PT1784181E - Inibição do vegf - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "INIBIÇÃO DO VEGF"

Campo Técnico

Em termos gerais, a presente invenção refere-se a métodos para o tratamento de estados associados com niveis anómalos de produção e/ou secreção de VEGF.

Antecedentes da Invenção 0 factor de crescimento endotelial vascular [VEGF; também conhecido como factor de permeabilidade vascular (VPF)] é uma citocina multifunctional potente, altamente conservada. Os níveis anómalos de produção e/ou secreção e VEGF têm sido associados a uma variedade de estados patológicos. Por exemplo, elevadas concentrações de VEGF biologicamente activo foram detectadas em fluidos pleurais e ascites de doentes cancerosos (Zebrowski et al., 1999a, b) . A ascite, a acumulação de fluido na cavidade abdominal, pode resultar de uma variedade de estados, incluindo tumores e outros estados de doença, tal como a doença hepática crónica. A cirrose hepática é responsável pela maioria de casos de ascite e o prognóstico é geralmente fraco. A acumulação de ascites malignas é uma causa importante de morbilidade e mortalidade em doentes com carcinomatose 1 peritoneal. As causas da formação de ascites malignas incluem cancro do cólon, gástrico, pancreático, do endométrio e ovários (Smith e Jayson, 2003) . Por exemplo, a progressão maligna do cancro do ovário é predominantemente confinada à cavidade peritoneal e frequentemente evolui para uma forma de ascite (Ozols et ai., 1980) . O tamanho do tumor e a acumulação de ascites estão inversamente associados com a sobrevivência (Hasumi et ai., 2002) . O tratamento terapêutico actual de doentes com cancro do ovário avançado associa cirurgia citorredutora e quimioterapia sistémica, sendo a combinação do paclitaxel e cisplatina considerada a quimioterapia inicial para a fase III e IV (Burbridge et al., 1999) . Contudo, dois terços dos doentes já têm doença avançada quando diagnosticados e prognósticos fracos estão associados com fluido ascitico de acumulação rápida e fenótipos celulares pleomórficos e altamente invasivos. Permanece a necessidade de um método eficaz para o tratamento de ascites e estados associados com ascites. A ascite está associada a hiperpermeabilidade microvascular peritoneal, assim como tumoral, e vários estudos implicaram um papel para o VEGF na formação de ascites através do aumento da permeabilidade vascular. Mais genericamente, o VEGF exerce uma variedade de efeitos importantes no endotélio vascular, incluindo a indução de nova formação vascular. O VEGF possui potente actividade de aumento da permeabilidade vascular e níveis anómalos de produção ou secreção de VEGF conduzem a hiperpermeabilidade microvascular. O VEGF é agora reconhecido como um factor chave requerido para o crescimento de tumores e está envolvido em muitos outros estados de doença, tais como diabetes, artrite incluindo artrite reumatóide, psoríase, endometriose, edema cerebral, aterosclerose, doença cardíaca isquémica e retinopatias, tal como degeneração macular relacionada com a idade. 2 A secreção tumoral de VEGF é essencial para a acumulação de ascites. As células tumorais representam geralmente a principal fonte de VEGF, mas o estroma associado ao tumor é também um local importante de produção de VEGF. 0 bloqueio da produção ou secreção de VEGF por células tumorais, utilizando, por exemplo, um inibidor do VEGF, tem sido demonstrado em estudos animais como resultando na inibição da formação de ascites (Zebrowski et al., 1999a, b; Xu et al., 2000). Existem também evidências crescentes de que a produção e secreção de VEGF não estão limitadas a tumores sólidos, mas que o VEGF e receptores do VEGF são expressos numa variedade de leucemias e outras malignidades hematológicas.

Consequentemente, o VEGF é um alvo atractivo para a intervenção terapêutica e têm sido investigadas várias estratégias para bloquear a actividade do VEGF, incluindo anticorpos monoclonais, antagonistas do receptor do VEGF, antagonistas da tirosina cinase e receptores solúveis de VEGF (captadores de VEGF). Contudo, permanece a necessidade de um método eficaz para inibir a produção e/ou secreção de VEGF e para o tratamento de estados associados com a produção e/ou secreção de VEGF. O documento WO 02/076454 ensina o tratamento do cancro do ovário com Albendazole. Oncology, vol. 61, 2001, páginas 42-46 ensina que o albendazole tem potente actividade antiproliferativa contra o cancro colorrectal e o carcinoma hepatocelular. A presente invenção é baseada na surpreendente observação por parte da requerente de que o carbamato de benzimidazole albendazole tem um potente efeito nos níveis de VEGF secretados 3 por células cancerosas de ovário humano in vitro e nos níveis de VEGF in vivo, e apresenta efeitos inibidores significativos numa variedade de estados associados com níveis anómalos de VEGF.

Sumário da invenção invenção II para maligna

De acordo com um primeiro aspecto, a presente proporcionado um composto de acordo com a Fórmula utilização no tratamento ou prevenção de ascite provocada por cancro do ovário:

em que Ri é H, alquilo de cadeia linear ou ramificada, alcenilo, alcenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcenilalquilo, arilo, arilalquilo, -SR7, -SORs, -SO2R9, -SCN, -B' (CH2) nBRio, -C(0)-Rn, -0R12, -COOR13, -N02, -NRi3aCOORi3b, isot iocianato ou -CN, em que R7 a Ri3b são, cada, independentemente H, alquilo de cadeia linear ou ramificada, alcenilo, alcenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcenilalquilo, arilo ou arilalquilo, B e B' são independentemente 0, S, S(0) ou S02 enéla4; e R2i é H, alquilo de cadeia linear ou ramificada, alcenilo, alcenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcenilalquilo, arilo ou arilalquilo.

De acordo com um segundo aspecto, a presente invenção proporciona um composto de acordo com a Fórmula III para 4 utilização no tratamento ou prevenção de ascite maligna provocada por cancro do ovário:

em que Ri é H, alquilo de cadeia linear ou ramificada, alcenilo, alcenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcenilalquilo, arilo, arilalquilo, -SR7, -SORs, -SO2R9, -SCN, -B' (CH2) nBRio, -C(0)-Rn, -0R12, -COOR13, -N02, -NR13aCOORi3b, isot iocianato ou -CN, em que R7 a Ri3b são, cada, independentemente H, alquilo de cadeia linear ou ramificada, alcenilo, alcenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcenilalquilo, arilo ou arilalquilo, B e B' são independentemente 0, S, S(0) ou S02 e n é 1 a 4.

