PT1646373E - Composição farmacêutica orodispersível de um composto antitrombótico - Google Patents

Description

1

Descrição

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORODISPERSÍVEL DE UM COMPOSTO ANTITROMBÓTICO" A presente invenção é relativa a uma forma farmacêutica orodispersível sólida para administração por via oral ou bucal de um composto antitrombõtico ou de um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Este composto antitrombõtico, a seguir denominado composto A, descrito na patente EP 648741, é o composto da fórmula (I):

0 composto A pode ser administrado por via oral, sob a forma de comprimidos para engolir com meio copo de água.

As doses do composto A utilizadas por via oral ou parenteral para obter o efeito terapêutico vão geralmente de 10 mg a 30 mg por toma, uma ou mais vezes ao dia, sob a forma de comprimido de libertação imediata.

Muitas pessoas têm dificuldades em engolir os comprimidos convencionais frequentemente de dimensão não negligenciãvel. Os problemas ligados à ingestão de medicamentos (asfixia, sufocação por obstrução da garganta) estão, frequentemente, na origem de um mau respeito das posologias, e mesmo de uma interrupção do tratamento. 2

As composições farmacêuticas da presente invenção permitem não só remediar os inconvenientes conhecidos da forma comprimido para engolir, mas também propor um melhor apoio médico, permitindo nomeadamente a melhoria da qualidade de vida dos doentes. A composição farmacêutica orodispersivel do composto A apresenta a vantagem de uma obtenção rápida de taxas plasmãticas elevadas do princípio activo. Permite ainda, graças a uma desagregação rápida, limitar as variabilidades da absorção que podem ser causadas por diferentes factores. A composição farmacêutica orodispersivel, de acordo com a invenção, apresenta a particularidade de não necessitar nem de água nem de mastigação no decurso da sua administração. Desagrega-se muito rapidamente na boca, de preferência em menos de três minutos e de modo ainda mais preferido em menos de um minuto.

Muitas formas de dissolução rápida encontram-se descritas na arte anterior. De um modo geral, as tecnologias descritas anteriormente têm em comum a utilização de um agente desintegrante como o Kollidon CL (polivinilpirrolidona reticulada), o EXPLOTAB® (fécula carboximetilada), o ACDISOL® (carboximetilcelulose de sódio reticulada).

Este agente de desintegração € indispensável na formulação dos comprimidos orodispersíveis e deve ser utilizado conjuntamente com um excipiente de compressão directa. As dificuldades encontradas para a fabricação de tais comprimidos residem no facto de ser muito difícil obter comprimidos que apresentem características físicas constantes e reprodutíveis e compatíveis com os constrangimentos de manipulação clássicos dos comprimidos. 3

Com efeito, as misturas classicamente utilizadas conduzem a comprimidos de dureza muito elevada, totalmente inadaptada a uma desagregação rápida na cavidade bucal.

Outras formas orodispersíveis são realizáveis pela utilização de liofilização, conduzindo à obtenção de formas sólidas muito porosas denominadas "liofilizado oral". Estas formas necessitam da utilização de um processo industrial muito específico, de execução complicada e demorada, proporcionando uma forma medicamentosa com um preço de custo elevado. A presente invenção permite remediar estes inconvenientes. É relativa a uma forma sólida orodispersível do composto A, eventualmente sob a forma de ísõmero õptico, ou de um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, contendo um excipiente simples, de origem natural que permite a desagregação rápida, apresentando uma neutralidade gustativa e uma textura agradável. Este excipiente tem um papel quer de ligante quer de desintegrante. Permite obter uma formulação do composto A simples, tendo uma excelente aptidão para a compressão directa, conduzindo a comprimidos de fraca friabilidade e de dureza compatível com as técnicas clássicas de manipulação.

Mais particularmente, a invenção é relativa a uma composição farmacêutica sólida orodispersível, do composto A ou de um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizada por conter: o composto A ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e grânulos que consistem de lactose e amido secos em conjunto. 4 O composto A possui de preferência a configuração absoluta (R).

De modo preferencial, o composto A apresenta-se sob a forma de sal de sódio. A composição, de acordo com a invenção, pode igualmente conter, por razões de fabricação, um ou mais lubrificantes e um agente deslizante, e por razões de máscara do sabor ou de amargor, aromas e edulcorantes, classicamente utilizados.

Para melhorar a máscara de amargor do composto A, este poderá eventualmente ser associado a excipientes, como as ciclodextrinas, ou revestido com excipientes por utilização de tecnologias conhecidas do perito na arte, como por exemplo revestimento em leito de ar fluidizado, atomização, coacervação, "prilling", "spray congealing". A invenção é igualmente relativa à utilização de grânulos que consistem de lactose e amido, secos em conjunto, para a preparação de composições farmacêuticas sólidas orodispersíveis do composto A.

Pelo termo "orodispersivel" entendem-se composições farmacêuticas sólidas que se desfazem na cavidade bucal em menos de 3 minutos, e de preferência em menos de um minuto.

