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PT1480962E - Derivados 5-feniltiazole e sua utilização como inibidores da pi3 cinase - Google Patents

Derivados 5-feniltiazole e sua utilização como inibidores da pi3 cinase Download PDF

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Publication number
PT1480962E
PT1480962E PT03709730T PT03709730T PT1480962E PT 1480962 E PT1480962 E PT 1480962E PT 03709730 T PT03709730 T PT 03709730T PT 03709730 T PT03709730 T PT 03709730T PT 1480962 E PT1480962 E PT 1480962E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
methyl
phenyl
thiazol
alkyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
PT03709730T
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English (en)
Inventor
Catherine Leblanc
Ian Bruce
Judy Hayler
Peter Finan
Clive Mccarthy
Lewis Whitehead
Nicola Elaine Press
Graham Charles Bloomfield
Louise Kirman
Mrinalini Sachin Oza
Lena Shukla
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27767104&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT1480962(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0204765A external-priority patent/GB0204765D0/en
Priority claimed from GB0229626A external-priority patent/GB0229626D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PT1480962E publication Critical patent/PT1480962E/pt

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Description

ΡΕ1480962 1
DESCRIÇÃO
"DERIVADOS 5—FENILTIAZOLE E SUA UTILIZAÇÃO COMO INIBIDORES DA PI3 CINASE" A presente invençãorefere-se a compostos orgânicos, à sua preparação e à sua utilização como fármacos.
Num primeiro aspecto, a presente invenção proporciona compostos de fórmula I
em forma livre ou de sal, em que R1 é aminocarbonilo opcionalmente substituído por nitrilo, ou R1 é alquilcarbonilo-Ci-C8 opcionalmente substituído por hidroxi, amino, alquilamino-Ci-C8, di (alquil-Ci-C8) amino, carboxi, alcoxicarbonilo-Ci-Cs, nitrilo, fenilo, haloalqui-lo-Ci-Cs, ou por alquilo-Ci-C8 opcionalmente substituído por hidroxi, ou R1 é alquilaminocarbonilo-Ci-C8 opcionalmente substituído por halogéneo, hidroxi, amino, alquilamino-Ci-C8, di(al-quil-Ci-C8) amino, carboxi, alcoxicarbonilo-Ci-C8, nitrilo, haloalquilo-Ci-C8, ou por alquilo-Ci-C8 opcionalmente substituído por hidroxi, 2 ΡΕ1480962 ou R1 é alquilcarbonilo-Ci-C8 ou alquilaminocarbonilo-Ci-C8 sendo qualquer um deles opcionalmente substituído por cicloalquilo-C3-C8 opcionalmente substituído por hidroxi, ou R1 é alquilcarbonilo-Ci-Cs ou alquilaminocarbonilo-Ci-C8 sendo qualquer um deles opcionalmente substituído por alcoxi-Ci-C8 opcionalmente substituído por hidroxi, ou R1 é alquilcarbonilo-Ci-C8 ou alquilaminocarbonilo-Ci-C8 sendo qualquer um deles opcionalmente substituído por fenilo substituído por hidroxi ou alquilo-Ci-C8, ou R1 é alquilcarbonilo-Ci-Cs ou alquilaminocarbonilo-Ci-C8 sendo qualquer um deles opcionalmente substituído por um anel heterocí clico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos no anel seleccionados no grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, sendo aquele anel opcionalmente substituído por hidroxi, alquilo-Ci-C8 ou alcoxi-Ci-C8, ou R1 é - (C=0) - (NH) a-Het em que a é 1 e Het denota um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros com um ou mais hete roátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, sendo aquele anel opcionalmente substituído por hidroxi, alquilo-Ci-C8, alcoxi-Ci-C8 ou por um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, ou R1 é - (C=0) - (NH) b-T em que b é 0 e T denota cicloalquilo-C3-C8 opcionalmente substituído por hidroxi, alquilo-Ci-C8, alcoxi-Ci-C8, ou poralquilo-Ci-C8 substituído por hidroxi, ou R1 é - (C=0) - (NH) b~T em que b é 1 e T denota cicloalquilo-C3-C8 ou fenilo cada um dos quais opcio- 3 ΡΕ1480962 nalmente substituído por hidroxi, alquilo-Ci-C8, alcoxi-Ci-C8, ou poralquilo-Ci-C8 substituído por hidroxi, R2 éalquilo-Ci-C3 ou halogéneo; um de R3 e R4 é R6 e o outro é R7; R5 é hidrogénio ou halogéneo; R6 é hidrogénio, hidroxi, amino, -SOR8, -S02R8, -S02NH2, -S02NR9R10, -COR8, -CONHR8, -NHS02R8, nitrilo, carboxi, -OR8 ou haloalquilo-Ci-Cs; R7 é hidrogénio, R11, -OR11, halo, carboxi, -S02R8, nitrilo, ou, quando R4 é R7, R7 pode também ser -NR12R13, R14 ou -OR14; R8 e R11 são independentemente alquilo-Ci-C8 ou ciclo-alquilo-C3-C8, opcionalmente substituído por halogéneo, hidroxi, alcoxi-Ci-C8, nitrilo, amino, alquilamino-Ci-C8 ou di (alquil-Ci-C8) amino; R9 ou é alquilo-Ci-C8 ou cicloal-quilo-C3-C8, opcionalmente substituído por hidroxi, alcoxi-Ci-Ce, nitrilo, amino, alquilamino-Ci-C8, di (alquil-Ci-C8) -amino ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, sendo aquele anel opcionalmente substituído por alquilo-Ci-C8, e R10é hidrogénio ou alquilo-Ci-C8; ou R9 e R10 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contém um ou mais outros heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, anel aquele que é opcionalmente substituído por alquilo-Ci-C8; ou R12 é alquilo-Ci-Cs ou cicloalquilo-C3-C8 opcionalmente substituído por hidroxi, amino, alquilamino-Ci-C8 ou di(al-quil-Ci-C8) amino, e R13 é hidrogénio ou alquilo-Ci-Cs; ou R12 4 ΡΕ1480962 e R13 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterociclico de 5 ou 6 membros que contém um ou mais outros heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, anel aquele que é opcionalmente substituído por alquilo-Ci-Cs; e R14 é alquilo-Ci-C8 opcionalmente substituído por hidroxi ou -NR12R13.
Limitador de matéria reivindicável:
Ao longo da totalidade da descrição da presente invenção os seguintes compostos são excluídos do âmbito da invenção por intermédio de um limitador de matéria reivindicável : N-(4-metil-5-fenil-2-tiazolil)-1-piperidinacetamida, 2-di-metilamino-N-(4-metil-5-fenil-2-tiazolil)-acetamida, e 2-dietilamino-N-(4-metil-5-fenil-2-tiazolil)-acetamida. Técnica Anterior: WO 02/049632 descreve certos derivados amino-tiazol na qualidade de inibidores NF-kB e a sua utilização para o tratamento de doenças inflamatórias. WO 01/053266 descreve certos derivados pirido-pirimidina, quinolona e benzopiranona na qualidade de antagonistas da cinase PI-3 para tratar certas condições incluindo doenças respiratórias tais como asma e COPD: 5 ΡΕ1480962 WO 02/10162 descreve derivados oxazolil-metiltio-tiazolil estruturalmente remotos como inibidores de cinases dependentes da ciclina, incluindo cinase PI-3, para o tratamento de condições inflamatórias.
Os termos utilizados na especificação têm os seguintes significados: "Opcionalmente substituído" tal como aqui utilizado significa que o grupo a que se refere pode ser substituído numa ou mais posições por qualquer um ou qualquer combinação dos radicais subsequentemente listados. "Aminocarbonilo" tal como aqui utilizado denota amino ligado através do átomo de azoto a um grupo carbonilo. "Alquilo Ci-Ce" denota um alquilo Ci-Cs de cadeia linear ou ramificada, que pode ser, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo linear ou ramificado, hexilo linear ou ramificado, heptilolinear ou ramificado, ou octilolinear ou ramificado. Preferentemente, alquilo Ci-Ce é alquilo C1-C4. "Cicloalquilo C3-C8" denota cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, por exemplo um grupo monocíclico tal como um ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-he- 6 ΡΕ1480962 xilo, ciclo-heptilo ou ciclo-octilo, qualquer um deles pode ser substituído por um ou mais, qeralmente um ou dois, grupos alquilo C1-C4, ou um grupo bicíclico tal como biciclo-heptilo ou biciclo-octilo. Preferentemente "ciclo-alquilo C3-C8" é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou ciclo-octilo. "Alcoxi Ci-Ce" denota um alcoxi Ci-C8 de cadeia linear ou ramificada que pode ser, por exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, pentoxi linear ou ramificado, hexiloxi linear e ramificado, heptiloxi linear ou ramificado, ou octiloxi linear ou ramificado. Preferentemente, alcoxi Ci-C8 é alquilo C1-C4. "Haloalquilo Ci-C8" denotaalquilo Ci-C8 tal aqui anteriormente definido substituído por um ou mais átomos de halogéneo, preferentemente um, dois ou três átomos de halogéneos, preferentemente átomos de flúor ou cloro. Preferentemente haloalquilo Ci-C8 é alquilo 0χ-04 substituído por um, dois ou três átomos de flúor ou de cloro. "Alquilcarbonilo Ci-C8", "alcoxicarbonilo Ci-C8" e "haloalquilcarbonilo Ci-C8" e denota, respectivamente, alquilo Ci~C8, alcoxi Ci~C8 ou haloalquilo Ci-C8 tal como aqui anteriormente definido ligado por um átomo de carbono a um grupo carbonilo "Alquilamino Ci-C8" e "di (alquil Ci-C8) amino" 7 ΡΕ1480962 denota amino substituído respectivamente por um ou dos grupos alquilo Ci-Ce tal como aqui acima definido, que podem ser os mesmos ou diferentes. Preferentemente, alquil-amino Ci-Cs e di(alquil Ci-Ce) amino são respectivamente alquilamino C1-C4 e di(alquil C1-C4) amino. "Cicloalquilo C3-C8" denota cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono do anel, por exemplo, um grupo monocílico tal como um ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou ciclo-octilo, podendo qualquer um deles ser substituído por um ou mais, geralmente um ou dois, grupos alquilo C1-C4, ou um grupo bicíclico tal como biciclo-heptilo ou biciclo-octilo. Preferentemente "cicloalquilo C3-C8" é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou ciclo-octilo . "Halogéneo" ou "halo" pode ser flúor, cloro, bromo ou iodo; preferentemente é flúor ou cloro. "Anel heterocíclico de 4, 5, ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel seleccionado do grupo consistindo de azoto, oxigénio e enxofre" tal como aqui utilizado pode ser, por exemplo, azetidina, furano, pir-role, pirazole, imidazole, triazole, isotriazole, tetra-zole, tiadiazole, isotiazole, oxadiazole, piridina, oxa-zole, isoxazole, pirazina, piridazina, pirimidina, pipera-zina, morfolino, triazina, oxazina ou tiazole. Anéis heterocíclicos incluem piperazina, morfolino, imidazole, ΡΕ1480962 isotriazole, pirazole, piridina, furano, oxazole, isoxazole e azetidina.
Ao longo desta especificação e nas reivindicações que se seguem, excepto se o contexto requeira o contrário, a palavra "compreendem", ou variações tais como "compreende" ou "compreendendo", serão entendidos como implicando a inclusão de um referido inteiro ou passo ou grupo de inteiros ou passos mas não a exclusão de qualquer outro inteiro ou passo ou grupo de inteiros ou passos.
Compostos preferidos da presente invenção incluem compostos de fórmula I em forma livre ou forma salina, em que R1 é aminocarbonilo opcionalmente substituído por nitrilo, ou R1 é alquilcarbonilo-Ci-Cs opcionalmente substituído por hidroxi, di(alquil-Ci-Cs)amino, carboxi, alcoxicarbonilo-Ci-C8, nitrilo, fenilo, haloalquilo-Ci-Cs, ou por alquilo-Ci-C8 opcionalmente substituído por hidroxi, ou R1 é alquilaminocarbonilo-Ci-Cg opcionalmente substituído por halogéneo, hidroxi, di(alquil-Ci-Cg)amino, carboxi, alcoxicarbonilo-Ci-Cs, nitrilo, haloalquilo-Ci-C8, ou por alquilo-Ci-Cs opcionalmente substituído por hidroxi, ou R1 é alquilaminocarbonilo-Ci-Cs opcionalmente substituído por cicloalquilo-Cs-Cs, ou R1 é alquilcarbonilo-Ci-Cs ou alquilaminocarbonilo-Ci-Cssendo qualquer um deles opcionalmente substituído por alcoxi-Ci-Cs opcionalmente substituído por hidroxi, ou R1 é alquilcarbonilo-Ci-Cs ou alquilaminocarbonilo-Ci-Cs 9 ΡΕ1480962 sendo qualquer um deles opcionalmente substituído por um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros com um ou mais hete-roátomos no anel seleccionados no grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, sendo aquele anel opcionalmente substituído por alquilo-Ci-C8, ou R1 é -(C=0)-(NH) a-Het em que a é 1 e Het denota um anelN-heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, sendo aquele anel opcionalmente substituído por hidroxi, alquilo-Ci-C8, alcoxi-Ci-C8 ou por um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, ou R1 é -(C=0)-NH-T em que T denota cicloalquilo-C3-C8ou fenilo qualquer um deles sendo opcionalmente substituído por hidroxi, alquilo-Ci-C8, ou poralquilo-Ci-C8 substituído por hidroxi, R2 éalquilo-Ci-C3,· um de R3 e R4 é R6 e o outro é R7; R5 é hidrogénio ou halogéneo; R6 é hidrogénio, hidroxi, amino, -S02R8, -S02NH2, -S02NR9R10, -NHS02R8, ciano, carboxi, -0R8 ou haloalquilo-Ci-C4/ R7 é hidrogénio,-OR11, flúor, cloro, bromo, nitrilo ou haloalquilo-Ci-C4, ou, quando R4 é R7, R7 pode também ser -NR12R13 ou -OR14; R8 e R11 são independentemente alquilo-Ci-C8; di (alquil-Ci-C8) amino ou um anel R9 ou é alquilo-Ci-Csopcionalmente substituído por hidroxi, cicloalquilo-C3-C8, opcionalmente substituído por hidroxi, alcoxi-Ci-C8, nitrilo, 10 ΡΕ1480962 heterocíclico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio e azoto, sendo aquele anel opcionalmente substituído por alquilo-Ci-Cs, e R10é hidrogénio ou alquilo-Ci-C8; ou R9 e R10 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contém um ou mais outros heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio e azoto, anel aquele que é opcionalmente substituído por alquilo-Ci-C8; ou R12 é alquilo-Ci-C8 opcionalmente substituído por di(al-quil-Ci-Ce) amino, e R13 é hidrogénio ou alquilo-Ci-C8; ou R12 e R13 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contém um ou mais outros heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio e azoto, anel aquele que é opcionalmente substituído por alquilo-Ci-C8; e R14 é alquilo-Ci-Cs.