No primeiro e segundo aspectos acima, o composto é, de um modo preferido, albendazole, sulfóxido de albendazole, mebendazole, flubendazole, triclabendazole, oxfenbendazole, luxabendazole, cambendazole, oxibendazole, parbendazole, tiabendazole, ciclobendazole, dribendazole, etibendazole e fenbendazole.

De um modo preferido, o composto é albendazole ou um seu metabolito derivado ou análogo.

De um modo preferido, o composto é administrado sistemicamente ou regionalmente. 5

De um modo preferido, a administração é intracavitária, intravesical, intramuscular, intra-arterial, intravenosa, intra-ocular, subcutânea, tópica ou oral.

De um modo preferido, a administração intracavitária é intraperitoneal ou intrapleural.

Estão também contemplados nos aspectos e formas de realização acima, isómeros, incluindo estereoisómeros e isómeros geométricos dos compostos de Fórmula II e III, assim como suas formas tautoméricas.

Definições

No contexto desta descrição, o termo "compreendendo" significa "incluindo principalmente, mas não necessariamente unicamente". Além disso, variações da palavra "compreendendo", tais como "compreender" e "compreende", têm correspondentemente significados variados. 0 termo "inibindo" como aqui utilizado em relação a níveis de VEGF, significa prevenir, reduzir ou, caso contrário, melhorar a produção ou secreção de VEGF. Por exemplo, dependendo das circunstâncias, incluindo a natureza do estado a ser tratado, pode não ser necessário que a inibição deva significar bloqueamento completo da produção ou secreção de VEGF, mas reduzir a produção de VEGF a um grau suficiente para permitir que o efeito desejado seja conseguido.

Como aqui utilizados, os termos "tratar" e "tratamento" referem-se a qualquer e a todas as utilizações que curam um estado ou sintomas, previnem o estabelecimento de um estado ou 6 doença ou, caso contrário, previnem, impedem, retardam ou invertem a progressão de um estado ou doença ou de outros sintomas indesejáveis, qualquer que seja o modo. A expressão "estado associado a ascite" como aqui utilizada refere-se a um estado associado, pelo menos em parte, à acumulação de fluido excessivo na cavidade abdominal. 0 estado pode ser caracterizado por tal acumulação, pode ocorrer como resultado, directamente ou indirectamente, de tal acumulação ou ela própria conduzir à acumulação de fluido excessivo na cavidade abdominal. Um estado associado a ascite exemplificativo é a cirrose.

Como aqui utilizada, a expressão "quantidade eficaz" inclui no seu significado uma quantidade suficiente mas não tóxica de um agente ou composto para proporcionar o efeito desejado. A quantidade exacta requerida irá variar de indivíduo para indivíduo dependendo de factores, tais como a espécie a ser tratada, idade e estado geral do indivíduo, gravidade do estado a ser tratado, o agente particular a ser administrado e o modo de administração, etc. Assim, não é possível especificar uma "quantidade eficaz" exacta. Contudo, para qualquer caso dado, uma "quantidade eficaz" apropriada pode ser determinada por um técnico com conhecimento geral na matéria utilizando apenas experimentação rotineira. 0 termo "alquilo" como aqui utilizado, inclui no seu significado radicais de hidrocarboneto de cadeia linear e ramificada, saturados, monovalentes. 0 termo "alcenilo" como aqui utilizado, inclui no seu significado radicais de hidrocarboneto de cadeia linear e 7 ramificada, monovalentes, que têm, pelo menos, uma ligaçao dupla. 0 termo "arilo" como aqui utilizado, inclui no seu significado radicais de hidrocarboneto aromático, monovalentes, simples, polinucleares, conjugados e fundidos.

Breve Descrição dos Desenhos A presente invenção será agora descrita, apenas a titulo de exemplo, com referência aos seguintes desenhos:

Figura 1. Efeito do tratamento intraperitoneal de albendazole (150 mg/kg x 3 por semana, durante 4 semanas) na produção de ascites em murganhos nude que têm tumores peritoneais OVCAR-3. Volume de fluido ascite (mL) em murganhos de controlo e tratados com albendazole (ABZ). Cada valor representa a média ± s.e. de 6 a 8 determinações.

Figura 2. Efeito de albendazole numa variedade de células OVCAR-3 presentes em fluido ascitico peritoneal aspirado a partir de murganhos nude que têm tumor. Cada valor representa a média ± s.e. de 6 a 8 determinações.

Figura 3. Efeito de albendazole no peso total de tumores peritoneais a partir de murganhos nude. Cada valor representa a média ± s.e. de 6 a 8 determinações.

Figura 4. Efeito de albendazole nos niveis de CA-125 a partir de murganhos nude que têm tumor OVCAR-3. Cada valor representa a média ± s.e. de 6 a 8 determinações. 8

Figura 5. Níveis de VEGF no fluido peritoneal de murganhos nude que têm tumores peritoneais OVCAR-3. Cada valor representa a média ± s.e. de 6 a 8 determinações.

Figura 6. Efeito de albendazole em níveis plasmáticos de VEGF em murganhos nude que têm tumores OVCAR-3. Cada valor representa a média ± s.e. de 6 a 8 determinações.

Figura 7. RT-PCR que apresenta várias isoformas de ARNm de VEGF extraído de células aspiradas a partir de fluido ascítico ou lavagem peritoneal de murganhos nude que têm tumores peritoneais OVCAR-3. A-C são células de animais de controlo, enquanto D-F foram extraídos a partir de animais tratados intraperitonealmente com albendazole (150 mg x 3 por semana, durante 4 semanas).

Figura 8. Efeito do tratamento de albendazole de 6 horas na produção de VEGF em células SKOV-3 in vitro. Cada valor representa a média ± s.e de 4 determinações. A. Níveis de VEGF (pg/105 células) na presença de concentrações variadas (μΜ) de albendazole. B. Níveis de VEGF (pg/105 células) na presença de concentrações variadas (μΜ) de albendazole, após co-tratamento com 6 ng/mL de MMP-9.

