PT1670785E - Sais e polimorfos de um composto de indolinona substituída com pirrole - Google Patents
Sais e polimorfos de um composto de indolinona substituída com pirrole Download PDFInfo
- Publication number
- PT1670785E PT1670785E PT04769435T PT04769435T PT1670785E PT 1670785 E PT1670785 E PT 1670785E PT 04769435 T PT04769435 T PT 04769435T PT 04769435 T PT04769435 T PT 04769435T PT 1670785 E PT1670785 E PT 1670785E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- salt
- cancer
- pyrrole
- fluoro
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 41
- -1 pyrrole-substituted indolinone compound Chemical class 0.000 title description 15
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 31
- CTNPALGJUAXMMC-PMFHANACSA-N 5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-n-[(2s)-2-hydroxy-3-morpholin-4-ylpropyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C([C@@H](O)CNC(=O)C=1C(C)=C(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)NC=1C)N1CCOCC1 CTNPALGJUAXMMC-PMFHANACSA-N 0.000 claims description 25
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 18
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 15
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 15
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 12
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 12
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 11
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000000892 gravimetry Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 4
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 4
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 4
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 4
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 4
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 4
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 3
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 3
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108010007508 Farnesyltranstransferase Proteins 0.000 description 2
- 102000007317 Farnesyltranstransferase Human genes 0.000 description 2
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 2
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 2
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical group C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 2
- 201000003761 Vaginal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 2
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 2
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001343 fallopian tube carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 2
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 2
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 2
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 2
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical class [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000003913 parathyroid carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 201000011294 ureter cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 208000013013 vulvar carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- ZHCXOELPVFPGHI-PZJWPPBQSA-N (2r,3r)-1-[4-[(4-fluoro-2-methylphenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-n,3-dihydroxy-3-methylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1COC1=CC=C(S(=O)(=O)N2[C@H]([C@](C)(O)CCC2)C(=O)NO)C=C1 ZHCXOELPVFPGHI-PZJWPPBQSA-N 0.000 description 1
- KMPLYESDOZJASB-PAHRJMAXSA-N (6s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-hydroxy-6-methoxy-10,13-dimethyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one;(z)-n-carbamoyl-2-ethylbut-2-enamide;6-ethoxy-1,3-benzothiazole-2-sulfonamide Chemical compound CC\C(=C\C)C(=O)NC(N)=O.CCOC1=CC=C2N=C(S(N)(=O)=O)SC2=C1.C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](OC)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 KMPLYESDOZJASB-PAHRJMAXSA-N 0.000 description 1
- PQPBIMIFGPFTNF-FYOMJGPWSA-N (z)-but-2-enedioic acid;5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-n-[(2s)-2-hydroxy-3-morpholin-4-ylpropyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@@H](O)CNC(=O)C=1C(C)=C(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)NC=1C)N1CCOCC1 PQPBIMIFGPFTNF-FYOMJGPWSA-N 0.000 description 1
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 3-[2,4-dimethyl-5-[(z)-(2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-1h-pyrrol-3-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC=CC=C3NC\2=O)=C1C NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 0.000 description 1
- JJSAEDOMTCNEQL-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]-n-hydroxyoxane-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)NC1(C(=O)NO)CCCOC1 JJSAEDOMTCNEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMDUJEUWNLCXSB-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[1-(hydroxyamino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C(C)(C)C(=O)NO)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 NMDUJEUWNLCXSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDCBVHDMAFCHPK-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[1-(hydroxycarbamoyl)cyclobutyl]amino]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C1(C(=O)NO)CCC1 PDCBVHDMAFCHPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WARXYAHFCARUNH-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[4-(hydroxycarbamoyl)oxan-4-yl]amino]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C1(C(=O)NO)CCOCC1 WARXYAHFCARUNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZIGEYGKVJNXSU-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]-n-hydroxyoxolane-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)NC1(C(=O)NO)CCOC1 YZIGEYGKVJNXSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYZMUIMLRBJSRO-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]-n-hydroxyoxane-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)NC1(C(=O)NO)CCOCC1 CYZMUIMLRBJSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108090000644 Angiozyme Proteins 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- 241000589969 Borreliella burgdorferi Species 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- 101100098216 Caenorhabditis elegans rars-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108050005238 Collagenase 3 Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000054 Coronary Restenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010056489 Coronary artery restenosis Diseases 0.000 description 1
- VHHGUBHZBLPTKL-UHFFFAOYSA-N Cp-471358 Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C1(C(=O)NO)CCCC1 VHHGUBHZBLPTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100031547 HLA class II histocompatibility antigen, DO alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 208000019645 Hemorrhagic fever-renal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000866278 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DO alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 102100027998 Macrophage metalloelastase Human genes 0.000 description 1
- 101710187853 Macrophage metalloelastase Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010016165 Matrix Metalloproteinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- RCYDTBANAXYZHE-LBPRGKRZSA-N N-[(2S)-2-hydroxy-3-morpholin-4-ylpropyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound Cc1c[nH]c(C)c1C(=O)NC[C@H](O)CN1CCOCC1 RCYDTBANAXYZHE-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- FTFRZXFNZVCRSK-UHFFFAOYSA-N N4-(3-chloro-4-fluorophenyl)-N6-(1-methyl-4-piperidinyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C1CN(C)CCC1NC1=NC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)C2=N1 FTFRZXFNZVCRSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030411 Neutrophil collagenase Human genes 0.000 description 1
- 101710118230 Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 101150093908 PDGFRB gene Proteins 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 206010063664 Presumed ocular histoplasmosis syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004146 Propane-1,2-diol Substances 0.000 description 1
- 229940127361 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000007135 Retinal Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100028848 Stromelysin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710108792 Stromelysin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100028847 Stromelysin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108050005271 Stromelysin-3 Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 229940047495 celebrex Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000004320 controlled atmosphere Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 108010044165 crotoxin drug combination cardiotoxin Proteins 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 208000008750 humoral hypercalcemia of malignancy Diseases 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007976 iminium ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 108010054353 p21(ras) farnesyl-protein transferase Proteins 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 201000007914 proliferative diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229940124617 receptor tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229950003647 semaxanib Drugs 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
DESCRIÇÃO
"SAIS E POLIMORFOS DE UM COMPOSTO DE INDOLINONA SUBSTITUÍDA COM PIRROLE"
Antecedentes Da Invenção
Esta invenção refere-se às formas de sal e polimórficas de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-3H-indol-3-ilideno)-metil]-N-[(2 S)-2-hidroxi-3-morfolin-ilpropil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida que são úteis no tratamento do crescimento celular anormal, tal como cancro, em mamíferos. Esta invenção também se refere a composições incluindo tais sais. O composto 5-[ (Z)-(5-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-3H-indol-3-ilideno)-metil]-N-[(2 S)-2-hidroxi-3-morfolin-ilpropil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida, mostrado na fórmula estrutural 1 / \
'N H é um potente inibidor oral selectivo do receptor de tirosina cinases (RTK) envolvido em cascatas de sinalização que 1 desencadeiam o crescimento, progressão e sobrevivência do tumor. Estudos in vivo mostraram que este composto tem actividade antitumoral em diversos modelos pré-clinicos de xenoenxerto de cancro sólido e hematopoiético. Este composto, a sua preparação e utilização estão mais descritos na publicação do pedido de patente U.S. N° 2003/0092917, publicado em 15 de Maio de 2003.
Na sua forma base livre, o composto 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-di-hidro-3H-indol-3-ilideno)-metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3- morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida é completamente cristalino, química e enantiomericamente estável, e relativamente não-higroscópico. No entanto, seria vantajoso ter formas de sal tendo propriedades melhoradas, tais como cristalinidade melhorada e/ou menor higroscopicidade, mantendo a estabilidade das propriedades química e enantiomérica.
Sumário Da Invenção
Numa forma de realização, a invenção proporciona um sal de maleato anidro cristalino de 5-[ (Z)- (5-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-3H-indol-3-ilideno)-metil]-N-[(2 S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida de Forma polimórfica 2. A Forma polimórfica 2 é um polimorfo anidro cristalino tendo picos de difracção de raios X de pó (PXRD) característicos a ângulos de difracção (2Θ) de 13,1 e 15,9°. Mais particularmente, a Forma polimórfica 2 tem um padrão PXRD incluindo picos como mostrado na Tabela 1. 2
Tabela 1: PXRD da Forma polimórfica 2 2Θ (°) I/Imax(%) 2Θ (°) I/Imax(%) 7,31 6 19, 52 28 10, 97 35 20,30 28 11,87 26 22,28 46 13, 10 17 22,82 41 14, 63 43 23, 96 34 15,89 100 24,56 67 17,42 39 25, 88 47 18,14 87 27,02 44 18, 98 39
Um perito na técnica avaliará que as posições dos picos (2Θ) mostrarão alguma variabilidade entre aparelhos, tipicamente tanto quanto 0,1°. Além disso, um perito na técnica avaliará que as intensidades relativas dos picos mostrarão a variabilidade entre aparelhos bem como a variabilidade devida ao grau de cristalinidade, orientação preferida, superfície de amostra preparada e outros factores conhecidos para os peritos na técnica e devem ser tomados apenas como medidas qualitativas.
Ainda mais particularmente, a Forma polimórfica 2 tem um padrão PXRD essencialmente o mesmo que o mostrado na Figura 2, em que "essencialmente o mesmo" envolve posição do pico típico e variabilidade da intensidade, como discutido acima.
