PT1556358E - ''alquilação enantiosselectiva de compostos tricíclicos'' - Google Patents
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Description
ΡΕ1556358 1
DESCRIÇÃO "ALQUILAÇÃO ENANTIOSSELECTIVA DE COMPOSTOS TRICÍCLICOS"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Esta invenção proporciona um processo enantios-selectivo para preparar intermediários úteis na preparação do composto triciclico quiral de fórmula
As Patentes U.S. n° 5 760 232, 5 874 442, 5 719 148, 5 998 620 e 6 372 909 descrevem processos para a preparação do composto triciclico de fórmula I e a sua utilização como um inibidor da farnesil-transferase de proteína. A Patente U.S. n° 6 307 048 descreve um processo de vários passos para a preparação do composto de fórmula I. Existe uma necessidade para um processo mais curto e mais eficiente para o composto triciclico quiral de fórmula I. ΡΕ1556358 2
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção também proporciona um processo enantiosselectivo para preparação de um composto representado pela fórmula VI:
em que Ri é H ou um grupo de protecção; 35625 o qual compreende pôr em contacto um composto representado
pela fórmula V
num solvente orgânico inerte com pelo menos cerca de uma quantidade equivalente de cada um de:
(i) um aminoálcool quiral representado pela fórmula XI 3 ΡΕ1556358
em que R é um grupo arilo, alquilarilo, alcoxiarilo, arilarilo, heteroarilo ou arilo policíclico ou fórmula XII
em que na fórmula XII, a linha a tracejado representa uma segunda ligação opcional e em que R2 é seleccionado de alcoxilo, alcoxialcoxilo, ariloxilo, arilalcoxilo e NRARB, em que RA e RB são independentemente alquilo ou arilo, e R2 está opcionalmente substituído com um ou mais grupos alcoxilo;
(ii) um composto representado pela fórmula X
X 4 ΡΕ1556358 em que LG é um grupo de saída e Ri é H ou um grupo de protecção, (iii) um aditivo orgânico de tipo éter ou amina ou misturas destes para formar uma mistura reaccional; em que amina é uma alquilamina, arilamina, alquilarilamina ou arilalquilamina.
Adicionando então à mistura reaccional pelo menos cerca de uma quantidade equivalente de uma base forte não nucleófila num solvente orgânico e adicionando opcionalmente uma quantidade eficaz de água ou um álcool C1-C3 para produzir o composto representado pela fórmula VI.
A titulo de exemplo, um processo para a preparação de um composto representado pela fórmula V
compreende (1) pôr em contacto um composto representado pela fórmula IIA ou IIB ou uma mistura de IIA e IIB
IIB 5 ΡΕ1556358
com pelo menos cerca de uma quantidade equivalente de ácido fosforoso na presença de pelo menos quantidades catalíticas equivalentes de um iodeto alcalino ou iodo e ácido bromí-drico em água para formar uma mistura reaccional, e adicionando em seguida à mistura reaccional resultante pelo menos cerca de uma quantidade equivalente de ácido hipofos-foroso para formar um composto representado pela fórmula IIIA ou IIIB ou mistura dos compostos representados pelas fórmulas IIIA e IIIB
(2) pôr em contacto os compostos resultantes representados pela fórmula IIIA e IIIB ou um único isómero com pelo menos cerca de uma quantidade equivalente de bromo na presença de um ácido orgânico e um alcanol inferior para formar um composto representado pela fórmula IVA ou IVB ou uma mistura de compostos representados pelas fórmulas IVA e IVB
Um processo ilustrativo para a preparação de um
composto representado pela fórmula I 6 ΡΕ1556358
compreende pôr em contacto um composto de fórmula VI em que Ri é H
com uma quantidade equivalente de cianato de sódio (NaOCN) num solvente orgânico miscivel com a água compreendendo uma quantidade eficaz de água para formar o composto de fórmula I.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
Como aqui utilizado, o termo "alquilo" significa grupos hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada possuindo 1 até 6 átomos de carbono.
Como aqui utilizado, o termo "halo" significa flúor, cloro, bromo ou iodo. 7 ΡΕ1556358
Como aqui utilizado, o termo "alcoxilo" significa alcoxilo Ci-Cê incluindo metoxilo e etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-, iso- e terc-butoxilo, n-, iso-, sec- e neo-pentilo; sendo preferidos o metoxilo e o etoxilo.
Como aqui utilizado, o termo "arilo" refere-se a um grupo carbociclico possuindo pelo menos um anel aromático. Os grupos arilo tipicos incluem fenilo e 1- ou 2-naftilo.
Como aqui utilizado, o termo "ariloxilo" refere-se a um grupo arilo possuindo a fórmula AR-O-, em que AR é arilo e 0 é oxigénio divalente. Os grupos ariloxilo tipicos incluem fenoxilo, e 1- ou 2-naftoxilo.
Como aqui utilizado, o termo "alquilarilo" refere-se a um grupo arilo possuindo um até cinco grupos alquilo. Os grupos alquilarilo tipicos incluem 2-, 3- ou 4-metilfenilo, 2-, 3- ou 4-etilfenilo, 2,3-, 3,5-, 2,6- e 3,6-dimetilfenilo, 2,4,6-trimetilfenilo
Como aqui utilizado, o termo "arilarilo" refere-se a um grupo arilo possuindo pelo menos um grupo arilo. Os grupos arilarilo incluem bifenilo e naftilo substituído com fenilo, tal como 3-fenil[l- ou 2-naftil]
Como aqui utilizado, o termo "heteroarilo" refe- ΡΕ1556358 re-se a um grupo arilo possuindo um ou mais heteroátomos nos anéis aromáticos.
Heteroarilo representa grupos aromáticos ciclicos de 5 ou 6 átomos ou grupos biciclicos de 11 até 12 átomos possuindo 1 ou 2 heteroátomos independentemente seleccio-nados de 0, S ou N, em que os referidos heteroátomo (s) interrompem uma estrutura de anéis carbociclicos e possuindo um número suficiente de electrões pi deslocalizados para proporcionar carácter aromático, na condição de que os anéis não possuam átomos de oxigénio e/ou enxofre adjacentes. Para anéis heteroarilo de 6 membros, os átomos de carbono podem estar substituídos com grupos R9, R10 ou R11. Os átomos de azoto podem formar um N-óxido. Estão contemplados todos os regioisómeros, e.g., 2-piridilo, 3-piridilo e 4-piridilo. Os grupos heteroarilo de 6 membros típicos são piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo e os seus N-óxidos. Os de 5 membros são furilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo e isoxazolilo. Os anéis heteroarilo de 5 membros são furilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo e isoxazolilo. Os anéis de 5 membros possuindo um heteroátomo podem estar ligados através da posição 2 ou 3; os anéis de 5 membros possuindo dois heteroátomos estão preferencialmente ligados através da posição 4. Os grupos biciclicos são tipicamente sistemas de anéis benzofundidos derivados dos grupos heteroarilo nomeados acima, e.g. quinolilo, ftalazinilo, quinazolinilo, benzofuranilo, benzotienilo e indolilo. 9 ΡΕ1556358
Como aqui utilizado, o termo "grupo arilo poli-cíclico" refere-se a um grupo arilo possuindo mais do que dois anéis aromáticos tal como antraceno.
Como aqui utilizado, o termo "ee" representa a percentagem obtida subtraindo a quantidade do enantiómero S do enantiómero R, e dividindo pela soma das quantidades do enantiómero R e enantiómero S: e.e. (%) = 100 x (enantiómero R - enantiómero S)/ (enantiómero R + enantiómero S). O composto de fórmula I produzido de acordo com o processo da presente invenção tem um ee de >98%, i.e., contendo menos do que 1% do enantiómero S.
Exemplos não restritivos de grupos de saida, ("LG"), incluem sulfonatos (e.g., mesilato, tosilato, closilato (para-clorotosilato) e brosilato (para-bromoto-silato)), fosfatos (e.g., fosfatos de alquilo, tais como fosfato de dietilo) , benzoatos e halogenetos. Preferencialmente, o grupo de saida, LG é um sulfonato, mais preferencialmente, mesilato ou tosilato, e muito preferencialmente mesilato. O grupo de protecção pode ser qualquer grupo adequado para proteger o átomo de azoto do anel de piperidina. Exemplos não restritivos de grupos de protecção incluem sulfonatos e grupos acilo, e.g., terc-butoxi-carbonilo (t-Boc), ΡΕ1556358 10
ΡΕ1556358 11 ο ο ο
II C””CH2·
n~c~ch3 ί!
N-CH ϋ Ο ο
II —c—ch2
N-C-C(CH3)3
II
Preferencialmente, ο grupo de protecção é um grupo acilo e mais preferencialmente é terc-butoxicarbonilo (t-Boc).