Figura 9. Neovascularização retinal (contagem de vasos sanguíneos) em murganhos sob condições normóxicas e hiperóxicas (75% de 02), após tratamento com DMSO, PBS ou concentrações variadas de albendazole (0,1 pg, 1 pg ou 10 pg em 2 pL).

Figura 10. Fotografias de microscopia óptica de secções transversais (50 pm) coradas com hematoxilina e eosina de 9 retinas de murganho, após injecção com albendazole em DMSO (A) ou apenas DMSO (B).

Melhor Forma de Realizar a Invenção

Os compostos de carbamato de benzimidazole são fármacos anti-helmínticos de largo espectro, amplamente utilizados para o controlo de parasitas helmintas em mamíferos, incluindo humanos. Crê-se que o alvo primário de carbamatos de benzimidazole seja a tubulina, actuando os compostos para inibir a polimerização da tubulina e destabilizar os microtúbulos. Um tal carbamato de benzimidazole é albendazole (carbamato de metil-5-propiltio-lH-benzimidazole-2-ilo). Outros carbamatos de benzimidazole incluem mebendazole, flubendazole, triclabendazole, oxfenbendazole, luxabendazole, cambendazole, oxibendazole, parbendazole, tiabendazole, ciclobendazole, dribendazole, etibendazole e fenbendazole. A presente requerente verificou previamente que o albendazole tem um efeito antiproliferativo numa gama de linhas celulares cancerosas in vitro e em cancros em modelos animais e ensaios clínicos (Documento WO 02/076454). Como aqui divulgado, a presente requerente demonstrou agora que o albendazole tem um efeito potente nos níveis de VEGF secretados por células humanas de cancro do ovário in vitro, na produção de ascites, na neovascularização retinal e nos níveis de VEGF in vivo.

O composto da invenção é um carbamato de benzimidazole de Fórmula II 10 Η Ν ,NHCOOR21

II

em que Ri é seleccionado de H, alquilo de cadeia linear ou ramificada, substituído ou não substituído, alcenilo, alcenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcenilalquilo, arilo, arilalquilo, -SR7, -SORg, -SO2R9, -SCN, -B' (CH2) nBRiOf —C(0)—Rn ou —OR12, C00Ri3a —NO2, NRi3aCOORi3b, isotiocianato ou -CN, em que R7 a Ri3b são, cada, independentemente seleccionados de H, alquilo de cadeia linear ou ramificada, substituído ou não substituído, alcenilo, alcenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcenilalquilo, arilo, arilalquilo, B e B' são independentemente seleccionados de 0, S, S(0) ou SO2 e n é 1 a 4; R21 é H, alquilo de cadeia linear ou ramificada, substituído ou não substituído, alcenilo, alcenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcenilalquilo, arilo ou arilalquilo, ou de fórmula III em que Ri é ramificada, alcenilalquilo

seleccionado de H, alquilo de cadeia linear ou substituído ou não substituído, alcenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, 11 cicloalcenilalquilo, arilo, arilalquilo, -SR7, -SORs, -SO2R9, -SCN, B' (CH2) nBRio, -C(0)-Ru ou -ORi2, COOR13, -N02, NRi3aCOORi3b, isotiocianato ou -CN, em que R7 a Ri3b são, cada, independentemente seleccionados de H, alquilo de cadeia linear ou ramificada, substituído ou não substituído, alcenilo, alcenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcenilalquilo, arilo, arilalquilo, B e B' são independentemente seleccionados de 0, S, S(0) ou S02 e n é 1 a 4.

Os especialistas na técnica irão prontamente entender que os isómeros, incluindo estereoisómeros e isómeros geométricos, dos compostos acima descritos podem existir e a utilização de tais isómeros está incluída no âmbito da presente invenção. Além disso, a utilização de formas tautoméricas dos compostos acima está também contemplada. Por exemplo, o grupo benzimidazole substituído pode existir numa variedade de formas tautoméricas. 0 albendazole ou um seu metabolito, derivado ou análogo (tais como sulfóxido de albendazole ou albendazolessulfona) é um carbamato de bezimidazole particularmente útil em métodos e composições da presente invenção. Contudo será prontamente entendido pelos especialistas na técnica que outros carbamatos de bezimidazole podem também ser empregues. Por exemplo, outros carbamatos de bezimidazole adequados incluem, mas não estão limitados a mebendazole, flubendazole, triclabendazole, oxfenbendazole, luxabendazole, cambendazole, oxibendazole, parbendazole, tiabendazole, ciclobendazole, dribendazole, etibendazole e fenbendazole. 12

Condições

Um composto como acima descrito pode actuar para inibir a produção celular de VEGF e/ou pode inibir a secreção de VEGF a partir de células no indivíduo em tratamento. Consequentemente, a presente invenção proporciona métodos e composições para o tratamento ou prevenção de ascite maligna provocada por cancro do ovário associada com níveis anómalos, tipicamente aumentados, da produção ou secreção de VEGF.

As observações da requerente, como aqui divulgadas, demonstram que a administração intra-peritoneal de albendazole reduz rapidamente os níveis séricos de VEGF. Assim, a monitorização dos níveis séricos de VEGF permitirá a concepção e implementação de uma terapia apropriada de carbamato de benzimidazole para doentes com necessidade dessa terapia.

Composições e vias da administração

As formas de realização da presente invenção contemplam composições para tratar ou prevenir ascite maligna provocada por cancro do ovário associada com níveis anómalos de produção ou secreção de VEGF.

Os compostos e composições podem ser administrados através de qualquer via adequada, sistemicamente, regionalmente ou localmente. A via de administração particular a ser utilizada em qualquer circunstância dada, irá depender de uma variedade de factores, incluindo a natureza do estado a ser tratado, da gravidade e extensão do estado, a dosagem requerida do composto particular a ser distribuído e os potenciais efeitos secundários do composto. 13

Por exemplo, em circunstâncias em que seja requerido que concentrações apropriadas do composto desejado sejam distribuídas directamente ao local no corpo a ser tratado, a administração pode ser regional em vez de sistémica. A administração regional proporciona a capacidade de distribuir concentrações locais muito elevadas, do composto desejado ao local requerido e é, assim, adequada para atingir o efeito terapêutico ou preventivo desejado, ao mesmo tempo que evita a exposição de outros órgãos do corpo ao composto e, desse modo, reduz potenciais efeitos secundários. A título de exemplo, a administração de acordo com formas de realização da invenção pode ser realizada através de qualquer via convencional, incluindo intracavitária, intravesical, intramuscular, intra-arterial, intravenosa, intra-ocular, subcutânea, tópica ou oral. A administração intracavitária pode ser intraperitoneal ou intrapleural. Por exemplo, no tratamento de ascites, o composto desejado pode ser administrado intra-peritonealmente e para o tratamento de efusão pleural, a administração pode ser intra-pleural.