Compostos de fórmula I ainda mais preferidos em forma livre ou na forma de sal incluem aqueles em que R1 é aminocarbonilo opcionalmente substituído por nitrilo, ou R1 é alquilcarbonilo-Ci-C4 opcionalmente substituído por hidroxi, di(alquil-Ci-C4)amino, carboxi, alcoxicarbonilo-Ci-C4, nitrilo, fenilo, haloalquilo-Ci-C4, ou por alquilo-Ci-C4 opcionalmente substituído por hidroxi, ou R1 é alquilaminocarbonilo-Ci-C4 opcionalmente substituído por halogéneo, hidroxi, di(alquil-Ci-C4)amino, carboxi, alcoxicarbonilo-Ci-C4, nitrilo, haloalquilo-Ci-C4, ou por alquilo-Ci-C4 opcionalmente substituído por hidroxi, 11 ΡΕ1480962 ou R1 é alquilaminocarbonilo-Ci-C4 opcionalmente substituído por cicloalquilo-C3-C5, ou R1 é alquilcarbonilo-Ci-C4 ou alquilaminocarbonilo-Ci-C4 sendo qualquer um deles opcionalmente substituído por alcoxi-Ci-C4 opcionalmente substituído por hidroxi, ou R1 é alquilcarbonilo-Ci-C4 ou alquilaminocarbonilo-Ci-C4 sendo qualquer um deles opcionalmente substituído por um anel heterocí clico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos no anel seleccionados no grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, sendo aquele anel opcionalmente substituído por alquilo-Ci-C4, ou R1 é - (C=0) - (NH) a-Het em que a é 1 e Het denota um anel N-heterocí clico de 4, 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, sendo aquele anel opcionalmente substituído por hidroxi, alquilo-Ci-C4, alcoxi-Ci-C4 ou por um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, ou R1 é - (C=0) -NH-T em que T denota cicloalquilo-C3-C5 ou fenilo qualquer um deles sendo opcionalmente substituído por hidroxi, alquilo-Ci-C4, ou poralquilo-Ci-C4 substituído por hidroxi, R2 éalquilo-Ci-C3/ um de R3 e R4 é R6 e o outro é R7; R5 é hidrogénio ou halogéneo; R6 é hidrogénio, hidroxi, amino, -SO2R8, -SO2NH2, -S02NR9R10, NHSO2R8, nitrilo, carboxi, OR8 ou haloalquilo-Ci-C4; R7 é hidrogénio,-OR11, flúor, cloro, bromo, ciano ou 12 ΡΕ1480962 haloalquilo-Ci-C4, ou, quando R4 é R7, R7 pode também ser -NR12R13 ou -OR14; R e R são independentemente alquilo-Ci-C4; R9 ou é alquilo-Ci-C4 opcionalmente substituído por hidroxi, cicloalquilo-C3-C5, opcionalmente substituído por hidroxi, alcoxi-Ci-C4, nitrilo, di (alquil-Ci-C4) amino ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio e azoto, sendo aquele anel opcionalmente substituído por alquilo-Ci-C4, e R10 é hidrogénio ou alquilo-Ci-C4; ou R9 e R10 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contém um ou mais outros heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio e azoto, anel aquele que é opcionalmente substituído por alquilo-Ci-C4/ ou R12 é alquilo-Ci-C4 opcionalmente substituído por di (alquil-Ci-C4) amino, e R13 é hidrogénio ou alquilo-Ci-C4; ou R12 e R13 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contém um ou mais outros heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio e azoto, anel aquele que é opcionalmente substituído por alquilo-Ci-C4/ e R14 é alquilo-Ci-C4.
Num segundo aspecto, a presente invenção proporciona compostos de fórmula I em forma livre ou de sal, em que R1 é aminocarbonilo, ou R1 é alquilcarbonilo-Ci-Cs opcionalmente substituído por hidroxi, amino, alquilamino-Ci-Cs, 13 ΡΕ1480962 di (alquil-Ci-C8) amino, carboxi, alquilo-Ci-C8 opcionalmente substituído por hidroxi, cicloalquilo-C3-C8opcionalmente substituído por hidroxi, alcoxi-Ci-C8 opcionalmente substituído por hidroxi, alcoxicarbonilo-Ci-Cs, nitrilo, fenilo opcionalmente substituído por hidroxi ou alquilo-Ci-C8, ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, anel esse que é opcionalmente substituído por hidroxi, alquilo-Ci-C8 ou alcoxi-Ci-C8, ou R1 é alquilaminocarbonilo-Ci-Cs opcionalmente substituído por hidroxi, amino, alquilamino-Ci-C8, di (alquil-Ci-C8) ami-no, carboxi, alquilo-Ci-C8 opcionalmente substituído por hidroxi, halogéneo, cicloalquilo-C3-C8 opcionalmente substituído por hidroxi, alcoxi-Ci-C8 opcionalmente substituído por hidroxi, alcoxicarbonilo-Ci-C8, nitrilo, fenilo substituído por hidroxi ou alquilo-Ci-C8, ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos de anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, anel esse que é opcionalmente substituído por hidroxi, alquilo-Ci-C8 ou alcoxi-Ci-C8, ou R1 é - (C=0) - (NH) a-Het em que a é 0 ou 1 e Het denota um anelheterocíclicode 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, sendo aquele anel opcionalmente substituído por hidroxi,alquilo-Ci-C8 ou alcoxi-Ci-C8; R2 éalquilo-Ci-C3 ou halogéneo; um de R3 e R4 é R6 e o outro é R7; R5 é hidrogénio ou halogéneo; R6 é hidrogénio, hidroxi, amino, -SOR8, -SO2R8, -SO2NH2, 14 ΡΕ1480962 -S02NR9R10, -COR8, -CONHR8, -NHS02R8, nitrilo, carboxi, -OR8 ou haloalquilo-Ci-Cs/ R7 é hidrogénio, R11,-OR11, halo, carboxi, -S02R8, ciano ou haloalquilo-Ci-Cs, ou, quando R4 é R7, R7 pode também ser -NR12R13, R14ou -OR14/ R8 e R11 são independentemente alquilo-Ci-C8 ou ciclo-alquilo-C3-Ce, opcionalmente substituído por halogéneo, hidroxi, alcoxi-Ci-Cs, nitrilo, amino, alquilamino-Ci-Cs ou di (alquil-Ci-Cs) amino;R9 ou é alquilo-Ci-C8ou cicloalquilo-C3-C8, opcionalmente substituído por hidroxi, alcoxi-Ci-C8, nitrilo, amino, alquilamino-Ci-Cs, di (alquil-Ci-Cs) amino ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, sendo aquele anel opcionalmente substituído por alquilo-Ci-Cs, e R10 é hidrogénio ou alquilo-Ci-Cs; ou R9 e R10 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contém um ou mais outros heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, anel aquele que é opcionalmente substituído por alquilo-Ci-C8; ou R12 é alquilo-Ci-C8ou cicloalquilo-C3-C8opcionalmente substituído por hidroxi, amino, alquilamino-Ci-CsOU di(al- -1 o 10 quil-Ci-Ce) amino, e R é hidrogénio ou alquilo-Ci-C8; ou R e R13 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contém um ou mais outros heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, anel aquele que é opcionalmente substituído por alquilo-Ci-C8; e 15 ΡΕ1480962 R14 é alquilo-Ci-C8 opcionalmente substituído por hidroxi ou -NR12R13.
Compostos preferidos incluem compostos de fórmula I em que R1 é aminocarbonilo, ou R1 é alquilcarbonilo-Ci-C8 opcionalmente substituído por hidroxi, di (alquil-Ci-C8) amino, carboxi, alquilo-Ci-C8 opcionalmente substituído por hidroxi, cicloalquilo-C3-C8 opcionalmente substituído por hidroxi, alcoxi-Ci-C8 opcionalmente substituído por hidroxi, alcoxicarbonilo-Ci-C8, nitrilo, fenilo opcionalmente substituído por hidroxi ou alquilo-Ci-C8, ou um anel hete-rocíclico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, anel esse que é opcionalmente substituído por alquilo-Ci-Cs ou alcoxi-Ci-C8, ou R1 é alquilaminocarbonilo-Ci-C8 opcionalmente substituído por hidroxi, di (alquil-Ci-Ce) amino, carboxi, alquilo-Ci-C8 opcionalmente substituído por hidroxi, halogéneo, cicloal-quilo-C3-C8 opcionalmente substituído por hidroxi, alcoxi-Ci-C8 opcionalmente substituído por hidroxi, alcoxi-carbonilo-Ci-Cs, nitrilo, fenilo substituído por hidroxi ou alquilo-Ci-C8, ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos de anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, anel esse que é opcionalmente substituído por alquilo-Ci-C8 ou alcoxi-Ci-C8, ou R1 é - (C=0) - (NH) a-Het em que a é 0 ou 1 e Het denota um anel N-heterocíclico de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído por hidroxi, alquilo-Ci-C8 ou alcoxi-Ci-C8; 16 ΡΕ1480962 R2 éalquilo-Ci-C3; um de R3 e R4 é R6 e o outro é R7/ R5 é hidrogénio ou halogéneo; R6 é hidrogénio, hidroxi, amino, -SO2R8, -SO2NH2, -S02NR9R10, -NHS02R8, ciano, carboxi, -0R8 ou haloalquilo-Ci-C4; R7 é hidrogénio, -OR11,flúor, cloro, bromo, ciano ou haloal-quilo-Ci-C4, ou, quando R4 é R7, R7 pode também ser -NR12R13 ou -OR14; R8 e R11 são independentemente alquilo-Ci-C8; R9 ou é alquilo-Ci-C8 opcionalmente substituído por hidroxi, cicloalquilo-C3-C8opcionalmente substituído por hidroxi, alcoxi-Ci-C8, nitrilo, di (alquil-Ci-C8) amino ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio e azoto, sendo aquele anel opcionalmente substituído por alquilo-Ci-Cs, e R10 é hidrogénio ou alquilo-Ci-C8; ou R9 e R10 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contém um ou mais outros heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio e azoto, anel aquele que é opcionalmente substituído por alquilo-Ci-C8; ou R12 é alquilo-Ci-C8 opcionalmente substituído por di (alquil-Ci-Cs) amino, e R13 é hidrogénio ou alquilo-Ci-C8; ou R12 e R13 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contém um ou mais outros heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio e azoto, anel aquele que é opcionalmente substituído por alquilo-Ci-Cs; e R14 é alquilo-Ci-Ce. 17 ΡΕ1480962
Num terceiro aspecto, a presente invenção proporciona compostos de fórmula I na forma livre ou de sal, em que R1 é alquilcarbonilo-Ci-C8 opcionalmente substituído por amino, carboxi, alcoxi-Ci-C8, alcoxicarbonilo-Ci-C8, nitri-lo, ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, anel esse que é opcionalmente substituído por alquilo-Ci-C8; ou R1 é alquilaminocarbonilo-Ci-C8 opcionalmente substituído por amino, carboxi, alcoxi-Ci-C8, alcoxicarbonilo-Ci-Cs, nitrilo, halogéneo, ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos de anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, anel esse que é opcionalmente substituído por alquilo-Ci-C8; R2 éalquilo-Ci-C3 ou halogéneo; um de R3 e R4 é R6 e o outro é R7; R5 é hidrogénio ou halogéneo; R6 é hidrogénio, hidroxi, amino, SOR8, -S02R8, -S02NH2, -S02NR9R10, COR8, C0NHR8,NHS02R8, nitrilo, carboxi, -OR8 ou haloalquilo-Ci-Cs; R7 é hidrogénio, R11, -OR11, halo, ciano, carboxi, S02R8, ou haloalquilo-Ci-C8, ou, quando R4 é R7, R7 pode também ser -NR12R13, R14ou -OR14; R8 e R11 são independentemente alquilo-Ci-C8 ou cicloal-quilo-C3-C8, opcionalmente substituído por halogéneo, hidroxi, alcoxi-Ci-Cs, nitrilo, amino, alquilamino-Ci-C8 ou di (alquil-Ci-Cs) amino; R9 ou é alquilo-Ci-CsOU cicloalquilo- 18 ΡΕ1480962 C3-C8, opcionalmente substituído por hidroxi, alcoxi-Ci-C8, nitrilo, amino, alquilamino-Ci-C8, di (alquil-Ci-C8) amino ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, sendo aquele anel opcionalmente substituído por alquilo-Ci-C8, e R10 é hidrogénio ou alquilo-Ci-Cs; ou R9 e R10 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contém um ou mais outros heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre anel aquele que é opcionalmente substituído por alquilo-Ci-Cs; ou R12 é alquilo-Ci-Cs ou cicloalquilo-C3-C8opcionalmente substituído por hidroxi, amino, alquilamino-Ci-C8 ou di(al-quil-Ci-Cs) amino, e R13 é hidrogénio ou alquilo-Ci-C8; ou R12 e R13 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contém um ou mais outros heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, anel aquele que é opcionalmente substituído por alquilo-Ci-C8; e R14 é alquilo-Ci-C8, opcionalmente substituído por hidroxi ou NR12R13.