Exemplos de bases fortes não nucleófilas adequadas incluem, mas não se limitam às bases de litio, tais como diisopropilamida de litio (LDA), N-butil,N-fenilamida de litio, N-etil,N-fenilamida de litio, 2,2,6,6-tetrametil-piperidina de litio, l-litio-4-metilpiperazida, 1,4-di-lítio-piperazida, bis(trimetilsilil)amida de litio, bis-(trimetilsilil)amida de sódio, bis(trimetilsilil)amida de potássio, cloreto de isopropil-magnésio, fenil-litio, cloreto de fenil-magnésio, dietilamida de litio e terc-butó-xido de potássio. Preferencialmente, a base forte não nucleófila é diisopropilamida de litio (LDA), N-butil,N-fenilamida de litio, N-etil,N-fenilamida de litio, bis-(trimetilsilil)amida de litio e mais preferencialmente a base forte não nucleófila é diisopropilamida de litio ou N-etil,N-fenilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio e muito preferencialmente a base forte não nucleófila são bis(trimetilsilil)amida de litio e diisopropilamida de litio. 12 ΡΕ1556358 0 termo "aditivo orgânico de tipo amina ou éter" como aqui utilizado significa um éter de alquilo, uma alquilamina ou uma arilamina, e misturas destes. Exemplos de éteres de alquilo adequados incluem, mas não se limitam a éteres de alquilo inferior, e.g., éter diisopropilico, éter isopropil-metilico, éter isopropil-etilico, éter isobutil-metilico, éter isobutil-etílico, éter terc-butil-metílico e éter terc-butil-etílico. Exemplos de alquil-aminas adequadas incluem, mas não se limitam a, mono-, di-e trialquilaminas, tais como isopropilamina, isobutilamina, di-isopropilamina, tetrametiletilenodiamina ("TMEDA") e terc-butilamina. Exemplos de arilaminas adequadas incluem, mas não se limitam a, anilina, 2,6-dimetilanilina, e 1- e 2-naftilamina, N-alquilanilinas, e.g., N-etilanilina, N-isopropilanilina, N-butilanilina, N-arilanilinas, e.g., N-fenil,N-benzilamina, N-fenil(1-naftilamina) e N-fenil (2-naftilamina), N,N-dialquilanilinas, e.g., metilisopropil-anilina, N,N-dimetilanilina, 2-isopropilanilina. É preferida a utilização de 2-isopropilanilina ou N-fenil(1- ou 2-naftilamina); é mais preferida a utilização de 2-isopropilanilina . 0 termo "ácidos orgânicos quirais," como aqui utilizado inclui, mas não se limita a, N-acetil-L-fenil-alanina, N-α-(terc-butoxicarbonil)-L-asparagina, ácido di-p-toluoil-L-tartárico, N-(terc-butoxicarbonil)-L-prolina, ácido (S)-(-)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butirico e ácido (1R)-(+)-canfânico. É preferida a utilização de N-acetil-L- 13 ΡΕ1556358 fenilalanina ou Ν-α-(terc-butoxicarbonil)-L-asparagina; é mais preferida a utilização de N-α-(terc-butoxicarbonil)-L-asparagina. 0 ácido orgânico quiral é utilizado para preparar um sal de adição de ácido do composto de fórmula VI em que Ri é Η. A cristalização do sal de adição assim obtido num solvente de etanol-água (Ver Exemplo 6 da Patente U.S. n° 6 307 048) melhora ainda mais o excesso enantiomérico ("ee") de VI em que Ri é H para superior a 98% ee, preferencialmente superior a 99% ee, mais preferencialmente superior a 99,5% ee. A quantidade de ácido orgânico quiral utilizada para preparar um sal de adição de ácido do composto VI é de cerca de 0,0 até cerca de 2,0 equivalentes, preferencialmente cerca de 0,5 até cerca de 1,4 equivalentes, mais preferencialmente cerca de 0,5 até cerca de 1,2 equivalentes . O aminoálcool quiral é um derivado à base de norefedrina representado pela fórmula XI abaixo.
O aminoálcool quiral de fórmula XI pode ser 14 ΡΕ1556358 preparado pelo procedimento do Exemplo Preparativo A na Patente U.S. n° 6 307 048. Exemplos não restritivos de aminoálcoois quirais de fórmula XI incluem 3-metoxibenzil-norefedrina, 3,5-dimetoxibenzil-norefedrina, 3,4,5-trime-toxibenzil-norefedrina e 2-metoxi-l-naftaleno-norefedrina. São preferidas a 3,5-dimetoxibenzil-norefedrina, 3,4,5-trimetoxibenzil-norefedrina. É mais preferida a 3,4,5-trimetoxibenzil-norefedrina, XI.
ou um composto representado pela fórmula XII
15 ΡΕ1556358 aqui a linha a tracejado representa uma segunda ligação opcional e em que R2 é seleccionado de alcoxilo, alcoxi-alcoxilo, ariloxilo, arilalcoxilo ou NRARB, em que RA e RB são independentemente alquilo ou arilo, e R2 está opcionalmente substituído com um ou mais grupos alcoxilo. 0 termo "alcoxilo" significa alcoxilo Ci-C6 incluindo metoxilo e etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, n-, iso- e terc-butoxilo, n-, iso-, sec- e neo-pentilo; são preferidos o metoxilo e o etoxilo. 0 termo "alcoxialcoxilo" significa (alcoxi Ci-Ce)alcoxilo Ci-Ce, incluindo mas não se limitando a, etoximetiloxilo e metoxietiloxilo; metoximetiloxilo e etoxioxietiloxilo; são preferidos o metoximetiloxilo e o metoxietiloxilo. 0 termo "arilalcoxilo" significa aril(alcoxilo Ci-C6), incluindo mas não se limitando a fenilmetoxilo, i.e., benzil, 1- ou 2-naftilmetoxilo, 1- ou 2-feniletoxilo, 2-[l- ou 2-naftil]etoxilo, 1—[1— ou 2-naftil]etoxilo, 3-, 2- ou 1-fenilpropoxilo, 3-, 2- ou 1-[1- ou 2-naftil]-propoxilo, 4-, 3-, 2- ou 1-fenilbutoxilo, 4-, 3-, 2- ou 1-[1- ou 2-naftil]butoxilo, 5-, 4-, 3-, 2- ou 1 — [ 1 — ou 2- naftil]pentilo, 5-, 4-, 3-, 2- ou 1-fenilpentilo; são preferidos o benzilo, 2-feniletoxilo. 16 ΡΕ1556358
Exemplos não restritivos de aminoálcoois quirais de fórmula XII incluem quinina e os derivados de quinina:
Preferencialmente, R2 na fórmula XII é alcoxilo. 0 aminoálcool quiral é muito preferencialmente seleccionado do composto de fórmula XI ou quinina (XIIA), hidroquinina (XIIB), ΡΕ1556358 17
XIIA
A quinina (XIIA) é especialmente preferida. Passo de Alquilação Enantiosselectiva.
Br
Base Forte/Quinina/ H20/Tolueno
Aditivo à base de Éter od Aroina Orgânico
MsO—/ ^/—\ N—/ x—( N~BõC4
X A alquilação enantiosselectiva da dupla posição benzílica do composto V com um mesilato X é um processo muito mais eficiente do que o descrito na Patente U.S. n° 6 307 048. O processo de alquilação da presente invenção é preferencialmente realizado de modo a que pelo menos um dos tratamentos com a base forte não nucleófila, mistura reaccional do aminoálcool quiral, e.g., XI ou XII, o aditivo orgânico de tipo amina ou éter ou misturas destes, e o composto de piperidina de fórmula X num solvente inerte 18 ΡΕ1556358 o qual contém preferencialmente água ou um álcool C1-C3 (e.g., metanol), muito preferencialmente, água. A quantidade de equivalentes de água ou álcool C1-C3, quando utilizado, varia preferencialmente desde 0,1 até 3,0 equivalentes, mais preferencialmente 0,5 até 1,2 equivalentes, muito preferencialmente 0,5 até 1,0 equivalentes. A água ou álcool C1-C3 pode ser adicionado ao composto tricíclico V antes de, ou simultaneamente com, a adição da base, o aminoálcool quiral XI ou XII, o aditivo orgânico de tipo amina ou éter, e o composto de piperidina X, ou ele pode ser adicionado depois de qualquer um ou de todos estes compostos serem postos em contacto com o composto de partida tricíclico V.
