado alilmetilcarbonato (0,465 mL, 8,2 mmol) e Pd(PPh3)4 (236 mg, 0,205 mmol). O recipiente de reação foi purgado três vezes com azoto e, depois, a solução foi deixada a agitar durante 16 horas. O solvente foi depois removido e o resíduo foi filtrado através de uma curta coluna de sílica utilizando 20% de EtOAC/hexanos como eluente. O filtrado foi concentrado e os Compostos 31d e 31e foram separados utilizando HPLC-prep. MS [M+l]+ 651,1 para ambos os compostos.
Passo 3:
Um balão de fundo redondo foi carregado com o Composto 31d (3,84 g, 5,90 mmol, 1,0 equiv.) e ácido acético glacial (20 mL). À solução amarelada resultante, a 0 2C, foram adicionadas, como diversas partes pequenas, pó de Zinco (3,86 g, 59,0 mmol, 10 equiv.). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas até a TLC (30% de EtOAc/hexano) ter mostrado que o material de partida Composto 31d estava totalmente consumido. A mistura de reação foi depois diluída com acetato de etilo e passada através de uma almofada de CELITE num funil. A almofada de CELITE foi completamente lavada com acetato de etilo, e combinada com o filtrado. O filtrado foi concentrado para proporcionar um produto em bruto, o qual foi purificado utilizando Cromatografia BIOTAGE (30% de EtOAc/hexanos) para dar um produto de óleo incolor puro, Composto 31f (3 g, rendimento 81,9%).
Uma solução de Composto 31f (33,4 mg, 0,054 mmol, 1,0 equiv.) em etanol (0,4 mL) foi tratada com reagente 31c (67,5 mg, 0,46 mmol, 5 equiv.) e agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Foi depois diluida com metanol anidro (1 mL) e tratada com metóxido de sódio, depois, aquecida a 88 2C até a TLC (EtOAc) mostrar apenas produto. Foi concentrada até à secura e, depois, incorporada em acetato de etilo, lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica combinada foi seca sobre
Na2S04 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto, o qual foi purificado por meio Cromatografia BIOTAGE (25— 40% de EtOAc/hexanos) para dar o composto 31g puro (22,4 mg, rendimento >60%).
Passo 4:
O Composto 31g (306 mg, 0,44 mmol, 1,0 equiv.) foi dissolvido em diclorometano anidro (5 mL) . A solução incolor resultante foi arrefecida para -78 2C, depois, foi borbulhado 03 através desta, até a solução se ter tornado roxa. A solução foi depois purgada com N2 para remover o excesso de 03. A solução foi depois concentrada até à secura. A espuma branca resultante foi dissolvida em ácido fórmico (1,5 mL) e tratada com peróxido de hidrogénio (1,5 mL, solução aquosa a 30%) para formar uma suspensão branca, a qual foi aquecida para 80 2C, de um dia para o outro. A análise de LCMS mostrou apenas o pico do produto. O solvente foi removido sob vácuo, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com solução saturada de Na2S203 meio saturada. As duas camadas resultantes foram separadas, e a camada aquosa foi extraída adicionalmente com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4 anidro, filtradas e concentradas para dar o Composto 31h (284,2 mg, rendimento 90,6%). O Composto 31h foi utilizado no passo seguinte sem purificação.
Passo 5:
A uma solução de Composto 31h (104 mg, 0,147 mmol, 1,0 equiv.) em benzeno (4 mL) e metanol (1 mL), foi adicionada, gota a gota, uma solução 2,0 M de trimet ilsilildiazometano em hexanos (88 pL, 0,177 mmol, 1,2 equiv.). A TLC (10% de MeOH/CH2C12) mostrou que o material de partida tinha desaparecido completamente após agitação da mistura de reação, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. 0 solvente foi removido para dar o produto em bruto, o qual foi utilizado no passo seguinte sem purificação.
Passo 6:
O produto em bruto do Passo 5, Composto 31i, foi dissolvido em etanol absoluto (4,5 mL) . A esta solução foi adicionado Pd(OH)2/C (46,7 mg, 20% em peso, 0,067 mmol, 0,45 equiv.) e, depois, a mistura de reação foi hidrogenada com um balão de hidrogénio. A reação de hidrogenação foi parada quando a TLC (10% de MeOH/CH2Cl2) mostrou que material de partida tinha sido consumido. A mistura de reação diluída por passada cuidadosamente através de um funil cheio com CELITE, e a almofada de CELITE foi lavada completamente com metanol. O filtrado foi concentrado até à secura. 0 resíduo resultante foi purificado por TLC-prep (10% de MeOH/CH2Cl2) para dar o Composto 31 puro (56,2 mg, rendimento 65% a partir do Composto 31g), MS [M+l]+ 587,1. EXEMPLO PREPARATIVO 32
Passo 1:
Num balão de fundo redondo de 25 mL, o Composto 42b (0,142 g, 0,23 mmol, 1,0 equiv) foi recuperado em 3 mL de dicloroetano sob uma atmosfera de N2 e a mistura de reação foi tratada com Et3N (0,048 mL, 0,34 mmol, 1,5 equiv) seguido por cloreto de 3-clorosulfonil-propilo (0,037 mL, 0,3 mmol, 1,2 equiv). A mistura de reação foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. O progresso da reação foi monitorizado por TLC (60:40 EtOAc/hexano) e MS, as quais indicaram que não foi formado o produto desejado. Por conseguinte, a mistura de reação foi depois aquecida a refluxo. Após uma hora de aquecimento, a reação estava complet.a. A mistura de reação foi depois arrefecida e diluída com CH2C12, e mitigada com HC1 1 N. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada para dar o Composto 32a em bruto (0,11 g) , o qual foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.
Passo 2:
Num balão de fundo redondo de 15 mL seco à chama, o
Composto 32a (0,11 g, 0,23 mmol, 1,0 equiv) foi recuperado em DMF seca. A esta mistura de reação, foi adicionado 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7eno (0,044 g, 0,29 mmol, 1,2 equiv) e a mistura de reação foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. O progresso da reação foi monitorizado por TLC (30:70 EtOAc/hexano) e MS. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e mitigada com H20. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada para dar o Composto 32b em bruto (0,1 g) . A purificação foi realizada utilizando Cromatografia BIOTAGE (30/70 EtOAc/hexano) para dar o Composto 32b purificado (0,072 g).
Eletrosspray MS [M+l] 710,2.
Passo 3:
0 Composto 32b (0,072 g, 0,1 mmol, 1,0 equiv) foi dissolvido em MeOH seco (1,5 mL) e foi tratado com Pd(OH)2 a 20% (60% em peso) sob uma atmosfera inerte. A reação foi hidrogenada à pressão atmosférica e o progresso da reação foi monitorizado por TLC (40:60 EtOAc/hexano). A reação foi concluída em 45 min e foi filtrada através de CELITE, lavada com EtOAc e concentrada para dar um produto em bruto. O produto em bruto foi purificado utilizando cromatografia preparativa (60/40 EtOAc/hexano) para dar o Composto 32 (0,04 g, 70%).
Eletrosspray MS [M+l] 576,2. HRMS (FAB) calculada para C26H28F6N3O2 (M+l) 576, 1756, encontrada 576,1764.