Compostos preferidos incluem compostos de fórmula I, em que R1 é alquilcarbonilo-Ci-C8, alquilaminocarbonilo-Ci-C8 opcionalmente substituído por carboxi ou alcoxicarbonilo-Ci-C8; R2 é alquilo-Ci-C3/ um de R3 e R4 é R6 e o outro é R7; 19 ΡΕ1480962 R5 é hidrogénio ou halogéneo; R6 é hidrogénio, hidroxi, amino, SO2R8, S02NH2, S02NR9R10, NHS02R8, ciano, carboxi, OR8 ou haloalquilo-Ci-C4,· R7 é hidrogénio, OR11, flúor, cloro, bromo, cianoou haloalquilo-Ci-C4, ou, quando R4 é R7, R7 pode também ser NR12R13, OR14; R8 e R11 são independentemente alquilo-Ci-C8; R9 ou é alquilo-Ci-Cs ou cicloalquilo-C3-C8, opcionalmente substituído por hidroxi, alcoxi-Ci-C8, nitrilo, di(alquil-Ci-C8) amino ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio e azoto, sendo aquele anel opcionalmente substituído por alquilo-Ci-C8, e R10 é hidrogénio ou alquilo-Ci-Ce,* ou R9 e R10 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contém um ou mais outros heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio e azoto, anel aquele que é opcionalmente substituído por alquilo-Ci-C8; ou R12 é alquilo-Ci-C8 ou cicloalquilo-C3-C8 opcionalmente substituído por di (alquil-Ci-C8) amino, e R13 é hidrogénio ou alquilo-Ci-C8; ou R12 e R13 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contém um ou mais outros heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio e azoto, anel aquele que é opcionalmente substituído por alquilo-Ci-C8; e R14 é alquilo-Ci-Cs · 20 ΡΕ1480962
Muitos dos compostos representados pela fórmula I são capazes de formar sais de adição de ácidos, particularmente sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis do composto de fórmula I incluem aqueles de ácidos inorgânicos, por exemplo, haletos de hidrogénio tais como ácido fluoridrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico ou ácido iodídrico, ácido nítrico, sulfúrico, ácidofosfórico; e ácidos orgânicos, por exemplo ácidos monocarboxílicos alifáticostais como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico e butírico, ácidos hidroxialifáticos tais como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico ou málico, ácidos dicarboxílicos tais comoácido maleico ou succínico, ácidos carboxílicos aromáticos tais como benzóico, ácido p-clorobenzóico, ácido difenilacético ou trifenilacético, ácidos hidroxiaromáticos tais como o-hidroxibenzóico, ácido p-hidroxibenzóico, ácido 1-hidroxinaftaleno-2-carboxílico ou 3-hidroxi-naftaleno-2-carboxílico, e ácidos sulfónicos tais como ácido metanos-sulfónico ou ácido benzenossulfónico. Estes sais podem ser preparados a partir de compostos de fórmula I através de procedimentos de formação de sal conhecidos.
Compostos de fórmula I que contêm grupos acídi-cos, por exemplo, carboxílicos, são também capazes de formar sais com bases, em particular bases farmaceuticamente aceitáveis, tais com aquelas bem conhecidas na técnica; sais adequados incluem sais de metais, particularmente sais de metais alcalinos ou de metais alcalino terrosos, tais 21 ΡΕ1480962 como sais de sódio, de potássio, de magnésio ou de cálcio, ou sais com amónia ou aminas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis ou bases heterociclicas tais como etanolaminas, benzilaminas ou piridina. Estes sais podem ser preparados a partir de compostos de fórmula I através de procedimentos de formação de sais conhecidos.
Naqueles compostos em que existe um átomo de carbono assimétrico, os compostos existem em formas isoméricas opticamente activas ou na forma das suas misturas, por exemplo, na forma de misturas racémicas ou diaestereo-méricas. A presente invenção engloba tanto os isómeros R e S opticamente activos individuais assim como as suas misturas, por exemplo misturas racémicas ou diaestereo-méricas.
Compostos preferidos específicos de fórmula I são aqui de seguida descritos nos Exemplos. A invenção proporciona, noutro aspecto, um processo para a preparação de um composto de fórmula I na forma livre ou de sal que compreende os passos de: (i) (A) para a preparação de compostos de fórmula I em que R1 é alquilcarbonilo-Ci-Cs, alquilaminocarbonilo-Ci-Cs opcionalmente substituído por amino, carboxi, alcoxi-Ci-Cs, alcoxi-carbonilo-Ci-Cs, nitrilo ou halogéneo, ou um anel hetero-cíclico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos do 22 ΡΕ1480962 anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, sendo aquele anel opcionalmente substituído por alquilo-Ci-Cs,
reagir um composto de fórmula II R* Br
II
em que R1 e R2 são tais como aqui acima definidos, com um composto de fórmula III
III em que R3, R4 e R5 são tal como aqui acima referidos, na presença de um catalisador de um metal de transição, preferentemente paládio; R3 de I em que composto
(B) para a preparação de compostos de fórmula ou R4 é -SO2NH2 ou -S02NR9R10, reage-se um fórmula IV
(IV) em que R1, R2, R5 e R7 são tal como aqui acima definidos e o 23 ΡΕ1480962 grupo -S02C1 é meta ou para relativamente ao anel tiazole, com amónia ou um composto de fórmula R9R10NH; (C) para a preparação de compostos de fórmula I em que R3 ou R4 é NHSO2R8, fazendo reagir um composto de fórmula I em que ou R3 e R4 é NH2 com um cloreto de sulfonilo de fórmula R8S02C1 ;
(D) para a preparação de compostos de fórmula I em que R4 é NR12R13, fazendo reagir um composto de fórmula I em que R4 é halogéneo e R3 é SO2R8 com um composto de fórmula V
NH
V em que R12 e R13 são tal como aqui acima definidos; (E) para a preparação de compostos de fórmula I em que R1 é alquilaminocarbonilo-Ci-C8 opcionalmente substituído, reagindo um composto de fórmula I em que R1 é hidrogénio com um composto de fórmula VI R15-N=C=0 VI R15-N=C=0, em que R15 é alquilo-Ci-Ce opcionalmente substituído por carboxi ou alcoxicarboino-Ci-Cs,* (F) para a preparação de compostos de fórmula I em que um de R3 e R4 é amino e o outro é hidrogénio ou halogéneo e pelo menos um de R3, R4 e R5 é halogéneo, halogenando um composto de fórmula I em que R3 ou R4 é amino e o outro é hidrogénio; 24 ΡΕ1480962
(G) reagindo um composto de fórmula VII RÍ
X R ,4 .0
VII
em que R1, R2, R4 e R5 são tal como aqui acima definidos e X é halogéneo, com um composto de fórmula VIII NH. '2
H
VIII em que R3 é tal como aqui acima definido; (H) para a preparação de compostos de fórmula I em que R2 ou R4 é -SO2R8 e R8 é metilo, reagindo um composto de fórmula IV em que R3, R1, R5 e R7 são tal como aqui acima definidos e o grupo -SO2CI é meta ou para em relação ao anel tiazolilo, com um sulfito de metal alcalino e um bicarbonato de metal alcalino, seguindo-se pela reacção com ácido bromoacético ou um haleto de alquilo, por exemplo, iodometano a temperatura elevada; 1 alquilaminocarbonilo-Ci-Csopcionalmente substituído por um 2 anel heterocí clico de 5 ou 6 membros com um ou mais 3 para a preparação de compostos de fórmula I em que R3 é 25 ΡΕ1480962 heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, sendo aquele anel é opcionalmente substituído por alquilo-Ci-C8 ou alcoxi-Ci-C8, ou em que R1 é - (C=0) - (NH) b-T em que b é 0 e T denota al-quilo-C3-C8 opcionalmente substituído por hidroxi, alquilo-Ci-Cs, alcoxi-Ci-Cs, ou por alquilo-Ci-C8 substituído por hidroxi,
por reacção de um composto de fórmula I em que R1 é hidrogénio com um composto de fórmula IX
V0-H ix em que R16 é alquilo-Ci-C8 substituído por um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, sendo aquele anel opcionalmente substituído por alquilo-Ci-C8ou alcoxi-Ci-C8, ou R16 é cicloalquilo-C3-C8 ou fenilo sendo cada um dos quais opcionalmente substituído por hidroxi, alquilo-Ci-C8, alcoxi-Ci-Cs, ou por alquilo-Ci-C8 substituído por hidroxi; (J) para a preparação de compostos de fórmula I em que R1 é alquilaminocarbonilo-Ci-C8 opcionalmente substituído por halogéneo, hidroxi, amino, alquilamino-Ci-C8, di(alquil-Ci-C8)amino, carboxi, alcoxicarbonilo-Ci-C8, nitrilo, haloal-quilo-Ci-C8, ou por alquilo-Ci-C8 opcionalmente substituído por hidroxi, ou R1 é alquilaminocarbonilo-Ci-C8 opcionalmente substituído por cicloalquilo-C3-C8 opcionalmente substituído por hidroxi, 26 ΡΕ1480962 ou R1 é alquilaminocarbonilo-Ci-Cg opcionalmente substituído por alcoxi-Ci-Cs opcionalmente substituído por hidroxi, ou R1 é alquilaminocarbonilo-Ci-Cs opcionalmente substituído por fenilo substituído por hidroxi ou alquilo-Ci-Ce, ou R1 é alquilaminocarbonilo-Ci-Cs opcionalmente substituído por um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, sendo aquele anel opcionalmente substituído por hidroxi, alquilo-Ci-C8 ou alcoxi-Ci-Cs, ou R1 é - (C=0) - (NH) a-Het em que a é 1 e Het denota um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, sendo aquele anel opcionalmente substituído por hidroxi, alquilo-Ci-C8, alcoxi-Ci-Cs ou por um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre,
ou R1 é - (C=0) - (NH) b~T em que b é 1 e T denota cicloal-quilo-C3-Ce ou fenilo cada um dos quais opcionalmente substituído por hidroxi, alquilo-Ci-Cs, alcoxi-Ci-Ce, ou por alquilo-Ci-Ce substituído por hidroxi, por reacção com um composto de fórmula X
X 27 ΡΕ1480962
em que R2, R3, R4 e R5 são tal como aqui acima definidos com um composto de fórmula XI 07 08 \
NH
XI em que R17 e R18 são seleccionados de hidrogénio, hidroxi, amino, alquilamino-Ci-C8, di (alquil-Ci-C8) amino, carboxi, alquilo-Ci-C8 opcionalmente substituído por hidroxi, halogéneo, cicloalquilo-C3-C8 opcionalmente substituído por hidroxi, alcoxi-Ci-Ce opcionalmente substituído por hidroxi, alcoxicarbonilo-Ci-Ce, nitrilo, halogéneo, fenilo opcionalmente substituído por hidroxi ou alquilo-Ci-C8, e um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, sendo aquele anel opcionalmente substituído por hidroxi, alquilo-Ci-C8 ou alcoxi-Ci-C8, ou quando R1 é - (C=0) - (NH) a-Het, R17 é hidrogénio e R18 é um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, sendo aquele anel opcionalmente substituído por hidroxi, alquilo-Ci-C8, alcoxi-Ci-C8 ou por um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, ou quando R1 é - (C=0) - (NH) b-T R17 é hidrogénio e R18 é cicloalquilo-C3-C8 ou fenilo cada um dos quais opcionalmente substituído por hidroxi, alquilo-Ci-C8, alcoxi-Ci-C8, ou por alquilo-Ci-C8 substituído por hidroxi; ou 28 ΡΕ1480962 (K) a preparação de compostos de fórmula I em que R1 é hidrogénio, hidrolisando um composto de fórmula I em que R1 é alquilcarbonilo-Ci-Cs; e (ii) recuperação do composto de fórmula I resultante em forma livre ou de sal. A variante (A) do processo pode ser levada a cabo utilizando procedimentos de reacção de Suzuki conhecidos, ou de forma análoga, por exemplo, tal como aqui de seguida descrito nos Exemplos. Pode ser levado a cabo num solvente orgânico tal como dimetoxietano (DME) geralmente na presença de um carbonato de um metal alcalino aquoso. A temperatura da reacção pode ser da temperatura ambiente até 100°C, mas convenientemente 80°C. 0 catalisador de paládio pode ser, por exemplo, um haleto de bis(triarilfosfina) -paládio. A variante (B) do processo pode ser levada a cabo utilizando procedimentos conhecidos para a preparação de sulfonamidas a partir de cloretos de sulfonilo, ou de forma análoga, por exemplo, tal como aqui de seguida descrito nos Exemplos. Pode ser levado a cabo num solvente aquoso ou num solvente orgânico, por exemplo, um éter tal como dioxano geralmente na presença de um carbonato de um metal alcalino aquoso. A temperatura da reacção pode ser de 0°C até 100°C, mas convenientemente a temperatura ambiente. 29 ΡΕ1480962 A variante (C) do processo pode ser levada a cabo utilizando procedimentos conhecidos para a reacção de aminas com cloretos de sulfonilo, ou de forma análoga, por exemplo, tal como aqui de seguida descrito nos Exemplos. Pode ser levado a cabo num solvente orgânico, por exemplo, dimetilformamida (DMF), geralmente na presença de um carbonato de um metal alcalino aquoso. A temperatura da reacção pode ser de 0°C até 100°C, mas convenientemente a temperatura ambiente. A variante (D) do processo pode ser levada a cabo utilizando procedimentos conhecidos para a reacção de haletos de arilo, em posição orto relativamente a um grupo de remoção de electrões, com aminas primárias ou secundárias, ou de forma análoga, por exemplo, tal como aqui de seguida descrito nos Exemplos. Pode ser levado a cabo sem adição de solvente ou num solvente orgânico, por exemplo, dimetilsulfóxido. A temperatura da reacção pode ser de 100°C até 170°C, mas convenientemente cerca de 120°C a 14 0 ° C . A variante (E) do processo pode ser levada a cabo utilizando procedimentos conhecidos para a reacção de aminas com agentes de acilação ou isocianatos, ou de forma análoga, por exemplo, tal como aqui de seguida descrito nos Exemplos. Pode ser levado a cabo num solvente orgânico, por exemplo, dimetilformamida. A temperatura da reacção pode ser de 0°C até 100°C, mas convenientemente a temperatura ambiente. 30 ΡΕ1480962 A variante (F) do processo pode ser levada a cabo utilizando procedimentos conhecidos para a halogenação de anilinas, ou de forma análoga, por exemplo, tal como aqui de seguida descrito nos Exemplos. A cloração pode ser realizada utilizando peróxido de hidrogénio, ácido acético e ácido clorídrico, por exemplo tal como descrito em S. Mukhopadhyay, K.H. Chandnani e S.B.Chandalia, Organic Process Research & Development, 1999, 3, 196-200. A temperatura de reacção pode ser de 0°C a 50°C, mas convenientemente a temperatura ambiente. A mono-bromação pode ser levada a cabo por reacção com N-bromossuccinimida (NBS) num solvente orgânico, preferentemente dimetil-sulfóxido. Mas a mono- ou a di-bromação pode ser levada a cabo através por reacção com bromo num solvente orgânico, por exemplo um éter tal como dioxano. Em ambos os casos, a temperatura de reacção pode ser de 0°C a 50°C, mas convenientemente a temperatura ambiente. A variante (G) do processo pode ser levada a cabo utilizando procedimentos conhecidos para a preparação de aminotiazoles, ou de forma análoga, por exemplo, tal como aqui de seguida descrito nos Exemplos. O halogéneo X é preferentemente bromo. A reacção pode ser levada a cabo num solvente orgânico, por exemplo, um álcool tal como etanol. A temperatura da reacção pode ser da temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente, mas convenientemente desde cerca de 50°C a 60°C. 31 ΡΕ1480962 A variante (H) do processo pode ser levada a cabo utilizando procedimentos conhecidos em R. W. Brown, Journal of Organic Chemistry, 1991, 56, 4974 para a conversão de haletos de sulfonilo em sulfonas, ou de forma análoga, por exemplo, tal como aqui de seguida descrito nos Exemplos. Pode ser levado a cabo com o sulfito de metal alcalino, por exemplo sulfito de sódio, e o bicarbonato de metal alcalino, por exemplo bicarbonato de sódio em água a uma temperatura de 20°C a 100°C, mas convenientemente a cerca de 75°C. A reacção com ácido bromoacético pode ser levada a cabo a uma temperatura de 50°C a 150°C, mas convenientemente a cerca de 100°C. Pode ser utilizado um haleto de alquilo, por exemplo iodometano, em vez do ácido bromoacético . A variante (I) do processo pode ser levada a cabo utilizando procedimentos conhecidos para a reacção de aminas com ácidos carboxilicos, ou de forma análoga, por exemplo, tal como aqui de seguida descrito nos Exemplos. A reacção pode ser levada a cabo num solvente orgânico, por exemplo diclorometano, na presença de um agente de acoplamento, por exemplo HATU, e uma base, por exemplo tri-etilamina. A temperatura da reacção pode ser de 0°C a 50°C, mas convenientemente a temperatura ambiente. A variante (J) do processo pode ser levada a cabo utilizando procedimentos conhecidos para a reacção de iso-cianatos com aminas, ou de forma análoga, por exemplo, tal como aqui de seguida descrito nos Exemplos. A reacção pode 32 ΡΕ1480962 ser levada a cabo num solvente orgânico, por exemplo dioxano ou DMF. A temperatura da reacção pode ser uma temperatura elevada, por exemplo desde 50°C a 100°C, mas preferentemente cerca de 80°C. A variante (K) do processo pode ser levada a cabo utilizando procedimentos conhecidos para a conversão de alquilcarbonilaminas em aminas, ou de forma análoga, por exemplo, tal como aqui de seguida descrito nos Exemplos. A reacção pode ser levada a cabo num solvente orgânico, por exemplo etanol, na presença de uma base, preferentemente uma base forte tal como hidróxido de sódio. A temperatura da reacção pode ser uma temperatura elevada, por exemplo desde 50°C a 100°C, mas preferentemente cerca de 90°C.