Numa forma de realização particularmente preferida utiliza-se as seguintes quantidades de equivalentes: (a) adiciona-se cerca de 1,2 até 1,4 equivalentes da base forte não nucleófila, preferencialmente cerca de 1,3 equivalentes, a uma solução contendo:
(i) um equivalente do composto de fórmula V (ii) cerca de 1,0 até cerca de 2,0 equivalentes, preferencialmente cerca de 1,0 até cerca de 1,5 equivalente, mais preferencialmente cerca de 1,1 até cerca de 1,3 equivalentes do composto de fórmula X, muito preferencialmente cerca de 1,2 equivalentes, e (iii) cerca de 1, 0 até cerca de 4,0 equivalentes, preferencialmente cerca de 1,2 até cerca de 3,5 equivalentes, mais preferencialmente cerca de 1,3 até cerca de 3,0 equivalentes do aminoálcool quiral XI ou XII, muito 19 ΡΕ1556358 preferencialmente cerca de 1,5 até cerca de 2,5 equivalentes do aminoálcool quiral XI ou XII, e (iv) pelo menos cerca de 1,0 equivalentes do aditivo orgânico de tipo amina ou éter, preferencialmente, cerca de 1,0 até cerca de 4,0 equivalentes, preferencialmente cerca de 1,2 até cerca de 3,0 equivalentes, mais preferencialmente cerca de 1,5 até cerca de 2,5 equivalentes, muito preferencialmente cerca de 1,5 até cerca de 2.0 equivalentes ou 2,0 equivalentes do aditivo orgânico de tipo amina ou éter ou misturas destes, enquanto se mantém a temperatura da mistura reaccional assim preparada a cerca de 5 °C até cerca de 50 °C, preferencialmente cerca de 10 °C até cerca de 45 °C, mais preferencialmente cerca de 15 até cerca de 25 °C; (b) arrefece-se a mistura do passo (a) de cerca de 0 °C até cerca de 10 °C, preferencialmente cerca de 0 °C até cerca de 5 °C e adiciona-se cerca de 0,1 até cerca de 3.0 equivalentes de água, preferencialmente cerca de 0,5 até cerca de 1,2 equivalentes, muito preferencialmente cerca de 0,5 até cerca de 1,0 equivalentes; (c) adiciona-se mais cerca de 0,9 até cerca de 1.1 equivalentes da base forte não nucleófila, preferencialmente cerca de 1,0 equivalentes à mistura do passo (b) enquanto se mantém a temperatura a cerca de 0 °C até cerca de 10 °C, preferencialmente cerca de 0 °C até cerca de 8 °C; e (d) aumenta-se a temperatura da mistura do passo (c) para cerca de 10 °C até cerca de 50 °C, preferencialmente cerca de 15 até cerca de 45 °C, mais preferen- 20 ΡΕ1556358 cialmente cerca de 15 até cerca de 40 °C e adiciona-se mais cerca de 1,0 até cerca de 1,5 equivalentes da base forte não nucleófila, preferencialmente cerca de 1,1 até cerca de 1,4 equivalentes enquanto se mantém a temperatura a cerca de 10 °C até cerca de 50 °C, preferencialmente cerca de 15 até cerca de 45 °C, mais preferencialmente cerca de 15 até cerca de 40 °C. O processo de alquilação enantiosselectiva desta invenção é preferencialmente realizado num solvente orgânico inerte. Os solventes orgânicos inertes adequados, incluem, mas não se limitam a solventes orgânicos não pró-ticos, e.g., tolueno, benzeno, ciclo-hexano, tetra-hidro-furano, anisole, clorobenzeno e misturas destes. Tolueno e etilbenzeno ou uma mistura dos dois são solventes preferidos. No caso de uma mistura, a proporção v/v de tolueno para etilbenzeno varia desde 1:5 até 1:1, preferencialmente 1:2.
Numa forma de realização preferida do passo de alquilação enantiosselectiva para a preparação do composto de fórmula VI, o aminoálcool quiral é a quinina, a base de litio não nucleófila é di-isopropilamida de litio (LDA), normalmente como o complexo de LDA-mono(tetra-hidrofurano) num solvente de tipo hidrocarboneto, e.g., ciclo-hexano ou etilbenzeno, o aditivo orgânico de tipo amina ou éter é 2-isopropilanilina (cerca de 2 equivalentes) ou uma mistura a 3:1 de N-fenil,N-benzilamina e TMEDA, o solvente é tolueno, e água é adicionada após a primeira adição de LDA; 21 ΡΕ1556358 adiciona-se mais cerca de 2,0 até cerca de 3,0 equivalentes de LDA (como LDA-THF) em duas porções iguais. Ver Quadro no Exemplo Comparativo 8. Quando se utiliza uma mistura de dois aditivos orgânicos de tipo amina ou éter, ou uma mistura de um aditivo orgânico de tipo amina e um aditivo orgânico de tipo éter, a proporção dos aditivos na mistura estão na gama de cerca de 1:4 até cerca de 4:1 equivalentes, preferencialmente cerca de 1:3 até cerca de 3:1 equivalentes.
Numa forma de realização preferida do passo de alquilação enantiosselectiva, a uma mistura de 1,0 equivalentes de composto V, 1,2 equivalentes de composto X, 2,1 equivalentes de quinina e 2,0 equivalentes de 2-isopropil-anilina, adiciona-se sequencialmente 2,1 equivalentes de LDA-THF (1 até 2 molar em etilbenzeno), 0,7 equivalentes de água e 0,7 equivalentes de LDA-THF. A temperatura da mistura reaccional assim preparada é ajustada entre 15 0 e 40 °C e adiciona-se uma terceira porção de 1,3 equivalentes de LDA-THF ao longo de um periodo de 4 até 10 horas. A enantiosselectividade da base livre do composto de fórmula VI obtida pelo método preferido varia desde 78 até 89% de e.e. A enantiosselectividade da base livre VI pode ser ainda melhorada por cristalização do sal de adição de ácido preparado pondo em contacto a base livre VI com pelo menos um equivalente de um ácido quiral, tal como N-a-t-Boc-L-asparagina ou N-acetil-L-fenilalanina. 22 ΡΕ1556358
Numa forma de realização mais preferida do passo de alquilação enantiosselectiva, pré-mistura-se 1,0 equivalente da LDA-TDF em etilbenzeno com 0,5 equivalentes de isopropilanilina. A uma mistura de 1,0 equivalentes de composto V, 1,1 equivalentes de composto X e 1,5 equivalentes de quinina, adiciona-se sequencialmente 2,1 equivalentes do complexo básico de LDA-THF/2-isopropilanilina, 0,7 equivalentes de água e 0,7 equivalentes de complexo básico de LDA-THF/2-isopropilanilina. Ajusta-se a temperatura da mistura para entre 15 0 até 40 °C e adiciona-se uma terceira porção de 1,3 equivalentes de complexo básico de LDA-THF/2-isopropilanilina de 3 até 10 horas. A % de ee da base livre do composto de fórmula VI obtido por este método mais preferido varia desde 88 até 92% de ee. A enantiosselectividade da base livre VI pode ser ainda melhorada por cristalização do sal de adição de ácido preparado pondo em contacto a base livre VI com pelo menos um equivalente de um ácido quiral tal como N-a-t-Boc-L-asparagina ou N-acetil-L-fenilalanina. Este método mais preferido utilizando o complexo básico de LDA-THF/isopro-pilanilina é um processo mais robusto, proporciona um melhor controlo para manter o nivel de impurezas baixo e emprega quantidades menores do composto X e do complexo básico de LDA-THF/isopropilanilina na terceira adição. O processo da nossa invenção é económico, porque o aminoálcool quiral pode ser recuperado e reciclado para utilização posterior. Por exemplo, depois de a reacção ter sido considerada concluída por HPLC, pode desactivar-se a 23 ΡΕ1556358 mistura reaccional adicionando água e agita-se a uma temperatura de cerca de 0 °C até cerca de 5 °C para precipitar o aminoálcool quiral, o qual pode ser recuperado por filtração.
Passos de Redução Tripla e Bromação:
1H,P03 /Na\JHBr
Br2/HBr/MeOH/AcOH
0 novo processo de redução tripla pode proporcionar a conversão do composto II (normalmente como uma mistura de isómeros IIA e IIB) no composto III (normalmente como uma mistura de isómeros IIIA e IIIB). A redução tripla refere-se à redução do grupo nitro de II ao grupo amino correspondente, a redução do grupo cetona a um hidroxilo e a redução do hidroxilo ao grupo metileno. A utilização de ácido fosforoso (H3P03) ou ácido hipofosforoso (Η3Ρ03), ou 24 ΡΕ1556358 uma combinação dos dois ácidos, e Nal para a redução do nitro ao grupo amino não tinha sido descrita. Esta combinação para a redução de cetonas aromáticas é superior ao método descrito (Tetrahedron Letters, 2000, 41, 7817; J. Org. Chem. 1993, 58, 7149) onde se utiliza como um reagente o fósforo elementar o qual é perigoso.
Foram desenvolvidos dois processos alternativos para a conversão do composto II no composto IV. O primeiro é designado por processo em dois recipientes no qual o produto de redução tripla, composto III, é isolado como uma mistura de isómeros IIIA e IIIB, e a reacção de bromação é realizada num passo separado para proporcionar o composto IV o qual é isolado como uma mistura de isómeros, o isómero 9-amino IVA e o isómero 7-amino IVB. O segundo processo combina os dois passos numa reacção num único recipiente para produzir o composto IV (como uma mistura de isómeros IVA e IVA) directamente a partir de II (como uma mistura de isómeros IIA e IIB), sem se isolar III (como uma mistura de isómeros IIIA e IIIB). O composto II foi preparado por nitração do composto XIII preparado como descrito na Patente U.S. n° 6 307 048.
No passo de redução tripla, a quantidade de equivalentes de ácido fosforoso utilizada variou desde cerca de 2 até cerca de 8 equivalentes, preferencialmente, cerca de 3,5 até cerca de 4,5 equivalentes. 25 ΡΕ1556358 A quantidade catalítica de iodeto alcalino, e.g., Nal ou Kl, preferencialmente Nal, ou iodo variou desde cerca de 0,01 até cerca de 4 equivalentes, preferencialmente, cerca de 0,05 até cerca de 0,15 equivalentes. É preferida a utilização de iodeto alcalino; sendo mais preferida a utilização de iodeto de sódio (Nal) . A quantidade de equivalentes de ácido bromídrico variou desde cerca de 6 até cerca de 32 equivalentes, preferencialmente, cerca de 13 até cerca de 19 equivalentes . A quantidade de equivalentes de ácido hipofos-foroso variou desde cerca de 1 até cerca de 5 equivalentes, preferencialmente, cerca de 2 até cerca de 3 equivalentes. A redução tripla é realizada a uma gama de temperatura desde cerca de 50 0 até 120 °C; preferencialmente a uma gama de temperatura desde cerca de 100 0 até 110 °C. A redução tripla é realizada sob uma atmosfera inerte, preferencialmente sob azoto numa mistura solvente aquosa dos reagentes.