Num aspecto desta forma de realização, a forma polimórfica é substancialmente pura. Um sal "substancialmente puro" da Forma polimórfica 2 inclui menos que 10%, de um modo preferido menos que 5%, de um modo preferido menos que 3%, de um modo preferido 3 menos que 1% em peso da Forma polimórfica 1 ou de qualquer outra forma polimórfica.
Noutra forma de realização, a invenção proporciona um sal de maleato anidro cristalino de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-3H-indol-3-ilideno)-metil]-N-[(2 S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida tendo um padrão de difracção de raios X de pó compreendendo picos a ângulos de difracção (2Θ) essencialmente o mesmo como mostrado na Figura 2, em que "essencialmente o mesmo" é como definido acima. Noutra forma de realização, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo o sal de qualquer das formas de realização anteriores. Noutra forma de realização, a invenção proporciona uma cápsula compreendendo qualquer das composições farmacêuticas da invenção. Em aspectos particulares desta forma de realização, a cápsula compreende desde 5 a 75 mg, de um modo preferido, desde 10 a 25 mg, de base livre equivalente do sal de 5— [ (Z) — (5 — fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-3H-indol-3-ilideno)-metil]-N-[(2 S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida.
Noutra forma de realização, a invenção proporciona o sal da invenção para utilizar para tratar cancro num mamífero, incluindo um humano.
Noutra forma de realização, a invenção proporciona a utilização do sal da invenção na produção de um medicamento para tratar cancro num mamífero, incluindo um humano. 4
Num aspecto particular de qualquer das formas de realização anteriores, o sal da invenção pode ser administrado com um ou mais agentes antitumorais, agentes anti-angiogénese, inibidores de transdução de sinal ou agentes antiproliferativos. A invenção também se refere ao sal da invenção para utilização no tratamento do crescimento celular anormal num mamifero, incluindo um humano, numa quantidade que é eficaz para tratar o crescimento celular anormal. Numa forma de realização desta utilização, o crescimento celular anormal é cancro, incluindo, mas não limitado a cancro do pulmão, cancro do osso, cancro pancreático, cancro de pele, cancro da cabeça ou pescoço, melanoma cutâneo ou intra-ocular, cancro uterino, cancro do ovário, cancro rectal, cancro da região anal, cancro do estômago, cancro do cólon, cancro de mama, cancro uterino, carcinoma das trompas de Falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma de cérvix, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva,
Doença de Hodgkin, cancro do esófago, cancro do intestino delgado, cancro do sistema endócrino, cancro da glândula tiróide, cancro da glândula paratiróide, cancro da glândula supra-renal, sarcoma de tecido mole, cancro da uretra, cancro do pénis, cancro da próstata, leucemia crónica ou aguda, linfomas linfociticos, cancro da bexiga, cancro do rim ou uréter, carcinoma de célula renal, carcinoma da pélvis renal, neoplasma do sistema nervoso central (SNC), linfoma do SNC primário, tumores de eixo espinal, glioma do tronco cerebral, adenoma pituitário ou uma combinação de um ou mais dos cancros anteriores. Noutra forma de realização do referido método, o referido crescimento celular anormal é uma doença proliferativa benigna, incluindo, mas não limitado a, psoríase, hipertrofia prostática benigna ou restenose. 5
Esta invenção também se refere ao sal da invenção para utilização no tratamento do crescimento celular anormal num mamifero em que o referido sal é administrado em combinação com um agente antitumoral seleccionado do grupo consistindo em inibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos de intercalação, inibidores do factor de crescimento, inibidores do ciclo celular, enzimas, inibidores de topoisomerase, modificadores de resposta biológica, anticorpos, citotóxicos, anti-hormonas e antiandrogénios.
Esta invenção também se refere a uma composição farmacêutica para o tratamento do crescimento celular anormal num mamifero, incluindo um humano, compreendendo uma quantidade do sal da invenção que é eficaz no tratamento do crescimento celular anormal e um veiculo farmaceuticamente aceitável. Numa forma de realização da referida composição, o referido crescimento celular anormal é cancro, incluindo, mas não limitado a, cancro do pulmão, cancro do osso, cancro pancreático, cancro de pele, cancro da cabeça ou pescoço, melanoma cutâneo ou intra-ocular, cancro uterino, cancro do ovário, cancro rectal, cancro da região anal, cancro do estômago, cancro do cólon, cancro de mama, cancro uterino, carcinoma das trompas de Falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma da cérvix, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva,
Doença de Hodgkin, cancro do esófago, cancro do intestino delgado, cancro do sistema endócrino, cancro da glândula tiróide, cancro da glândula paratiróide, cancro da glândula supra-renal, sarcoma de tecido mole, cancro da uretra, cancro do pénis, cancro da próstata, leucemia crónica ou aguda, linfomas linfociticos, cancro da bexiga, cancro do rim ou uréter, carcinoma de célula renal, carcinoma da pélvis renal, neoplasma do sistema nervoso central (SNC), linfoma do SNC primário, 6 tumores de eixo espinal, glioma do tronco cerebral, adenoma pituitário ou uma combinação de um ou mais dos cancros anteriores. Noutra forma de realização da referida composição farmacêutica, o referido crescimento celular anormal é uma doença proliferativa benigna, incluindo, mas não limitado a, psoriase, hipertrofia prostática benigna ou restenose. A invenção também se refere a uma composição farmacêutica para o tratamento do crescimento celular anormal num mamífero, incluindo um humano a qual compreende uma quantidade do sal da invenção, que é eficaz no tratamento do crescimento celular anormal em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável e um agente antitumoral seleccionado do grupo consistindo em inibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos de intercalação, inibidores do factor de crescimento, inibidores do ciclo celular, enzimas, inibidores de topoisomerase, modificadores de resposta biológica, anti-hormonas e antiandrogénios.
Esta invenção também se refere ao sal da invenção para utilização no tratamento de um distúrbio associado com angiogénese num mamífero, incluindo um humano. Tais distúrbios incluem tumores cancerígenos, tal como melanoma; distúrbios oculares, tais como degeneração macular relacionada com a idade, síndrome presumida de histoplasmose ocular e neovascularização retinal da retinopatia diabética proliferativa; artrite reumatóide; distúrbios de perda de osso, tais como osteoporose, doença de Paget, hipercalcemia humoral da malignidade, hipercalcemia de tumores metastáticos para osso e osteoporose induzida por tratamento com glucocorticóide; restenose coronária; e determinadas infecções microbianas incluindo as associadas com microbianos patogénicos seleccionados de 7 adenovírus, hantavirose, Borrelia burgdorferi, Yersinia Spp., Bordetella pertussis e Streptococcus grupo A.
Esta invenção também se refere a uma composição farmacêutica para utilização no tratamento do crescimento celular anormal num mamífero, a qual compreende uma quantidade do sal da invenção e uma quantidade de uma ou mais substâncias selecionadas de agentes anti-angiogénese, inibidores de transdução de sinal e agentes antiproliferativos, cujas quantidades são eficazes, em conjunto, no tratamento do referido crescimento celular anormal.
Agentes de anti-angiogénese, tais como inibidores MMP-2 (matriz-metaloproteinase 2), inibidores MMP-9 (matriz-metaloproteinase 9) e inibidores COX-II (ciclooxigenase 11), podem ser utilizados em conjunto com o sal da invenção nos métodos e composições farmacêuticas aqui descritas. Exemplos de inibidores de COX-II úteis incluem CELEBREX® (alecoxib), valdecoxib e rofecoxib. Exemplos de inibidores de matriz de metaloproteinase úteis são descritos nos documentos WO 96/33172 (publicado em 24 de Outubro de 1996), WO 96/27583 (publicado em 7 de Março de 1996), Pedido de Patente Europeia N° 97304971.1 (apresentado em 8 de Julho de 1997), Pedido de Patente Europeia N° 99308617.2 (apresentado em 29 de Outubro de 1999), WO 98/07697 (publicado em 26 de Fevereiro de 1998), WO 98/03516 (publicado em 29 de Janeiro de 1998), WO 98/34918 (publicado em 13 de Agosto de 1998), WO 98/34915 (publicado em 13 de Agosto de 1998), WO 98/33768 (publicado em 6 de Agosto de 1998), WO 98/30566 (publicado em 16 de Julho de 1998), Publicação de Patente Europeia N° 606046 (publicado em 13 de Julho de 1994), Publicação de Patente Europeia N° 931788 (publicado em 28 de
Julho de 1999), WO 90/05719 (publicado em 31 de Maio de 1990), 8 WO 99/52910 (publicado em 21 de Outubro de 1999), WO 99/52889 (publicado em 21 de Outubro de 1999), WO 99/29667 (publicado em 17 de Junho de 1999), Pedido de Patente Internacional PCT N° PCT/IB98/01113 (apresentado em 21 de Julho de 1998), Pedido de Patente Europeia N° 99302232.1 (apresentado em 25 de Março de 1999), Pedido de Patente da Grã Bretanha N° 9912961.1 (apresentado em 3 de Junho de 1999), Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos N° 60/148464 (pedido em 12 de Agosto de 1999), Patente dos Estados Unidos N° 5863949 (concedida em 26 de Janeiro de 1999), Patente dos Estados Unidos N° 5861510 (concedida em 19 de Janeiro de 1999) e Publicação de Patente Europeia N° 780386 (publicado em 25 de Junho de 1997) . Os inibidores de MMP-2 e de MMP-9 preferidos são aqueles que têm pouca ou nenhuma actividade inibidora MMP-1. Os mais preferidos, são aqueles que inibem seletivamente MMP-2 e/ou MMP-9 relativamente a outra matriz-metaloproteinases (i. e. MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 e MMP-13).