Os referidos grânulos contidos nas composições farmacêuticas sólidas, de acordo com a invenção, correspondem às composições descritas no pedido de patente EP 00/402159.8. Estes grânulos são caracterizados por uma estrutura esférica e uma são comercializados sob a compressibilidade vantajosa e denominação STARLAc'5, 5

As propriedades desintegrantes dos referidos grânulos são conhecidas para comprimidos colocados em grandes volumes de líquidos, sob agitação. É particularmente surpreendente que tais grânulos utilizados para a fabricação de formas orodispersíveis possam proporcionar resultados particularmente satisfatórios em termos de desagregação na boca, e isto por duas razões. A primeira baseia-se na constatação de que os excipientes menos solúveis em água são os mais apropriados à formulação de comprimidos orodispersíveis (a solubilização, acarretando um aumento da viscosidade da água, é um travão à sua penetração nos comprimidos). Ora os referidos grânulos compreendem uma fracção importante de lactose muito solúvel em água. Além disto, o amido contido nos referidos grânulos não é um agente "super desintegrante" tal como utilizado e descrito nas formas orodispersíveis da arte anterior. A segunda baseia-se na constatação de que as propriedades de desintegração de um excipiente (utilizado num comprimido), avaliadas na água por métodos convencionais, não são extrapoláveis para o comportamento do mesmo comprimido in vivo, na saliva. Com efeito, as velocidades de desintegração na água são medidas (segundo a Farmacopeia Europeia) numa quantidade de água suficientemente grande para não se alcançar a saturação em termos de solubilização, enquanto que in vivo, por causa do pequeno volume de saliva, os excipientes se encontram em saturação. Além disso, a agitação à qual são submetidos os comprimidos aquando do teste habitual não reflecte a desagregação na boca. A Requerente constatou assim, aquando de ensaios comparativos, que certos excipientes conhecidos como bons desintegrantes não estavam adaptados à preparação de formas orodispersíveis. Inversamente, certos excipientes que se desintegram medianamente na água podem apresentar propriedades vantajosas in vivo. 6 A Requerente verificou, assim, que os referidos grânulos conferiam aos comprimidos, de forma surpreendente, muito boas aptidões para se desagregarem na boca e isto para uma vasta gama de durezas de comprimidos, enquanto conservavam uma baixa friabilidade o que é particularmente notável. Com efeito, a maior parte das formas orodispersíveis da arte anterior, que se desfazem rapidamente na boca, são muito friáveis, o que se traduz pela necessidade de utilizar um acondicionamento específico e por riscos de desagregação do comprimido desde que é manipulado e retirado da sua embalagem. á particularmente notável que os critérios de orodispersibilidade e de baixa friabilidade anteriormente citados sejam respeitados para uma vasta gama de durezas de comprimidos, isto é. para comprimidos que apresentam uma dureza compreendida entre 15 e 30 Newton.

As composições farmacêuticas, de acordo com a invenção, são preferencialmente caracterizadas por conterem, por comparação com o peso total do comprimido: de 2,5% a 20% em peso do composto A ou de um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, de preferência de 5% a 10%, de 75% a 95% em peso de STARLAC®.

Conterão eventualmente entre 0,1% e 3% em peso de agentes lubrificantes como o estearato de magnésio, de preferência entre 0,5% e 1,5%, e entre 0,1% e 3% em peso de um agente deslizante como a sílica coloidal, de preferência entre 0,5% e 1,5%.

Os exemplos seguintes ilustram a invenção, mas não a limitam de modo algum:

Os comprimidos orodispersíveis foram produzidos com o isõmero (R) do composto A sob a forma de sal de sódio. EXEMPLO 1:

Formulação: Comprimido acabado de 100 mg

Constituintes Quantidade (mg) Composto A, sal de sódio 10* Starlac* 88,25 Estearato de magnésio 1 Sílica coloidal anidra 0,25 Aspartame 0,25 Acesulfame K 0,25 * expresso em composto A, forma base EXEMPLO 2:

Formulação: Comprimido acabado de 300 mg

Constituintes Quantidade (mg) Composto A, sal de sódio 30* Starlac"' 264,75 Estearato de magnésio 3 Sílica coloidal anidra 0,75 Aspartame 0,75 Acesulfame K 0,75 * expresso em composto A, forma base 8

Os comprimidos são preparados por mistura dos constituintes seguida de uma compressão directa. As durezas dos comprimidos dos exemplos 1 e 2 são aproximadamente iguais a 15 Newton e 3 0 Newton, respectivamente.

Para avaliar o tempo de desagregação na boca, os comprimidos orodispersíveis do composto A descritos nos exemplos 1 e 2 foram colocados na boca. Aquando destes testes, verificou-se que, para cada uma das formulações testadas, o tempo de desagregação na boca era inferior a 1 minuto.

Lisboa, 3 de Novembro de 2008

Claims (12)

1 Reivindicações 1. Composição farmacêutica sólida orodispersível do composto A da fórmula (I), eventualmente sob a forma de isómero óptico, ou de um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis:

caracterizada por compreender: - o composto A ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, - grânulos que consistem de lactose e amido secos em conjunto.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o composto A se encontrar sob a forma de um isómero óptico de configuração (R).

3. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizada por compreender, em relação ao peso total da composição: - de 2,5% a 20% em peso do composto A ou de um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, - de 75% a 95% em peso de grânulos que consistem de lactose e amido secos em conjunto. 2

4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por compreender entre 5% e 10%· em peso do composto A ou de um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

5. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizada por o composto A se encontrar sob a forma de um sal de sódio.

6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender igualmente um ou mais aromas e edulcorantes.

7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender igualmente um ou mais lubrificantes e um agente deslizante.

8. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizada por se apresentar sob a forma de comprimido.

9. Comprimido, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por ser obtido por compressão directa.

10. Comprimido, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por a sua dureza se encontrar compreendida entre 15 e 30 Newton.

11. Utilização de grânulos, que consistem de lactose e amido secos em conjunto, na fabricação de composições sólidas orodispersíveis do composto A que se desfazem na boca em menos de três minutos e de preferência em menos de um minuto, para a obtenção de um medicamento destinado a uma administração oral ou bucal. 3

12. Composição farmacêutica sólida orodispersível do composto A, de acordo com a reivindicação 1, ou de um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para utilização como medicamento ant i t rombõt i co. Lisboa, 3 de Novembro de 2008