Os compostos de fórmula I em forma livre ou de sal podem ser recuperados de misturas reaccionais e purificados de um modo convencional. Misturas isoméricas podem ser separadas nos isómeros individuais, por exemplo, enantiómeros, de um modo convencional, por exemplo, por intermédio de cristalização fraccional.
Os compostos de fórmula II podem ser preparados pelo método conhecido em Garreau, Buli. Soc. Chim. Fr, 1954,1048, ou de forma análoga, por exemplo tal como aqui de seguida descrito nos Exemplos.
Os compostos de fórmula III estão disponíveis comercialmente. ΡΕ1480962 33
Os pela reacção
compostos de fórmula IV podem ser preparados de um composto de fórmula XII
XII em que R1, R2, R5 e R7 são tal como aqui acima definidos, com ácido nitroso para originar um composto diazo que se faz então reagir com dióxido de enxofre na presença de cloreto de cobre, por exemplo, pelo método descrito em E. E. Gilbert, Synthesis 1969,1-10, para originar o cloreto de sulfonilo correspondente de fórmula IV.
Os compostos de fórmula IV podem também ser preparados através da reacção de um composto de fórmula XIII
R
XIII em que R1, R2, R5 são tal como aqui acima definidose R7 é um halogéneo ou OR11 com ácido clorossulfónico, ou analogamente, tal como descrito nos Exemplos.
Os compostos de fórmula V estão ou disponíveis comercialmente ou podem ser preparados através de métodos conhecidos. 34 ΡΕ1480962
Os compostos de fórmula VI estão ou disponíveis comercialmente ou podem ser preparados através de métodos conhecidos.
Os compostos de fórmula VII podem ser preparados através da reacção de um composto de fórmula XIV RV°
R3
R’ XIV em que R2, R3, R4 e R5 são tal como aqui acima definidos, com um agente de halogenação, por exemplo bromo, ou de forma análoga, por exemplo, tal como descrito nos Exemplos.
Os compostos de fórmula VIII estão ou disponíveis comercialmente ou podem ser preparados através de métodos conhecidos.
Os compostos de fórmula IX estão ou disponíveis comercialmente ou podem ser preparados através de métodos conhecidos.
Os compostos de fórmula X podem ser preparados através da reacção de um composto de fórmula I em que R1 é hidrogénio com fosgénio, ou de forma análoga, por exemplo tal como descrito nos Exemplos. 35 ΡΕ1480962
Os compostos de fórmula XI estão ou disponíveis comercialmente ou podem ser preparados através de métodos conhecidos.
Os compostos de fórmula XII podem ser preparados através da redução de compostos de fórmula XV
XV em que R1, R2, R5 e R7 são tais como aqui acima definidos, utilizando técnicas convencionais conhecidas para a redução de compostos nitro aromáticos em anilinas, por exemplo hidrogenação catalítica utilizando um catalisador de um metal de transição, preferentemente paládio em carbono, num solvente orgânico, por exemplo acetato de etilo, sob uma atmosfera de hidrogénio.
Compostos de fórmula XIII podem ser preparados através da reacção da cetona correspondente da fórmula XVI
XVI 36 ΡΕ1480962 em que R2, R3, R4 e R5 são tal como aqui anteriormente definidos e X é halogéneo, com um composto de fórmula VIII em que R1 é tal como aqui anteriormente definido, ou de forma análoga, por exemplo tal com descrito nos Exemplos.
Os compostos de fórmula XIV nos quais qualquer um de R3 ou R4 é independentemente SO2NH2 ou S02NR9R10 podem ser preparados através da reacçao de um composto de fórmula XII em que R1 e R2 são tal como aqui anteriormente definidos e um de R5 ou R7 é hidrogénio, sendo o outro halogéneo ou OR11, com ácido clorossulfónico seguindo-se pelo tratamento com uma amina ou amónia, ou de forma análoga, por exemplo tal como descrito nos Exemplos.
Os compostos de fórmula XIV podem também ser obtidos a partir de compostos comercialmente disponíveis de fórmula XVII
XVII por métodos conhecidos, por exemplo tal como descrito em R.V. Heinzelman, Organic Synthesis 1963, IV, 573.
Os compostos de fórmula XV podem ser preparados tal como descrito na variante de processo (G) ou através de procedimentos conhecidos, por exemplo tal como descritos em J. Liebscher, E. Mitzner, Synthesis, 1985, 4, 414-417. 37 ΡΕ1480962
Os compostos de fórmula XVI podem ser preparados através da reacção de um composto de fórmula XVIII
R' XVIII em que R2, R5, e R7 tal como aqui anteriormente definido, com um agente de halogenação, por exemplo bromo, ou de forma análoga, por exemplo tal como descrito nos Exemplos.
Os compostos de fórmula XVII em que R3 é S02CH3 são disponíveis a partir de fontes comerciais ou podem ser preparados a partir de compostos de fórmula XVI em que R3 é halogéneo, por exemplo pelo método descrito em A. Ulman e E. Urankar, J. Org. Chem., 1989, 54, p 4691-4692. Os compostos de fórmula XVIII são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos conhecidos.
Os compostos de fórmula I em forma livre podem ser convertidos numa forma salina, e vice versa, de um modo convencional. Os compostos em forma livre ou de sal podem ser obtidos na forma de hidratos ou solvatos contendo um solvente usado para cristalização. Compostos de fórmula I podem ser recuperados a partir de misturas reaccionais e purificados de um modo convencional. Podem ser obtidos isómeros, tais como enantiómeros, de um modo convencional, 38 ΡΕ1480962 por exemplo, por cristalização fraccionada ou síntese assimétrica a partir de materiais de partida correspondentemente substituídos de forma assimétrica, por exemplo, opticamente activos.
Compostos de fórmula I e os seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis, aqui de seguida referidos alternativamente como agentes da invenção, são úteis como fármacos. Em particular, apresentam inibição de enzimas fosfati-dilinositol 3-cinase (Pi3 cinase), especialmente a isoforma gama (ρΙΙΟγ) , que são responsáveis pela produção de produtos de sinalização fosforilados. As propriedades ini-bidoras dos compostos de fórmula I podem ser demonstradas nos seguintes procedimentos de teste:
Foram previamente descritos baculovírus que expressam diferentes fragmentos de ΡΙ3Κγ fundidos a GST, por Stoyanova, S., Bulgarelli-Leva, G., Kirsch, C., Hanck, T., Klinger, R., Wetzker, R., Wymann, M.P. (1997) Lipid- and protein kinase activities of G protein-coupled PI 3-kinase g: structure-activity analysis and interactions with wortmannin. Biochem. J., 324:489. Os resíduos 38-1102 da ΡΙ3Κγ humana são subclonados nos locais BamHl e EcoRl do vector de transferência pAcG2T (Pharmigen) para criar uma GST-PI3Ky desprovida dos primeiros 37 resíduos de ΡΙ3Κγ. Para expressar a proteína recombinante, mantêm-se rotineiramente células de insecto Sf9 (Spodoptera frugiperda 9) a densidades entre 3 x 105 e 3 x 106 células/mL em meio TNMFH contendo soro (Sigma). As células Sf9, a uma densidade de 2 39 ΡΕ1480962 χ 106, são infectadas com baculovirus GST-PI3KyA34 a uma multiplicidade de infecção (m.o.i.) de 1 durante 72 horas. As células infectadas são recolhidas por centrifugação a 1400 g durante 4 minutos a 4°C e os sedimentos celulares são congelados a -80°C. Tanto as células Sf9 como Sf21 funcionam igualmente bem. As células Sf9 (lxlO9) são ressuspendidas em 100 mL de tampão de lise (50 mM de Tris-HCl a pH 7,5, Triton X-100 a 1 %, 150 mM de NaCl, 1 mM de
NaF, 2 mM de DTT inibidores de protease) frio (4°C) . As células são incubadas em gelo durante 30 minutos e depois centrifugadas a 15000 g durante 20 minutos a 4°C. A purificação da amostra do sobrenadante é levada a cabo a 4°C por cromatografia de afinidade utilizando esferas de gel de agarose SEPHAROSE™ acopladas a glutationa (Amersham Pharmacia Biotech). Utiliza-se uma razão de lisado celular/resina GTS de 50:1. A resina GST é primeiramente pré-enxaguada para remover o etanol conservante e depois equilibrada com tampão de lise. O lisado celular (sobrenadante) é adicionado (geralmente como 50 mL de lisado a 1 mL de resina GST em tubos de 50 mL) e suavemente rodado num misturador a 4°C durante 2-3 horas. O material que passou pela amostra e que não se ligou é recolhido por centrifugação a 1000 g durante 5 minutos a 4°C utilizando uma centrífuga DENLEY™. Transfere-se o 1 mL de resina GST contendo material ligado para um tubo de centrífuga FALCON™ de 15 mL para os passos subsequentes de lavagem e eluição. Primeiramente, realiza-se uma série de 3 ciclos de lavagens (mistura por suave inversão) em 15 mL de Tampão de Lavagem A gelado (50 mM de Tris-HCl a pH 7,5, Triton X-100 40 ΡΕ1480962 a 1%, 2 mM de DTT) intercalados com centrifugação a lOOOg durante 5 minutos a 4°C. É levado a cabo um passo final de lavagem com 15 mL de Tampão de Lavagem B gelado (50mM de Tris-HCl a pH 7,5, 2 mM de DTT) e depois centrifuga-se a 1000 g durante 5 minutos a 4°C. A resina GST lavada é finalmente eluída com 4 ciclos de 1 mL de tampão de eluição gelado (50 mM de Tris-HCl a pH 7,5,10 mM de glutationa reduzida, 2 mM de DTT, 150 mM de NaCl, 1 mM de NaF, etileno glicol a 50% e inibidores de proteases) intercalados com centrifugação a 1000 g durante 5 minutos a 4°C. As amostras são separadas em alíquotas e armazenadas a -20°C.
Um teste para a cinase in vitro foi estabelecido que mede a transferência do fosfato terminal de adenosina trifosfato a fosfatidilinositol. A reacção da cinase é levada a cabo uma microplaca de 96 poços branca na forma de um Ensaio de Cintilação por Proximidade. Cada poço contém 10 pL do composto em teste em 5% de dimetilsulfóxido e 20 pL de uma mistura do ensaio (40 mM de Tris, 200 mM de NaCl, 2 mM de ácido etilenoglicol-aminoetil-tetraacético (ETGA), 15 pg/mL de fosfatidilinositol, 12,5 pM de adenosina trifosfato (ATP) , 25 mM de MgCÍ2, 0,1 pCi [33P]ATP) . A reacção é iniciada pela adição de 20 pL de mistura de enzimas (40 mM de Tris, 200 mM de NaCl, 2 mM de EGTA contendo GST-ρΙΙΟγ recombinante). A placa é incubada à temperatura ambiente durante 60 minutos e a reacção é terminada através da adição de 150 pi de WGA-solução de paragemde esferas WGA (40 mM de Tris, 200 mM de NaCl, 2 mM de EGTA, 1,3 de mM ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA) , 2,6 mM de ATP e 41 ΡΕ1480962 0,5 mg de esferas de Aglutinina de Gérmen de Trigo-SPA (Wheat Germ Agglutinin-SPA, Amersham Biosciences) a cada poço. A placa é selada, incubada à temperatura ambiente durante 60 minutos, centrifugada a 1200 rpm e depois procede-se à contagem durante 1 minuto utilizando um contador de cintilações. A actividade total é determinada através da adição de 10 pL de dimetilsulfóxido a 5% (DMSO) e determina-se actividade não específica através da adição de 10 pL de 50 mM de EDTA em vez do composto em teste.