Em geral, as composições adequadas podem ser preparadas de acordo com métodos que são conhecidos dos técnicos com conhecimento geral na matéria e podem incluir um diluente, adjuvante e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Os diluentes, adjuvantes e excipientes devem ser "aceitáveis" em termos de serem compatíveis com os outros ingredientes da composição e não prejudiciais ao seu receptor.

Os exemplos de diluentes farmaceuticamente aceitáveis são água desmineralizada ou destilada; solução salina; óleos de base vegetal, tais como óleo de amendoim, óleo de cártamo, azeite, 14 óleo de semente de algodão, óleo de milho, óleos de sésamo, tais como óleo de amendoim, óleo de cártamo, azeite, óleo de semente de algodão, óleo de milho, óleo de sésamo, óleo de aráquida ou óleo de coco; óleos de silicone, incluindo polisiloxanos, tais como metilpolisiloxano, fenilpolisiloxano e metilfenilpolisiloxano; silicones voláteis; óleos minerais, tais como parafina liquida, parafina mole ou esqualano; derivados de celulose, tais como metilcelulose, etilcelulose, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio ou hidroxipropilmetilcelulose; alcanóis inferiores, por exemplo, etanol ou isopropanol; aralcanóis inferiores; polialquilenoglicóis inferiores ou alquilenoglicóis inferiores, por exemplo, polietilenoglicol, polipropilenoglicol, etilenoglicol, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol ou glicerina; ésteres de ácidos gordos, tais como palmitato de isopropilo, miristato de isopropilo ou oleato de etilo; polivinilpirrolidona; ágar; carragenina; goma de tragacanto ou goma de acácia e vaselina. Tipicamente, o veiculo ou veículos irão formar de 1% a 99,9% em peso das composições.

Para a administração como uma solução ou suspensão injectável, os diluentes ou veículos parentericamente aceitáveis, não tóxicos, podem incluir, soluções de Ringer, triglicéridos de cadeia média (MCT), solução salina isotónica, soro fisiológico tamponado com fosfato, etanol e 1,2-propilenoglicol.

Alguns exemplos de veículos, diluentes, excipientes e adjuvantes adequados para utilização oral incluem óleo de amendoim, parafina líquida, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, alginato de sódio, goma de acácia, goma de tragacanto, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, gelatina e lecitina. Além disso, estas formulações orais podem conter 15 agentes aromatizantes e corantes adequados. Quando utilizadas na forma de cápsula, as cápsulas podem ser revestidas com compostos, tais como monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo, que retardam a desintegração.

Os adjuvantes incluem tipicamente emolientes, emulsionantes, agentes espessantes, conservantes, bactericidas e agentes de tamponamento.

As formas sólidas para administração oral podem conter aglutinantes aceitáveis na prática farmacêutica humana e veterinária, edulcorantes, agentes de desintegração, diluentes, aromatizantes, agentes de revestimento, conservantes, lubrificantes e/ou agentes retardantes. Os aglutinantes adequados incluem goma de acácia, gelatina, amido de milho, goma de tragacanto, alginato de sódio, carboximetilcelulose ou polietilenoglicol. Os edulcorantes adequados incluem sacarose, lactose, glucose, aspartame ou sacarina. Os agentes de desintegração adequados incluem amido de milho, metilcelulose, polivinilpirrolidona, goma de guar, goma de xantana, bentonite, ácido alginico ou ágar. Os diluentes adequados incluem lactose, sorbitol, manitol, dextrose, caulino, celulose, carbonato de cálcio, silicato de cálcio ou fosfato dicálcico. Os agentes aromatizantes adequados incluem óleo de hortelã-pimenta, óleo de gaultéria, aroma de cereja, laranja ou framboesa. Os agentes de revestimento adequados incluem polímeros ou copolímeros de ácido acrílico e/ou ácido metacrílico e/ou seus ésteres, ceras, álcoois gordos, zeína, goma-laca ou glúten. Os conservantes adequados incluem benzoato de sódio, vitamina E, alfa-tocoferol, ácido ascórbico, metilparabeno, propilparabeno ou bissulfito de sódio. Os lubrificantes adequados incluem estearato de magnésio, ácido esteárico, oleato de sódio, cloreto de sódio ou talco. Os 16 agentes retardantes adequados incluem monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo.

As formas liquidas para administração oral podem conter, além dos agentes acima, um veiculo liquido. Os veículos líquidos adequados incluem água, óleos, tais como azeite, óleo de amendoim, óleo de sésamo, óleo de girassol, óleo de cártamo, óleo de aráquida, óleo de coco, parafina líquida, etilenoglicol, propilenoglicol, polietilenoglicol, etanol, propanol, isopropanol, glicerol, álcoois gordos, triglicéridos ou suas misturas.

As suspensões para administração oral podem ainda compreender agentes dispersantes e/ou agentes de suspensão. Os agentes de suspensão adequados incluem carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, alginato de sódio ou álcool acetílico. Os agentes dispersantes adequados incluem lecitina, ésteres de polioxietileno de ácidos gordos, tais como ácido esteárico, mono- ou di-oleato, -estearato ou -laurato de polioxietilenossorbitol, mono- ou di-oleato, -estearato ou -laurato de polioxietilenossorbitano e semelhantes.

As emulsões para administração oral podem ainda compreender um ou mais agentes emulsionantes. Os agentes emulsionantes adequados incluem agentes de dispersão, como exemplificados acima ou gomas naturais, tais como goma de guar, goma de acácia ou goma de tragacanto.

Os métodos para preparar composições administráveis parentericamente são evidentes para os especialistas na técnica e são descritas mais detalhadamente, por exemplo, em Remington's 17

Pharmaceutical Science, 15a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., aqui incorporado por referência. A composição pode incorporar qualquer tensioactivo adequado, tais como um tensioactivo aniónico, catiónico ou não iónico, tais como ésteres de sorbitano ou seus derivados de polioxietileno. Podem também ser incluídos agentes de suspensão, tais como gomas naturais, derivados de celulose ou materiais inorgânicos, tais como sílicas siliciosas, e outros ingredientes, tal como lanolina.