Alguns exemplos específicos de inibidores de MMP úteis em combinação com os compostos da presente invenção são AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 e os compostos enumerados na seguinte lista: Ácido 3-[[4-(4 — fluoro-fenoxi)-benzenossulfonil]- (1- hidroxicarbamoil-ciclopentil)-amino]-propiónico;
Hidroxiamida do ácido 3-exo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-benzenossulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico;
Hidroxiamida do ácido (2R, 3R) [ 1-[4-(2-cloro-4-fluoro- benziloxi)-benzenossulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico;
Hidroxiamida do ácido 4-[4-(4-fluoro-fenoxi)- 9 benzenossulfon-ilamino]-tetra-hidro-pirano-4-carboxílico; Ácido 3-[[4-(4 — fluoro-fenoxi)-benzenossulfonil]- (1- hidroxicarbamoil-ciclobutil)-amino]-propiónico;
Hidroxiamida do ácido 4-[4-(4-cloro-fenoxi)-benzenossulf onil amino ]-tetra-hidro-pirano-4-carboxílico;
Hidroxiamida do ácido 3-[4-(4-cloro-fenoxi)- benzenossulfonilamino]-tetra-hidro-pirano-3-carboxilico;
Hidroxiamida do ácido (2R , 3R) 1-[4-(4-fluoro-2-metil- benziloxi)-benzenossulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico; Ácido 3- [ [4- (4-fluoro-fenoxi)-benzenossulfonil]-(1- hidroxicarbamoil-l-metil-etil)-amino]-propiónico; Ácido 3-[[4- (4-fluoro-fenoxi)-benzenossulfonil]- (4- hidroxicarbamoil-tetra-hidro-pirano-4-il)-amino]-propiónico;
Hidroxiamida do ácido 3-exo-3-[4-(4-cloro-fenoxi)-benzenossulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxilico;
Hidroxiamida do ácido 3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-benzenossulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; e
Hidroxiamida do ácido 3-[4-(4-fluoro-fenoxi)- benzenossulfonilamino]-tetra-hidro-furano-3-carboxilico; e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e profármacos dos referidos compostos. 0 sal da invenção pode também ser utilizado em combinação com inibidores de transdução de sinal, tais como agentes que podem inibir respostas de EGFR (receptor do factor de crescimento epidérmico), tais como anticorpos EGFR, anticorpos EGF e moléculas que são inibidores EGFR; inibidores VEGF (factor de crescimento endotelial vascular); e inibidores de receptores erbB2, tais como moléculas orgânicas ou anticorpos que se ligam 10 ao receptor erbB2, por exemplo, HERCEPTIN® (Genentech, Inc. de South San Francisco, Califórnia, EUA).
Os inibidores EGFR são descritos em, por exemplo, documentos WO 95/19970 (publicado em 27 de Julho de 1995), WO 98/14451 (publicado em 9 de Abril de 1998), WO 98/02434 (publicado em 22 de Janeiro de 1998) e Patente U.S. N° 5747498 (concedida em 5 de Maio de 1998) . Os agentes inibidores EGFR incluem, mas não estão limitados a, anticorpos monoclonais C225 e Mab anti-EGFR 22 (ImClone Systems Incorporated de Nova Iorque, Nova Iorque, EUA), os compostos ZD-1839 (AstraZeneca) , BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. de Annandale, New
Jersey, EUA) e OLX-103 (Merck & Co. de Whitehouse Station, New Jersey, EUA), VRCTC-310 (Ventech Research) e toxina de fusão EGF (Seragen Inc. de Hopkinton, Massachusettes).
Os inibidores de VEGF, por exemplo SU-5416 e SU-6668 (Sugen Inc. de South San Francisco, Califórnia, USA) também podem ser combinados com o sal da invenção. Os inibidores VEGF são descritos em, por exemplo, no documento WO 99/24440 (publicado em 20 de Maio de 1999), Pedido de Patente Internacional PCT N° PCT/1B99/007 97 (apresentado em 3 de Maio de 25 1999), nos documentos WO 95/21613 (publicado em 17 de Agosto de 1995), WO 99/61422 (publicado em 2 de Dezembro de 1999), Patente dos Estados Unidos N° 5834504 (concedida em 10 de Novembro de 1998), WO 98/50356 (publicado em 12 de Novembro de 1998), Patente dos Estados Unidos N° 5883113 concedida em 16 de Março de 1999), Patente dos Estados Unidos N° 5886020 (concedida em 23 de Março de 1999), Patente dos Estados Unidos N° 5792783 (concedida em 11 de Agosto de 1998), documento WO 99/10349 (publicado em 4 de Março de 1999), documento WO 97/32856 (publicado em 12 de Setembro de 1997), documento WO 97/22596 (publicado em 26 de Junho 11 de 1997), documento WO 98/54093 (publicado em 3 de Dezembro de 1998), documento WO 98/02438 (publicado em 22 de Janeiro de 1998), documento WO 99/16755 (publicado em 8 de Abril de 1999) e documento WO 98/02437 (publicado em 22 de Janeiro de 1998). Outros exemplos de alguns inibidores VEGF específicos são IM862 (Cytran Inc. of Kirkland, Washington, EUA); anticorpo monoclonal anti-VEGF de Genentech, Inc. de South San Francisco Sul, Califórnia; e angiozima, uma ribozima sintética de Ribozima (Boulder, Colorado) e Chiron (Emeryville, Califórnia).
Os inibidores de receptor erbB2, tal como GW-282974 (Glaxo Wellcome plc) e os anticorpos monoclonais AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. de The Woodlands, Texas, EUA) e 2B-1 (Chiron), podem ser administrados em combinação com o sal da invenção. Tais inibidores erbB2 incluem aqueles descritos nos documentos WO 98/02434 (publicado em 22 de Janeiro de 1998), documento WO 99/35146 (publicado em 15 de Julho de 1999) , documento WO 99/35132 (publicado em 15 de Julho de 1999), documento WO 98/02437 (publicado em 22 de Janeiro de 1998), documento WO 97/13760 (publicado em 17 de Abril de 1997), documento WO 95/19970 (publicado em 27 de Julho de 1995), Patente dos Estados Unidos N° 5587458 (concedida em 24 de Dezembro de 1996), e Patente os Estados Unidos N° 5877305 (concedida em 2 de Março de 1999). Os inibidores de receptor ErbB2 úteis na presente invenção são também descritos nos documentos de Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos N° 60/117341, apresentado em 27 de Janeiro de 1999 e Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos N° 60/117346, apresentado em 27 de Janeiro de 1999.
Outros agentes antiproliferativos que podem ser utilizados com o sal da invenção incluem inibidores da enzima da proteína 12 farnesil transferase e inibidores do receptor de tirosina cinase PDGFr, incluindo os compostos divulgados e reivindicados nos seguintes Pedidos de Patente dos Estados Unidos: 09/221946 (apresentado em 28 de Dezembro de 1998); 09/454058 (apresentado em 2 de Dezembro de 1999) ; 09/501163 (apresentado em 9 de Fevereiro de 2000); 09/539930 (apresentado em 31 de Março de 2000); 09/202796 (apresentado em 22 de Maio de 1997); 09/384339 (apresentado em 26 de Agosto de 1999); e 09/383755 (apresentado em 26 de Agosto de 1999); e os compostos divulgados e reivindicados nos seguintes Pedidos de Patente provisórios dos Estados Unidos N° 60/168207 (pedido em 30 de Novembro de 1999); N° 60/170119 (apresentado em 10 de Dezembro de 1999); N° 60/177718 (apresentado em 21 de Janeiro de 2000); N° 60/168217 (apresentado em 30 de Novembro de 1999) , e N° 60/200834 (apresentado em 1 de Maio de 2000) . O sal da invenção pode também ser utilizado com outros agentes úteis no tratamento do crescimento celular anormal ou cancro, incluindo, mas não limitado para, agentes capazes de aumentar as respostas imunes antitumorais, tais como anticorpos CTLA4 (antigénio 4 do linfócito citotóxico), e outros agentes capazes de bloquear CTLA4; e agentes antiproliferativos, tais como outros inibidores da proteína farnesil transferase, por exemplo, os inibidores da proteína farnesil transferase descritos nas referências citadas na secção "Antecedentes", supra. Os anticorpos CTLA4 específicos que podem ser utilizados na presente invenção incluem aqueles descritos no Pedido Provisório de Patente dos Estados Unidos N° 60/113647 (apresentado em 23 de Dezembro de 1998). O termo "tratar", como aqui utilizado, a menos que indicado de outra forma, significa reverter, aliviar, inibir o progresso 13 ou prevenir o distúrbio ou estado para a qual tal termo se aplica, ou um ou mais sintomas de tal distúrbio ou estado. 0 termo "tratamento", como aqui utilizado, a menos que indicado de outra forma, refere-se para o acto de tratar, como "tratar" é definido imediatamente acima.