EXEMPLO 33 PREPARATIVO
Passo 1:
Num balão de fundo redondo de 25 mL, o Composto 42b (0,322 g, 0,53 mmol, 1,0 equiv) foi recuperado em 5 mL de CH2C12 e a mistura de reação foi arrefecida para 0 2C num banho de gelo. Et 3N (0,111 mL, 0,79 mmol, 1,5 equiv), seguido por 4-cloreto de clorobutirilo (0,072 mL, 0,64 mmol, 1,2 equiv) foi depois adicionado à mistura de reação, a qual foi aquecida lentamente para a temperatura ambiente e agitada durante 14 h. O progresso da reação foi monitorizado por TLC (eluente 60:40 EtOAc/hexano) e MS. Após conclusão da reação, the mistura de reação foi diluída com CH2C12 e mitigada com NaHC03 saturado, seguido por solução salina. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada para dar o Composto 33a em bruto (0,32 g), o qual foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.
Passo 2:
Num balão de fundo redondo de 25 mL seco à chama, o Composto 33a (0,32 g, 0,45 mmol, 1,0 equiv) foi recuperado em THF seco. A esta solução, foi adicionado NaH a 60% (0, 025 g, 0,68 mmol, 1,5 equiv) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O progresso da reação foi monitorizado por TLC (60:40 EtOAc/hexano) e MS. Após conclusão da reação, amistura de reação foi diluída com EtOAc e mitigada com NaHCCh saturado. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada para dar o Composto 33b (0,4 g), na forma de um óleo amarelo, o qual foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.
Passo 3:
O Composto 33b (0,4 g, 0,59 mmol, 1,0 equiv) foi dissolvido em MeOH seco (4,0 mL) e foi tratado com Pd(0H)2 a 20% (60% em peso) sob uma atmosfera inerte. A reação foi hidrogenada à pressão atmosférica e o progresso da reação foi monitorizada por TLC (eluente 40:60 EtOAc/hexano). A reação foi concluída em 45 min, foi filtrada através de CELITE e lavada utilizando EtOAc e concentrada para dar um produto em bruto. A purificação do produto em bruto foi realizada utilizando Cromatografia BIOTAGE (60/40 EtOAc/hexano) para dar o Composto 33 (0,18 g, 59%). HRMS (FAB) calculada para C26H28F6N302 (M+l) 540,2086, encontrada 540,2078.
EXEMPLO 34 PREPARATIVO
Passo 1:
Num balão de fundo redondo de 25 mL, o Composto 42c (0,23 g, 0,38 mmol, 1,0 equiv) foi recuperado em 3 mL de CH2C12 e a mistura de reação foi arrefecida para 0 2C num banho de gelo. Et3N (0,079 mL, 0,57 mmol, 1,5 equiv), seguido por cloreto de 4-clorobutirilo (0,051 mL, 0,45 mmol, 1,2 equiv), foi depois adicionado à mistura de reação, o qual foi aquecido lentamente para a temperatura ambiente e foi agitado durante 14 h. O progresso da reação foi monitorizado por TLC (eluente 60:40
EtOAc/hexano) e MS. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com CH2C12 e mitigada com NaHC03 saturado, seguido por solução salina. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada para dar o Composto 34a em bruto (0,23 g), o qual foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.
Passo 2:
Num balão de fundo redondo de 25 mL seco à chama, o Composto 34a (0,23 g, 0,38 mmol, 1,0 equiv) foi recuperado em THF seco (1 mL) . A esta mistura de reação, foi adicionado NaH a 60% (0,022 g, 0,57 mmol, 1,5 equiv) e a mistura de reação foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. O progresso da reação foi monitorizado por TLC (eluente 60:40 EtOAc/hexano) e MS. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e mitigada com NaHC03 saturado. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada para dar o Composto 34b (0,21 g) na forma de um óleo amarelo, o qual foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.
Eletrosspray MS [M+l] 674,2.
Passo 3:
O Composto 34b (0,21 g, 0,31 mmol, 1,0 equiv) foi dissolvido em MeOH seco (2,0 mL) e foi tratado com Pd (OH) 2 a 20% (40% em peso) sob uma atmosfera inerte. A mistura de reação foi hidrogenada à pressão atmosférica e o progresso da hidrogenação foi monitorizado por TLC (eluente 40:60 EtOAc/hexano). Após 45 min, a mistura de reação foi filtrada através de CELITE, lavada com EtOAc e concentrada para dar um produto em bruto. O produto em bruto foi purificado utilizando Cromatografia BIOTAGE (60/40 EtOAc/hexano), para dar o Composto 34 (0,10 g, 59%). HRMS (FAB) calculada para C26H28F6N302 (M+l) 540,2086, encontrada 540,2078.
EXEMPLO 35 PREPARATIVO
0 Composto 35 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao procedimento para preparar o Composto 23e no Exemplo 23.
Do mesmo modo, o Composto 35b foi preparado por um procedimento semelhante ao procedimento utilizado para preparar o Composto 23f no Exemplo 23.
0 Composto 35c foi preparado por um procedimento semelhante ao procedimento utilizado para preparar o Composto 23g no Exemplo 23.
0 Composto 35d foi preparado por um procedimento semelhante ao procedimento para preparar o Composto 23 no Exemplo 23.
0 Composto 35e foi preparado por um procedimento semelhante ao procedimento para preparar o Composto 23h no Exemplo 23.
0 Composto 35f foi preparado por um procedimento semelhante ao procedimento para preparar o Composto 42e no Exemplo 42.
0 Composto 35g foi preparado por um procedimento semelhante ao procedimento para preparar o Composto 42g no Exemplo 42.
0 Composto 35 foi preparado por um procedimento semelhante ao procedimento para preparar o Composto 42 no Exemplo 42. HRMS calculada para C25H23F6N5O2 (M+H) 540,1834, encontrada 540, 1822.
EXEMPLO 36 PREPARATIVO
Passo A;
0 Composto 36a foi preparado por um procedimento semelhante ao procedimento para preparar o Composto 47 no Exemplo 47.
Passo B:
0 Composto 36 foi preparado por um procedimento semelhante ao procedimento para preparar o Composto 23 no Exemplo 23. HRMS calculada para C24H25F6N3O3S (M+H) 550,1599, encontrada 550,1603.
EXEMPLO 37 PREPARATIVO
Passo A:
0 Composto 37a foi preparado por um procedimento semelhante ao procedimento para preparar o Composto 47 no Exemplo 47.
Passo B:
0 Composto 37 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao procedimento para preparar o Composto 23 no Exemplo 23. HRMS calculada para C24H25F6N3O3S (M+H) 550,1599, encontrada 550,1603. EXEMPLO 38 PREPARATIVO (para referência)
Passo 1: A uma solução do Composto 31g (640 mg, 0,93 mmol) em 10 mL de CH2C12 mantidos a -78 2C, foi borbulhado gás 03 até a mistura de reação se ter tornado azul. A mistura de reação foi depois purgada com azoto até se tornar incolor. Foi depois adicionado TBAI (412 mg, 1,11 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 20 2C, durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com éter dietílico, lavada com Na2S203 aquoso saturado, água e solução salina e, depois, seca e concentrada. O resíduo resultando foi dissolvido em EtOH (22 mL) e foram adicionados NaOAc (262,7 mg, 3,2 mmol) e sal cloridrato de hidroxilamina (222 mg, 3,2 mmol) e a mistura foi agitada, de um dia para o outro. A mistura de reação foi depois concentrada e o resíduo foi particionado entre 20 mL de EtOAc e água. A camada orgânica foi seca e concentrada. O intermediário em bruto foi dissolvido em tolueno (6,8 mL), seguido pela adição de 1,1'-oxalildiimidazole (165 mg, 1,8 mmol) e a mistura foi aquecida para 80 2C, durante 2 h. Após arrefecer a mistura de reação para 23 2C, a solução de tolueno foi carregada para uma coluna de sílica gel e eluída com 20-100% de EtOAc/hexanos para dar o produto Composto 38a. MS [M+l]+ 688,1.