No passo de bromação, o solvente é uma mistura de um álcool C1-C3 e um ácido alcanóico C1-C6; preferencialmente uma mistura de metanol e ácido acético, ou de etanol e ácido acético. 26 ΡΕ1556358
No processo de dois recipientes, a quantidade de equivalentes de bromo variou desde cerca de 1 até cerca de 5 equivalentes, preferencialmente cerca de 1,5 até cerca de 2,5 equivalentes, muito preferencialmente cerca de 1,0 até cerca de 1,05 equivalentes.
No processo num recipiente, a quantidade de equivalentes de bromo variou desde cerca de 1 até cerca de 5 equivalentes, preferencialmente cerca de 1,5 até cerca de 2,0 equivalentes, muito preferencialmente cerca de 1,8 até cerca de 2,5 equivalentes. A bromação foi realizada numa gama de temperatura desde cerca de 0 ° até cerca de 40 °, preferencialmente cerca de 10 0 até cerca de 40 °C.
Passo de Nitração:
A nitração de XIII proporciona uma mistura do isómero principal, o isómero 9-nitro IIA e de um secundário, o isómero 7-nitro IIB. A mistura de IIA e IIB foi utilizada no passo de redução tripla. ΡΕ1556358 27
Passo de Desaminação:
Os grupos amino no composto IV (como uma mistura de isómeros IVA e IVB) são eliminados com ácido nitroso preparado pela reacção de nitrito de sódio (NaN02) , com ácido sulfúrico, para formar um sal de diazónio e tratamento do sal de diazónio com ácido hipofosforoso (H3P02) para formar o composto V.
Passo de Formação da Ureia
Determinou-se que o isocianato de sódio era um reagente melhor para a preparação da ureia do composto VI do que o reagente de ureia geralmente utilizado. Este reagente requer uma temperatura de reacção mais baixa e dá 28 ΡΕ1556358 um melhor perfil de impurezas do que a ureia utilizada no processo anterior. 0 passo de formação de ureia foi realizado numa gama de temperatura de cerca de 10 0 até cerca de 60 °C na presença de um solvente orgânico miscivel com água tal como acetonitrilo ou tetra-hidrofurano, preferencialmente tetra-hidrofurano contendo cerca de 40 até 60% em volume de água. A quantidade de equivalentes de cianato de sódio (NaOCN) foi de cerca de 1 até cerca de 6 equivalentes, preferencialmente cerca de 2,2 até 2,4 equivalentes. A quantidade de equivalentes de carbonato de sódio (Na2CC>3) foi de cerca de 0 até cerca de 1 equivalentes, preferencialmente cerca de 0,1 até 0,3 equivalentes . O produto em bruto I foi purificado adicionando-o a uma mistura de tetra-hidrofurano:água (numa proporção de cerca de 6:1, v/v) para formar uma suspensão que foi aquecida até uma temperatura na gama de cerca de 60 0 até 65 °C até se formar uma solução de volume A. Filtrou-se a solução assim formada e adicionou-se um volume aproxima-damente igual de acetato de etilo. Concentrou-se a solução assim obtida por destilação à pressão atmosférica. Adicionou-se um volume aproximadamente igual de acetato de etilo à solução orgânica quente e concentrou-se a solução assim preparada até aproximadamente ao volume A por destilação à 29 ΡΕ1556358 pressão atmosférica. Arrefeceu-se a solução resultante até uma temperatura de cerca de 20 0 até 25 °C ao longo de um periodo de cerca de 1 hora e agitou-se a solução arrefecida a uma temperatura de cerca de 20 0 até 25 °C durante mais 1 hora. Recuperou-se o sólido resultante por filtração e secou-se, preferencialmente numa estufa de vácuo a cerca de 55 ° até 65 °C para produzir o composto I numa forma quimicamente muito pura, i.e., contendo menos de 3% de impurezas, preferencialmente menos de 1% de impurezas. O Esquema 1 mostra uma forma de realização preferida do processo da invenção. Os compostos II, III e IV estão normalmente presentes como uma mistura dos isómeros 7 e 9 de cada composto.
Esquema 1.
3. L-N-Boc-Asparagiria
V
IV ΡΕ1556358 30
THF/HaO/ AcOEt
Exemplo 1.
Preparação do Composto III (Uma Mistura de Isó-meros IIIA e IIIB)
A um balão de 1 L com três tubuladuras munido com um agitador mecânico, um termómetro e um condensador 31 ΡΕ1556358 adicionou-se, sob azoto, 50,0 g (0,14 mol) de composto II (preparado segundo os procedimentos descritos na coluna 12, linha 20 até coluna 3, linha 49 da Patente U.S. n° 6 307 048) 2,0 g de iodeto de sódio (13,3 mmol), 45,0 g de ácido fosforoso, H3PO3, (0,55 mol). À mistura adicionou-se 250 mL de ácido bromidrico (48%) e 50 mL de água. Aqueceu-se a suspensão resultante até 107-111 °C e agitou-se a esta temperatura durante um periodo de 4 h. Arrefeceu-se então a mistura reaccional até 60 °C e adicionou-se 40 mL (0,30 mol) de ácido hipofosforoso, H3PO2, (50%). Aqueceu-se a mistura reaccional até 100-110 °C e agitou-se a esta temperatura durante um periodo de 6 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional até 20 °C e transferiu-se lentamente para uma solução de 200 mL de hidróxido de amónio e 100 mL de metanol enquanto se mantém a temperatura inferior a 30 °C. Acertou-se o pH até 5,0 com hidróxido de amónio e agitou-se a suspensão durante 1 h à temperatura ambiente. Filtrou-se o sólido e lavou-se com 50 mL de água. A secagem do sólido numa estufa de vácuo a 60 °C durante 20 h deu 46,9 g de III como uma mistura de um par de isómeros numa proporção de cerca de 70:30 de IIIA:IIIB (isómero 9: isómero 7) com 94% de pureza por HPLC e 99% de rendimento. Isómero 9-amino, IIIA, (principal): RMN de 1H (DMSO-dê) 8.34 (d, J= 2,3 Hz, 1H) , 7,77 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,66 (s, 1H) , 5,14 (s, 2H) , 4,10 (s, 2H) , 3,05- 3,02 (m, 2H), 2, 97-2, 93 (m, 2H) . RMN de 13C (DMSO-d6) 156,5, 146,7, 143,0, 140,1, 136,9, 136,8, 129,6, 127,6, 118,2, 116,2, 115,6. Isómero 7-amino, IIIB: RMN de XH (DMSO-dê) 8.35 (d, J= 2,3 Hz, 1H) , 7,87 (d, J= 2,3 Hz, 1H) , 7,00 32 ΡΕ1556358 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,06, (s, 2 HO, 4,18 9s, 2H), 3,15-3,12 (m, 2H), 2,89-2,86 (m, 2H). RMN de 13C (DMSO-de) 157,8, 146, 9, 142,5, 139, 0, 137,1, 135, 9, 126,6, 123,3, 118,9, 118,4, 116,7, 42,4, 29,4, 26,7.
Exemplo 2.
Preparação do Composto IV (Uma Mistura de Isó-meros IVA e IVB)
A uma suspensão de 30,0 g de composto III (como uma mistura de IIIA e IIIB) do Exemplo 1 (pureza por HPLC: 94%, 87,1 mmol) em 90 mL de metanol e 30 mL de ácido acético adicionou-se 15 mL de uma solução de ácido bromidrico (48%) enquanto se mantinha a temperatura entre 10 e 20 °C. À solução resultante adicionou-se 4,5 mL de bromo (87,1 mmol) em porções a uma temperatura entre 15 e 20 °C. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante lhe verteu-se em seguida para uma 33 ΡΕ1556358 solução de 6,0 g de tiossulfato de sódio penta-hidratado em 150 mL de água e 60 mL de hidróxido de amónio a uma temperatura entre 10 e 20 °C. Aqueceu-se a suspensão resultante até 40 °C e agitou-se durante 1 h enquanto se deixava a temperatura regressar até 20 °C. Filtrou-se o sólido, lavou-se com 30 mL de água e secou-se numa estufa de vácuo a 60 °C para dar 33,3 g de composto IV (como uma mistura de isómeros IVA e IVB) com uma pureza por HPLC de 94% e 89,0% de rendimento). Para o RMN ver o exemplo 3.
Exemplo 3.