Breve Descrição Dos Desenhos A Figura 1 mostra um padrão de difracção de raio-X de pó de um sal maleato de 5-[ (Z)- (5-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-3H-indol-3-ilideno)-metil]-N-[(2 S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida, Forma polimórfica 1. A Figura 2 mostra um padrão de difracção de raio-X de pó de um sal maleato de 5-[ (Z)- (5-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-3H-indol-3-ilideno)-metil]-N-[(2 S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida, Forma polimórfica 2. A Figura 3A mostra um padrão de difracção de raio-X de pó de um sal maleato de 5-[ (Z)- (5-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-3H-indol-3-ilideno)-metil]-N-[(2 S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida, incluindo a
Forma polimórfica 3 numa mistura polimórfica. A Figura 3B mostra um padrão de difracção de raio-X de pó submetido a desconvolução de um sal maleato de 5-[ (Z)- (5-fluoro- 2- oxo-l,2-di-hidro-3H-indol-3-ilideno)-metil]-N-[(2 S)-2-hidroxi- 3- morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida,
Forma polimórfica 3. 14 A Figura 4 mostra um padrão de difracção de raio-X de pó de um sal maleato de 5-[ (Z)- (5-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-3H-indol-3-ilideno)-metil]-N-[ (2 S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida, Forma polimórfica 4. A Figura 5 mostra um padrão de difracção de raio-X de pó de um sal maleato de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-3H-indol-3-ilideno)-metil]-N-[(2 S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida, Forma polimórfica 5. A Figura 6A mostra um padrão de difracção de raio-X de pó de um sal maleato de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-3H-indol-3-ilideno)-metil]-N-[(2 S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida, incluindo a
Forma polimórfica 6 numa mistura polimórfica. A Figura 6B mostra um padrão de difracção de raio-X de pó submetido a desconvolução de um sal maleato de 5-[ (Z)-(5-fluoro- 2- oxo-l,2-di-hidro-3H-indol-3-ilideno)-metil]-N-[(2 S)-2-hidroxi- 3- morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida,
Forma polimórfica 6. A Figura 7 mostra um padrão de difracção de raio-X de pó de um sal maleato de 5-[ (Z)- (5-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-3H-indol-3-ilideno)-metil]-N-[(2 S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida, Forma polimórfica 7. A Figura 8 mostra as fórmulas estruturais de 5— [ (Z) — (5 — fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-3H-indol-3-ilideno)-metil]-N-[(2 S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida e a abundância relativa de três metabolitos em plasma de macaco. 15 A Figura 9 mostra as fórmulas estruturais de 5 — [ (Z) — (5 — fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-3H-indol-3-ilideno)-metil]-N-[(2 S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida e a abundância relativa de vários metabolitos em urina humana. A Figura 10A mostra um varrimento de gravimetria de sorção de mistura dinâmica (DMSG) para um primeiro sal cloridrato de 5 - [ (Z)- (5-fluoro-2-oxo-1,2-di-hidro-3H-indol-3-ilideno)-metil]-N-[ (2 S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida. A Figura 10B mostra um varrimento de gravimetria de sorção de mistura dinâmica (DMSG) para um segundo sal cloridrato de 5 - [ (Z)- (5-fluoro-2-oxo-1,2-di-hidro-3H-indol-3-ilideno)-metil]-N-[(2 S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida. A Figura 11 mostra um varrimento de gravimetria de sorção de mistura dinâmica (DMSG) para um sal L-malato de 5— [ (Z) — (5 — fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-3H-indol-3-ilideno)-metil]-N-[(2 S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida. A Figura 12 mostra um varrimento de gravimetria de sorção de mistura dinâmica (DMSG) para um sal maleato de 5—[ (Z) — (5 — fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-3H-indol-3-ilideno)-metil]-N-[(2 S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida. 16 A Figura 13 mostra um varrimento de gravimetria de sorção de mistura dinâmica (OMSG) para um sal L-tartarato de 5—[ (Z)- (5-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-3H-indol-3-ilideno)-metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida. A Figura 14 mostra um varrimento de gravimetria de sorção de mistura dinâmica (DMSG) para um sal tosilato de 5— [ (Z) — (5 — fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-3H-indol-3-ilideno)-metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida. A Figura 15 mostra um varrimento de gravimetria de sorção de mistura dinâmica (DMSG) para um sal mandelato de 5— [ (Z) — (5 — fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-3H-indol-3-ilideno)-metil]-N-[(2 S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida. A Figura 16 um varrimento de gravimetria de sorção de mistura dinâmica (DMSG) para um sal malonato de 5—[(Z) — (5 — fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-3H-indol-3-ilideno)-metil]-N-[(2 S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida.
Descrição Detalhada Da Invenção 0 composto 5-[ (Z)- (5-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-3H-indol-3-ilideno)-metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida pode ser preparado de acordo com métodos descritos na Patente U.S. N° 6573293 e no Pedido de
Publicação de Patente U.S. N° 2003/0092917, publicado em 15 de 17
Maio de 2003.
Os sais de 5-[ (Z)- (5-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-3H-indol-3-ilideno)-metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida a são rapidamente preparados tratando o composto de base livre com uma quantidade substancialmente equivalente do mineral escolhido ou ácido orgânico num meio solvente aquoso ou num solvente orgânico adequado, tal como metanol ou etanol. Após cuidadosa evaporação do solvente, o sal sólido desejado é rapidamente obtido. O sal ácido desejado pode também ser precipitado de uma solução da base livre num solvente orgânico por adição de um mineral apropriado ou ácido orgânico à solução. O sal maleato 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-3H-indol-3-ilideno)-metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida pode ser produzido com boa cristalinidade utilizando, por exemplo, evaporação à temperatura ambiente em etanol ou acetonitrilo/água (1:1), evaporação a quente em metanol/acetato de etilo, submersão em etanol/hexano, evaporação lenta à temperatura ambiente em isopropanol ou suspensão à temperatura ambiente em acetonitrilo ou isopropanol, apenas para nomear alguns métodos e sistemas de solvente aceitáveis. Foi observado que as amostras de razoável ou pobre cristalinidade foram produzidas utilizando evaporação à temperatura ambiente em água, acetonitrilo, isopropanol, isopropanol/água (1:1) e metanol; suspensão à temperatura ambiente em acetonitrilo e isopropanol; e submersão em etanol/hexano. O sal cloridrato de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-3H-indol-3-ilideno)-metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3-morfolin-4- 18 ilpropil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida pode ser produzido com cristalinidade boa por destilação de acetonitrilo/etanol/água.
Foram identificadas e caracterizadas sete formas polimórficas do sal maleato de 5-[ (Z)- (5-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-3H-indol-3-ilideno)-metil]-N-[(2 S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida. Os Padrões de PXRD para estas formas, denominadas Formas 1 até 7, são mostrados nas Figuras 1 até 7. A Forma Polimórfica 1 pode ser produzida por arrefecimento desde 80 °C a 5 °C em ciclopentanona ou nitrobenzeno. O espectro infravermelho (600 cm-1 a 4000 cm-1) da Forma polimórfica 1 (tabela de picos) é mostrado na Tabela 2 e o padrão de PXRD na Figura 1. A análise por DSC e TGA mostra que esta forma se funde com um pico de ponto de fusão de 220 °C e começo de ponto de fusão a 215 °C; à medida que a amostra se funde, ocorre uma perda simultânea de peso de TGA. A decomposição total começa a 315 °C.
Tabela 2: Forma 1, Picos de Infravermelhos λ (cm-1) Transmitância (%) i—1 << 6 o Transmitância (%) λ (cm'1) Transmitância (%) 3314,7 31 1479, 4 6 1021,3 70 3158,4 42 1465,9 14 1002,0 79 3119,9 49 1454,3 10 979, 8 57 3099,6 50 1445,6 8 956, 7 83 3056,2 54 1412,9 54 935,5 76 19 (continuação) λ (cm'1) Transmitância (%) λ (cm-1) Transmitância (%) λ (cm-1) Transmitância (%) 3024,4 54 1387,8 43 922, 9 69 2954,0 4 1377,2 37 917,1 70 2924,1 1 1359,8 25 902,7 83 2869,1 10 1323,2 6 887,3 74 2854,6 5 1302,9 36 878, 6 73 2768,8 71 1294,2 47 866, 0 23 2725,4 72 1280,7 27 808,2 35 2706,1 71 1261,4 18 800,5 42 2641,5 73 1235,4 30 780,2 53 2415,8 72 1213,2 43 773, 5 53 1996,3 76 1196,8 11 759, 0 70 1835,3 79 1169,8 38 731,0 67 1724,4 80 1154,4 20 725,2 72 1684,8 63 1135,1 31 698,2 76 1657,8 10 1112,9 53 668,3 23 1630,8 9 1099,4 39 650,0 62 1602,8 34 1077,2 51 626, 9 61 1570,1 11 1065,7 52 605, 6 57 1556,6 4 1058,0 38 1498,7 19 1037,7 37 A forma polimórfica 2 pode ser produzida por arrefecimento desde 80 °C a 5 °C de um modo preferido num solvente polar, de um modo preferido arrefecido lentamente (e. g., 0,6 °C/min) e utilizando de um modo preferido um tempo de reacção longo (e. g., 48 horas). O espectro de infravermelho (600 cm-1 até 20 4000 cm-1) da Forma polimórfica 2 (tabela de picos) é mostrado na Tabela 3 e o padrão de PXRD na Figura 2. A análise por DSC e TGA mostra que esta forma funde com um pico de ponto de fusão de 224 °C e começo do ponto de fusão de 221 °C.