Passo 2:
Utilizando um procedimento semelhante àquele do Exemplo 31, Passo 6, o Composto 38a foi hidrogenado para dar o Composto 38. MS [M+l]+ 554,1. EXEMPLO PREPARATIVO 39 e 40
Passo A:
Os Compostos 39 e 40 foram preparados utilizando um procedimento semelhante ao procedimento para preparar o Composto 38. HRMS calculada para C23H23F6N3O (M+H) 472,1824, encontrada 472,1820.
EXEMPLO 41 PREPARATIVO
Passo A:
Num balão de fundo redondo de 25 mL, o Composto 42b (0,15 g, 0, 248 mmol, 1,0 equiv) foi dissolvido em 6 mL de DCE. Foi adicionado isocianato de trimetilsililo (0,51 mL, 3,72 mmol, 15,0 equiv) e a mistura de reação foi submetida a refluxo, a 80 2C, de um dia para o outro. A mistura de reação foi arrefecida e mitigada com NaHC03 saturado (10 mL) . A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL) . As camadas orgânicas foram lavadas com solução salina (5 mL) , secas sobre MgSCg e concentradas. O produto em bruto foi purificado por TLC preparativa (1:1 EtOAc:hexanos) para dar 0,060 g (37%) do Composto 41a.
Passo B:
O Composto 41 foi preparado por um procedimento semelhante ao procedimento para preparar o Composto 23 no Exemplo 23. HRMS calculada para C24H24F15N4O2 (M+H) 515, 1882, encontrada 515, 1874.
EXEMPLO 42 PREPARATIVO
Passo A:
O Composto 41a (6,87 g, 11,86 mmol) em EtOH (7 mL) foi adicionado a uma solução de NaCN (0,767 g) , NH4C1 (0, 889 g) e ΝΗ3·Η20 (3, 84 mL) em EtOH (7,0 mL) e água (7,0 mL) à temperatura ambiente num tubo vedado. O tubo vedado foi depois aquecido, a 60 2C, durante 12 horas, antes de ser arrefecido para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (200 mL) e lavada com água (50 mL) . A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 30 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (30 mL) e secas sobre MgS04. Após filtração e concentração, o produto em bruto foi purificado utilizando Cromatografia BIOTAGE (hexano/EtOAc, v/v=7/2 para 5/2), para dar o Composto 42b (2,6 g, 36%) e Composto 42c (1,8 g, 25%) .
Passo B;
Foi adicionado, gota a gota, fosfogénio (6,67 mL, 12,4 mmol, 20% em tolueno) a uma mistura agitada vigorosamente de Composto 42b (1,5 g, 2,48 mmol) em CH2CI2 (30 mL) e uma solução saturada de NaHC03 (30 mL) , a 0 2C. A mistura foi agitada, a 0 2C, durante 3 horas, antes de ser diluída com CH2C12 (50 mL) e uma fase aquosa foi separada da fase orgânica. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa fria de NH4C1, solução salina, e seca sobre MgS04. O solvente foi reduzido para um volume de cerca de 5 mL sob pressão reduzida, à temperatura ambiente, para remover o excesso de fosfogénio. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (15 mL) e tratado com NH2NHC(0)H (0,446 g, 7,44 mmol) e piridina (1,2 mL, 14,88 mmol), à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante 12 horas. A mistura de reação foi depois diluída com EtOAc (200 mL) e lavada com HC1 (50 mL, 0,5 N) . A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (30 mL) e secas sobre MgS04. Após filtração e concentração, o produto em bruto foi purificado utilizando Cromatografia BIOTAGE eluida com hexano/EtOAc (v/v=1/2 para 1/7) para dar o Composto 42d (1,1 g, 64%) .
Passo C:
TMSCI (50 pL) foi adicionado a uma mistura em agitação do Composto 42d (15 mg, 0,0217 mmol) e Lil (2,9 mg, 0,0217 mmol) em HMDS (0,5 mL) , à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi aquecida para 140 2C (temperatura do banho), durante 30 horas antes de ser arrefecida para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (25 mL) e lavada com HC1 (5 mL, 1,0 N) . A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (10 mL) e secas sobre MgSCp. Após filtração e concentração, o produto em bruto foi purificado utilizando TLC preparativa (hexano/EtOAc, v/v=6/4) para dar o Composto 42 (4 mg, 34%) . PROCEDIMENTO ALTERNATIVO PARA O EXEMPLO 42
Em alternativa, o Composto 42 também pode ser preparado a partir do Composto 23g, como se segue
Passo A;
Num balão de fundo redondo de 10 mL, o Composto 23g (0,02 g, 0,037 mmol, 1,0 equiv) foi dissolvido em DCM (3 mL) e a mistura de reação foi arrefecida para 0 2C. Foi adicionado periodinano de Dess-Martin (0,02 g, 0,048 mmol, 1,3 equiv) e a mistura de reação foi agitada sob azoto, à temperatura ambiente, durante 45 minutos. 0 progresso da reação foi monitorizado por TLC (eluente 9/1 EtOAC/MeOH) e a reação foi mitigada após 1,5 h, vertendo a mistura de reação num funil separatório contendo solução saturada de Na2S203/NaHC03 (1:1) (5 mL) . A mistura no funil separatório foi agitada vigorosamente, e a camada aquosa foi extraída com Et20 (2x5) e seca sobre MgS04 e concentrada para dar o Composto 42e em bruto (0,02 g) , o qual foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.
Passo B:
Num balão de fundo redondo de 25 mL, o Composto 42f (0,09 g, 0,13 mmol, 1,0 equiv) e acetato de sódio (0, 032 g, 0,39 mmol, 3.0 equiv) foram dissolvidos em EtOH (6 mL) , aos quais foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (0,056 g, 0,080 mmol, 6.0 equiv). A mistura de reação foi agitada sob azoto, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura de reação foi depois diluída com EtOAc (15 mL) , mitigada com NaHCC>3 saturado (5 mL) e a camada orgânica foi lavada utilizando solução salina (5 mL) e seca sobre MgS04 para dar o Composto 42g em bruto (0, 95 g) , o qual foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.
Passo C:
Num balão de fundo redondo de 50 mL, o Composto 42g (1,1 g, 0,59 mmol, 1,0 equiv) foi dissolvido em benzeno (25 mL) . Foi adicionada à solução 1,1'-oxalildiimidazole (0,302 g, 1,89 mmol, 1,5 equiv) e a mistura de reação foi aquecida para 75 2C, sob azoto, durante 4 h. A mistura de reação foi depois mitigada com água (20 mL) , diluída com EtOAc (30 mL) , secas sobre MgS04 e concentrada para dar um produto em bruto. O produto em bruto foi purificado utilizando Cromatografia BIOTAGE (1/1 EtOAc/hexanos) para dar o Composto 42h (0,7 g, 66% ao longo de três passos).