As composições podem também ser administradas na forma de lipossomas. Os lipossomas são geralmente derivados de fosfolípidos ou outras substâncias lipídicas e são formados por cristais líquidos hidratados mono- ou multi-lamelares que são dispersos num meio aquoso. Pode ser utilizado qualquer lípido fisiologicamente aceitável e metabolizável, não tóxico, capaz de formar lipossomas. As composições na forma de lipossomas podem conter estabilizadores, conservantes, excipientes e semelhantes. Os lípidos preferidos são fosfolípidos e fosfatidilcolinas (lecitinas), naturais e sintéticos. Os métodos para formar lipossomas são conhecidos na técnica e, relativamente a estes, é feita específica referência a: Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, Nova Iorque, N.I. (1976), p.33 et seq.

Os compostos e composições aqui divulgados podem ser administrados terapeuticamente ou preventivamente. Numa aplicação terapêutica, os compostos e composições são administrados a um doente que já sofre de um estado, numa quantidade suficiente para curar ou, pelo menos, parar parcialmente o estado e os seus sintomas e/ou complicações. 0 18 composto ou composição deve proporcionar uma quantidade do composto activo suficiente para tratar eficazmente o doente. 0 nível de dose eficaz do composto administrado para qualquer indivíduo particular irá depender de uma variedade de factores incluindo: o tipo de estado a ser tratado e da fase do estado; a actividade do composto empregue; a composição empregue; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do doente; o momento da administração; a via de administração; a taxa de retenção dos compostos; a duração do tratamento; fármacos utilizados em combinação ou coincidentes com o tratamento, conjuntamente com outros factores relacionados, bem conhecidos em medicina.

Um especialista na técnica seria capaz, através de experimentação rotineira, de determinar uma dosagem eficaz, não tóxica, que seria requerida para tratar estados aplicáveis.

Estas serão mais frequentemente determinadas caso a caso.

Geralmente, uma dosagem eficaz é esperada ser na gama de cerca de 0, 0001 mg a cerca de 1000 mg por kg de peso corporal por 24 horas; tipicamente, cerca de 0,001 mg a cerca de 750 mg por kg de peso corporal por 24 horas; cerca de 0,01 mg a cerca de 500 mg por kg de peso corporal por 24 horas; cerca de 0,1 mg a cerca de 500 mg por kg de peso corporal por 24 horas; cerca de 0,1 mg a cerca de 250 mg por kg de peso corporal por 24 horas; ou cerca de 1,0 mg a cerca de 250 mg por kg de peso corporal por 24 horas. Mais tipicamente, uma gama de dose eficaz é esperada ser na gama de cerca de 10 mg a cerca de 200 mg por kg de peso corporal por 24 horas.

Alternativamente, uma dosagem eficaz pode ser até cerca de 5000 mg/m2. Geralmente, uma dosagem eficaz é esperada ser na gama 19 de cerca de 10 a cerca de 5000 mg/m2, tipicamente cerca de 10 a cerca de 2500 mg/m2, cerca de 25 a cerca de 2000 mg/m2, cerca de 50 a cerca de 1500 mg/m2, cerca de 50 a cerca de 1000 mg/m2 ou cerca de 75 a cerca de 600 mg/m2.

Além disso, será evidente a um técnico com conhecimento geral na matéria que a quantidade e o espaçamento óptimo de dosagens individuais serão determinadas pela natureza e extensão do estado a ser tratado, da forma, via e local de administração e da natureza do indivíduo particular a ser tratado. Além disso, tais condições óptimas podem ser determinadas por técnicas convencionais.

Será também evidente a um técnico com conhecimento geral na matéria que o decurso óptimo do tratamento, tal como, o número de doses da composição administradas por dia, durante um número definido de dias, pode ser averiguado pelos especialistas na técnica utilizando testes convencionais de determinação do decurso do tratamento. A presente invenção será agora adicionalmente descrita, em maior detalhe, com referência aos seguintes exemplos específicos.

Exemplos

Exemplo 1 - Tratamento com Albendazole de murganhos nude que têm tumor peritoneal OVCAR-3

As células da linha celular NIH:OVCAR-3 (N° de acesso ATCC HTB 161) têm a capacidade de crescerem intra-peritonealmente em murganhos nude atímicos fêmeas. Após injecção intra-peritoneal, 20 os animais desenvolvem disseminação metastática semelhante àquela do cancro do ovário clinico. A progressão da doença é caracterizada por desenvolvimento de produção maciça de ascite, tumores intra-peritoneais extensos e metástases pulmonares. As células asciticas malignas expressam o antigénio CA-125 associado ao cancro do ovário. 0 modelo de murganho apresenta caracteristicas histopatológicas e embriológicas consistentes com o cancro do ovário humano, um padrão reprodutível de metástases comparável à doença humana, marcadores adequados para seguir a resposta ao tratamento e perfis de sensibilidade farmacológica semelhantes àqueles do cancro do ovário humano (Hamilton et al., 1984). Células OVCAR-3 (13 x 106) cultivadas in vitro foram injectadas subcutaneamente em murganhos nude. Oito semanas depois, os tumores foram dissecados, picados e lavados 3x em PBS. As células cultivadas foram suspensas em 0,3% de Bactoagar em RPMI suplementado com 20% de soro de cavalo, penicilina (100 u/mL), estreptomicina (2 mg/mL) e insulina 3 u/mL, EGF a 100 ng/mL, asparagina (0,1 mg/mL) e dextrano DEAE 0,5 mg/mL para produzir uma densidade celular de 5 x 106 células por mL. Foi adicionado 2-mercaptoetanol a uma concentração de 50 μΜ, imediatamente antes das células serem plaqueadas. Uma porção (1 mL) da mistura resultante foi adicionada numa camada alimentadora que combinou 0,2 mL de meio condicionado por células de baço aderentes de murganhos BALB/c iniciados com óleo mineral em 0,5% de Bactoagar. As culturas foram incubadas a 37 °C em 5% de C02. Em intervalos de 5 dias, 0,8 mL de meio de crescimento com EGF (10 ng/mL) foram colocados sobre a superfície da agarose. Após 3 semanas, as colónias de células foram recolhidas em massa e plaqueadas em frascos de 75 cm2. Estas células foram depois injectadas subcutaneamente em murganhos. 50 x 106 células tumorais recolhidas destes tumores 21 subcutâneos foram suspensas em 1 mL de meio e injectadas intra-peritonealmente em cada murganho nude veículo. 0 fluido ascítico foi recolhido, lavado com soro fisiológico esterilizado e centrifugado a 300g a 4 °C durante 5 minutos. 10 x 106 células tumorais viáveis recolhidas do fluido ascítico e suspensas em 1,0 mL de meio (RPM1 1640) foram injectadas intra-peritonealmente em cada animal de teste. Para todas as experiências foram utilizados murganhos nu/nu Balb c nude atímicos fêmeas com 6-8 semanas de idade (Animal Resource Centre, Perth, Austrália Oriental) como animais de teste. Estes animais foram alojados em condições isoladas livres de patogéneos no Centro de Recursos Biológicos da Universidade de New South Wales e foram alimentados com granulado e água autoclavados ad libitum. A saúde geral dos animais foi verificada diariamente. Todos os protocolos utilizados foram aprovados pelo Comité de Ética Animal da Universidade de New South Wales.