Processo num Recipiente para a Preparação do Composto IV (como uma mistura de isómeros IVA e IVB)
HA
ÍIB
Bro/HBr/ MeOH/AcOH
MIA
IIIB
nh2
+ ΒΓγι n
IVA
IVB 34 ΡΕ1556358
Agitou-se uma mistura de composto II (como uma mistura de isómeros IIA e IIB do Exemplo 1) (10 g, 27,2 mmol), ácido fosforoso, H3PO3, (9 g, 109,8 mmol) , iodeto de sódio (0,4 g, 2,7 mmol), ácido bromidrico (48%) (50 mL) e água (10 mL) e aqueceu-se a 105 °C durante 6 horas e arrefeceu-se até cerca de 100 °C. Adicionou-se ácido hipofosforoso, H3P02, (50%) (8 mL, 60,6 mmol) à solução, a qual se aqueceu em seguida a 110 °C durante cerca de 6 h até a reacção ser considerada completa por HPLC. Arrefeceu-se a solução até cerca de 90 °C e adicionou-se ácido acético (20 mL) e etanol (50 mL) e continuou-se a arrefecer a solução até 15 °C. Juntou-se bromo (3,3 mL, 63,9 mmol) à mistura a uma temperatura entre 15 e 20 °C, e agitou-se a mistura durante mais uma hora. Adicionou-se lentamente hidróxido de amónio (25%) (60 mL) à mistura a uma velocidade de modo a manter a temperatura abaixo de 50 °C. Depois de se ter adicionado o hidróxido de amónio, manteve-se a mistura a 50 °C durante uma hora. Depois de se ter arrefecido até 25 °C, filtrou-se a mistura. Recolheu-se o sólido e tratou-se como uma pasta em água (150 mL) a 50 °C e recolheu-se novamente por filtração. O rendimento de IV é de 10,3 g (93% de rendimento). RMN de XH (DMSO-d6) : produto principal (isómero 9-amino IVA) 8,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 7,92 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 5,45 (S, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,10-3,30 (m, 4H). Produto secundário (isómero 7-amino IVB) 8,58 (d, J= 2,1, 1H) , 7,99 (d, J= 2,1, 1H) , 7,55 (s, 1H), 5,60 (s, 2H) , 4,69 (s, 2H), 3,10-3,30 (m, 4H) . ΡΕ1556358 35
Exemplo 4.
Passo de Desaminação Preparação do Composto V
IVB IVA V A uma suspensão, mantida sob agitação vigorosa, de 100,0 g da mistura (93,0% de pureza, 0,231 mol) do composto IV como uma mistura de isómeros IVA e IVB do Exemplo 3 em 200 mL de água entre 5 e 10 °C sob uma corrente de azoto adicionou-se 300 mL de solução de ácido sulfúrico a 98% enquanto se deixava que a temperatura interna subisse até entre 60 e 65 °C. Arrefeceu-se a solução espessa castanha resultante até entre 5 e 10 °C. Adicionou-se ácido hipofosforoso (400 mL, 50% H3PO2 em água, 3,85 mol) seguido de uma solução de nitrito de sódio (20,3 g, 0,286 mole) em 100 mL de água enquanto se mantinha a temperatura entre 10 e 20 °C. Após a adição do nitrito de sódio, adicionou-se 1,25 mL de emulsão de silicone Antiespumante B (J. T. Baker). Aqueceu-se a mistura reaccional até entre 20 e 25 °C, manteve-se durante 2 horas, aqueceu-se mais até entre 40 e 45 °C ao longo de um periodo de 2 horas e manteve-se durante 4 horas. Uma vez 36 ΡΕ1556358 concluída a reacção, arrefeceu-se a pasta resultante até entre -5 e 5 °C, manteve-se durante 6 h e filtrou-se. Lavou-se o bolo com 200 mL de solução aquosa de ácido sulfúrico a 30% e dissolveu-se em 1,5 L de uma solução metanólica desoxigenada contendo 1% de água, 1% de ácido sulfúrico e 1,3% de ácido hipofosforoso entre 50 e 60 °C. à solução castanha resultante adicionou-se 10 g de carvão activado (Nuchar SN). Após 30 minutos, filtrou-se a mistura através de um tampão de meia polegada de Celite entre 50 e 60 °C. Aqueceu-se o filtrado até entre 50 e 60 °C e neutralizou-se lentamente com 300 mL de uma solução 2:1 de trietilamina (1,42 mol) e metanol até um valor de pH da solução superior a 9 (num papel de pH humidificado com água). Arrefeceu-se a pasta resultante até entre 0 e 5 °C num período de 1 hora, manteve-se durante 2 horas e filtrou-se. Lavou-se o bolo com metanol, secou-se a 60 e 65 °C sob vácuo e deu 73 g de composto V, 8-cloro-3,10-dibromo-5,6-di-hidro-llH-benzo[5,6]ciclo-heptal-[1,2— b]piridina, como um sólido amarelo claro com 82% de rendimento; p.f. 163-164 °C. RMN de 3H (CDCI3) : δ 8,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,10-3,20 (m, 4H) , RMN de 13C (CDC13) : δ 154,1, 148,5, 143,9, 141,7, 137,2, 135,8, 133,9, 131,6 , 128,7, 125,5, 119,8, 41,7, 32,9, 32,7. Anal. Calculado para C14H i0Br2CIN: C, 43, 37; H, 2,58; N, 3,61; Br, 41,31; Cl, 9,17; Encontrado: C, 43,33; H, 2,66; N, 3,69; Br, 41,06; Cl, 9,11. ΡΕ1556358 37
Exemplo 5.
Passo de Alquilação Quiral OMs
O nh2 VI N-t-Boo-L-Asparagína A uma mistura de quinina (175,0 g, 539,4 mmol, 2,1 molar equivalentes), 8-cloro-3,10-dibromo-6,11-di-hidro-5H-benzo[5,6]ciclo-hepta[1,2-b]piridin-ll-ilo (composto V, 100,0 g, 258,1 mmol, 1,0 molar equivalentes obtido do Exemplo 4) e 1-(N-[ (terc-butiloxi)carbonil]-4-piperidinil)acetil-4-mesiloxi-piperidina (X, 125,0 g, 309,0 mmol, 1,2 molar equivalentes) do Exemplo 4 suspendida numa mistura de etilbenzeno (600 mL) e tolueno (400 mL) adiciona-se 2-isopropilanilina (73,1 mL, 70,8 g, 523,9 mmol, 2,0 molar equivalentes). Desareja-se a suspensão resultante e purga-se com azoto três vezes para eliminar qualquer oxigénio dissolvido. Enquanto se mantém a temperatura da mistura entre 15 ° e 25 °C, adicionou-se lentamente uma solução de complexo de diisopropilamida de litio e mono(tetra-hidrofurano) em etilbenzeno, ciclo-hexano ou tolueno a uma concentração de 1,0 até 2,2 molar, até a mistura reaccional ficar de cor vermelha escura (tipicamente 539,4 mmol, 2,1 molar equivalentes). Adiciona- 38 ΡΕ1556358 se então água (3,34 mL, 3,3 g, 185,8 mmol, 0,7 molar equivalentes) e a mistura reaccional muda de vermelha escura para amarela-laranja. Mais uma vez, enquanto se mantém a temperatura da mistura reaccional entre 15 0 e 25 °C, adiciona-se lentamente uma segunda porção de uma solução de complexo de diisopropilamida de litio e mono(tetra-hidrofurano) em etilbenzeno, ciclo-hexano ou tolueno a uma concentração de 1,0 até 2,2 molar, até a mistura reaccional ficar de cor vermelha escura (tipicamente 185,8 mmol, 0,7 molar equivalentes). Ajusta-se então a temperatura da mistura entre 15 0 e 40 °C, e ao longo de um período de 4 até 10 horas, adiciona-se uma terceira porção de uma solução de complexo de diisopropilamida de litio e mono(tetra-hidrofurano) em etilbenzeno, ciclo-hexanos ou tolueno a uma concentração de 1,0 até 2,5 molar (335,5 mmol, 1,3 molar equivalentes). Depois de agitar durante mais uma hora entre 15 e 40 °C, arrefece-se a mistura entre 0 e 10 °C, desactiva-se através da adição de água (300 mL) e agita-se durante mais 4 até 6 horas para precipitar a quinina. Após filtração, separa-se as camadas e lava-se a camada orgânica com porções de HC1 2N até o pH ser inferior a 2.
Enquanto se mantém a temperatura entre 15 0 e 25 °C, adiciona-se HC1 6N (400 mL) à camada orgânica resultante. Depois de agitar durante uma até duas horas, dilui-se a mistura com água (300 mL) e arrefece-se até entre 0 o e 10 °C. Separa-se as camadas e mantém-se a camada aquosa ácida contendo o produto entre 0 0 e 10 °C. 39 ΡΕ1556358
Neutraliza-se a camada orgânica descartada com bicarbonato de sódio aquoso e rejeita-se.