Passo D:
Num balão de fundo redondo de 50 mL, o Composto 42i (0,5 g, 0,742 mmol, 1,0 equiv) foi recuperado em acetonitrilo (9 mL). A mistura de reação foi arrefecida para 0 2C, e foi adicionado, gota a gota, TMSI (0,742 mL, 5,19 mmol, 7,0 equiv), por meio de seringa. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro, à temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorizado por MS, a qual indicou que estava ainda presente algum material de partida. A mistura de reação foi mitigada utilizando Na2S203/NaHC03 saturado (1:1) (10 mL) e diluída com EtOAc (20 mL). A camada orgânica foi lavada com solução salina (10 mL) , seca sobre MgS04 e concentrada para dar um produto em bruto. O produto em bruto foi purificado utilizando Cromatografia BIOTAGE (60/40 EtOAc/hexanos) para dar o Composto 42 (0,4 g) . HRMS calculada para C25H23F6N502 (M+H) 540,1834, encontrada 540, 1813. EXEMPLO 43 PREPARATIVO (para referência)
Passo A:
0 Composto 43a foi preparado por um procedimento semelhante ao procedimento para preparar o Composto 28a.
Passo B:
0 Composto 43b foi preparado por um procedimento semelhante ao procedimento para preparar o Composto 45c.
Passo C:
0 Composto 43 foi preparado por um procedimento semelhante ao procedimento para preparar o Composto 28 (passo c). EXEMPLO 44 PREPARATIVO (para referência)
Passo A;
Num balão de fundo redondo de 50 mL, o Composto 44a (1,1 g, 2,31 mmol, 1,0 equiv) foi dissolvido em ácido acético (20 mL) e a mistura de reação resultante foi arrefecida para 0 2C. Foi adicionado pó de Zn (1,51 g, 23,1 mmol, 10,0 equiv) e a mistura foi submetida a refluxo durante 2,5 h. A mistura de reação foi depois filtrada através de CELITE, concentrada, diluída com EtOAc (30 mL) e neutralizada com NaHC03 saturado (30 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL) , lavada com solução salina (20 mL), seca sobre MgSCg e concentrada. O produto em bruto foi purificado utilizando uma coluna de filtro para dar 1,0 g (99%) do Composto 44b.
Passo B:
O Composto 44c foi preparado por um procedimento semelhante ao procedimento para preparar o Composto 45b.
Passo C:
0 Composto 44d foi preparado por um procedimento semelhante ao procedimento para preparar o Composto 45c.
Passo D:
0 Composto 44e foi preparado por um procedimento semelhante ao procedimento para preparar o Composto 45d.
Passo E;
Num balão de fundo redondo de 10 mL, o Composto 44e (0,34 g, 0,54 mmol, 1,0 equiv) foi recuperado em 5,5 mL de Me0H/H20 (10:1). 0 balão de fundo redondo foi desgaseifiçado e foi adicionado Pd/C (10% em peso, 0,18 g), seguido por HC02NH4 (0,174 g, 2,68 mmol, 5,0 equiv). A mistura heterogénea resultante foi submetida a refluxo, de um dia para o outro, arrefecida, filtrada através de CELITE, concentrada, diluída com EtOAc (10 mL) , lavada com NaHC03 saturado (10 mL) e seca sobre Na2S04. 0 produto em bruto foi purificado por Cromatografia BIOTAGE (9:1 EtOAc:MeOH) para dar 0,11 g (38%) de Composto 44. HRMS calculada para C25H26F6N403 (M+H) 545, 1987, encontrada 545, 1988. EXEMPLOS 45 e 46 PREPARATIVOS (para referência)
Passo A;
O Composto 41a (2,8 g, 4,59 mmol, 1,0 equiv) foi recuperado em etanol (15 mL) . Foi adicionado níquel de Raney à solução, e a mistura de reação foi hidrogenada num agitador Parr, a 60 psi. 0 progresso da hidrogenação foi monitorizado por TLC (4/1 EtOAc/hexanos). Após 3 horas, a mistura de reação foi depois filtrada através de CELITE, lavada com etanol (30 mL) e concentrada. 0 produto em bruto foi purificado por Cromatografia BIOTAGE (4/1 EtOAc/hexanos), para dar o Composto 45a (1,75 g, 65%) .
Passo B:
Num balão de fundo redondo de 50 mL, o Composto 45a (1,0 g, 1,72 mmol, 1,0 equiv) foi dissolvido em THF seco (20 mL) e arrefecido para 0 eC. Uma solução de carbazato de terc-butilo (0,228 g, 1,72 mmol, 1,0 equiv) e carbonil-diimidazole (0,335 g, 2.06 mmol, 1,2 equiv) , a qual foi agitada previamente em THF seco (10 mL), foi adicionada à solução arrefecida acima por meio de cânula. A mistura de reação foi deixada a aquecer para a temperatura ambiente e foi agitada, de um dia para o outro. A mistura de reação foi depois concentrada e purificada por Cromatografia BIOTAGE (1/1 EtOAc/hexanos) para dar o Composto 45b (0,85 g, 67%) .
Passo C:
Num balão de fundo redondo de 50 mL, o Composto 45b (0,39 g, 0,53 mmol, 1,0 equiv) foi dissolvido em CH2C12 (10,0 mL) e arrefecido para 0 2C. Foi adicionado ácido trifluoroacético (1,02 mL, 13,2 mmol, 25,0 equiv) à solução, e a mistura de reação foi deixada a agitar, à temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorizado por MS (i. e., desaparecimento do material de partida). A mistura de reação foi concentrada após 7 h e foi utilizada no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. O intermediário em bruto foi dissolvido em THF (5 mL) e arrefecido para 0 2C. Foi adicionada uma solução aquosa a 20% de NaOH (5,0 mL), seguido por cloreto de metoxiacetilo (0,096 mL, 1.06 mmol, 2,0 equiv). A mistura de reação foi deixada a agitar à temperatura ambiente, de um dia para o outro e foi depois diluída com H20 (10 mL) , extraída com Et20 (2 x 10 mL) , lavada com solução salina (10 mL) , seca sobre MgS04 e concentrada para dar o Composto 45c em bruto (0,35 g, 95%), o qual foi utilizado no passo seguinte sem qualquer purificação adicional.
Passo D:
Num balão de fundo redondo de 25 mL, o Composto 45c (0,35 g, 0,49 mmol, 1,0 equiv) foi dissolvido em EtOH (3,0 mL) . Foram adicionados 3,0 mL de uma solução 6 M de NaOH e a mistura de reação foi submetida a refluxo, de um dia para o outro. A mistura de reação foi depois concentrada e purificada por TLC preparativa (EtOAc) para dar 0,145 g (42%) do Composto 45d.