Os murganhos inoculados intra-peritonealmente, como acima descrito, foram distribuídos aleatoriamente nos grupos de tratamento com albendazole ou de controlo. O tratamento farmacológico foi iniciado (3x por semana, durante 4 semanas). O albendazole suspenso em 0,5% de carboximetilcelulose foi administrado a uma dose de 150 mg/kg a todos os animais tratados. Para a administração oral, uma suspensão de 15 mg/mL foi preparada (0,1 mL/10 g de peso corporal), enquanto para os tratamentos intra-peritoneais foi utilizada uma suspensão de 3 mg/mL (3 mg/1 mL/20 g de murganho).

Imediatamente antes da eutanásia, os animais foram anestesiados com pentobarbitona e foram recolhidas amostras de sangue através de punção cardíaca. Os animais foram depois 22 submetidos a eutanásia através de uma overdose do fármaco anestésico. Para a recolha do fluido ascítico, 2 mL de soro fisiológico foram injectados intra-peritonealmente e os conteúdos da cavidade peritoneal foram misturados por massagem. 0 fluido peritoneal foi depois recuperado, o seu volume registado (Figura 1) e o número de células tumorais viáveis presentes contado (Figura 2). 0 plasma e o fluido ascitico sem células foram armazenados a -80 °C para análise subsequente.

Os tumores presentes na cavidade peritoneal foram dissecados, pesados (Figura 3) e armazenados para análise subsequente. Os animais foram também verificados para a presença de metástases no pulmão, fígado, baço, estômago e pâncreas (dados não mostrados). Os níveis do marcador tumoral (CA-125) (Figura 4) foram analisados nos laboratórios de bioquímica do hospital St George. As concentrações de VEGF no fluido ascítico (Figura 5) e plasma (Figura 6) foram determinadas utilizando kits de Elisa (Quantikine R & D systems).

Os resultados obtidos demonstram que em murganhos que têm tumores OVCAR-3, o tratamento intra-peritoneal com albendazole conduz a reduções dramáticas no volume de ascites e nos níveis de VEGF.

Isoformas de VEGF Células OVCAR-3 isoladas de fluido ascítico de murganhos nude que têm tumores (como descrito acima) foram examinadas para a expressão de ARNm para várias isoformas de VEGF (VEGF121, VEGF165, VEGFisg, VEGF206) por RT-PCR. As células foram separadas através de centrifugação (5 min a 1500 rpm) e o ARN total foi isolado a partir do sedimento celular remanescente por 23 utilização do High Pure RNA Isolation Kit (Roche Diagnostics Corporation) de acordo com o protocolo do fabricante. A concentração de ARN foi medida num espectrofotómetro ao comprimento-de-onda de 260 nm utilizando uma Célula de

Espectrofotómetro de Quartzo (BioRad).

Os iniciadores para a amplificação de VEGF foram construídos com base nas sequências apresentadas em Pellizzaro et al. 2002; VEGF de sentido: 5'-CAC ATA GGA GAG ATG AGC TTC-3 '

(SEQ ID N° : 1); VEGF ant i-sent ido: 5'-CCG CCT CGG CTT GTC ACA

T-3' (SEQ ID N° : 2) . Estes iniciadores amplificam os seguintes produtos: 100 pb para VEGF12i, 230 pb para VEGF165, 300 pb para VEGFi89 e 320 pb para VEGF206 · O gene da β-Actina foi utilizado como controlo interno (202 pb) utilizando iniciadores como se seguem: β-Actina de sentido: 5'-CTT CCT GGG CAT GGA GTC CT-3 ' (SEQ ID N° : 3); β-Actina ant i-sentido: 5'-GGA GCA ATG ATC TTG ATC TT-3' (SEQ ID N°: 4) (Marchini et al. 1996).

Foram utilizados 250 ng/50 ng de ARN total para amplificar VEGF/β-Actina utilizando SuperScript™One Step RT-PCR com

Platinum® Taq (Invitrogen) . O ARN foi diluído com água tratada com DEPC até um volume final do 11 pL para uma reacção de RT-PCR. Foram adicionados 12,5 pL de 2xReaction Mix (concentração final lx) , 1 pL de Primer Mix (40 pL de água-DEPC, 5 pL de Sense Primer a 100 pM, 5 pL de Antissense Primer a 100 pM (concentração final de iniciador de 0,2 pM) e 0,5 pL de RT/Platinum® Taq à diluição de ARN (volume total de uma reacção = 25 pL) . Para manter as enzimas (RNAse e Taq) inactivas, todos os passos de pipeta foram realizados em gelo. A amplificação foi realizada num Palm Cycler (Corbett Research) após uma síntese inicial de ADNc a 54 °C durante 30 min e 5 min a 94 °C para desnaturação. Isto foi seguido por 27 ciclos (desnaturação a 94 °C durante 1 min, emparelhamento do iniciador 24 a 60 °C durante 1 min, extensão do iniciador a 72 °C durante 45 s) e uma extensão final de 72 °C durante 10 min.