Os compostos dos Exemplos aqui abaixo têm valores IC50 inferiores a 0,6 pM no teste acima mencionado. Por exemplo, os compostos dos Exemplos 8, 48, 80, 138, 156, 165 e 178 têm valores de ICscv respectivamente, de 0, 009, 0,018, 0,013, 0,005, 0,002, 0,019 e 0,040. Relativamente à sua inibição de enzimas fosfatidilinositol 3-cinase, os compostos de fórmula I na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável, aqui de seguida alternativamente referidos como "agentes da invenção", são úteis para o tratamento de condições que são mediadas pela activação dos enzimas Pi3 cinase, particularmente condições inflamatórias ou alérgicas. O tratamento de acordo com a invenção pode ser sintomático ou profilático.
Em conformidade, os agentes da invenção são úteis para o tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas, resultando, por exemplo, na redução de lesões nos tecidos, da inflamação das vias aéreas, da hiperreactividade brônquica, da transformação ou da 42 ΡΕ1480962 progressão da doença. As doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas às quais a presente invenção é aplicável incluem asma de qualquer tipo de origem, incluindo tanto asma intrínseca (não alérgica) como asma extrínseca (alérgica), asma ligeira, asma moderada, asma severa, bronquite asmática, asma induzida pelo exercício, asma ocupa-cional e asma induzida após infecção bacteriana. O tratamento da asma também deve ser entendido como abrangendo o tratamento de indivíduos, por exemplo com menos de 4 ou 5 anos de idade, que apresentam sintomas de sibilância, e diagnosticados ou diagnosticáveis como "crianças com sibilância", uma categoria de paciente estabelecida de grande preocupação médica e agora frequentemente identificada como asma incipiente ou em fase inicial. (Para conveniência, esta condição asmática é referida como "síndrome da criança com sibilância"). A eficácia profilática no tratamento da asma será evidenciada pela redução na frequência e na gravidade do ataque sintomático, por exemplo, um ataque asmático ou broncoconstritor agudo, melhoria na função pulmonar ou hiperreactividade das vias aéreas melhorada. Pode ser ainda evidenciada pela redução da necessidade de outras terapias sintomáticas, isto é, terapia para ou destinada a restringir ou abortar o ataque sintomático quando ocorre, por exemplo, anti-inflamatória (por exemplo, corticoesteróide) ou broncodilatadora. O benefício profilático na asma pode ser em particular evidente em indivíduos susceptíveis ao "morning dipping". O "morning dipping" é uma síndrome 43 ΡΕ1480962 asmática reconhecida, comum a uma percentagem substancial de asmáticos e caracteriza-se por um ataque de asma, por exemplo entre as horas de cerca de 4 a 6 horas da manhã, isto é, a uma altura normalmente substancialmente distante de qualquer terapia sintomática da asma previamente administrada.
Outras doenças e condições inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas às quais a presente invenção é aplicável incluem a lesão pulmonar aguda (ALI), a sindrome de dificuldade respiratória aguda (ARDS), doença pulmonar, respiratória ou do pulmão obstrutiva crónica (COPD, COAD ou COLD), incluindo a dispneia ou bronquite crónica a ela associada, enfisema, assim como a exacerbação da hiperreac-tividade das vias aéreas consequentes a outra terapia com fármacos, em particular outra terapia com fármacos inalados. A invenção é também aplicável ao tratamento de bronquite de qualquer tipo ou génese, incluindo, por exemplo, bronquite aguda, araquidica, catarral, crupe, crónica ou tuberculosa. Outras doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas às quais a presente invenção é aplicável incluem a pneumoconiose (uma doença dos pulmões inflamatória, normalmente ocupacional, frequentemente acompanhada pela obstrução das vias aéreas, seja crónica ou aguda, e ocasionada pela inalação repetida de poeiras) de qualquer tipo ou origem, incluindo, por exemplo, aluminose, antracose, asbestose, calicose, ptilose, siderose, tabacose e bissinose. 44 ΡΕ1480962
Relativamente à sua actividade anti-inflamatória, em particular em relação à inibição da activação dos eosinófilos, os agentes da invenção são também úteis no tratamento de distúrbios relacionados com os eosinófilos, por exemplo, eosinofilia, em particular distúrbios das vias aéreas relacionados com os eosinófilos (por exemplo, envolvendo a infiltração eosinofilica mórbida dos tecidos pulmonares) incluindo a hipereosinofilia na medida em que afecta as vias aéreas e/ou os pulmões assim como, por exemplo, distúrbios relacionados com os eosinófilos das vias aéreas em consequência ou concomitantes à sindrome de Lõffler, pneumonia eosinofilica, infestação parasitária (em particular por metazoários) (incluindo eosinofilia tropical) , aspergilose broncopulmonar, poliarterite nodosa (incluindo a sindrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofí-lico e distúrbios relacionados com eosinófilos que afectam as vias aéreas ocasionadas por reacção de um fármaco.
Agentes da invenção são também úteis para o tratamento de condições inflamatórias ou alérgicas da pele, por exemplo, psoriase, dermatite de contacto, dermatite atópica, alopecia areata, eritema multiforme, dermatite herpetiforme, escleroderma, vitiligo, angite de hipersen-sibilidade, urticária, penfigoide bolhoso, lúpus eritema-toso, pênfigo, epidermólise bolhosa adquirida, e outras condições inflamatórias ou alérgicas da pele.
Agentes da invenção podem também ser utilizados para o tratamento de outras doenças ou condições, em 45 ΡΕ1480962 particular doenças ou condições com uma componente inflamatória, por exemplo, tratamento de doenças e condições dos olhos, tais como conjuntivite, queratoconjuntivite seca, e conjuntivite vernal, doenças que afectam o nariz incluindo rinite alérgica, e doença inflamatória na qual estão implicadas reacções autoimunes ou com uma componente ou etiologia autoimune, incluindo distúrbios hematológicos autoimunes (por exemplo anemia hemolitica, anemia aplásti-ca, anemia pura dos glóbulos vermelhos e trombocitopenia idiopática), lúpus eritematoso sistémico, policondrite, esclerodermia, granulomatose de Wegener, dermatomiosite, hepatite activa crónica, miastenia grave, síndrome de Steven-Johnson, psilose idiopática, doença inflamatória do intestino autoimune (por exemplo colite ulcerosa e doença de Crohn), oftalmopatia endócrina, doença de Grave, sarcoi-dose, alveolite, pneumonite de hiperssensibilidade crónica, esclerose múltipla, cirrose biliar primária, uveíte (anterior e posterior), queratoconjuntivite seca e querato-conjuntivite vernal, fibrose pulmonar intersticial, artrite psoriática e glomerulonefrite (com e sem síndrome nefró-tica, por exemplo, incluindo síndrome nefrótica idiopática ou nefropatia por lesão mínima).
Outras doenças ou condições que podem ser tratadas com agentes da invenção incluem choque séptico, artrite reumatóide, osteoartrite, doenças proliferativas tais como cancro, aterosclerose, rejeição de auto-enxerto após transplante, apoplexia, obesidade, restenose, diabetes, por exemplo diabetes mellitus do tipo I (diabetes 46 ΡΕ1480962 juvenil) e diabetes mellitus do tipo II, doenças diar-reicas, lesões por isquemia/reperfusão, retinopatia, tais como retinopatia diabética ou retinopatia hiperbárica induzida pelo oxigénio, e condições caracterizadas por uma pressão intraocular elevada ou secreção do humor aquoso ocular, tais como glaucoma. A eficácia de um agente da invenção na inibição de condições inflamatórias, por exemplo em doenças inflamatórias das vias aéreas, pode ser demonstrada num modelo animal, por exemplo um modelo de ratinho ou ratazana, de inflamação das vias aéreas ou outras condições inflamatórias, por exemplo tal como descrito por Szarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; e Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8.
Os agentes da invenção são também úteis como agentes co-terapêuticos para utilização em combinação com outras substâncias de fármacos tais como substâncias anti-inflamatórias, broncodilatadoras ou anti-histaminicas, particularmente no tratamento de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias aéreas tais como aquelas aqui anteriormente mencionadas, por exemplo como potenciadores da actividade terapêutica de tais fármacos ou como um meio para reduzir a dosagem necessária ou os efeitos secundários potenciais de tais fármacos. Um agente da invenção pode ser misturado com a outra substância de fármaco numa composição 47 ΡΕ1480962
farmacêutica fixa ou pode ser administrado separadamente, antes, em simultâneo com, ou após a outra substância de fármaco. Deste modo, a invenção inclui uma combinação de um agente da invenção tal como aqui anteriormente descrito com uma substância de fármaco anti-inflamatória, broncodilatadora ou anti-histaminica, estando o referido agente da invenção e a referida substância de fármaco na mesma ou em composições farmacêuticas diferentes. Tais fár-macos anti-inflamatórios incluem esteróides, em particular glucocorticoesteróides tais como budesonide, beclometasona, fluticasona, ciclesonida ou mometasona, antagonistas LTB4 tais como aqueles descritos em US5451700, antagonistas LTD4 tais como montelucaste e zafirlucaste, agonistas de receptores da dopamina tais como cabergolina, bromocripti-na, ropinirole e 4-hidroxi-7-[2-[[2-[[3-(2-feniletoxi)pro-pil]-sulfonil]etil]-amino]etil]-2(3H)-benzotiazolona e seus sais farmaceuticamente aceitáveis (o sendo o hidrocloreto Viozan® - AstraZeneca) , e inibidores PDE4 tais como Ariflo® (GlaxoSmith Kline) , Roflumilast (Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351592 (Schering-Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma) ePD189659 (Parke-Davis). Tais fármacos broncodilatadores incluem agentes antico-linérgicos ou antimuscarínicos, em particular brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio e brometo de tiotrópio, e agonistas de adrenorreceptores beta-2 tais como o salbuta-mol, a terbutalina, o salmeterol e, especificamente, o formoterol e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e compostos (em forma livre ou de sal ou de solvato) de fórmula I da publicação de patente Internacional PCT No. WO 48 ΡΕ1480962 00/75114, preferentemente compostos dos seus Exemplos, especialmente um composto de fórmula o
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. As substâncias de fármaco anti-histaminicas co-terapêuticas incluem hidro-cloreto de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemas-tina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenidramina e hidrocloreto de fexofenadina. Podem ser usadas, por exemplo, combinações de agentes da invenção e esteróides, agonistas beta-2, inibidores PDE-4 ou antagonistas LTD4, por exemplo, no tratamento de COPD ou, em particular, asma. Podem ser usadas combinações de agentes da invenção e agentes anticolinérgicos ou antimuscarinicos, inibidores de PDE4, agonistas de receptores da dopamina ou antagonistas de LTB4, por exemplo, no tratamento da asma ou, em particular, COPD.
Outras combinações úteis de agentes da invenção com fármacos anti-inflamatórios são aquelas com antagonistas dos receptores de quimiocinas, por exemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 e CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particularmente antagonistas CCR-5 tais como antagonistas da Schering- 49 ΡΕ1480962
Plough SC- 351125, SCH-55700 e SCH-D, antagonistas da Takeda tais como cloreto de N-[[4-[[[6,7-di-hidro-2-(4-metilfenil)-5H-benzociclo-hepten-8-il]carbonil]amino]fe-nil]-metil]tetra-hidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-aminio (TAK-770), e antagonistas CCR-5 descritos em US 6166037 (em particular as reivindicações 18 e 19), WO 00/66558 (em particular a reivindicação 8), e WO 00/66559 (em particular a reivindicação 9).
Os agentes da invenção podem ser administrados por qualquer via apropriada, por exemplo, oralmente, por exemplo na forma de um comprimido ou de uma cápsula; por via parenteral, por exemplo por via intravenosa; por inalação, por exemplo no tratamento de doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas; por vina intranasal, por exemplo no tratamento de rinite alérgica; por via tópica na pele, por exemplo no tratamento de dermatite atópica; ou por via rectal, por exemplo no tratamento de doença inflamatória do intestino. A presente invenção também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I em forma livre ou na forma de um sal farmaceutica-mente aceitável, opcionalmente em conjunto com um diluente farmaceuticamente aceitável ou um veiculo para esse fim. A composição pode conter um agente co-terapêutico tal como um fármaco anti-inflamatório, broncodilatador ou anti-histamí-nico tal como aqui acima descrito. Tais composições podem ser preparadas utilizando diluentes convencionais ou exci- 50 ΡΕ1480962 pientes e técnicas conhecidas na técnica galénica. Assim, formas de dosagem oral podem incluir comprimidos e cápsulas. Formulações para a administração tópica podem ter a forma de cremes, unguentos, geles e sistemas de administração transdérmica, por exemplo, emplastros. Composições para inalação podem compreender um aerossol ou outras formulações atomizáveis ou formulações num pó seco.
Quando a composição compreende uma formulação em aerossol, contém preferentemente, por exemplo, um propulsor hidro-fluoroalcano (HFA) tal como HFA134a ou HFA227 ou uma mistura destes, e podem conter um ou mais co-solventes conhecidos na técnica tais como etanol (até 20% em peso) , e/ou um ou mais surfactantes tais como ácido oleico ou trioleato de sorbitano, e/ou um ou mais agentes volume tais como lactose. Quando a composição compreende uma formulação de pó seco, contém preferentemente, por exemplo, o composto de fórmula I com um diâmetro de partícula de até 10 mícron, opcionalmente em conjunto com um diluente ou um veículo, tal como lactose, da distribuição de tamanhos desejada e um composto que ajuda a proteger contra a deterioração do desempenho do produto devido à humidade. Quando a composição compreende uma formulação nebulizada, contém preferentemente, por exemplo, o composto de fórmula I ou dissolvido, ou suspendido, num veículo contendo água, um co-solvente tal como etanol ou propileno glicol e um estabilizante, que pode ser um surfactante. A invenção inclui (A) um agente da invenção em 51 ΡΕ1480962 forma que pode ser inalada, por exemplo, numa composição de aerossol ou outra composição que pode ser atomizada ou em partículas que podem ser inaladas, por exemplo em forma micronizada, (B) um medicamento para inalação compreendendo um aqente da invenção em forma que pode ser inalada; (C) um produto farmacêutico compreendendo um tal agente da invenção numa forma que pode ser inalada em associação com um dispositivo para inalação; e (D) um dispositivo para inalação contendo um agente da invenção em forma para inalação.