Num recipiente reaccional separado, combina-se tolueno fresco (1000 mL) e hidróxido de sódio aquoso (450 mL de 25% p/v, ou 270 mL de 40% p/v) . Adiciona-se então lentamente a camada aquosa ácida enquanto se mantém a temperatura da mistura entre 0 e 30 °C. Depois de se verificar o pH da mistura final para garantir que o pH é superior a 13, a mistura é mantida entre 20 0 e 25 °C durante mais uma hora. Separa-se as camadas e lava-se a fase orgânica que contém agora o produto com uma solução diluída de carbonato de potássio (500 mL de 5% p/v) e separa-se. Concentra-se a fase orgânica sob vácuo até aproximadamente 500 mL. Num recipiente reaccional separado, suspende-se N-a-t-Boc-L-Asparagina (56,0 g, 241,2 mmol, 0,9 molar equivalentes) numa mistura de tolueno (582 mL) e álcool metílico (48 mL) . Aquece-se a pasta até entre 55 e 65 °C. Transfere-se uma fracção da solução concentrada do produto (VI) (7 to 20%) ao longo de 30 minutos para a pasta de Ν-α-t-Boc-L-Asparagina quente. Num recipiente separado, prepara-se uma pasta de uma amostra anterior do produto (VI, N-a-t-Boc-L-Asparagina) (1,8 g, 2,17 mmol, 0,008 molar equivalentes) em tolueno (20 mL), transfere-se então para a pasta de Ν-α-t-Boc-L-Asparagina quente. Adiciona-se o remanescente da solução concentrada do produto (VI) (80 até 93%) ao longo de 2 horas à mistura de recristalização, enquanto se mantém a temperatura entre 55 e 65 °C, no decurso do qual o produto cristaliza a partir da mistura. 40 ΡΕ1556358
Uma lavagem com tolueno (50 mL) segue-se à solução concentrada do produto (VI). Mantém-se a mistura a 55 até 65 °C durante mais 30 minutos, arrefece-se em seguida até entre 20 0 e 25 °C durante uma hora. Isola-se o produto (VI, Ν-α-t-Boc-L-Asparagina) por filtração e lava-se com tolueno (600 mL) . Depois de secar os rendimentos típicos são de 75 até 82% com valores de ee de 98,0 até 99,5% de ee. RMN de 1 H (400 MHz, CDCl; ύ: δ (ppm) 9,58 (s 1, 1H) , 8,41 (S, 1H), r 7 ,! 52 (t, J = 2, 8 Hz, 1H) , 7,47 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,11 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 6,81 (. s 1, 1H), 6, 30 (s 1, 1H), 5,92 (d, J = 6,4 Hz, 1H) , 4,86 (dd, Ji = 5, 5 Hz, J2 = 10,3 Hz, 1H) , , 4, , 53 (m , 1H) , 4,18 (m, 1H), 3,80 (t J = 13, 8 Hz, 1H) , 3, 59 (tt, Ji = 4,6 Hz, J2 = 13,8 Hz, 1H), 3,37 (m, 2H) , 3, 24 (dt, Ji = 4,2 Hz, J2 = 17,6 Hz, 1H) , 2,95 (t, J = 15,8 Hz , 1H), 2,7! 9 (m, 5H), 1 i, 66 (dd, Jl = 4,1
Hz; J2 = 14,7 Hz, 1H) , 2,36 (m, 2H) , 2,25 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,07 (s 1, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,39 (m, 16H).
Exemplo 6. Preparação de I (Produto em bruto)
A uma mistura de VI sal de N-t-Boc-L-asparagina 41 ΡΕ1556358 (10 g, 12,1 mmol) do Exemplo 5, NaOCN (1,8 g, 27,7 mmol), Na2C03 (0,3 g, 2,4 mmol) e tetra-hidrofurano (THF) (40 mL) adicionou-se água (20 mL) a 20 até 25 °C. Agitou-se a suspensão resultante durante 4 h a 40 até 50 °C até a reacção estar concluída. Adicionou-se n-butanol (n-BuOH) (50 mL) e água (50 mL) à solução e arrefeceu-se a mistura a 20 até 25 °C. Agitou-se a mistura durante 10 minutos. Separou-se a camada aquosa e re-extraiu-se com n-BuOH (30 mL) . Lavou-se a camada orgânica reunida duas vezes com água. Tratou-se a camada orgânica com Darco a 40 °C. Após filtração, concentrou-se a solução orgânica sob vácuo até 30 mL e adicionou-se éter t-butil-metilico (70 mL) e arrefeceu-se a mistura a 0 até 5 °C para cristalização. Recolheu-se o sólido por filtração e secou-se para dar 7,3 g de produto em bruto I (95% de rendimento). P.f. 222-223 °C.
Exemplo 7. Cristalização do Produto em Bruto I
Br
A O THF/H20/ AcOEí
Produto em bruto f A um balão de 2 L munido com agitação mecânica e 42 ΡΕ1556358 um condensador adicionou-se 50,0 g de produto em bruto I do Exemplo 6 e 250 mL de tetra-hidrofurano. Sob agitação, adicionou-se 40 mL de água. Aqueceu-se a suspensão a 60 ° até 65 °C até se obter uma solução completa. Filtrou-se a solução a 50 0 até 60 °C e lavou-se com 25 mL de tetra-hidrofurano. Adicionou-se 250 mL de acetato de etilo e concentrou-se a solução até um volume de 250 mL sob destilação atmosférica. Adicionou-se 200 mL de acetato de etilo e concentrou-se a mistura até um volume de 250 mL sob pressão atmosférica. Arrefeceu-se a mistura a 20 ° até 25 °C ao longo de um período de 1 h, agitou-se então a 20 0 até 25 °C durante 1 h. Filtrou-se o sólido resultante, lavou-se com 25 mL de acetato de etilo e secou-se numa estufa de vácuo a 55 0 até 65 °C para dar 48,0 g (96% de rendimento, >99% de pureza química e >98% ee) do composto RMN de 3H (CDCls) δ 8,38 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,48 (dd 4,8, 2,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,08 (d 2,2 Hz, 1H), 4,82, , (dd, J = 10,3, 4,2 Hz, 1H), 4 ,53 (t, J = 7, ,4 Hz, 1H) , 4,34 (s, 2H), 3, 90 -3,70 (m, 3H), 3,55 (tt, J = 13,8, 4,3 Hz, 1H), 3,20 (dt, J = 17,6, 4,2 Hz, 1H) , 2,95 -2,82 (m, 1H) , 2,80- -2,70 (m, 4H), 2,37-2,30 (m, 2H) , 2,20 -2,15 (m, 2H) , 2,00 -1,95 (m, 1H) , 1,70 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1, 48 -1,00 (m, 6H) . RMN de 13C (CDC13, dois rotâmeros) 169, 5, 158,3, 155,1 , 155 ,0, 146,8, 144,1, 144,1, 137,8, 137,7, 136,3, 136,2, 132,4, 130,4, 129,8, 129,7, 126,7, 126,7, 118,8, 58,3, 58,2, 45,4, 45,3, 43,9, 41,4, 41,2, 40,8, 39,0, 38,9, 33,1, 32,7, 32,0, 31,8, 31,4, 31,3, 30, 8, 30, 6. Anal. Calculado para C27H3iBr2ClN402 : C, 50,76; H, 4,89; N, 8,77. Encontrado C, 50,84; H, 4,77; N, 8,73. 43 ΡΕ1556358
Exemplo Comparativo 8
Seguiu-se o procedimento do Exemplo 6 da Patente U.S. n° 6 307 048 excepto que se alterou a base e adicionou o aditivo orgânico de tipo amina ou éter listado no quadro abaixo durante o passo de alquilação enantiosselectiva. A uma mistura de 1,0 equivalentes de V, 1,2 equivalentes de X, 2,1 equivalentes de quinina e o aditivo orgânico de tipo amina ou éter listado no Quadro do Exemplo Comparativo 8, adicionou-se sequencialmente 2,1 equivalentes do LDA-THF (1-2 molar em etilbenzeno), 0,7 equivalentes de água e 0,7 equivalentes de LDA-THF (1-2 molar em etilbenzeno). Ajustou-se a temperatura para entre 15 0 e 40 °C. Isolou-se o composto t-Boc de fórmula VI e mediu-se o valor da % de ee. Variou-se a quantidade de aditivo orgânico desde 1 até 3 equivalentes. O grupo de protecção t-Boc podia ser eliminado por hidrólise ácida com, por exemplo, H2SO4 a 20% como descrito no Exemplo 6 da Patente U.S. n° 6 307 048 para preparar a base livre, i.e., o composto de fórmula VI em que Ri é hidrogénio. A enantiosselectividade da base livre (descrita no Quadro abaixo) pode ser ainda melhorada por cristalização do sal de adição de ácido preparado pondo em contacto a base livre do composto de fórmula VI com pelo menos um equivalente de um ácido orgânico quiral tal como Ν-α-t-Boc-asparagina ou N-acetil-L-fenilalanina. ΡΕ1556358 44
Quadro para o Exemplo Comparativo 8
Exp. BASE Aditivo Orgânico de tipo Amina ou Eter Quantidade de Aditivo (eg.) ee%3 Rend. 1 LDA1 Nenhum 0 60-83 90% 2 LDA t-BuOMe 1 90 95% 3 N-butil,N-fe- TMEDA2 1 90 88% nilamida de Li 4 LDA isopropilamina 3 89 98% 5 LDA 2-isopropilanilina 2 88 97% 6 LDA N-etilanilina 1 88 98% 7 LDA N-fenil,N-benzil- 3:1 91 93% amina/TMEDA 8 N-etil-fenil- N-fenil,N-naftil- 1 96 86% amida de Li amina Notas: 1. LDA = diisopropilamida de litio 2. TMEDA = Tetrametiletilenodiamina 3. ee% medido na base livre de fórmula VI em que é H.
Exemplo 9
Alquilação enantiosselectiva com o Complexo Básico de LDA Mono(tetra-hidrofurano)-2-Isopropilanilina 45 ΡΕ1556358
VI N*t»BoC'L~Asparagína
Preparação do Complexo Básico de LDA-monoTHF/2-isopropilanilina: A uma solução do complexo de LDA (diisopropil-amida de lítio) e mono(tetra-hidrofurano) em tolueno ou ciclo-hexanos ou etilbenzeno a uma concentração de 1,0 até 2,2 mol) (169 ml à concentração de 2M) a 0 °-10 °C adicionou-se gota a gota 2-isopropilanilina (23,4 ml, 180 mmol). Controlou-se a temperatura abaixo de 20 até 25 °C durante a adição. Depois de a mistura ter sido agitada durante 10 minutos, ela está pronta para a reacção de alquilação seguinte.