Passo E:
Num balão de fundo redondo de 10 mL, o Composto 45d (0,125 g, 0,18 mmol, 1,0 equiv) foi dissolvido em 3 mL de MeOH. Foi adicionado Pd(OH)2 (0,010 g, 0,072 mmol, 40% em peso) e a mistura heterogénea foi hidrogenada à temperatura ambiente. O progresso da hidrogenação foi monitorizado por MS. A mistura de reação foi filtrada através de CELITE, concentrada e purificada por TLC preparativa (EtOAc) dando uma mistura dos Compostos 45 e 46 (0, 008 g, 8%). HRMS calculada para C26H28F6N4O3 (M+H) 559, 2144, encontrada 559,2146. EXEMPLOS 47 e 48 PREPARATIVOS (para referência)
Passo A:
Num balão de fundo redondo de 10 mL, uma mistura dos Compostos 49 e 50 (0,025 g, 0,047 mmol, 1,0 equiv) foi dissolvida em 2 mL de DCM e arrefecida para 0 2C. Foi adicionada trietilamina (0,0073 mL, 0,052 mmol, 1,1 equiv), seguido por MeS02Cl (0,004 mL, 0,052 mmol, 1,1 equiv). A mistura de reação foi deixada a agitar, de um dia para o outro. A mistura de reação foi depois diluida com EtOAc (10 mL) e mitigada com NaHC03 saturado (5 mL) . A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2x5 mL) , seca sobre Na2S04 e concentrada. O produto em bruto foi purificado por TLC preparativa (4:1 EtOAc/hexanos) para dar 0,028 g (100%) de uma mistura dos Compostos 47 e 48. HRMS calculada para C25H27F6N504S (M+H) 608, 1766, encontrada 608,1785. EXEMPLOS 49 e 50 PREPARATIVOS (para referência)
Passo A:
0 Composto 49a (0,50 g, 0,77 mmol, 1,0 equiv) foi adicionado a um balão de fundo redondo de 50 mL. Foi depois adicionado ao balão HNO3 fumegante (3 mL) e a mistura de reação resultante foi deixada a repousar durante 1 h. Após a reação estar completa, foi adicionado gelo (10 g) . A mistura de reação foi diluída com EtOAc (25 mL) e neutralizada com NaOH saturado (3 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL) . As camadas orgânicas foram lavadas com solução salina (10 mL) , secas sobre MgSOí θ concentradas. 0 produto em bruto foi purificado por Cromatografia BIOTAGE (7:3 EtOAc:hexanos) para dar 0,45 g (79%) do Composto 49b.
Passo B:
Os Compostos 49 e 50 foram preparados por um procedimento semelhante ao procedimento para preparar o Composto 44b. HRMS calculada para C24H25F6N502 (M+H) 530, 1991, encontrada 530, 1977. EXEMPLO 51 PREPARATIVO (para referência)
O Composto 55 (0,078 g, 0,11 mmol, 1,0 equiv) foi dissolvido em amónia 7 M em MeOH (3, 0 mL) e foi adicionado a uma bomba de Parr, a qual foi aquecida para 80 2C, durante 2 dias. 0 progresso da reação foi monitorizado por TLC (9/1 CH2Cl2/MeOH) . Após conclusão da reação, a mistura de reação foi concentrada para dar um produto em bruto na forma de um sólido branco. 0 produto em bruto foi purificado utilizando Cromatografia BIOTAGE (2:1 para 4:1 EtOAc/Hexano) para dar o Composto 51a como um sólido branco (0,48 g).
Eletrosspray MS [M+l] 692,2.
0 Composto 51a (0,045 g, 0,065 mmol, 1,0 equiv.) foi dissolvido em MeOH seco (2,0 mL) e foi tratado com Pd/C a 10% (40% em peso), seguido por formato de amónio (0,02 g, 0,03 mmol, 5,0 equiv.) sob uma atmosfera inerte. A mistura de reação foi aquecida a refluxo e o progresso da reação foi monitorizado por TLC (100% EtOAc) . A reação foi concluída em 1 h. A mistura de reação foi filtrada através de CELITE, lavada com EtOAc e concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi recuperado em EtOAc, lavado com NaHC03 saturado, seguido por solução salina e H20 para dar o produto desejado, Composto 51, na forma de um sólido branco, o qual foi convertido para o seu sal de HC1 (0,034 g, 94%) . HRMS (FAB) calculada para C26H28F6N3O2 (M+l) 558,19242, encontrada 558,19398. EXEMPLO 52 PREPARATIVO (para referência)
Passo A:
0 Composto 53 (18,1 mg, 0,0325 mmol) em EtOH (2,5 mL) foi tratado com MeONH2.HCl (24,4 mg, 0,292 mmol) e NaOAc (12,0 mg, 0,146 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 60 2C, durante 12 h, depois, diluída com EtOAc (20 mL) e lavada com NaHC03 aquoso. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL) , solução salina (10 mL) e secas sobre MgS04. Após filtração e concentração, o produto em bruto foi purificado utilizando TLC preparativa (hexano/EtOAc, v/v=l/l para 1/9) para dar o Composto 52 (16 mg, 84%). Eletrosspray MS [M+l]+ 586,1. EXEMPLO 53 PREPARATIVO (para referência)
Passo A;
Foi adicionado periodinano de Dess-Martin (0,234 g, 0,553 mmol) a uma mistura do Composto 23h (0,25 g, 0,369 mmol) e NaHC03 (0,232 g, 2,76 mmol) em CH2C12 (5,0 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora antes de ser diluída com EtOAc (50 mL) e água (10 mL). A fase orgânica foi lavada com solução saturada de Na2S203 (3 x 15 mL) . As fases aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (3 x 15 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH solução (15 mL, 1,0 N) , água (10 mL) , solução salina (15 mL) e secas sobre MgS04. Após filtração e concentração, o aldeído em bruto (0,25 g) foi recuperado em THF anidro (4,0 mL) e foi tratado com MeMgBr (0,49 mL, 1,48 mmol, 3,0 M em Et20) , a -78 2C. A temperatura da reação foi aumentada lentamente até à temperatura ambiente e a reação foi mitigada em 2 horas com a adição lenta de solução aquosa saturada de NH4C1 (10 mL) . A mistura de reação foi depois diluída com EtOAc (50 mL) e neutralizada com HC1 0,5 N até a fase aquosa ser ligeiramente acídica. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 15 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL) , solução salina (10 mL) e secas sobre MgSCU. Após filtração e concentração, o álcool secundário em bruto (0,26 g) foi recuperado em CH2C12 (5,0 mL) e tratado com periodinano de Dess-Martin (0,468 g, 1,11 mmol) e NaHC03 (0,466 g, 5,55 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora antes de ser diluída com EtOAc (50 mL) e água (10 mL). A fase orgânica foi lavada com solução saturada de Na2S203 (3 x 15 mL) . As fases aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (3 x 15 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaOH (15 mL, 1,0 N) , água (10 mL) , solução salina (15 mL) e secas sobre MgS04. Após filtração e concentração, o produto em bruto foi purificado utilizando Cromatografia BIOTAGE (hexano/EtOAc, v/v=l/l) para dar o Composto 53a (0,11 g, 43% para 3 passos).