As dosagens dos agentes da invenção utilizados na prática da presente invenção irão naturalmente variar dependendo, por exemplo, da condição particular a ser tratadas, do efeito desejado e do modo de administração. Em geral, dosagens diárias adequadas para administração oral são da ordem de 0,1 a 10 mg/kg.
EXEMPLOS
Compostos de fórmula I que são também de fórmula
XIX
Rb
XIX são apresentados na Tabela 1 abaixo, sendo o método de 52 ΡΕ1480962 preparação descrito seguidamente. A tabela também apresenta dados de espectrometria de massa (MH+). Os exemplos são em forma livre.
Exemplos com um asterisco (*) denotam exemplos de referência. TABELA 1
Compostos da invenção Ex. Ra Rb Rc R1 m/s MH+ 1 NHS02CH3 H H γΟΗ3 O 326, 1 2 NHSO2C4H9 H H YCH> 0 368,1 3 \*° v H H YCHs 0 312,1 4 nh2 Cl H YCH> 0 282,0 5 \*° /S v Cl H YCHa 0 345, 9 6 \ Cl Cl YCHs 0 380, 0 7 \ 0 nh2 Br H γο, o 390, 1 8 \ *0 /S V Br Br YCH3 0 467,8 9 \^° noh Br Br γΟΗ3 O 466, 7 (M-H+) 10 \*° <Y\-ch3 H H H YCH3 0 326, 1 53 ΡΕ1480962 (continuação)
Ex. Ra Rb Rc R1 m/s MH+ 11 \*° o*\-CHa ch/ H H YCHs 0 340, 1 12 \*° Oo\ ° N—\ H CH, H H Y°h3 0 340, 0 13 \*° o*V<3 H H H VHs 0 352,1 14 ° N-—\ H \--OH H H γοπ3 0 356, 1 15 \ η' N ° N— H H γοπ3 0 365 16 \*° .S c? N ° N--\ H N- NCHq H H Ych3 0 370 17 \*° 0<A ° CH3 H H Ych3 0 311 18 COCH3 H H Y* 0 275, 1 19 cf3 H H γοπ3 0 301 20 OH H H γοπ3 0 249, 1 21 OCH3 OCH3 H γοπ3 0 293, 1 22 H CN H γοπ3 0 258 23 H cf3 H γοπ3 0 301 24 \ <Y\-CH3 CH 1 H H ϊ\, CH3\/0 441,4 54 ΡΕ1480962 (continuação)
Ex. Ra Rb Rc R1 m/s MH+ 25 \*° <Y\-CH3 ch/ H H Ά CT CHT 427,3 26 \ .s ° V Cl Cl H 337,8 27 \ /S ° v Cl Cl vs O CH, 408,9 28 och3 \ ° V H yS O CH, 370, 9 29 och3 \ Ci ' N Y HO H yS O CH3 414,9 30 och3 \ *° .S ° v H YCH> 0 341,9 31 och3 \/° «Ύ, "7 CH-N CH H YCHa 0 413, 0 32 och3 \<P yST o' s c CH,—o H γΟΗ, 0 400, 0 33 och3 \*0 A cr ' Q \ H Y* 0 425, 0 34 och3 \*° 0A o <*/ H γ°π3 0 427,0 55 ΡΕ1480962 (continuação)
Ex. Ra Rb Rc R1 m/s MH+ 35 och3 \<P °Ύ °o N CH H YCHs 0 427,0 36 och3 \*P 0A í Q H YCHa 0 469, 0 37 och3 \s° .s' a' ' u NH í O \ 0¾ H YCHs o 482,1 38 och3 \*° s$r oy N "3 0 H γΟΗ, 0 439, 0 39 och3 0 O—' ch/ H YCHa 0 414,0 40 och3 \ *o Y HO H γ°Η3 0 386, 0 41 och3 \ q*S\ ° CH3 H γΟΗ, _Ω_ 341,0 56 ΡΕ1480962 (continuação)
Ex. Ra Rb Rc R1 m/s ΜΗ+ 42 och3 o C '"o H YCHs 0 371,0 43 och3 \ O0 \ HO H YCH> 0 385, 1 44 och3 \*° ) i H Y°h3 0 366, 0 45 H \ 0Λ ° ch3 H YCH3 0 310,97 46 H \ ) J H YCHs o 335,97 47 F q*S\ ° CH3 H γΟΗ, 0 328,97 48 Cl \ q^SN ° CH3 H γΟ, Ο 344,97 49 H \ .s ° v H γΟΗ3 0 312 50 H \*o cr ' Q \ H γΟ, 0 395, 0 51 H \*° A o o/ H γΟ, 0 397,0 57 ΡΕ1480962 (continuação)
Ex. Ra Rb Rc R1 m/s MH+ 52 H \*° 0A í Q H YCHs 0 439, 0 53 H 0 o—' ch3/ H YCHs 0 384,0 54 H \ Y HO H γΟΗ, 0 356, 0 55 H v° Vjh n-ch3 ch/ H YS O CH3 426, 1 56 F \ *° yS ° v H YCHs o 329,97 57 Cl \ *° yS ° v H YCHs 0 346 58* \ 0^SN ° CH3 H H H 268,9 59 \ 0^SN ° CH3 H H YS O CH, 340, 0 60 \ cf N ° CH3 H H A cr o chY 398,0 58 ΡΕ1480962 (continuação)
Ex. Ra Rb Rc R1 m/s MH+ 61 \ ° CH3 H H A 0 0' OH 370, 0 62 \ 0^SN ° CH3 H H VS ° Va1 o 384,0 63 \ 0^SN ° CH3 Br H YCHa 0 388,8 64 \ *° 0^SN ° CH3 F H YCHs 0 329,02 65 \ ° ch3 cf3 H YCHs 0 378,5 66 \ ,,5 N ° CH3 Cl H YCHs o 344,7 67 \ 0^SN ° CH3 1 ú 1 CH, H YCHa 0 409,14 68 \ 0^SN ° CH3 1 ch3^ > CH3\ j ΎΓ 1 CH, H γ°π3 0 411,11 69 \ 0^SN ° CH3 HN^ CH3^ CH, H YCHs 0 411,14 70 \ rY N ° CH3 1 HN. __ H YCHs o 425,02 59 ΡΕ1480962 (continuação)
Ex. Ra Rb Rc R1 m/s MH+ 71 \ ° CH3 1 CH3/N> chí^n'' ar H YCHs 0 439,15 72* \ 0^SN ° CH3 F H H 286,99 73 \ 0^SN ° CH3 F H YS O CH, 358,04 74 Voh o H H Y" 0 277,0 75 ° OH H H Y°h3 o 320, 1 76 _ N H H YCHs o 329, 1
Preparação de Exemplos Específicos
As abreviaturas utilizadas são como se segue: DCM é diclorometano, DIPEA é di-isopropiletilamina, DME é dime-toxietano, HATU é hexafluorofosfato 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N, N, N' , N'-tetrametil-urónio, NBS é iV-bromossuccinimida e THF é tetra-hidrofurano.
Exemplo 1: N- [5-(4-Metanossulfonilamino-fenil)-4-metil-tia-zol-2-il]-acetamida: la) N[5-(4-Amino-fenil)-4-metil-tiaol-2-il]-ace- 60 ΡΕ1480962 tamida: N- [4-Metil-5-(4-nitro-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida (J. Liebscher, E. Mitzner, Synthesis, 1985, (4), p 414) (10,Og, 3,6 mmol) é dissolvida em acetato de etilo/THF (5/1, 600 mL) e agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de árgon. A solução é então tratada com 10% de paládio sobre carbono (10 g). A mistura reaccional é purgada três vezes com azoto e colocada sob uma atmosfera de hidrogénio durante a noite. A mistura é então filtrada através de material filtrante celite™ e o catalisador é lavado com tetra-hidrofurano (600 mL). O solvente é removido sob vácuo para resultar em iV-[5-(4-amino-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida na forma de um sólido branco suj o. lb) N- [5-(4-Metanossulfonilamino-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida: N- [5-(4-Amino-fenil)-4-metil-tia- zol-2-il]-acetamida (0,05 g, 0,20 mmol) é dissolvida em di-metilformamida (1 mL) e tratada por uma solução de cloreto de metilsulfonilo (0,0232 g, 0,20 mmol) em dimetilformamida anidra (1 mL) seguida por solução aquosa de carbonato de sódio a 2M (0,20 mL, 0,40 mmol) . A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente é removido sob vácuo e o resíduo é purificado por cro-matografia para resultar no composto em título. MH+ (ESMS): 326, 1
Exemplo 2: N- {5-[4-(Butano-l-sulfonilamino)-12-fenil]-4-me-til-tiazol-2-il}-acetamida: 61 ΡΕ1480962
Esta é preparada tal como descrito no exemplo lb através da substituição de cloreto de metilsulfonilo com cloreto de n-butilsulfonilo. MH+ (ESMS): 368,1
Exemplo 3: N- [4-Metil-5-(4-sulfamoil-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida: 3a) Cloreto de 4-(2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-il)-benzenossulfonilo: Trata-se N- [5-(4-amino-fenil)-4- metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo la) (7,9 g, 31,9 mmol) em suspensão em ácido acético glacial (250 mL) com uma solução aquosa de 32 % (40 mL). A solução resultante é então arrefecida aproximadamente a 10°C e tratada gota a gota com uma solução de nitrito de sódio (2,2 g, 31,9 mmol) em água (2 mL) . Após 10 minutos a mistura reaccional é adicionada a uma solução agitada de SO2/ACOH/CUCI2/H2O (200 mL) (a preparação do reagente é descrita abaixo). Deixa-se a mistura reaccional aquecer à temperatura ambiente e agita-se durante a noite. A mistura reaccional é então vertida em água (1000 mL) e extraída com acetato de etilo (3 x 300 mL) . As fases orgânicas combinadas são lavadas com água (2 x 250 mL) seguida de salmoura (200 mL) e seca sobre MgS04. Após filtração, o solvente é removido sob vácuo para originar cloreto de 4-(2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-il)-benzenossulfonilo. MH+ (TOF, MS ES+): 248,1 62 ΡΕ1480962
Preparação do reagente S02/Ac0H/CuC12/H20:
De acordo com o procedimento (E. E. Gilbert, Synthesis 1969, 1-10, p6) , trata-se ácido acético glacial (100 mL) vigorosamente agitado à temperatura ambiente por borbulhamento de gás S02. Uma vez atingida a saturação da solução (aproximadamente 10 g por 100 mL) , a solução é tratada com cloreto de cobre (II) (4 g) em água (5 mL) . Deixa-se a mistura resultante é repousar para originar uma solução verde. 3b) N-[4-Metil-5-(4-sulfamoil-fenil)-tiazol-2- il]-acetamida:
Dissolve-se cloreto de 4-(2-acetilamino-4-metilo-tiazol-5-il)-benzenossulfonilo (3a) (3,8 g, 11,5 mmol) em dioxano (50 mL) com agitação. Adiciona-se carbonato de sódio (2,45 g, 23 mmol) seguido de uma solução de amónia em dioxano (50 mL, 0,75 M) . Após agitação durante 2 horas à temperatura ambiente, adiciona-se éter dietilico (120 mL) e remove-se o precipitado sólido por filtração. O sólido é agitado em tetra-hidrofurano (200 mL) e a mistura é então filtrada através do material filtrante celite™ para remover material inorgânico. A remoção do solvente resulta em N-[4-metil-5-(4-sulfamoil-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida.
Exemplo 4: N- [5-(4-Amino-3-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida: 63 ΡΕ1480962
Seguindo um procedimento geral para a cloração de anilinas (S. Mukhopadhyay, K. H. Chandnani, S. B. Chan-dalia, Organic Process Research & Development, 1999 3, pl96), adiciona-se peróxido de hidrogénio (solução de 27% em água, 5,1 mL, 40 mmol) gota a gota ao longo de 30 minutos à N-[5-(4-amino-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida la (5,0 g, 20 mmol) agitada em ácido acético (30 mL) e ácido clorídrico concentrado (6,7 mL) à temperatura ambiente. Quando a adição é completa, a mistura é vertida sob água gelada e o pH é ajustado a um valor alcalino através da adição de solução aquosa de hidróxido de sódio a 4M. A mistura é então extraída com acetato de etilo, seguindo-se diclorometano. Os extractos orgânicos combinados são secos (MgSO/i) e a mistura de produtos é absorvida em sílica. A cromatografia em sílica luída com hexano - acetato de etilo (1:1) resulta em três fracções: A primeira fracção é identificada como JV-[5-(4-amino-3,5-dicloro-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 4a). MH+ (TOF, MS ES+) 316, 1, 318,1, 320, 1. A segunda fracção é identificada como o composto em título, iV-[5-(4-amino-3-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 4b). MH+ (AP+) : 282, 284 (3:1) . A terceira fracção é material de partida que não reagiu (Exemplo la).
Exemplos 5 a 8
Estes produtos são obtidos numa sequência de dois passos a partir das anilinas correspondentes (4a, 4b, 7a, 8a) seguindo condições análogas àquelas descritas para a 64 ΡΕ1480962 conversão de N-[5-(4-aminofenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ace-tamida (Exemplo la) na sulfonamida correspondente (Exemplo 3b) .
Exemplo 5: N- [5-(3-Cloro-4-sulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2 — i1]-acetamida: A utilização N- [5-(4-amino-3-cloro-fenil)-4-me-til-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 4b) resulta no composto em titulo na forma de um sólido laranja. MH+. (TOF, ME ES+) 345, 9, 347,9
Exemplo 6: N- [5-(3,5-Dicloro-4-sulfamoil-fenil)-4-metil- tiazol-2-il]-acetamida: A utilização N-[5-(4-amino-3,5-dicloro-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 4a) resulta no produto na forma de um sólido cristalino. MH+. (TOF, ME ES+) 380, 0, 382,0, 384,0
Exemplo 7: N- [5-(3-Bromo-4-sulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2 — i1]-acetamida: 7a) N- [5-(4-Amino-3-bromo-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida :
Adiciona-se NBS (2,52 g, 14,7 mmol) a uma solução agitada de N-[5-(4-amino-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo la) (3,5 g, 14,7 mmol) em dimetilsulfóxido 65 ΡΕ1480962 anidro (50 mL) a 10°C. Após 10 minutos a solução é diluída com água (200 mL) e o precipitado resultante é removido por filtração. A cristalização a partir de acetato de etilo -metanol resulta no composto em título. MH+ (TOF, ME ES+) : 325, 9, 328,9 7b) N-[5-(3-Bromo-4-sulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida: O composto em título é obtido a partir da N-[ 5-(4-amino-3-bromo-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 7a) para resultar num sólido de cor creme. MH+ (TOF, MS ES+) 390,1, 391,1.