Tabela 3: Forma 2, Picos de Infravermelhos λ Transmitância λ Transmitância λ Transmitância (cm-1) (%) (cm-1) (%) (cm-1) (%) 3313,7 34 1445,6 16 1021,3 63 3171,0 41 1428,3 40 979, 8 54 3119,9 48 1412,9 52 955,7 79 3053,3 51 1386, 8 43 935, 5 72 3023,4 51 1377,2 40 925, 8 71 2954,9 11 1359,8 32 921,0 70 2925,0 5 1322,2 14 913, 3 65 2869,1 18 1302,9 39 902,7 80 2854,6 13 1294,2 46 887,3 72 2806,4 62 1278,8 33 877, 6 71 2704,2 68 1260,5 24 865, 1 28 2641,5 69 1234,4 35 813, 0 43 2416,8 69 1213,2 45 807,2 43 1835,3 78 1196,8 20 780,2 55 1824,7 80 1168,9 40 773, 5 55 1685,8 62 1157,3 31 749, 3 70 1657,8 20 1135,1 34 731,0 64 1630,8 18 1112,0 51 724,3 68 1574,9 21 1098,5 40 698,2 74 1556,6 11 1095,6 41 668,3 31 21 (continuação) λ (cm-1) Transmitância (%) λ (cm-1) Transmitância (%) λ (cm-1) Transmitância (%) 1497,7 25 1077,2 48 651,0 62 1480,4 15 1065,7 51 629,6 63 1464,0 19 1058,0 40 60 6,6 62 1454,3 16 1037,7 39
As misturas das formas polimórficas 1 e 2 podem ser produzidas em etanol e solventes de THF/água. A Forma Polimórfica 3 pode ser produzida por arrefecimento desde 80 °C a 5 °C em água. As tentativas para produzir a forma polimórfica 3 resultaram em misturas com as formas 2 ou 5. A Figura 3A mostra um padrão típico de PXRD e a Figura 3B mostra o padrão submetido à desconvolução, para mostrar um padrão calculado da Forma polimórfica 3 pura. A Forma Polimórfica 3 pode ser um hidrato; no entanto, isto não foi confirmado. A Forma Polimórfica 4 pode ser produzida por arrefecimento desde 80 °C a 5 °C e em 4-metil-morfolina ou trietilamina.
A Forma Polimórfica 5 pode ser produzida por arrefecimento desde 80 °C a 5 °C de um modo preferido em solventes polares, de um modo preferido numa taxa de arrefecimento rápida (p.e., 300 °C/min) e tempo de envelhecimento curto (e. g., 1 hora). A
Forma Polimórfica 6 pode ser produzida por arrefecimento desde 80 °C a 5 °C numa variedade de solventes incluindo ésteres, cetonas, álcoois, alcanos e aminas, utilizando de um modo preferido uma taxa de envelhecimento rápida (e. g., 300 °C/min) 22 e um tempo de reacção curto (por exemplo, 1 hora). As tentativas para produzir a Forma polimórfica 6 resultaram em misturas com as formas 2 ou 5. A Figura 6A mostra um padrão tipico de PXRD e a Figura 6B mostra o padrão submetido a desconvolução para mostrar um padrão calculado da Forma polimórfica 6 pura. A Forma Polimórfica 7 pode ser produzida por arrefecimento desde 80 °C a 5 °C e em propano-1,2-diol. A Forma Polimórfica 7 pode ser um solvato; no entanto, isto não foi confirmado.
As Formas polimórficas 3-7 não são estáveis e convertem-se com o passar do tempo à Forma polimórfica 2.
As composições farmacêuticas da invenção podem, por exemplo, estar numa forma adequada para administração oral como um comprimido, cápsula, pilula, pó, formulações de libertação controlada, solução, suspensão, para injeção parentérica como uma solução estéril, suspensão ou emulsão, para administração tópica como uma pomada ou creme ou para administração rectal como um supositório. A composição farmacêutica pode estar em formas de dosagem unitárias adequadas para administração única de dosagens precisas. A composição farmacêutica incluirá um veiculo ou excipiente farmacêutico convencional e um composto de acordo com a invenção como um ingrediente activo. Além disso, pode incluir outros agentes medicinais ou farmacêuticos, veículos, ajudantes, etc.
Os exemplos de formas de administração parentérica incluem soluções ou suspensões de compostos activos em soluções aquosas estéreis, por exemplo, propilenoglicol aquoso ou soluções de dextrose. Se desejado, tais formas de dosagem podem ser adequadamente tamponadas. 23
Veículos farmacêuticos adequados incluem diluentes ou materiais de enchimento inertes, água e vários solventes orgânicos. As composições farmacêuticas podem, se desejado, conter ingredientes adicionais tais como aromatizantes, aglutinantes, excipientes e semelhantes. Assim para administração oral, comprimidos contendo vários excipientes, tal como ácido cítrico, podem ser empregues em conjunto com vários desintegrantes, tais como amido, ácido algínico e certos silicatos complexos e com agentes aglutinantes, tais como sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio e talco são frequentemente úteis para o propósito de fazer comprimidos. Podem também ser empregues composições sólidas de um tipo semelhante em cápsulas de gelatina cheias macias e duras. Os materiais preferidos, para esse fim, incluem lactose ou açúcar do leite e polietilenoglicóis de elevado peso molecular. Quando são desejadas suspensões aquosas ou elixires para administração oral, ali o composto activo pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou aromatizantes, matérias corantes ou corantes e, se desejado, agentes emulsionantes ou agentes de suspensão, em conjunto com diluentes tais como água, etanol, propilenoglicol, glicerina ou suas combinações.
Os métodos preferidos de formular composições farmacêuticas da invenção são descritos no Pedido de Patente Provisório U.S. N° 60/421133 apresentado em 10 de Setembro de 2002.
Os métodos de preparar várias composições farmacêuticas com uma quantidade específica de composto activo são conhecidos, ou serão evidentes, para os peritos desta técnica. Para exemplos, 24 ver Remington's Pharmaceutical Science/ Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15 Edição (1975).
Exemplos
Os exemplos e preparações proporcionadas abaixo ilustram e exemplificam ainda aspectos particulares das formas de realização da invenção. Tem de ser entendido que o âmbito da presente invenção não é de qualquer forma limitado pelo âmbito dos seguintes exemplos. Métodos e Materiais
Calorimetria Diferencial de Varrimento (DSC): as medições de DSC foram realizadas com um calorimetro diferencial de varrimento TA Instruments modelo 2920, com um controlador "Thermal Analyst 5000". As amostras variaram de peso desde 0,4 a 2 mg. As amostras foram colocadas em cadinhos de alumínio frisados e aquecidas a uma taxa de 10 °C/min até 320 °C. Foi utilizado azoto seco como gás de purga.
Difracção de raio-X de pó (PXRD) : os dados de PXRD para as
Figuras 1 e 2 e nos exemplos seguintes, foram recolhidos
utilizando um Sistema de Difracção Avançado Scintag X2 or X". O sistema utilizou uma fonte de raio-X de cobre mantida a 45 kV e 40 mA para proporcionar a emissão de CuKal a 1,5406 Â (0,15406 nm) e um detector de Peltier de estado sólido refrigerado. A abertura do feixe foi controlada utilizando um tubo de divergência e fendas antidifusoras de 2 e 4 mm e detector de fendas antidifusoras e fendas receptoras de 0,5 e 25 0,3 mm de largura. Os dados foram normalmente recolhidos de 2o a 40° dois-teta (2Θ) utilizando uma etapa de varrimento de 0,03°/ponto e um 1 s/tempo de contagem de ponto. No Scintag, para conter as amostras foram utilizados cadinhos redondos de amostra de enchimento superior em aço inoxidável com inserção em bandeja de alumínio de 12 mm ou 9 mm ou numa placa de quartzo. Como necessário, as amostras foram moídas à mão com um almofariz e pilão antes da análise. Os dados de intensidade na Tabela 1 foram grosseiramente corrigidos para o fundo subtraindo as contagens aproximadas das contagens por segundo de fundo cada ponto.
Os dados de PXRD para as Figuras 3-7 foram recolhidos utilizando um aparelho de rastreio de PXRD de elevada capacidade. As placas foram montadas num difractómetro Bruker GADDS equipado com um detector de área Hi-Star. A recolha dos dados foi realizada à temperatura ambiente utilizando radiação monocromada CuKa na região de 2Θ de 3 a 42°. O padrão de difracção de cada poço foi recolhido em intervalos dois teta (3<2Θ^21° para a primeira estrutura e 19^20^42° para a segunda estrutura) com um tempo de exposição de 75 s para cada estrutura. O material veículo utilizado durante a análise PXRD era transparente a raios-X e apenas contribuiu ligeiramente para o fundo.
As medições TGA foram realizadas utilizando um analisador TA Instruments model 2950 Hi-Res com um controlador Thermal Analyst 5000. As amostras foram colocadas numa panela de suspensão de platina tarada e aquecida a, pelo menos, 165 °C a uma razão de 10 °C/min. Foi utilizado azoto seco como gás de purga. 26
As condições de HPLC são dadas nos exemplos individuais.