Passo B:
0 Composto 53a (107 mg, 0,155 mmol) em EtOH (5,0 mL) foi tratado à temperatura ambiente com Pd(OH)2/C (21,5 mg, 10% em peso) e foi hidrogenado com um balão de H2 durante 30 minutos. A solução de reação foi filtrada através de uma pequena almofada de CELITE e o resíduo foi lavado com EtOH (15 mL). O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto em bruto foi purificado utilizando Cromatografia BIOTAGE (hexano/EtOAc, v/v=l/3 para 1/9), para dar o Composto 53 (66 mg, 76%). Eletrosspray MS [M+l]+ 557,3. EXEMPLO 54 PREPARATIVO (para referência)
0 Composto 53 (14,3 mg, 0,0257 mmol) em EtOH (2,5 mL) foi tratado com H0NH2.HC1 (10,7 mg, 0,154 mmol) e NaOAc (6,3 mg, 0,077 mmol), à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada, a 60 2C, durante 12 h, depois, diluída com EtOAc (20 mL) e lavada com NaHC03 aquoso. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL) , solução salina (10 mL) e secas sobre MgS04. Após filtração e concentração, o produto em bruto foi purificado utilizando TLC preparativa (hexano/EtOAc, v/v=l/2) para dar o Composto 54 (11 mg, 75%). Eletrosspray MS [M+l]+ 572,1. EXEMPLO 55 PREPARATIVO (para referência)
Passo A:
Foi adicionado periodinano de Dess-Martin (0,12 g, 0,284 mmol) a uma mistura de Composto 23h (96,3 mg, 0,142 mmol) e NaHC03 (0,12 g, 1,42 mmol) em CH2CI2 (3,0 mL) , à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora antes de ser diluída com adição de EtOAc (50 mL) e água (10 mL) . A fase orgânica foi lavada com solução saturada de Na2S203 (3 x 15 mL) . As fases aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (3 x 15 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaOH (15 mL, 1,0 N) , água (10 mL) , solução salina (15 mL) e secas sobre MgSOí. Após filtração e concentração, o aldeído em bruto (96,3 mg) foi recuperado em terc-butanol (2,0 mL) e água (0,5 mL) e tratado com NaH2P04-H20 (39, 2 mg, 0,284 mmol), NaC102 (44,9 mg, 0,497 mmol) e 2-metil-2-buteno (0,105 mL, 0,994 mmol) sucessivamente. A mistura de reação foi agitada durante 2 horas e, depois, diluída com EtOAc (20 mL) e lavada com NH4C1 aquoso. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL) , solução salina (10 mL) e secas sobre MgS04. Após filtração e concentração, o ácido em bruto (95 mg) foi dissolvido em benzeno (2,8 mL) e MeOH (0,7 mL) . A solução resultante foi tratada com TMSCHN2 (82,2 pL, 0,164 mmol) à temperatura ambiente e agitada durante 20 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto em bruto foi purificado utilizando Cromatografia BIOTAGE (hexano/EtOAc, v/v=2/3) para dar o Composto 55a (70 mg, 35% para 3 passos).
Passo B:
O Composto 55a (38 mg, 0,0537 mmol) em EtOH (3,0 mL) foi tratado à temperatura ambiente com Pd(OH)2/C (7,6 mg, 10% em peso) e foi hidrogenado com um balão de H2 durante 30 minutos. A solução de reação foi filtrada através de uma pequena almofada de CELITE e o resíduo foi lavado com EtOH (15 mL) . O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto em bruto foi purificado utilizando TLC preparativa (hexano/EtOAc, v/v=2/3) para dar o Composto 55 (24 mg, 78%) . Eletrosspray MS [M+l] + 573, 1. EXEMPLO 56 PREPARATIVO (para referência)
Passo A:
0 Composto 56a (15 mg, 0,0227 mmol) em EtOH (2,0 mL) foi tratado, à temperatura ambiente, com Pd(OH)2/C (3,6 mg, 10% em peso) e foi hidrogenado com um balão de H2 durante 30 minutos. A solução de reação foi filtrada através de uma pequena almofada de CELITE e o resíduo foi lavado com EtOH (15 mL) . O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto em bruto foi recuperado em Et20 (0,5 mL) e tratado com HC1 em éter (0,23 mL, 0,23 mmol, 1,0 M em éter). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura foi depois diluída com EtOAc (20 mL) e lavada com NaOH aquoso (5 mL, 0,5 N) . A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL), solução salina (10 mL) e secas sobre MgS04. Após filtração e concentração, o produto em bruto foi purificado utilizando TLC preparativa (hexano/EtOAc, v/v=l/l) para dar o Composto 56 (8,5 mg, 67%).
Eletrosspray MS [M+l]+ 563,1. EXEMPLO 57 PREPARATIVO (para referência)
Passo A:
Foi adicionado MsCl (11,7 pL, 0,151 mmol) a uma solução de Composto 23h (42,8 mg, 0,063 mmol) e Et3N (26,4 pL, 0,189 mmol) em CH2C12 (1,0 mL) , à temperatura ambiente. A mistura de reação foi mitigada com água (5, 0 mL) após 30 minutos e diluída com CH2C12 (15 mL) . A fase aguosa foi extraída com CH2C12 (3 x 10 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL) , solução salina (10 mL) e secas sobre MgS04. Após filtração e concentração, o mesilato em bruto (44 mg, 0,0582 mmol) foi recuperado em DMF anidro (2,0 mL) e tratado com NaBH4 (11,0 mg, 0,291 mmol). A mistura de reação foi aguecida para 90 2C durante 1 hora antes de ser arrefecida para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi depois diluída com EtOAc (20 mL) e lavada com HC1 aquoso (5 mL, 1,0 M) . A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3x10 mL) , solução salina (10 mL) e secas sobre MgS04. Após filtração e concentração, o produto em bruto foi purificado utilizando TLC preparativa (hexano/EtOAc, v/v=3/2) para dar o Composto 57a (18 mg, 43%) e o Composto 56a (15 mg, 36%).
Passo B:
O Composto 57â (18 mg, 0,027 mmol) em EtOH (3,0 mL) foi tratado à temperatura ambiente com Pd(0H)2/C (3,6 mg, 10% em peso) e foi hidrogenado com um balão de H2 durante 30 minutos. A solução de reação foi filtrada através de uma pequena almofada de CELITE e o resíduo foi lavado com EtOH (15 mL) . O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto em bruto foi purificado utilizando TLC preparativa (hexano/EtOAc, v/v=l/l) para dar o Composto 57 (10 mg, 70%) . Eletrosspray MS [M+l] + 529, 1. EXEMPLO 58 PREPARATIVO (para referência)
0 Composto 19 (10,0 mg, 0,0175 mmol) em EtOH (1,5 mL) foi tratado com MeONH2‘HCl (14,6 mg, 0,175 mmol) e NaOAc (7,2 mg, 0,0876 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 60 2C, durante 12 h, e foi depois diluída com EtOAc (20 mL) e lavada com NaHCCb aquoso. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL) , solução salina (10 mL) e secas sobre MgS04. Após filtração e concentração, o produto em bruto foi purificado utilizando TLC preparativa (hexano/EtOAc, v/v=2/3) para dar o Composto 58 (10,5 mg, 100%). Eletrosspray MS [M+l] + 600,1. EXEMPLO 59 PREPARATIVO (para referência)
Passo A:
A uma solução do Composto 59a (0,53 g, 0,76 mmol) em CH2C12 (4 mL) , foi adicionado Et3N (0,14 mL, 0,98 mmol). A mistura de reação foi arrefecida para -78 2C e foi adicionado cloreto de acetilo (0,065 mL, 0,91 mmol). A mistura de reação foi aquecida lentamente para a temperatura ambiente e agitada durante 72 horas. Foram adicionados mais Et3N (0,068 mL) e cloreto de acetilo (0,033 mL) à mistura de reação, a qual foi depois agitada, à temperatura ambiente, durante 4 horas. A mistura de reação foi concentrada e purificada com Cromatografia BIOTAGE (hexano/EtOAc, v/v=3/2) para dar o Composto 59b (0,5 g) .