Reacção de Alquilação: A uma mistura de quinina (42,0 g, 129,5 mmol, 2,1 molar equivalentes), 8-cloro-3,10-dibromo-6,11-di-hidro-5H-benzo[5,6]ciclo-hepta[1,2-b]piridin-ll-ilo (V, 24,0 g, 61,9 mmol, 1,0 molar equivalentes) (composto V) e 1-(N-[ (terc-butiloxi)carbonil]-4-piperidinil)acetil-4-mesiloxi-piperidina (X, 30,0 g, 74,2 mmol, 1,2 molar equi- 46 ΡΕ1556358 valentes) adiciona-se etilbenzeno (144 mL) e tolueno (96 mL). Desareja-se a suspensão resultante e purga-se com azoto três vezes para eliminar qualquer oxigénio dissolvido. Enquanto se mantém a temperatura da mistura entre 15 0 e 25 °C, adiciona-se lentamente a solução de LDA preparada acima até a mistura reaccional ficar de cor vermelha escura (74 ml, 2,1 molar equivalentes). Adiciona-se então água (0,8 mL, 44,4 mmol, 0,7 molar equivalentes), e a mistura reaccional muda de vermelha escura para amarela-laranja. Mais uma vez, enquanto se mantém a temperatura da mistura reaccional entre 15 °C e 25 °C, adiciona-se lentamente uma segunda fracção da solução de LDA preparada acima até a mistura reaccional regressar a uma cor vermelha escura (24 ml, 0,7 molar equivalentes). Ajusta-se em seguida a temperatura da mistura entre 15 ° e 40 °C, e ao longo de um período de 2 até 10 horas adiciona-se uma terceira fracção da solução de LDA preparada acima (46 ml, 1,3 molar equivalentes). Depois de agitar durante mais uma hora entre 15 e 40 °C, arrefece-se a mistura entre 0 e 10 °C, desactiva-se através da adição de água (75 mL) e agita-se durante mais 4 até 6 horas para precipitar a quinina. Após filtração separa-se as camadas e lava-se a camada orgânica com porções de HCl 2N até o pH ser inferior a 2.
Enquanto se mantém a temperatura entre 15 0 e 25 °C, adiciona-se HCl 6N (96 mL) à camada orgânica resultante. Depois de agitar durante uma a duas horas, dilui-se a mistura com água (72 mL) e arrefece-se até entre 47 ΡΕ1556358 0 o e 10 °C. Separa-se as camadas e mantém-se a camada aquosa ácida contendo o produto entre 0 0 e 10 °C. Neutra-liza-se a camada orgânica descartada com bicarbonato de sódio aquoso e rejeita-se.
Num recipiente reaccional separado, combina-se tolueno fresco (240 mL) e hidróxido de sódio aquoso (108 mL a 25% p/v, ou 65 mL a 40% p/v) . Adiciona-se então lentamente a camada aquosa ácida do produto enquanto se mantém a temperatura da mistura entre 0 o e 30 °C. Depois de se verificar o pH da mistura final para garantir que o pH é superior a 13, mantém-se a mistura entre 20 0 e 25 °C durante mais uma hora. Separa-se as camadas e lava-se a fase orgânica que contém agora o produto com uma solução diluída de carbonato de sódio (120 mL a 5% p/v) e separa-se. Concentra-se a fase orgânica sob vácuo até aproximadamente 120 mL de uma solução concentrada do produto (VI). Isola-se uma amostra da base livre (VI) da solução concentrada de produto e seca-se. A selectividade da base livre (VI) antes da formação do sal varia desde 84 até 87% de ee. Num recipiente reaccional separado, suspende-se N-a-t-Boc-L-Asparagina (13,2 g, 57,9 mmol, 0,9 molar equivalentes) numa mistura de tolueno (155 mL) e álcool metílico (8,7 mL) . Aquece-se a pasta até entre 55 e 65 °C. Transfere-se uma fracção da solução concentrada do produto (VI) (7 até 20%) ao longo de 30 minutos à pasta de Ν-α-t-Boc-L-Asparagina quente. Num recipiente separado, prepara-se uma pasta de uma amostra anterior do produto (VI N-a-t-Boc-L-Asparagina) (0,4 g, 0,5 mmol, 0,008 molar equivalentes) em tolueno (5 mL), transfere-se então para a 48 ΡΕ1556358 pasta de Ν-α-t-Boc-L-Asparagina quente. Adiciona-se o remanescente da solução concentrada do produto (VI) (80 até 93%) ao longo de 2 horas à mistura de cristalização, enquanto se mantém a temperatura entre 55 e 65 °C, no decurso das quais o produto cristaliza a partir da mistura. Uma lavagem de tolueno (2 mL) segue-se à solução concentrada de produto (VI). Mantém-se a mistura a 55 até 65 °C durante mais 30 minutos, arrefece-se em seguida até entre 20 0 e 25 °C durante uma hora. Isola-se o produto (VI Ν-α-t-Boc-L-Asparagina) por filtração e lava-se com tolueno (144 mL) . Depois de secar, os rendimentos típicos são de 75 até 82% e a gama de selectividades varia desde O co oh até 99, 5 % de ee. . RMN de 1E (40C ) MHz, CDC13) : δ (ppm) 9,58 (1H, s 1); 8,41 (1H, s); 7 ',52 (1H, t, J = 2,8 Hz) ; 7,47 (1H, t, J = 2,0 Hz) ; 7,11 (1H, t, J = 2,6 Hz) ; 6,81 (1H, S 1) ; 6, 30 (1H, s 1); 5, 92 (1H, d, J = 6,4 Hz) ; 4,86 (1H, dd, Ji = 5,5 Hz , J2 : = 10,3 Hz) ; 4,53 (1H, m) ; 4,18 (1H, m); 3,80 (1H, t, J = 13,8 Hz); : 3,59 (1H , tt, - Jl = 4,6 Hz, j2 = : L3, 8 Hz); 3,37 (2E [, m) ; 3,24 (1H, dt , Ji = 4, 2 Hz, J2 = 17,6 Hz) ; 2,95 (1H, t, J = 15, 8 Hz); 2,79 (5H , m) ; 2,66 (1H, dd, Ji = 4 , 1 Hz ; j2 = 14, 7 Hz); 2,36 (2H , m) ; 2,25 (2H, t, J = 6,2 Hz) ; 2,07 (1H, s 1); 1,85 (2H , m) ; 1,39 (16H, m).
Lisboa, 13 de Setembro de 2007
Claims (23)
- ΡΕ1556358 ι REIVINDICAÇÕES 1. Processo enantiosselectivo para a preparação de um composto representado pela fórmula VIVí em que Ri é H ou um grupo de protecção; ou um sal de adição de ácido de um composto de fórmula VI com um ácido orgânico quiral em que Ri é H; o qual compreende pôr em contacto um composto representado pela fórmula Vnum solvente orgânico inerte com pelo menos cerca de uma quantidade equivalente de cada um de: (i) um aminoálcool quiral representado pela fórmula XI 2 ΡΕ1556358em que R é um grupo arilo, alquilarilo, alcoxiarilo, arilarilo, heteroarilo ou arilo policiclico, ou pela fórmula XIIem que na fórmula XII, a linha a tracejado representa uma segunda ligação opcional e em que R2 é seleccionado de alcoxilo, alcoxialquiloxilo, ariloxilo, arilalcoxilo e NRaRb, em que RA e RB são independentemente alquilo ou arilo, e R2 está opcionalmente substituído com um ou mais grupos alcoxilo; (ii) um composto representado pela fórmula XX 3 ΡΕ1556358 em que LG é um grupo de saída e Ri é H ou um grupo de protecção; e (iii) um aditivo orgânico do tipo éter ou amina, ou misturas destes para formar uma mistura reaccional; adicionando em seguida à mistura reaccional pelo menos uma quantidade equivalente de uma base forte não nucleófila num solvente orgânico e adicionando opcionalmente uma quantidade equivalente de água ou de um álcool C1-C3 para produzir o composto representado pela fórmula VI.
- 2. Processo da reivindicação 1, em que a base forte não nucleófila é uma base de lítio seleccionada de diisopropilamida de lítio, N-butil-N-fenilamida de lítio, bis (trimetilsilil)amida de lítio e N-etil-N-fenilamida de lítio.
- 3. Processo da reivindicação 1, em que o aditivo orgânico de tipo éter ou amina é um éter de alquilo, uma alquilamina, uma arilamina ou misturas destes.
- 4. Processo da reivindicação 1, em que o aditivo orgânico de tipo éter ou amina é 2-isopropil- anilina, tetrametiletilenodiamina ("TMEDA") ou N-etil-anilina, N-fenil,N-benzilamina ou N-fenil,l- ou 2-naftil-amina ou misturas destas.
- 5. Processo da reivindicação 1, em que a reacção é realizada sob uma atmosfera inerte. 4 ΡΕ1556358
- 6. Processo da reivindicação 1, em que se adiciona água à mistura reaccional compreendendo o composto V, o aminoálcool quiral, composto X, o aditivo orgânico e a base forte não nucleófila.