Exemplo 1 Vários sais de 5-[ (Z)-(5-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-3H-indol-3-ilideno)-metil]-N-[(2 S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida foram produzidos e analisados para higroscopicidade. A higroscopicidade foi determinada por gravimetria de sorção de mistura dinâmica (DMSG) utilizando uma microbalança de atmosfera controlada a uma temperatura de 25 °C. As amostras foram analisadas sobre um intervalo de humidade relativa de 0 a 90% em etapas de 3%, num perfil de humidade de 36 —> 0 —> 90 —> 0%, em que o valor inicial de 36% reflecte a humidade relativa equilibrada inicial aproximada (não especificamente medida). Cada etapa foi trazida ao equilíbrio antes de passar para a próxima etapa, com equilíbrio estabelecido como uma variação de peso de menos de 0,001 mg (0,01%) ou 0,002 mg (0,02%) para cinco pontos consecutivos a 1 ponto por 120 segundos. A absorção de água a 80% de humidade relativa (HR) foi seleccionada para comparação entre os sais. Os valores de 80% de HR para cada sal são mostrados na Tabela 4 e a coluna direita da tabela identifica a Figura correspondente mostrando o varrimento completo de DMSG. Um intervalo de valores dados para a retenção de água a 80% reflecte histerese nos varrimentos 0 —> 90% e 90 —» 0%. 27
Tabela 4
Sal Absorção de Água a 80% HR (% em peso) Figura N° HC1, forma 1 3-20 10A HC1, forma 2 CM V \—1 10B L-malato 12-13 11 Maleato 0,8 12 L-tartarato 9 13 Tosilato 7 14 Mandalato 5-6 15 Malonato 12 16
Para o sal cloridrato, a medição inicial apresentou sorção com uma aparente etapa de ganho/perda de água; o perfil de sorção apresentou histerese significante (ver Fig. 10A) . Este sal é designado "forma 1" na Tabela 4. 0 produto final (HC1 "forma 2") não era a mesma forma cristalina que o material de partida, como avaliado por PXRD (não mostrado) . As medições de DSC e de TGA no sal de HC1 da forma 2 indicaram um mono-hidrato com um ponto de fusão de cerca de 284 °C. 0 TGA determinou uma perda de peso de 3,8%. 0 sal de HC1 da forma 2 foi também avaliado por DMSG, mas utilizando um perfil de humidade relativa 0 —> 81 —> 0% (Figura 10B) . O sal da forma 2 era relativamente não-higroscópico e não mostrou histerese significante. O sal L-malato era de cristalinidade pobre (PXRD não mostrado) . A amostra fundiu a cerca de 182 °C; no entanto, ocorreram eventos térmicos adicionais a cerca de 95 °C. 28
Os dados iniciais recolhidos utilizando um sal maleato são omitidos. 0 sal maleato inicial era apenas de cristalinidade razoável, apresentando um padrão único de PXRD e tendo um ponto de fusão de cerca de 181 °C. Este material era higroscópico, tendo uma retenção de humidade de cerca de 9% a 80% de humidade relativa. Acredita-se que este sal é a Forma polimórfica 5 ou uma mistura da Forma 5 com um ou mais polimorfos, mas isto não foi verificado. Uma segunda amostra de sal maleato tendo cristalinidade boa e caracterizada como Forma polimórfica 2 foi subsequentemente testada e os resultados desta amostra de Forma polimórfica 2 são mostrados na Tabela 4. O sal L-tartarato era de cristalinidade pobre (PXRD não mostrado). A amostra fundiu a cerca de 191 °C. O sal tosilato era de cristalinidade razoável (PXRD não mostrado) . A amostra fundiu a cerca de 190 °C. Foi observada a absorção de cerca de 2,5% de água a cerca de 65% de humidade relativa, com subsequente perda de cerca de 30% de humidade relativa. Esta variação de peso foi aproximadamente igual a 1 mole de água. O sal mandelato era de cristalinidade pobre (PXRD não mostrado). A amostra fundiu a cerca de 224 °C. O sal malonato era de cristalinidade pobre (PXRD não mostrado). A amostra dissolveu-se (DSC) a cerca 133 °C e fundiu a cerca de 261 °C. O teor de solvente de cerca de 15% foi determinado por TGA. 29
Exemplo 2 (referência) A estabilidade química foi avaliada para duas amostras diferentes do sal maleato 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-l, 2-di-hidro-3H-indol-3-ilideno)-metil]-N-[(2 S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida, Forma polimórfica 1. As amostras foram mantidas numa câmara de temperatura e humidade controlada a 25 °C e 60% de humidade relativa (Tabelas 6 e 7) ou a 40 °C e 75% de humidade relativa (Tabelas 8 e 9). A vários intervalos de tempo, era removido material e testado para ensaio de contra-iões de maleato, impurezas, teor de água e pureza enantiomérica. O ensaio de contra-iões de maleato foi determinado por cromatografia de troca iónica (IEC). As condições típicas foram como se segue:
Cromatógrafo iónico: Dionex DX 600 com detector de condutividade
Coluna Analítica: Anionic AS14, 250 x 4,0 mm, Dionex Pré-Coluna: Anionic AS14, 100 x 4,0 mm, Dionex Temperatura da Coluna: 30°C
Fase Móvel: carbonato de sódio a 3,5 mM mais
hidrogenocarbonato de sódio a 1 mM
Modo de Eluição: isocrático
Taxa de fluxo: 1,2 mL/min
Volume de Injecção: 25 yL
Uma quantidade adequada do sal maleato é dissolvida em água (qualidade Milli Q) e analisada por IEC e comparada com amostras de calibração. Sob estas condições, o pico devido ao ácido 30 maleico tem um tempo de retenção de cerca de 11 minutos. A quantidade de ácido maleico na amostra é calculada como: % Ensaio = (Cs/W) x 100 em que Cs é a concentração de ácido maleico encontrada na amostra e W é a concentração teórica da amostra na solução aquosa.
As quantidades de impurezas e de produtos de degradação foram determinadas por HPLC, utilizando um sistema Perkin Elmer LC 200 com um detector de díodos. A coluna analítica foi uma Waters Xterra RP18, 5 pm, 250 x 4, 6 mm e a pré-coluna foi uma
Waters Xterra RP18,5 pm, 20 x 3,9 mm. A fase móvel A foi uma mistura de 90% de tampão de acetato de amónio 0,05 M a pH 5,5 e 10% de acetonitrilo. A fase móvel B foi uma mistura de 10% de tampão de acetato de amónio 0,05 M a pH 6,5 e 90% de acetonitrilo. O gradiente de solvente é mostrado na Tabela 5.
Tabela 5
Tempo (min) % A % B 0 80 20 15 80 20 40 50 50 41 20 80 46 20 80 47 80 20 60 80 20 A taxa de fluxo foi de 1 mL/min, o volume de injecção de 31 30 pL, temperatura ambiente, detecção a 435 nm. Sob estas condições, o pico devido ao sal maleato tem um tempo de retenção de cerca de 24 minutos. As impurezas são caraterizadas pelos seus tempos de retenção relativos (RRT). A impureza a RRT = 0,26 é o isómero E. As outras impurezas não foram caraterizadas. A pureza enantiomérica foi determinada por HPLC, utilizando uma coluna analítica Chiralpak AD, 10 pm, 250 x 4, 6 mm (Daicel Chemical Industries, Ltd.) utilizando uma temperatura de forno de 30 °C, uma fase móvel de 2-propanol/heptano/dietilamina (50/50/0,1), um modo de eluição isocrática, uma taxa de fluxo de 0,5 mL/min, volume de injecção de 50 pL, comprimento de onda do detector de 265 nm, solvente de diluição 2-propanol/heptano (50/50) e uma concentração de amostra de 0,3 mg/mL. Sob estas condições, o isómero S tem um tempo de retenção de cerca de 15,5 minutos, e o isómero R tem um tempo de retenção de cerca de 22 minutos. O teor de água foi determinado de acordo com USP 2S, <921>, Método Ic.
Os resultados são mostrados nas Tabelas 6-9.