Exemplo 8: N- [5-(3,5-Dibromo-4-sulfamoil-fenil)-4-metil- tiazol-2-il-acetamida: 8a) N- [5-(4-Amino-3,5-dibromo-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida:
Adiciona-se bromo (0,083 mL, 1,6 mmol) gota a gota ao longo de 10 minutos a uma solução agitada de N-[ 5-(4-amino-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo la) (0,20 g, 0,81 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL). Quando a adição é completa, a mistura é diluída com uma solução saturada em hidrogenocarbonato de sódio (30 mL) e extraída com diclorometano (2 x 30 mL). Os extracto orgânicos combinados são secos (MgS04) , filtrados, e o solvente é removido para resultar num sólido escuro. A cristalização de metanol - 66 ΡΕ1480962 diclorometano resulta no composto em título. MH+ (TOF, MS ES+): 403,7, 405,6, 407,6 8b) N-[5-(3,5-Dibromo-4-sulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida:
Utilizando N- [5-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-4-me-til-tiazol-2-il]-acetamida (8a) resulta no composto do título. MH+ (TOF, MS ES+): 467,8, 469,8, 471,8
Exemplo 9: Ácido 4-(2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-il)-2,6-dibromo-benzenossulfónico:
Este composto é obtido como um composto marginal na preparação do exemplo 5 de N- [5-(4-amino-3-bromo-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida; A mistura de produtos em bruto obtida na preparação do exemplo 8 é filtrada através de material filtrante celite™ lavando-se com tetra-hidrofurano para resultar em N-[5-(3,5-dibromo-4-sulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (8). Lavando o material filtrante celite™ com etanol então resulta no composto em título. M-H+ (AP-) 466,7, 468,6, 470,6
Exemplo 10: N- [4-Metil-5-(4-metilsulfamoil-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida:
Dissolve-se cloreto de 4- (2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-il)-benzenossulfonilo (Exemplo 3a) (0,05 g, 0,15 67 ΡΕ1480962 mmol) em dioxano (1 mL) . A solução é tratada com carbonato de sódio aquoso a 2M (0,15 mL, 0,24 mmol) seguindo-se a adição de uma solução de metilamina a 33% em etanol (0,08 mL, 0,6 mmol). A mistura reaccional é agitada durante a noite. O solvente é removido sob vácuo e o resíduo é purificado por LC-MS preparativa, ou seja, cromatografia líquida acoplada a espectrometria de massa para originar N-[4-metil-5-(4-metilsulfamoil-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida. MH+ (ESMS) : 326,1
Exemplos 11 a 16
Estes compostos, nomeadamente N-[5-(4-dimetil-sulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Pf 279- 281°C), N-[5-(4-etilsulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]- acetamida, N- [5-(4-ciclopropilsulfamoil-fenil)-4-metil-tia-zol-2-il]-acetamida, N- {5- [4-(2-hidroxi-etilsulfamoil)-fe-nil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, N- {5-[4-(2-ciano-etil-sul famoil) -fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamidaeN- {5-[4-(2-metoxi-etilsulfamoil)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-aceta-midarespectivamente, são preparados de modo análogo ao Exemplo 10 através da reacção da amina apropriada com um cloreto de 4-(2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-il)-benzenos-sulfonilo (3a).
Exemplo 17: N- [5-(4-Metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2 — i1]-acetamida: 68 ΡΕ1480962 17a) N- (4-Metil-tiazol-2-il)-acetamida:
Dissolve-se 2-amino-4-metiltiazole (10,0 g, 87,6 mmol) em piridina anidra (75 mL) à temperatura ambiente.
Esta solução foi então tratada gota a gota com cloreto de acetilo (6,3 mL, 87,6 mmol) . Após 2 horas, a mistura reaccional é vertida em água (1000 mL) i , e extraída com acetato de etilo (3 x 250 mL) . As fases orgânicas combinadas são lavadas com água (2 x 200 mL), salmoura (200 mL) , seca sobre MgSCh, filtradas e concentradas sob vácuo. 0 resíduo é dissolvido em tolueno (200 mL) seguindo-se a remoção do solvente sob vácuo. O sólido assim obtido é seco sob vácuo para originar o composto em título. 17b) N- (5-Bromo-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida:
Dissolve-se N- (4-metil-tiazol-2-il)-acetamida (Exemplo 17a) (4,0 g, 25,6 mmol) em ácido acético glacial (100 mL) à temperatura ambiente. Esta solução é então tratada em porções com iV-bromossuccinimida (4,6 g, 25,6 mmol). Após 48 horas a mistura reaccional é vertida em água (1000 mL) e extraída com acetato de etilo (3 x 250 mL) . As fases orgânicas combinadas são lavadas com água (200 mL) , salmoura (200 mL), secas sobre MgSCL, filtradas e concentradas sob vácuo. 0 resíduo é dissolvido em tolueno (100 mL) seguindo-se a remoção do solvente sob vácuo. Repete-se este procedimento mais duas vezes e o sólido resultante é seco sob vácuo a 40°C para originar N-(5-bromo-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida. 69 ΡΕ1480962 17c) N- [5(4-Metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]- acetamida:
Dissolve-se N- (5-bromo-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida (Exemplo 17b) (0,1 g, 0,43 mmol) em DME (2 mL) à temperatura ambiente. Esta solução é tratada com ácido [(4- metilsulfonil) fenil] borónico (0,172 g, 0,86 mmol) , seguindo-se Na2 C03 aquoso a 2 M (0,63 mL, 1,29 mmol) e cloreto de bis (trifenilfosfina) paládio(II) i (0,03 g, 0, 043
mmol). A mistura é então aquecida a 80°C durante 4 horas. O solvente é removido sob vácuo e o resíduo é purificado por LCMS preparativa para originar N-[5-(4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida. MH+ (ESMS): 311,0, Pf 251-253°C
Exemplos 18 a 23
Estes compostos, nomeadamente, N-[5-(4-acetil-fe-nil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, N-[4-metil-5-(4-tri-fluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida, N-[5-(4-hidroxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, N- [5-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, N-[5-(3-ciano-fe-nil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamidaeW-[4-metil-5-(3-tri-fluorometilfenil)-tiazol-2-il]-acetamida, respectivamente, são preparados de modo análogo ao do ácido borónico apropriado através do procedimento descrito para o Exemplo 17. 70 ΡΕ1480962
Exemplo 24: Éster etílico do ácido {3-[5-(4-dimetilsul-famoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido-acético 24a) 4-(2-Amino-4-metil-tiazol-5-il)-N,N-dimetil-benzenos- sulfonamida:
Adiciona-se ácido clorídrico concentrado (15 mL) a uma suspensão agitada de iV-[5-(4-dimetilsulfamoil-fenil) -4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (exemplo 11) (6,26 g, 18,5 mmol) em etanol (120 mL). A mistura reaccional é aquecida a 85°C até não sobrar nenhum material de partida (4 horas). Deixa-se a mistura reaccional arrefecer e o solvente é removido para resultar no sal hidrocloreto na forma de um sólido amarelo. Adiciona-se hidróxido de sódio (4 M) e a mistura é agitada vigorosamente durante 30 minutos antes de se extrair com clorofórmio e depois com acetato de etilo. Os extractos combinados são secos (MgSCM , filtrados e o solvente é removido para resultar no composto do título. MH+ (TOF, MS, ES+=: 427,3 24b) Éster etílico do ácido {3-[5-(4-dimetilsulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-acético:
Agitam-se 4-(2-amino-4-metil-tiazol-5-il)-N, N- dimetil-benzenossulfonamida (Exemplo 24a) (0,083 g, 0,28 mmol) e isocianatoacetato de etilo (0,05 mL, 0,34 mmol) em dimetilformamida a 100°C durante 3 horas. A mistura é então particionada entre ácido clorídrico aquoso a 1M e acetato de etilo. O extracto orgânico é lavado com salmoura, seco 71 ΡΕ1480962 sobre MgS04 e o solvente é removido sob vácuo. A purificação por HPLC preparativa resulta no composto em título. MH+ (TOF, MS, ES+) : 441,4
Exemplo 25: Éster etílico do ácido 3-{3-[5-(4-dimetil-sulfamoil-12-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido-propiónico: A utilização de 4-(2-amino-4-metil-tiazol-5-il)- N, N-dimetil-benzenossulfonamida (Exemplo 24a) (0,083 g, O, 28 mmol) e substituindo o isocianatoacetato de etilo por 3-isocianatopropionato de etilo (0,05 mL, 0,34 mmol) na reacção acima resulta no composto em titulo.
Exemplo de Referência 26: 4-(2-Amino-4-metil-tiazol-5-il)- 2,6-dicloro-benzenossulfonamida:
Uma solução de N-[5-(3,5-dicloro-4-sulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 6) (0,70 g, 1,84 mmol) em ácido clorídrico aquoso (5M, 10 mL) e etanol (20 mL) é aquecida sob refluxo durante 90 minutos. Quando fria, a mistura é concentrada para remover etanol e a solução aquosa é lavada a pH 9 através da adição de hidróxido de sódio aquoso (4 M) . O produto é extraído com n-butanol (50 mL) e o extracto orgânico é seco sobre MgSCL. A remoção do solvente seguida de cromatografia em sílica (eluição com acetato de etilo - hexano; 2:1 aumentando para 4:1) resulta no composto do título. MH+ (MS, AP+) : 337,8, 339, 5 72 ΡΕ1480962
Exemplo 27: 2,6-Dicolor-4-[2-(3-etil-ureido)-4-metil-tia- zol-5-il]-benzenossulfonamida
Adiciona-se isocianato de etilo (0,015 mL, 0,19 mmol) a uma solução agitada de 4-(2-amino-4-metil-tiazol-5-il)-2,6-dicloro-benzenossulfonamida (Exemplo 26) (0,043 g, 0,127 mmol) em dimetilformamida seca (1,0 mL) sob árgon. Após se aquecer a 85°C durante mais 3 horas adiciona-se isocianato de etilo (0,015 mL, 0,19 mmol) e continua-se o aquecimento durante mais uma hora. A mistura reaccional é concentrada sob vácuo e o produto é purificado por cromatografia em sílica com eluição com acetato de etilo -hexano (1:1 aumentando para 4:1) para resultar no composto em título. MH+ (TOF, MS, ES+) : 408,9, 410, 9, 412,8
Exemplo 28: 5-[2-(3-Etil-ureido)-4-metil-tiazol-5-il]-2-me-toxi-benzenossulfonamida 28a) N- [5-(4-Metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida:
Agita-se 4-metoxifenilacetona (10 g, 60,9 mmol), N-acetiltioureia (7,2 g, 60,9 mmol) e iodeto (15,46 g, 60,9 mmol) em piridina (50 mL) a 70°C durante 16 horas. A mistura é concentrada e o resíduo é purificado por cromatografia em sílica com iso-hexano-acetato de etilo (1:1) para resultar no composto em título. 73 ΡΕ1480962 28b) 5-(4-Metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina:
Adiciona-se uma solução concentrada de ácido clorídrico HC1 concentrado (20 ML) em água (30 mL) a N-[ 5-(4-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 28a) (2 g, 7,63 mmol) em etanol. Após 5 horas sob refluxo, a mistura reaccional é vertida em água (600 mL) e o pH é ajustado a 9/10 com NaOH a 2,5 Μ. A fase aquosa é então extraída com acetato de etilo (3 x 200 mL) . As fases orgânicas combinadas são secas sobre MgS04, filtradas e concentradas para resultar em 5-(4-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina. 28c) l-Etil-3-[5-(4-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]- ureia:
Adiciona-se isocianato de etilo (1,2 mL, 14,18 mmol) a 5-(4-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina) (Exemplo 2 8b) (1,56, 7,09 mmol) em dioxano (100 mL). Após 5 horas a 85°C a mistura reaccional é concentrada para resultar em l-etil-3-[5- (4-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]ureia na forma de um sólido castanho. 28d) Cloreto de 5-[2-(3-etil-ureido)-4-metil-tiazol-5-il]-2-metoxi-benzenossulfonilo:
Adiciona-se em porções uma suspensão de l-etil-3-[5-(4-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]ureia (Exemplo 28c) (1,0 g, 3,44 mmol) em diclorometano (15 mL) a ácido 74 ΡΕ1480962 clorossulfónico (25 mL, excesso) arrefecido a -10°C. A temperatura é mantida abaixo de 0°C ao longo da adição. A mistura reaccional é deixada aquecer até à temperatura ambiente. Após 3 horas, a mistura reaccional é vertida cuidadosamente em gelo (2 litros) . Uma vez derretido o gelo, a fase aquosa é extraída com diclorometano (DCM) (3 x 200 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSC>4 filtradas e concentradas para resultar em cloreto de 5-[2-(3-etil-ureido)-4-metil-tiazol-5 — i1]-2-metoxi benzenossulfonilo. 28e) 5-[2-(3-Etil-ureido)-4-metil-tiazol-5-il]-2-metoxi- benzenossulfonamida: A uma solução agitada de cloreto de 5-[2-(3-etil-ureido) -4-metil-tiazol-5-il]-2-metoxibenzenossulfonilo (Exemplo 28d) (0,2 g, 0,514 mmol) em dioxano (10 mL) adiciona-se Na2C03 a 2 M (0,515 mL) seguindo-se NH3 a 0,5 M em dioxano (2,06 mL) . Após 2 horas à temperatura ambiente, a mistura reaccional é vertida em água (200 mL) e depois extraída com acetato de etilo (3 x 50 mL) . As fases orgânicas combinadas são secas sobre MgSCU filtradas e concentradas para resultar em 5-[2-(3-etil-ureido)-4-metil-tiazol-5-il]-2-metoxibenzenossulfonamida na forma de um pó amarelo.