- 7. Processo da reivindicação 1 o qual compreende ainda adicionar cerca de 0,5 até cerca de 1,2 equivalentes de água à mistura reaccional compreendendo cerca de 0,7 até cerca de 1,2 equivalentes do composto V, cerca de 1,0 até cerca de 2,5 equivalentes do aminoálcool quiral, composto X, cerca de 1,0 até cerca de 3,0 equivalentes do aditivo orgânico e cerca de 0,9 até cerca de 1,1 equivalentes da base forte não nucleófila.
- 8. Processo da reivindicação 7 o qual compreende ainda adicionar cerca de 1,8 até cerca de 2,4 equivalentes adicionais da base forte não nucleófila, em duas porções aproximadamente iguais, à mistura reaccional resultante preparada por adição de água.
- 9. Processo da reivindicação 1, em que o aminoálcool quiral é quinina ou um derivado de quinina de fórmula XII.
- 10. Processo da reivindicação 1 o qual compreende ainda tratar o composto de fórmula VI em que Ri é um grupo de protecção com ácido aquoso suficiente para produzir uma mistura reaccional compreendendo o composto de 5 ΡΕ1556358 fórmula VI em que Ri é H, e adicionar à mistura reaccional pelo menos cerca de um equivalente de um ácido orgânico quiral para formar um sal de adição de ácido, e isolar em seguida o sal de adição de ácido e pôr então em contacto o sal de adição de ácido resultante isolado com base suficiente num solvente para formar o composto de fórmula VI em que Rj é H.
- 11. Processo da reivindicação 10, em que o ácido orgânico quiral é N-a-(terc-butoxicarbonil)-L-asparagina, ácido di-p-toluoil-L-tartárico, N-(terc-butoxi-carbonil)-L-prolina, ácido (S)-(-)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutírico, N-acetil-L-fenilalanina ou ácido (IR)-(+)-canfânico.
- 12. Processo da reivindicação 1, em que o aminoálcool quiral é quinina.
- 13. Processo da reivindicação 1, em que no composto X, LG é mesilato e Ri é t-butoxicarbonilo.
- 14. Processo da reivindicação 1, em que: (a) se adiciona cerca de 1,2 até 1,4 equivalentes da base forte não nucleófila a uma solução contendo: (i) um equivalente do composto de fórmula V, (ii) cerca de 1,0 até cerca de 2,0 equivalentes do composto de fórmula X, e (iii) cerca de 1,0 até cerca de 4,0 equivalentes do aminoálcool quiral XI ou XII, e 6 ΡΕ1556358 (iv) pelo menos cerca de 1,0 equivalentes do aditivo orgânico de tipo amina ou éter, enquanto se mantém a temperatura da mistura reaccional assim preparada a cerca de 5 °C até cerca de 50 °C; (b) se arrefece a mistura do passo (a) a cerca de 0 °C até cerca de 10 °C, e se adiciona cerca de 0,1 até cerca de 3,0 equivalentes de água; (c) se adiciona mais cerca de 0,9 até cerca de 1,1 equivalentes da base forte não nucleófila à mistura do passo (b) enquanto se mantém a temperatura a cerca de 0 °C até cerca de 10 °C; e (d) se aumenta a temperatura da mistura do passo (c) para cerca de 10 °C até cerca de 50 °C e se adiciona mais cerca de 1,0 até cerca de 1,5 equivalentes da base forte não nucleófila enquanto se mantém a temperatura a cerca de 10 °C até cerca de 50 °C.
- 15. Processo da reivindicação 1, em que: (a) se adiciona cerca de 1,3 equivalentes da base forte não nucleófila a uma solução contendo: (i) um equivalente do composto de fórmula V, (ii) cerca de 1,0 até cerca de 1,5 equivalentes do composto de fórmula X, e (iii) cerca de 1,2 até cerca de 3,5 equivalentes do aminoálcool quiral XI ou XII, e (iv) cerca de 1,0 até cerca de 4,0 equivalentes do aditivo orgânico de tipo amina ou éter, 7 ΡΕ1556358 enquanto se mantém a temperatura da mistura reaccional assim preparada a cerca de 10 °C até cerca de 45 °C; (b) se arrefece a mistura do passo (a) para cerca de 0 °C até cerca de 5 °C, e se adiciona cerca de 0,5 até cerca de 1,2 equivalentes de água; (c) se adiciona mais cerca de 1,0 equivalentes da base forte não nucleófila à mistura do passo (b) enquanto se mantém a temperatura a cerca de 0 °C até cerca de 8 °C; e (d) se aumenta a temperatura da mistura do passo (c) para cerca de 15 °C até cerca de 45 °C e se adiciona mais cerca de 1,1 até cerca de 1,4 equivalentes da base forte não nucleófila enquanto se mantém a temperatura a cerca de 15 °C até cerca de 45 °C
- 16. Processo da reivindicação 1, em que: (a) se adiciona cerca de 1,3 equivalentes da base forte não nucleófila a uma solução contendo: (i) um equivalente do composto de fórmula V, (ii) cerca de 1,1 até cerca de 1,3 equivalentes do composto de fórmula X, e (iii) cerca de 1,3 até cerca de 3,0 equivalentes do aminoálcool quiral XI ou XII, e (iv) cerca de 1,2 até cerca de 3,0 equivalentes do aditivo orgânico de tipo amina ou éter, enquanto se mantém a temperatura da mistura reaccional assim preparada a cerca de 15 °C até cerca de 25 °C; ΡΕ1556358 (b) se arrefece a mistura do passo (a) para cerca de 0 °C até cerca de 5 °C, e se adiciona cerca de 0,5 até cerca de 1,0 equivalentes de água; (c) se adiciona mais cerca de 1,0 equivalentes da base forte não nucleófila à mistura do passo (b) enquanto se mantém a temperatura a cerca de 0 °C até cerca de 8 °C; e (d) se aumenta a temperatura da mistura do passo (c) para cerca de 15 °C até cerca de 40 °C e se adiciona mais cerca de 1,1 até cerca de 1,4 equivalentes da base forte não nucleófila enquanto se mantém a temperatura a cerca de 15 °C até cerca de 40 °C.
- 17. Processo da reivindicação 1, em que o solvente orgânico inerte é seleccionado do grupo consistindo de: tolueno, benzeno, ciclo-hexano, tetra-hidrofurano, anisole, clorobenzeno e misturas destes.
- 18. Processo da reivindicação 1, em que o solvente orgânico inerte é seleccionado do grupo consistindo de: tolueno, etilbenzeno e uma mistura destes.
- 19. Processo da reivindicação 1, em que o solvente orgânico inerte é uma mistura de tolueno e etilbenzeno em que a proporção v/v de tolueno para etilbenzeno varia desde 1:5 até 1:1.
- 20. Processo da reivindicação 1, em que o amino-álcool quiral é quinina, a base de litio não nucleófila é di-isopropilamida de litio, o aditivo orgânico de tipo 9 ΡΕ1556358 amina ou éter é 2-isopropilanilina ou uma mistura 3:1 de N-fenil,N-benzilamina e TMEDA, o solvente é tolueno, e a água é adicionada após a primeira adição de di-isopropilamida de lítio; e se adiciona cerca de 2,0 até cerca de 3,0 equivalentes adicionais de di-isopropilamida de lítio, como di-isopropilamida de lítio-THF, em duas porções iguais.
- 21. Processo da reivindicação 1, em que a uma mistura de 1,0 equivalentes de composto V, 1,2 equivalentes de composto X, 2,1 equivalentes de quinina e 2,0 equivalentes de 2-isopropilanilina, se adiciona sequencialmente 2,1 equivalentes de di-isopropilamida de lítio-THF (1 até 2 molar em etilbenzeno) , 0,7 equivalentes de água e 0,7 equivalentes de di-isopropilamida de lítio-THF, em que a temperatura da mistura reaccional assim preparada é ajustada para entre 15° e 40 °C, e se adiciona uma terceira porção de 1,3 equivalentes de di-isopropilamida de lítio-THF ao longo de um período de 4 até 10 horas.
- 22. Processo da reivindicação 1, em que se pré-mis tura 1,0 equivalentes da di-isopropilamida de lítio-THF em etilbenzeno com 0,5 equivalentes de isopropilanilina, e em que a uma mistura de 1,0 equivalentes de composto V, 1,1 equivalentes de composto Xe 1,5 equivalentes de quinina, se adiciona então sequencialmente 2,1 equivalentes do complexo básico de di-isopropilamida de lítio-THF/2-isopro-pilanilina, 0,7 equivalentes de água e 0,7 equivalentes de di-isopropilamida do complexo básico de lítio-THF/2-isopropilanilina, e se ajusta a temperatura da mistura até 10 ΡΕ1556358 entre 15° e 40 °C, e se adiciona uma terceira porção de 1,3 equivalentes do complexo básico de di-isopropilamida de lítio-THF/2-isopropilanilina ao longo de 3 até 10 horas.
- 23. Processo de qualquer uma das reivindicações 21 e 22 compreendendo ainda a cristalização do sal de adição de ácido preparado pondo em contacto a base livre VI com pelo menos um equivalente de um ácido quiral selec-cionado do grupo consistindo de: Ν-α-t-Boc-L-asparagina e N-acetil-L-fenilalanina. Lisboa, 13 de Setembro de 2007
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