Os produtos de RT-PCR foram visualizados por electroforese (25 min a 120 V) num gel de agarose a 2% em tampão lxTAE contendo brometo de etidio. Para quantificar o tamanho dos produtos, um marcador de ADN em escada de 100 pb (Invitrogen) foi aplicado com as amostras. Os resultados são mostrados na Figura 7 que demonstra que a administração intra-peritoneal de albendazole conduziu a uma redução significativa na expressão de ARNm do VEGF.

Exemplo 2 - Efeito de albendazole na secreção in vitro do

VEGF A linha celular humana de cistoadenocarcinoma SKOV-3, obtida a partir da American Type Culture Collection (N° de acesso ATCC HTB 77) foi cultivada em meio 5a de McCoy com 1,5 mM de L-glutamina, 100 unidades/mL de penicilina e 100 pg/mL de estreptomicina, suplementado com 10% de FCS. As células foram cultivadas até confluência e recolhidas por tripsinização com 0,25 mg/mL de tripsina/EDTA e suspensas no meio antes de serem plaqueadas. Estas foram depois inoculadas (2 x 105) em placas de cultura de 6 poços de plástico Corning. As culturas foram mantidas numa incubadora a 37 °C numa atmosfera humidificada de 95% de 02/5% de CO2. Após vinte e quatro horas, o meio foi removido. As culturas subconfluentes foram lavadas três vezes com tampão fosfato, seguidas por incubação durante 6 horas com meio de cultura contendo várias concentrações de albendazole (0, 0,1, 0,25 e 1,0 μΜ) dissolvido em 1% de etanol. Após conclusão do período de tratamento, o meio dos poços foi individualmente recolhido e analisado para a concentração de VEGF, utilizando um 25 imunoensaio de adsorção ligado à enzima (ELISA) que detecta isoformas solúveis de VEGF121 e VEGF165 (Quantikine R & D Systems, Minneapolis, EUA).

Noutro conjunto de experiências, enquanto eram mantidas todas as outras condições constantes, a metaloproteinase de matriz MMP-9 (6 ng/mL) foi utilizada para estimular células a aumentar a produção de VEGF antes do tratamento com albendazole. Existem evidências de que MMP-9 induz a libertação de VEGF biologicamente activo no meio de cultura de células tumorais de ovário e em ascites de murganhos que têm tumor do ovário (Belotti et ai., 2003). As células SKOV-3 foram expostas à forma activada recombinante de MMP-9, a qual foi directamente adicionada ao meio de cultura celular contendo várias concentrações de albendazole.

Os resultados obtidos para ambos os conjuntos de experiências são apresentados na Figura 8. É claro a partir destes resultados que o tratamento de células SKOV-3 (que constitutivamente libertam VEGF) com várias concentrações de albendazole, conduz a redução dependente da dose da secreção de VEGF. Utilizando um método de exclusão de azul tripano e um hemocitómetro, a viabilidade das células presentes em cada poço foi verificada (no final do período de tratamento) e a concentração de VEGF calculada como picogramas por 105 células. Embora devido à acção antiproliferativa de albendazole, as células não puderam ser incubadas por mais de 6 horas, foi observada uma redução dependente da dose na concentração de VEGF. Na ausência de MMP-9, à concentração mais elevada de albendazole utilizada (1,0 μΜ), a concentração de VEGF foi reduzida por 64% (Figura 8A) . A estimulação das células com MMP-9 conduziu a um aumento de 44,8% na concentração de VEGF em 6 horas (Figura 8B) . O tratamento com albendazole de células 26 estimuladas com MMP-9 conduziu a uma profunda redução nas concentrações de VEGF; as concentrações de VEGF nas células tratadas com 1 μΜ de albendazole foram reduzidas por 65%. Nestas células e sob as condições descritas, 0,1 μΜ de albendazole bloqueou o excesso de secreção de VEGF induzido por estimulação com MMP-9.

Estes resultados mostram claramente que o albendazole reduz profundamente a secreção de VEGF a partir de células humanas de cancro do ovário SKOV-3 in vitro.

Exemplo Comparativo 3 - Inibição da neovascularização num modelo murino de retinopatia proliferativa A capacidade de albendazole para servir como um potencial inibidor da degeneração macular relacionada com a idade (AMD) foi avaliada num modelo murino bem estabelecido da neovascularização retinal, ROP (retinopatia da prematuridade), relevante para a AMD.

As experiências descritas abaixo foram aprovadas pelo Comité de Ética e Cuidados Animais da UNSW.

Murganhos C57BL/6 no dia 6 pós-nascimento (P6) foram expostos a hiperóxia (75% de oxigénio) durante 4 dias em gaiolas Quantum-Air Maxi-Sealed (Hereford, RU) . Os murganhos PIO foram retornados a normóxia, anestesiados (17 mg/kg de cetamina e 2,5 mg/kg de xilazina) e foram administradas injecções intravitreas de bolus de volume 2 pL, contendo 0,1, 1 ou 10 pg de albendazole em DMSO; apenas DMSO ou apenas lx PBS, utilizando uma agulha biselada de calibre 26 ligada a uma micro-seringa (SGE International, Melbourne, Austrália) . Os murganhos 27 permaneceram em oxigénio ambiente durante mais 7 dias, depois os olhos foram removidos e fixos em 10% de formalina/PBS. Secções transversais em série (50 micrones) foram coradas com hematoxilina e eosina. Os vasos sanguíneos de cada grupo foram contados sob microscópio óptico (400x) e expressos como média ± SEM.

Como mostrado na Figura 9, a hiperóxia-normóxia produziu um aumento de 2-3 vezes na neovascularização retinal. O albendazole inibiu significativamente a angiogénese retinal induzida por hiperóxia, após injecção intra-vítrea única do fármaco. A inibição foi dependente da dose e observada com quantidades tão pequenas quanto 1 ug. O DMSO isoladamente (o veículo de albendazole) não afectou a formação de vasos sanguíneos em murganhos expostos a hiperóxia, com contagens de vasos sanguíneos não diferentes daquelas no grupo de PBS. A análise estatística dos resultados mostrados graficamente na Figura 9 foi realizada utilizando um teste t de Student bilateral com variância desigual (Tabela 1).