Tabela 6: Amostra A, a 25 °C e 60% de Humidade Relativa
Inicial 1 m. 3 m. 6 m. 9 m. 12 m. Aparência Ua Ua Ua Ua Ua Ensaio (% base livre equivalente) 98,7 97,5 98,4 98,4 98,4 98,2 Impurezas (%) RRT 0,26 0,09 0,28 0,05 0,07 0,15 0,06 32 (continuação) RRT 0,51 0,40 0,41 0,40 0,42 0,36 0,33 RRT 0,71 0,05 0,06 ndb ndb ndb ndb RRT 1,53 0,10 0,11 0,12 0,12 0,12 0,13 RRT 1,74 0,09 0,10 0,09 0,09 0,07 0,07 RRT 1,84 0,10 0,13 0,12 0,12 0,10 0,11 Total de impurezas (%) 0,83 1,09 0,78 0,82 0,77 0,70 Pureza enantiomérica (%) >99, 9 >99, 9 >99, 9 >99, 9 >99, 9 >99, 9 Teor de água (%) 0,55 0,53 0, 68 0,46 0,42 0,74 a inalterado não detectado
Tabela 7: Amostra A, a 40 °C e 75% de Humidade Relativa
Inicial 1 m. 3 m. 6 m. Aparência Ua Ua Ua Ensaio (% de base livre equivalente) 98,7 97, 9 98,5 98,0 Impurezas (%) RRT 0,26 0,09 0,29 0,05 0,07 RRT 0,51 0,40 0,39 0,40 0,40 RRT 0,71 0,05 ndb ndb ndb RRT 1,53 0,10 0,11 0,14 0,15 RRT 1,74 0,09 0,08 0,08 0,07 RRT 1,84 0,10 0,13 0,12 0,12 Total de impurezas (%) 0,83 1,00 0,80 0,81 Pureza enantiomérica (%) 100,0 100,0 100,0 100, 0 Teor de água (%) 0,55 0,57 0, 69 0,42 a inalterado não detectado 33
Tabela 8: Amostra B, a 25 °C e 60% de Humidade Relativa
Inicial 1 m. 3 m. 6 m. Aparência Ua Ua Ua Ensaio (% de base livre equivalente) 97,8 98,2 98,2 97,7 Impurezas (%) RRT 0,26 0,21 0,06 0,18 0,05 RRT 0,51 0, 68 0, 62 0, 61 0,56 RRT 0,71 0,07 0,09 0,09 0,05 RRT 1,53 0,11 0,09 0,08 0,08 RRT 1,74 0,07 0,06 0,05 0,06 RRT 1,84 0,10 0,08 0,09 0,09 Total de impurezas (%) 1,24 1,00 1,10 0, 90 Pureza enantiomérica (%) >99, 9 nmb nmb nmb Teor de água (%) 0,45 0,50 0,54 0,47 a inalterado não medido
Tabela 9: Amostra B, a 40 °C e 75% de Humidade Relativa
Inicial 1 m. 3 m. 6 m. Aparência Ua Ua Ua Ensaio (% de base livre equivalente) 97,8 98,2 97,2 97,5 Impurezas (%) RRT 0,26 0,21 0,13 0,18 0,05 RRT 0,51 0, 68 0, 61 0,58 0,54 RRT 0,71 0,07 0,08 0,08 ndb RRT 1,53 0,11 0,10 0,09 0,10 RRT 1,74 0,07 0,06 0,05 0,05 34 (continuação) RRT 1,84 0,10 0,08 0,09 0,09 Total de impurezas (%) 1,24 1,06 1,06 0,83 Pureza enantiomérica (%) >99,95 nmc nmc >99, 9 Teor de água (%) 0,45 0,49 0,49 0,47 inalterado não detectado não medido
Exemplo 3 A estabilidade da forma cristalina foi avaliada para amostras de sal de maleato 5-[ (Z)- (5 — fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-3H-indol-3-ilideno)-metil]-N-[(2 S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida, Forma polimórfica 1, Forma polimórfica 2 e uma mistura da Forma polimórfica 1 e Forma 2. Em cada caso, uma amostra da substância foi colocada numa câmara de temperatura controlada e humidade estável a 40 °C e 75% de humidade relativa. As amostras foram levadas várias vezes durante a duração do teste e analisadas para alterações qualitativas nos padrões de PXRD. Para a Forma 1, a duração do teste foi de 163 dias e não foi observada nenhuma alteração da forma cristalina no padrão de PXRD. Para a Forma 2, a duração do teste foi de 134 dias e não foi observada nenhuma alteração da forma cristalina no padrão de PXRD. Para o misto Forma 1/Forma 2, a duração do teste foi de 6 semanas e não foi observada nenhuma mudança da forma cristalina no padrão de PXRD. 35
Exemplo 4 (referência)
Foi realizado um estudo de estabilidade de seis semanas em amostras do sal de maleato 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-3H-indol-3-ilideno)-metil]-N-[(2 S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida, Forma polimórfica 1. 0 composto foi exposto durante 6 semanas, num frasco fechado, a três condições teste de estabilidade: 5 °C, 25 °C/60% de humidade relativa e 40 °C/75% de humidade relativa e analisado para estabilidade química e enantiomérica como descrito no Exemplo 2, excepto que o equipamento de HPLC era um Agilent 1100 series. Os resultados de HPLC são mostrados na Tabela 10.
Tabela 10
Condições Recuperação (%) Impureza Total (%) 5 °C ± 3 °C 98,00 1, 67 25 °C ± 2 °C, 60% HRa 97,52 1,85 40 °C ± 2 °CC, 7 6% HRa 97, 63 1,86 a humidade relativa A percentagem de recuperação foi calculada baseada na média do factor de resposta obtido desde um padrão de referência de toda a corrida de HPLC e considerando o isómero E como o composto e não como uma impureza. Os compostos desta classe apresentam isomerização E-Z reversível, com o isómero Z geralmente favorecido. A isomerização é frequentemente um artefacto da preparação e análise da amostra. A análise termogravimétrica (TGA) mostrou um teor de água mínimo e este 36 não foi considerado no cálculo da percentagem de recuperação. Os valores mostrados na tabela são médias das várias injecções.
Para determinar a estabilidade térmica e o teor residual de solvente, as mesmas amostras foram analisadas por DSC e TGA. Os resultados são mostrados na Tabela 11.
Tabela 11 TGA DSC Amostra Condições Perda de Peso (%), 25 °C-125 °C Perda de Peso (%), 25 °C-275 °C Pico 1 (°C) Entalpia (J/g) Sal maleato 5 °C 1,44 23, 15 206, 5 224,0 Sal maleato 25 °C/60% HRa 1,36 24,36 209, 1 253, 7 Sal maleato 40 °C/75% HRa 1, 66 20, 61 208,3 243, 3 a humidade relativa O sal de maleato 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-l, 2-di-hidro-3H-indol-3-ilideno)-metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida foi estável sob todas as condições de estabilidade investigadas. O ensaio de estabilidade das amostras de 6 semanas foi de 97,1-98,5% com um teor total de impureza de 1,67-1,85%. O ensaio e perfis de impureza não mostraram uma mudança significativa comparada aos perfis iniciais sob todas as condições estudadas. A análise quantitativa de HPLC para o ácido maleico foi consistente com a razão estequiométrica da base livre para o ácido de 1:1 (dados não mostrados). Também não houve nenhuma transformação quiral observada em quaisquer amostras. A estabilidade enantiomérica foi também confirmada em amostras mantidas a 80 °C durante 37 2 semanas, sem ser observado aumento na quantidade de isómero R. A análise de DSC das amostras de 6 semanas mostrou um único pico fino endotérmico de fusão/decomposição a 207-208 °C. A análise de TGA mostrou uma perda de peso minima (menos que 2%) entre 25-125 °C. A 207 °C ocorreu uma perda de peso significante (cerca de 21-23%), correspondendo ao pico endotérmico a 218 °C observado por DSC. A análise de PXRD das amostras de 6 semanas mantidas a 40 °C/75% HR não mostrou alterações cristalinas comparada a uma amostra de controlo.
Exemplo 5
Em espécies pré-clinicas (in vivo e in vitro) e em hepatócitos e microssomas humanos, o metabolismo de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-3H-indol-3-ilideno)-metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida avança primariamente através de caminho oxidativo mediado pelo citocromo hepático P450. O local primário do metabolismo é o grupo morfolinil. Foram identificados três metabolitos in vivo seguindo administração oral única (100 mg/kg) a macacos Cynomolgus (Fig. 8). Estes 3 metabolitos os quais foram detectados a uma abundância relativa <16% para a origem em plasma de macaco, foram também os principais produtos observados em microssomas e hepatócitos humanos. A abundância relativa foi determinada a partir de plasma de macaco após uma única dose de 5-[ (Z)- (5-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-3H-indol-3-ilideno)-metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida (100 mg/kg) e baseada em (metabolito AUCo-12/matriz AUC0-12) x 100, estimada a partir da 38 absorção UV característica do índole a 440 nm. O metabolito de N,O-desalquilação foi confirmado por ressonância magnética nuclear (RMN). Este metabolito tem actividade bioquímica, mas não celular, sugerindo que lhe falta a permeabilidade adequada para entrar nas células. O metabolito lactama de morfolinil é o produto de oxigenação-desidrogenação e também foi confirmado via RMN. O metabolito hemiaminal de morfolinil é um metabolito instável identificado via uma experiência que capta o ião imínio. Os metabolitos foram também determinados em urina humana, seguindo uma dose única de 12,5 mg; estes metabolitos são mostrados na Figura 9. A abundância relativa foi determinada por resposta UV a 428 nm.
Lisboa, 8 de Setembro de 2010 39
Claims (9)
- REIVINDICAÇÕES 1. Sal de maleato anidro cristalino de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-di-hidro-3H-indol-3-ilideno)-metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida, em que o referido sal tem um padrão de difracção de raio-X de pó compreendendo picos a ângulos de difracção (2Θ) de 13,1° e 15,9°, em que os referidos picos têm intensidade relativa (I/Imax) de 17% e 100%, respectivamente.
- 2. Sal da reivindicação 1 tendo um padrão de difracção de raio-X de pó incluindo os seguintes picos: 2Θ (°) I/Imax (%) 2Θ (°) I / I max ( % ) 7,31 6 19, 52 28 10,97 35 20,30 28 11,87 26 22,28 46 13, 10 17 22,82 41 14, 63 43 23, 96 34 15,89 100 24,56 67 17,42 39 25, 88 47 18,14 87 27,02 44 18, 98 39
- 3. Composição farmacêutica compreendendo o sal da reivindicação 1 ou 2.