Passo B;
Foi adicionado, gota a gota, BC13 (3,7 mL, 3,7 mmol, 1,0 M em hexano) a uma solução em agitação do Composto 59b (0,55 g, 0,74 mmol) em CH2CI2 (9 mL) , a -78 SC. A reação foi mitigada em 1 hora através da adição de solução aquosa de NaHC03 (50 mL) , a -78 2C. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (200 mL) e lavada com NaHC03 aquoso saturado (100 mL) e secas sobre Na2S04. A mistura foi filtrada e concentrada para dar o Composto 59c em bruto (0,4 g) , o qual foi utilizado na reação seguinte sem purificação adicional.
Passo C:
Foi adicionado periodinano de Dess-Martin (0,12 g, 0,2 8 mmol) a uma mistura do Composto 59c (0,12 g, 0,18 mmol) e
NaHC03 (0,17 g, 2,0 mmol) em CH2CI2 (5,0 mL) à temperatura ambiente e agitado, durante 45 minutos. Foi adicionado mais periodinano de Dess-Martin (50 mg) à mistura de reação e agitado, à temperatura ambiente, durante 2 horas. A mistura de reação foi depois concentrada e purificada com Cromatografia BIOTAGE (hexano/EtOAc, v/v=l/l) para dar o Composto 59d (0,1 g).
Passo D:
Uma mistura do Composto 59d (0,11 g, 0,17 mmol), bicarbonato de potássio (26 mg, 0,19 mmol), isocianida de tosilmetilo (36 mg, 0,19 mmol) e metanol (3 mL) foi aquecida para 80 eC, durante 48 horas. A mistura de reação foi depois concentrada e diluída com EtOAc (200 mL) e lavada com NaHC03 aquoso saturado (2 x 100 mL) . A camada orgânica foi seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada. O produto em bruto foi purificado com Cromatografia BIOTAGE (hexano/EtOAc, v/v=2/3 para 0/100), para dar o Composto 59e (50 mg) .
Passo E:
0 Composto 59d (0,31 mg, 0,45 mmol) em MeOH (10,0 mL) foi tratado à temperatura ambiente com Pd(OH)2/C (0,2 g, 20% em peso) e foi hidrogenado com um balão de H2 durante 2 horas. A reação solução foi filtrada através de uma pequena almofada de CELITE e o residuo foi lavado com MeOH (30 mL) . O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto em bruto foi purificado com Cromatografia BIOTAGE (EtOAc/MeOH, v/v=9/l) para dar mistura de dois isómeros (190 mg), os quais foram purificados adicionalmente por HPLC (coluna quiral OD) com hexano/IPA (v/v=9/l), para dar o Composto 59 (90 mg). EXEMPLO 60 PREPARATIVO (para referência)
Passo A:
A uma solução do Composto 60a (0,26 g, 0,43 mmol) em CH2C12 (4 mL) , a 0 2C, foi adicionado Et3N (0,071 mL, 0,51 mmol), seguido por etilcloroformato (0,052 mL, 0,56 mmol) e a mistura de reação foi agitada, durante 1 hora. À mistura de reação foi, depois, adicionada azida de sódio (64 mg, 0,98 mmol) e hidrogenossulfato de tetrabutilamónio (43 mg, 0,13 mmol) e a agitação foi continuada durante 1 hora. A mistura de reação foi depois diluída com CH2C12 (100 mL) e lavada com água (1 x 100 mL) e solução salina (1 x 100 mL) . A camada orgânica foi seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em tolueno seco (4 mL) e aquecido para 80 2C, durante 2 horas e, depois, arrefecido para a temperatura ambiente. Foi adicionado TMSN3 (0,13 mL, 0,94 mmol) e a mistura de reação foi aquecida para -110 2C, durante 18 horas. A mistura de reação foi depois arrefecida para a temperatura ambiente, concentrada e purificada por Cromatografia BIOTAGE (hexano/EtOAc, v/v=2/l, seguido por MeOH/EtOAc, v/v=l/99) para dar o Composto 60b (0,17 g).
Passo B:
O Composto 60b (0,17 mg, 0,26 mmol) em MeOH (10,0 mL) foi tratado à temperatura ambiente com Pd(OH)2/C (15 mg, 20% em peso) e foi hidrogenado com um balão de H2 durante 2 horas. A solução de reação foi filtrada através de uma pequena almofada de CELITE e o resíduo foi lavado com MeOH (30 mL). O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto em bruto foi purificado por Cromatografia BIOTAGE (EtOAc/MeOH, v/v=98/2) para dar o Composto 60 (20 mg).
Lisboa, 9 de junho de 2016

Claims (29)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto da fórmula:
    ou os seus sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que: R1 e R2 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de H, alquilo, haloalquilo, alquilo substituído com um ou mais grupos hidroxilo, -CN, alcinilo, -N(R6)2, -N (R6)-S (02) -alquilo, -N (R6)-C (0)-N (R9) 2, -alquileno-CN, -cicloalquileno-CN, -alquileno-O-alquilo, -C(0)-alquilo, -C (=N-0R5)-alquilo, -C (0) -N (R9) 2, -C (0)-0-alquilo, -alquileno-C(0)-alquilo, -alquileno-C(0)-0-alquilo, -alquileno-C (0) -N (R9) 2,
    com a condição de que, pelo menos, um de R1 e R2 seja -CN; W é =C (R8) - ou =N-; X é -C (0) - ou -S (02) -; Y é selecionado do grupo consistindo de -CH2-, -0- e -N (R6)-C(0)com a condição de que: (a) o átomo de azoto de -N(Re)-C(0)- esteja ligado a X, e (b) se R1 ou R2 for
    e Y for -0-, X não seja -S(02)-; Z é —C (R7) 2 —, -N(R6)- ou -0-; R3 é selecionado do grupo consistindo de H, -CH2OR5, e alquilo; R4 é selecionado do grupo consistindo de H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, arilo, acilo, aroilo, alquilsulfonilo e arilsulfonilo; R5 é H ou alquilo; R6 é selecionado do grupo consistindo de H, alquilo, cicloalquilo, e arilo; cada R7 é independentemente H ou alquilo; ou cada R7, em conjunto com o carbono do anel ao qual estes são mostrados ligados, forma um anel cicloalquileno; R8 é selecionado do grupo consistindo de H, alquilo, alquilo substituído com um ou mais grupos hidroxilo, -N(R6)2, -N (R6)-S (02) -alquilo, -N (R6)-S (02)-arilo, -N(R6)-C(0)- alquilo, -N (R6)-C(0)-arilo, alquileno-O-alquilo, e -CN; R9 é selecionado do grupo consistindo de H, alquilo e arilo, ou cada R9, em conjunto com o azoto ao qual estes são mostrados ligados, forma um anel heterocicloalquilo; Ar1 e Ar2 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de arilo não substituído e arilo substituído com 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo de halogénio, alquilo, alcoxilo, haloalquilo, haloalcoxilo, -CN, -OH e -N02; n é Ο, 1, ou 2; e m é 1, 2, ou 3.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto tem a seguinte estrutura:
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: R3 é alquilo; R4 é H; AR1 é fenilo substituído ou não substituído; AR2 é fenilo substituído ou não substituído; e n é 1.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que: R3 é alquilo; R4 é H; AR1 é fenilo não substituído; AR2 é fenilo substituído; e n é 1.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: R3 é alquilo; R4 é H; AR1 é fenilo monossubstituído; AR2 é fenilo substituído; e n é 1.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que: AR2 é 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, 3,5-bis(fluoro)fenilo, 3.5- bis(cloro)fenilo, 3,5-bis(metil)fenilo, ou 3.5- bis(metoxi)fenilo.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que: R3 é -CH3.