Tabela 1: Significado estatístico do tratamento com albendazole DMSO v 10 ug de albendazole P=0,000651889 DMSO v 1 ug de albendazole P=0,000117785 DMSO v 0,1 ug de albendazole P=0,305488779 1 ug v 10 ug de albendazole P=0,654672771 1 ug v 0,1 ug de albendazole P=0,0000853701 28

As secções coradas com hematoxilina e eosina (Figura 10) revelaram que não existia qualquer diferença morfológica detectável entre o grupo injectado apenas com DMSO (Figura 10B) e o grupo injectado com albendazole + DMSO (Figura 10A), à excepção da neovascularização, sugerindo que, no âmbito deste estudo, nenhuma reacção adversa ou tóxica face ao albendazole e/ou o seu veiculo, DMSO.

Exemplo 4 - Composições para tratamento

De acordo com o melhor modo de realizar a invenção aqui proporcionada, são delineadas abaixo composições especificas. O que se segue deve ser interpretado meramente como exemplos ilustrativos de composições e, de forma alguma, como uma limitação do âmbito da presente invenção.

Exemplo 4(A) - Composição para administração parentérica

Uma composição para injecção parentérica pode ser preparada de modo a conter 0,05 mg a 5 g de um composto de fórmula I (tal como albendazole) em 10 mL a 2 litros de 1% de carboximetilcelulose.

De modo semelhante, uma composição para infusão intravenosa pode compreender 250 mL de solução de Ringer estéril e 0,05 mg a 5 g de um composto de fórmula I.

Uma composição adequada para administração por injecção pode também ser preparada por mistura de 1% em peso do composto em 10% em volume de propilenoglicol e água. A solução pode ser esterilizada por filtração. 29

Exemplo 4(B) - Composição para administração oral

Uma composição de um composto de fórmula I na forma de uma cápsula pode ser preparada por enchimento de uma cápsula de gelatina dura de duas partes convencional com 500 mg do composto, na forma pulverizada, 100 mg de lactose, 35 mg de talco e 10 mg de estearato de magnésio.

Exemplo Comparativo 4 (C) - Composição para administração tópica

Uma composição típica para distribuição como um unguento tópico inclui 1,0 g de um composto de fórmula I, conjuntamente com parafina mole branca até 100,0 g, disperso para produzir um produto aveludado, homogéneo.

Exemplo Comparativo 4(D) - Composição de colírio

Uma composição típica para a distribuição como um colírio é delineada abaixo: 0,3 g 0,005 g 0,06 g 100,00 mL.

Composto adequado Hidroxibenzoato de metilo Hidroxibenzoato de propilo Água purificada até

Os hidroxibenzoatos de metilo e propilo são dissolvidos em 70 mL de água purificada a 75 °C e a solução resultante é deixada a arrefecer. O composto é depois adicionado e a solução 30 esterilizada por filtração através de um filtro membranar (0,22 pm de tamanho de poro) e embalado assepticamente em recipientes estéreis.

Referências

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LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS <110> Unisearch Limited <120> Inibição do VEGF <13 0> 682516 <16 0 > 4 <17 0> Patentln versão 3.2 <210> 1 <211> 21 <212> ADN <213> Artificial <220> <223> Sequência Sintética <400> 1 cacataggag agatgagctt c 21 33 <210> 2 <211> 19 <212> ADN <213> Artificial <220> <223> Sequência <400> 2 ccgcctcggc ttgtcacat Sintética 19 <210> 3 <211> 20 <212> ADN <213> Artificial <22 0> <223> Sequência <40 0> 3 cttcctgggc atggagtcct Sintética 20 <210> 4 <211> 20 <212> ADN <213> Artificial <220> <223> Sequência Sintética 34 20 <4 0 0> 4 ggagcaatga tcttgatctt

Lisboa, 8 de Agosto de 2013 35

Claims (7)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de acordo com a Fórmula II para utilização no tratamento ou prevenção de ascite maligna provocada por cancro do ovário: H

   II em que Ri é H, alquilo de cadeia linear ou ramificada, alcenilo, alcenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcenilalquilo, arilo, arilalquilo, -SR7, -SORs, -SO2R9, -SCN, -B' (CH2) nBRio, -C(0)-Rn, -OR12, -COOR13, -N02, -NRi3aCOORi3b, isotiocianato ou -CN, em que R7 a Ri3b são, cada, independentemente H, alquilo de cadeia linear ou ramificada, alcenilo, alcenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcenilalquilo, arilo ou arilalquilo, B e B' são independentemente 0, S, S(0) ou SO2 e n é 1 a 4; e R21 é H, alquilo de cadeia linear ou ramificada, alcenilo, alcenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcenilalquilo, arilo ou arilalquilo.
2. 2. Composto de acordo com a Fórmula III para utilização no tratamento ou prevenção de ascite maligna provocada por cancro do ovário: 1 III em que Ri é H, alquilo de cadeia linear ou ramificada, alcenilo, alcenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcenilalquilo, arilo, arilalquilo, -SR7f -SOR8, -S02R9, -SCN, -B' (CH2) nBR10, -C(0)-Ru, -0R12, -COOR13, -N02, -NRi3aCOORi3b, isotiocianato ou -CN, em que R7 a Ri3b são, cada, independentemente H, alquilo de cadeia linear ou ramificada, alcenilo, alcenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcenilalquilo, arilo ou arilalquilo, B e B' são independentemente 0, S, S(0) ou S02 e n é 1 a 4.
3. 3. Composto de acordo com a Reivindicação 1 ou Reivindicação 2, em que que o composto é albendazole, sulfóxido de albendazole, mebendazole, flubendazole, triclabendazole, oxfenbendazole, luxabendazole, cambendazole, oxibendazole, parbendazole, tiabendazole, ciclobendazole, dribendazole, etibendazole e fenbendazole.
4. 4. Composto de acordo com a Reivindicação 3, em que o composto é albendazole ou um seu metabolito, derivado ou análogo.
5. 5. Composto de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que que o composto é administrado sistemicamente ou regionalmente. 2
6. 6. Composto de acordo com a Reivindicação 5, em que a administração é intracavitária, intravesical, intramuscular, intra-arterial, intravenosa, intra-ocular, subcutânea, tópica ou oral.
7. 7. Composto de acordo com a Reivindicação 6, em que a administração intracavitária é intraperitoneal ou intrapleural. Lisboa, 8 de Agosto de 2013 3