- 4. Cápsula compreendendo a composição farmacêutica da reivindicação 3.
- 5. Cápsula da reivindicação 4 compreendendo desde 5 a 75 mg de 1 base livre equivalente do sal de 5-[ (Z)- (5-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-3H-indol-3-ilideno)-metil]-N-[(2 S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida.
- 6. Cápsula da reivindicação 5 compreendendo desde 10 a 25 mg de base livre equivalente do sal de 5-[ (Z)- (5-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-3H-indol-3-ilideno)-metil]-N-[(2 S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida.
- 7. Sal da reivindicação 1 ou 2, para utilização como um medicamento.
- 8. Sal da reivindicação 7, para utilização no tratamento de cancro.
- 9. Utilização do sal da reivindicação 1 ou 2 na produção de um medicamento para o tratamento de cancro. Lisboa, 8 de Setembro de 2010 2
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US50810403P | 2003-10-02 | 2003-10-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT1670785E true PT1670785E (pt) | 2010-09-16 |
Family
ID=34421700
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT04769435T PT1670785E (pt) | 2003-10-02 | 2004-09-20 | Sais e polimorfos de um composto de indolinona substituída com pirrole |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7247627B2 (pt) |
| EP (1) | EP1670785B1 (pt) |
| JP (1) | JP4933259B2 (pt) |
| KR (2) | KR20060058728A (pt) |
| CN (1) | CN100432072C (pt) |
| AR (1) | AR047762A1 (pt) |
| AT (1) | ATE473223T1 (pt) |
| AU (1) | AU2004277464B2 (pt) |
| BR (1) | BRPI0415022A (pt) |
| CA (1) | CA2540639C (pt) |
| CY (1) | CY1110771T1 (pt) |
| DE (1) | DE602004028028D1 (pt) |
| DK (1) | DK1670785T3 (pt) |
| ES (1) | ES2348623T3 (pt) |
| IL (1) | IL174414A (pt) |
| MX (1) | MXPA06003661A (pt) |
| NO (1) | NO20061246L (pt) |
| NZ (1) | NZ546001A (pt) |
| PL (1) | PL1670785T3 (pt) |
| PT (1) | PT1670785E (pt) |
| RU (1) | RU2319702C2 (pt) |
| SI (1) | SI1670785T1 (pt) |
| TW (1) | TW200524921A (pt) |
| WO (1) | WO2005033098A1 (pt) |
| ZA (1) | ZA200602691B (pt) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050182122A1 (en) * | 2003-11-20 | 2005-08-18 | Bello Carlo L. | Method of treating abnormal cell growth using indolinone compounds |
| WO2006101692A1 (en) * | 2005-03-23 | 2006-09-28 | Pfizer Products Inc. | Anti-ctla4 antibody and indolinone combination therapy for treatment of cancer |
| CN101267824A (zh) * | 2005-09-20 | 2008-09-17 | 辉瑞产品公司 | 使用酪氨酸激酶抑制剂的治疗剂型和方法 |
| TWI384986B (zh) * | 2007-01-17 | 2013-02-11 | Lg Life Sciences Ltd | 抗病毒劑之順丁烯二酸單鹽以及含有該單鹽之醫藥組成物 |
| KR101428833B1 (ko) * | 2007-04-04 | 2014-08-08 | 오츠카 가가쿠 가부시키가이샤 | 티탄산칼륨, 그의 제조 방법, 마찰재 및 수지 조성물 |
| AU2009293444B2 (en) * | 2008-09-17 | 2012-03-15 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Salts of N-[6-cis-2,6-dimethylmorpholin-4yl)pyridine-3yl]-2-methyl-4'- (trifluoromethoxy)[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide |
| RU2430361C1 (ru) * | 2010-07-05 | 2011-09-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Красноярский государственный медицинский университет им. В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации" | Способ прогнозирования риска развития диабетической ретинопатии при сахарном диабете типа 2 у якутов |
| WO2012042421A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-04-05 | Pfizer Inc. | Method of treating abnormal cell growth |
| US9851313B2 (en) * | 2015-03-03 | 2017-12-26 | Panalytical B.V. | Quantitative X-ray analysis—ratio correction |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1575936A3 (ru) * | 1986-04-10 | 1990-06-30 | Е.И.Дюпон Де Немур Энд Ко.(Фирма) | Способ получени 3,3-дизамещенных индолин-2-ионов или их солей |
| US5534522A (en) * | 1995-06-07 | 1996-07-09 | Warner-Lambert Company | (R)-(Z)-1-azabicyclo [2.2.1] heptan-3-one,O-[3-(3-methoxyphenyl)-2-propynyl] oxime maleate as a pharmaceutical agent |
| DE19622489A1 (de) * | 1996-06-05 | 1997-12-11 | Hoechst Ag | Salze des 3-(2-(4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4- methyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3- phenyl-propionsäure-ethylesters |
| PT1255752E (pt) * | 2000-02-15 | 2007-10-17 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Inibidores de proteína quinases: 2-indolinonas substituídas com pirrolo |
| AR042586A1 (es) * | 2001-02-15 | 2005-06-29 | Sugen Inc | 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa |
| DK3168218T3 (en) * | 2001-08-15 | 2019-01-14 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Crystalline comprising an L-malic acid salt of N- [2- (DIETHYLAMINO) ETHYL] -5 - [(5-FLUOR-1,2-DIHYDRO-2-OXO-3H-INDOL-3-YLIDE) METHYL] -2,4 -DIMETHYL-1H-PYRROL-3-CARBOXAMIDE FOR USE AS A MEDICINE |
| YU67702A (sh) | 2001-09-28 | 2004-12-31 | Pfizer Products Inc. | Postupak za dobijanje alkansulfonil piridina |
| TWI259081B (en) * | 2001-10-26 | 2006-08-01 | Sugen Inc | Treatment of acute myeloid leukemia with indolinone compounds |
| MXPA04006992A (es) * | 2002-02-15 | 2004-11-10 | Upjohn Co | Procedimiento para preparar derivados de indolinona. |
| HN2003000272A (es) * | 2002-09-10 | 2008-07-29 | Pharmacia Italia Spa | Formulaciones que comprenden un compuesto de indolinona |
-
2004
- 2004-09-20 CN CNB2004800287364A patent/CN100432072C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-20 ES ES04769435T patent/ES2348623T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-20 DE DE602004028028T patent/DE602004028028D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-20 PL PL04769435T patent/PL1670785T3/pl unknown
- 2004-09-20 MX MXPA06003661A patent/MXPA06003661A/es active IP Right Grant
- 2004-09-20 AT AT04769435T patent/ATE473223T1/de active
- 2004-09-20 JP JP2006530728A patent/JP4933259B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-20 SI SI200431486T patent/SI1670785T1/sl unknown
- 2004-09-20 KR KR1020067006363A patent/KR20060058728A/ko not_active Ceased
- 2004-09-20 WO PCT/IB2004/003070 patent/WO2005033098A1/en not_active Ceased
- 2004-09-20 EP EP04769435A patent/EP1670785B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-20 CA CA2540639A patent/CA2540639C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-20 KR KR1020087000428A patent/KR20080007520A/ko not_active Ceased
- 2004-09-20 RU RU2006110541/04A patent/RU2319702C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-09-20 DK DK04769435.1T patent/DK1670785T3/da active
- 2004-09-20 NZ NZ546001A patent/NZ546001A/en unknown
- 2004-09-20 BR BRPI0415022-8A patent/BRPI0415022A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-09-20 AU AU2004277464A patent/AU2004277464B2/en not_active Ceased
- 2004-09-20 PT PT04769435T patent/PT1670785E/pt unknown
- 2004-09-30 US US10/956,420 patent/US7247627B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-01 AR ARP040103580A patent/AR047762A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-10-01 TW TW093129924A patent/TW200524921A/zh unknown
-
2006
- 2006-03-17 NO NO20061246A patent/NO20061246L/no not_active Application Discontinuation
- 2006-03-20 IL IL174414A patent/IL174414A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-03-31 ZA ZA200602691A patent/ZA200602691B/en unknown
-
2010
- 2010-09-03 CY CY20101100810T patent/CY1110771T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2753748T3 (es) | Sales y polimorfos de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona | |
| JP6193762B2 (ja) | １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イ | |
| PT1670785E (pt) | Sais e polimorfos de um composto de indolinona substituída com pirrole | |
| US7928226B2 (en) | Salts and polymorphs of a VEGF-R inhibitor | |
| AU2023256032A1 (en) | Crystal of 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-amine derivative | |
| US20100179162A1 (en) | Crystal forms of 4-[6-methoxy-7(3-piperidin-1-yl-propoxy) quinazoline-4yl) piperazine-1-carboxylic acid (4-isopropoxyphenyl)-amide | |
| HK1093068B (en) | Salts and polymorphs of a pyrrole-substituted indolinone compound | |
| JP2022527931A (ja) | フロピリミジン化合物の酸付加塩の結晶形 | |
| TWI895897B (zh) | 吡啶多取代化合物的鹽型、晶型及其製備方法 | |
| HK1121137A (en) | Salts and polymorphs of a vergf-r inhibitor | |
| HK1254731A1 (zh) | 用於医学应用的一种1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶的衍生物的新型结晶盐形式 |