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que: um de R1 ou R2 é
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que: Z é -NH-; e R8 é H.
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que: Z é -NH-; e R8 é -NH-S (02) -CH3.
  11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que: Z é -NH-; e R8 é -CH2-OH.
  12. 12. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que: Z é -NH-; e R8 é -CH2-O-CH3.
  13. 13. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que: Z é -NH-; e R8 é -NH2.
  14. 14. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula:
    em que R1 e R2 são selecionados do grupo consistindo de:
    (Continuação)
    (Continuação)
  15. 15. Composto de acordo com a reivindicação 2, representado pela seguinte fórmula:
    ou um seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  16. 16. Composição farmacêutica compreendendo: pelo menos, um composto de qualquer uma das reivindicações 1-15 ou um seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  17. 17. Composição farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável, pelo menos, um inibidor da recaptação de serotonina e, pelo menos, um composto de qualquer uma das reivindicações 1-15 ou um seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  18. 18. Composto de qualquer uma das reivindicações 1-15 ou um seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável, para utilização num método de tratamento de um distúrbio fisiológico, sintoma ou doença selecionado do grupo consistindo de doenças respiratórias, doenças inflamatórias, distúrbios da pele, distúrbios oftalmológicos, estados do sistema nervoso central, depressão, ansiedade, fobia, distúrbio bipolar, adições, dependência do álcool, abuso de substância psicoativa, epilepsia, nocicepção, psicose, esquizofrenia, doença de Alzheimer, demência relacionada com SIDA, doença de Towne, distúrbios relacionados com stress, distúrbios obsessivos/compulsivos, distúrbios alimentares, bulimia, anorexia nervosa, compulsão alimentar, distúrbios do sono, mania, síndrome pré-menstrual, distúrbios gastrointestinais, aterosclerose, distúrbios fibrosantes, obesidade, diabetes Tipo II, distúrbios relacionados com dor, dor de cabeça, dor neuropática, dor pós operatória, síndrome de dor crónica, distúrbios da bexiga, perturbações geniturinárias, tosse, emese, e náusea.
  19. 19. Composto para utilização da reivindicação 18, em que o distúrbio, sintoma ou doença fisiológico é emese, depressão, ansiedade ou tosse.
  20. 20. Composto para utilização da reivindicação 19, em que o distúrbio, sintoma ou doença fisiológico é depressão ou ansiedade.
  21. 21. Composto para utilização da reivindicação 18, em que o distúrbio, sintoma ou doença fisiológico é emese e/ou náusea.
  22. 22. Composto para utilização da reivindicação 19, em que o distúrbio, sintoma ou doença fisiológico é tosse.
  23. 23. Composto para utilização da reivindicação 20, em que o tratamento compreende administrar o referido composto e, pelo menos, um agente antidepressivo e/ou, pelo menos, um agente ansiolitico.
  24. 24. Composto para utilização da reivindicação 20, em que o tratamento compreende administrar o referido composto e, pelo menos, um inibidor seletivo da recaptação de serotonina, e em que o distúrbio fisiológico, sintoma ou doença é depressão.
  25. 25. Composto de qualquer uma das reivindicações 1-15 ou um seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável para utilização num método de antagonizar um efeito de uma Substância P num sítio do recetor de neurocinina-1 ou para bloquear, pelo menos, um recetor de neurocinina-1, num doente com necessidade desse tratamento.
  26. 26. Composto para utilização da reivindicação 18, em que o tratamento compreende administrar o referido composto e, pelo menos, um ingrediente ativo selecionado do grupo consistindo de outros antagonistas do recetor de NKi, inibidores seletivos da recaptação de serotonina, agonistas do recetor de dopamina, antagonistas do recetor 5-HT3 de serotonina, agonistas do recetor 5-HT2c de serotonina, agonistas do recetor de nociceptina, glucocorticoides e inibidores da proteína 5 de resistência a multifármacos; e em que o distúrbio fisiológico, sintoma ou doença é selecionado do grupo consistindo de: uma doença respiratória, depressão, ansiedade, fobia, distúrbio bipolar, dependência do álcool, abuso de substância psicoativa, nocicepção, psicose, esquizofrenia, distúrbio relacionado com stress, distúrbio obsessivo/compulsivo, bulimia, anorexia nervosa, compulsão alimentar, distúrbio do sono, mania, sindrome pré-menstrual, distúrbio gastrointestinal, obesidade, dor de cabeça, dor neuropática, dor pós-operatória, sindrome de dor crónica, distúrbio da bexiga, distúrbio geniturinário, tosse, emese e náusea.
  27. 27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-15 ou um seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável para utilização num método de tratamento de emese e/ou náusea, em que o tratamento compreende administrar o referido composto em combinação com, pelo menos, um antagonista do recetor 5-HT3 de serotonina e/ou, pelo menos, um glucocorticoide.
  28. 28. Composto para utilização da reivindicação 27, em que o antagonista do recetor 5-HT3 de serotonina é ondansetron e o glucocorticoide é dexametasona.
  29. 29. Kit, compreendendo: dois ou mais recipientes separados numa única embalagem, em que cada recipiente compreende uma composição farmacêutica; em que o primeiro recipiente da referida embalagem compreende uma primeira composição farmacêutica compreendendo um composto de qualquer uma das reivindicações 1-15 e/ou um seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável num veículo farmaceuticamente aceitável, um segundo recipiente da referida embalagem compreende uma segunda composição farmacêutica compreendendo outro agente terapêutico num veículo farmaceuticamente aceitável, e o outro agente terapêutico é selecionado do grupo consistindo de SSRI, outros tipos de antagonistas do recetor de NKi, prostanoides, antagonistas do recetor de Hi, agonistas do recetor α-adrenérgico, agonistas do recetor de dopamina, agonistas do recetor de melanocortina, antagonistas do recetor de endotelina, inibidores da enzima conversora de endotelina, antagonistas do recetor de angiotensina II, inibidores da enzima conversora de angiotensina, inibidores da metaloendopeptidase neutra, antagonistas de ETA, inibidores de renina, antagonistas do recetor 5-HT3 de serotonina, agonistas do recetor 5-HT2c de serotonina, agonistas do recetor de nociceptina, glucocorticoides, inibidores da rho cinase, moduladores do canal de canal e inibidores da proteína 5 de resistência a multifármacos. Lisboa, 9 de junho de 2016
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