Exemplo 29: 5-[2-(3-Etil-ureido)-4-metil-tiazol-5-il]-N-(2-hidroxi-etil)-2-metoxibenzenossulfonamida 75 ΡΕ1480962
Adiciona-se Na2C03 a 2 M (0,515 mL) seguindo-se por etanolamina (0,031 mL, 0,514 mmol) a cloreto de 5— [2 — (3-etil-ureido)-4-metil-tiazol-5-il]-2-metoxibenze-nossulfonilo (Exemplo 28d) (0,2 g, 0,514 mmol) em dioxano (10 mL) . Após 2 horas à temperatura ambiente, a mistura reaccional é vertida em água (150 mL)/acetato de etilo (50 mL) e sonicada. As fases são separadas e a fase aquosa é extraida com acetato de etilo (3 x 50 mL) . As fases orgânicas combinadas são secas sobre MgS04, filtradas e concentradas para resultar num óleo pegajoso que é dissolvido numa quantidade mínima de DCM/metanol e seca a pressão reduzida para resultar em 5-[2-(3-etil-ureido)-4-metil-tiazol-5-il]-N-(2-hidroxi-etil)-2-meto-xibenzenossulfonamida na forma de uma espuma amarela.
Exemplo 30: N- [5-(4-Metoxi-3-sulfamoil-fenil)-4-metil-tia-zol-2-il]-acetamida: 30a) 2-Metoxi-5-(2-oxo-propil)-benzenossulfonamida:
Adiciona-se 4-metoxifenilacetona (5 g, 30 mmol) gota a gota a ácido clorossulfónico (14,25 mL, 0,21 mol) a menos de 0aC e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura é vertida em gelo picado e extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo é lavada com água e seca sobre Na2SC>4. Após remoção do solvente, o resíduo é dissolvido em tetra-hidrofurano (50 mL) e adiciona-se amónia concentrada (8 mL) gota a gota. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante a noite e 76 ΡΕ1480962 concentrada. Adiciona-se água ao resíduo, os precipitados são recolhidos por filtração e recristalizados a partir de metanol para resultar no composto em título. 30b) 5-(l-Bromo-2-oxo-propil)-2-metoxibenzenossulfonamida:
Adiciona-se gota a gota 2-metoxi-5-(2-oxo-pro-pil)-benzenossulfonamida (Exemplo 30a) (0,5 g, 2,05 mmol) em THF anidro a uma solução de perbrometo de 2-carboxietiltrifenilfosfónio (1,24 g, 2,15 mmol) em THF anidro (10 mL). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, filtrada e depois concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica com hexano-acetato de etilo (1:1) para resultar no composto em título. 30c) N- [5-(4-Metoxi-3-sulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida:
Agita-se 5-(l-bromo-2-oxo-propil)-2-metoxiben-zenossulfonamida (Exemplo 30b) (0,2 g, 0,64 mmol) e N-
acetiltioureia (0,075 g, 0,64 mmol) em etanol (3 mL) a 70°C durante 4 horas. A mistura é concentrada e o resíduo é recristalizado a partir de etanol para resultar num sólido branco sujo. MH+ (ESMS): Pf 341,9°C
Exemplo 31: N- {5-[3-(2-Dimetilamino-etilsulfamoil)-4-meto-xi-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida: 77 ΡΕ1480962 31a) N-[5-(4-Metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida:
Agitam-se a 70°C durante 16 horas 4-meto-xifenilacetona (10 g, 60,9 mmol), N-acetiltioureia (7,2 g, 60,9 mmol), iodo (15,46 g, 60,9 mmol) em piridina (50 mL). A mistura é concentrada e o resíduo é purificado por cromatografia em sílica com hexano-acetato de etilo (1:1) para resultar no composto em título. 31b) iV— { 5 — [ 3 — (2-Dimetilamino-etilsulfamoil) -4-metoxi-fe- nil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida:
Adiciona-se a ácido clorossulfónico (3 mL) se-guindo-se diclorometano (1 mL) a 0°C a N-[5-(4-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 28a) (0,0947 g, 0,361 mmol). A mistura reaccional é agitada abaixo de 0°C durante 2 horas e depois é vertida em gelo picado e extraída com diclorometano (3x5 mL). As fases orgânicas foram combinadas e secas sobre MgSC>4. O solvente é removido para originar cloreto de 5-(2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-il)-2-metoxi-benzenossulfonilo, que é dissolvido em dioxano (2 mL) . A esta solução adiciona-se N,N-dimetiletile-nodiamina (0, 0636 g, 0,72 mmol) e Na2C03 a 2 M (0,5 mL) . A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura é concentrada e o resíduo é tomado em água (2 mL) e extraído com diclorometano (3x5 mL) . As fases orgânicas combinadas são secas sobre MgSC>4. Após filtração, o solvente é removido sob vácuo para originar o composto em título que é seco durante a noite numa estufa sob vácuo a 25°C. MH+ (ESMS): Pf 413,0°C. 78 ΡΕ1480962
Exemplos 32 a 40
Estes compostos, nomeadamente N-{5-[4-metoxi-3-(2-metoxi-etilsulfamoil)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-aceta-mida, N-{5-[4-metoxi-3-(4-metil-piperazino-l-sulfonil)-fenil] -4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, N-{5-[3-(3-dimetilami-no-propilsulfamoil)-4-metoxi-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, N- (5—(3—[(2-dimetil-amino-etil)-metil-sulfa- moil]-4-metoxi-fenil}-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida, N-{5-[4-metoxi-3-(3-morfolin-4-il-propilsulfamoil)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, N- (5-{4-metoxi-3-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilsulfamoil]-fenil}-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida, N-{5- [4-metoxi-3-(2-pirrolidin-l-il-etilsul-famoil)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, N- {5-[4-me-toxi-3-(3-metoxi-propilsulfamoil)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamidaeN- {5-[3-(2-hidroxi-etilsulfamoil)-4-metoxi-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamidarespectivamente, são preparados através da substituição de N,N- dimetiletile-nodiaminacom a amina apropriada no procedimento acima descrito para a preparação de N-{5-[3-(2-dimetilamino-etil-sulfamoil)-4-metoxi-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida (Exemplo 31b) para resultar nos compostos em titulo.
Exemplo 41: N-[5-(3-Metanosslfonil-4-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida A ácido clorossulfónico (25 mL, excesso), arrefecido a —10°C, adiciona-se em porções uma suspensão de N- 79 ΡΕ1480962 [5-(4-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 31a) (1,0 g, 3,8 mmol) em DCM (10 mL) . A temperatura é mantida abaixo de 0°C ao longo da adição. A mistura reaccional é deixada a aquecer até à temperatura ambiente. Após 2 horas, a mistura reaccional é vertida cuidadosamente em gelo (500 mL). Uma vez o gelo derretido, a fase aquosa é extraída com DCM (3 x 200 mL) . As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (150 mL), secas sobre MgSCL, filtradas e concentradas para resultar em cloreto de 5— (2 — acetilamino-4-metil-tiazol-5-il)-2-metoxibenzenossulfonilo. 41b) N-[5-(3-Metanossulfonil-4-metoxi-fenil)-4-metil-tia-zol-2-il]-acetamida: A uma solução agitada de sulfito de sódio (1,05 g, 8,31 mmol) e hidrogenocarbonato de sódio (0,71 g, 8,31 mmol) em água (10 mL) a 70°C adiciona-se uma solução de cloreto de 5-(2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-il)-2-metoxibenzenossulfonilo (Exemplo 41a) (1,5 g, 4,16 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) . Após 30 minutos, a mistura reaccional é concentrada para resultar no intermediário sulfinato de sódio na forma de um sólido branco sujo. Adiciona-se iodometano (0,09 mL, 1,43 mmol) ao intermediário sulfinato (0,5 g, 1,43 mmol) em DMF (10 mL). Após 2 horas a 40°C, a mistura reaccional é vertida em água (250 mL) e extraída com acetato de etilo (3 x 50 mL) . As fases orgânicas combinadas são secas sobre MgSC>4 filtradas e concentradas para resultar em N-[5-(3-metanossulfonil-4-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida. 80 ΡΕ1480962
Exemplos 42 a 44
Estes compostos, nomeadamente N-{5-[3-(2-hidroxi-etanossulfonil)-4-metoxi-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-aceta-mida, N-{5-[3-(3-hidroxi-propano-l-sulfonil)-4-metoxi-fe-nil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, e N- [5-(3-cianometa-nossulfonil-4-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, respectivamente, são sintetizados seguindo o mesmo procedimento que em 41, substituindo iodeto de metilo no procedimento acima com o iodeto de alquilo apropriado.
Exemplo 45: N- [5-(3-Metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2 — i1]-acetamida:
Converte-se N- [4-metil-5-(3-nitro-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 49b) na anilina utilizando o procedimento descrito no Exemplo la e este material é convertido no composto em titulo seguindo o procedimento descrito no Exemplo 41b.
Exemplo 46: N- [5-(3-cianometanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida: Converte-se N-[4-metil-5-(3-nitro-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida (49b) na anilina utilizando o procedimento descrito no Exemplo la e este material é convertido no composto em titulo seguindo o procedimento descrito no Exemplo 41b, substituindo o iodeto de metilo neste procedimento por iodoacetonitrilo. 81 ΡΕ1480962
Exemplo 47: N- [5-(4-Fluoro-3-metanossulfonil-fenil)-4-me-til-tiazol-2-il]-acetamida 47a) Cloreto de 2-fluoro-5-(2-oxo-propil)-benzenossulfo-nilo:
Adiciona-se gota a gota 4-fluorofenil acetona (1,0 g, 6,57 mmol) a ácido clorossulfónico (25 mL, excesso) arrefecido a -10°C. A temperatura é mantida abaixo de 0°C ao longo da adição. A mistura reaccional é depois deixada aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reaccional é vertida cuidadosamente em gelo (1500 mL). Uma vez derretido o gelo, a fase aquosa é extraída com DCM (3 x 200 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSC>4, filtradas e concentradas para resultar no composto em título na forma de um sólido branco sujo. 47b) 1-(4-Fluoro-3-metanossulfonil-fenil)-propan-2-ona: A uma solução agitada de sulfito de sódio (0,5 g, 3,99 mmol) e hidrogenocarbonato de sódio (0,34 g, 3,99 mmol) em água (10 mL) a 70°C adiciona-se uma solução de cloreto 2-fluoro-5-(2-oxo-propil)-benzenossulfonilo (Exemplo 47a) (0,5 g, 1,99 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL)). Após 1 hora, a mistura reaccional é concentrada para resultar no intermediário sulfinato. Ao intermediário sulfinato (0,47 g, 1,97 mmol) em DMF (20 mL) adiciona-se iodometano (0,12 mL, 1.97 mmol). Após 1 hora a 40°C, a mistura reaccional é vertida em água (400 mL) e extraída com acetato de etilo (3 82 ΡΕ1480962 χ 100 mL) . As fases orgânicas combinadas são secas sobre MgSC>4, filtradas e concentradas. O resíduo é deixado durante a noite numa estufa sob vácuo de modo a resultar no composto em título na forma de um óleo viscoso. 47c) 1-Bromo-l-(4-fluoro-3-metanossulfonil-fenil)-propan-2-ona: A 1-(4-fluoro-3-metanossulfonil-fenil)-propan-2-ona (Exemplo 47b) (0,23 g, 1 mmol) em THF anidro (5 mL) adiciona-se sob atmosfera inerte e gota a gota uma solução de tribrometo de 2-carboxietiltrifenilfosfónio (0,6 g, 1,05 mmol) . Após 2,5 horas à temperatura ambiente a mistura reaccional é filtrada e concentrada para resultar num óleo laranja viscoso que é purificado por cromatografia com eluição com iso-hexano - acetato de etilo (4:1 e depois 2:1) para resultar no composto do título. 47d) N- [5-(4-Fluoro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tia-zol-2-il]-acetamida:
Aquece-se uma mistura de 1-bromo-l-(4-fluoro-3-metanossulfonil-fenil)-propan-2-ona (Exemplo 47c) (0,17 g, 0,55 mmol) e iV-acetiltioureia (0, 065 g, 0,55 mmol) em eta-nol a 70°C durante 3 horas e depois à temperatura ambiente ao longo de dois dias. A mistura reaccional é vertida em água (200 mL) e extraída com acetato de etilo (3 x 50 mL) . As fases orgânicas combinadas são secas sobre MgS04, filtradas e concentradas para resultar num sólido viscoso. 83 ΡΕ1480962
Este sólido numa quantidade mínima de acetato de etilo é sonicada para resultar numa suspensão que é então aquecida até todo o sólido ter sido dissolvido e deixado a arrefecer à temperatura ambiente durante a noite. 0 sólido cristalino branco é removido por filtração para resultar no composto do título.
Exemplo 48: N- [5-(4-Cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida 0 composto do título é preparado através da mesma via que N- [5-(4-fluoro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 47) através da substituição de 4-fluorofenil acetona com 4-clorofenil acetona.
Exemplo 49: N- [4-Metil-5-(3-sulfamoil-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida 49a) 1-Bromo-l-(3-nitro-fenil)-propan-2-ona:
Uma solução agitada de 3-nitrofenilacetona (0,5 g, 13,9 mmol) em THF (10 mL) à temperatura ambiente é tratada com perbrometo de hidrobrometo piridina suportada num polímero (1,4 g, 2 mmol Br3-/g). A mistura reaccional é agitada durante a noite, depois filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica com iso-hexano - acetato de etilo (6:1) para originar o composto do título. 84 ΡΕ1480962 49b) N-[4-Metil-5-(3-nitro-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida:
Uma mistura de 1-bromo-(3-nitro-fenil)-propan-2-ona (Exemplo 49a) (0,5 g, 1,94 mmol) e iV-acetiltioureia (0,23 g, 1,94 mmol) em etanol (10 mL) é agitada a 70°C durante 2 horas. Após se arrefecer a reacção à temperatura ambiente, o produto precipitado é removido por filtração e seco sob vácuo para resultar no composto em titulo (0,28 g) . 49c) N- [4-Metil-5-(3-sulfamoil-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida :
Converte-se N- [4-metil-5-(3-nitro-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 49b) na anilina utilizando o procedimento descrito no Exemplo la e este material é convertido na sulfonamida seguindo o procedimento descrito no Exemplo 3.
Exemplos 50 a 54
Estes compostos, nomeadamente N-{4-metil-5-[3-(4-metil-piperazino-l-sulfonil)-fenil]-tiazol-2-il}-acetamida, N-{5-[3-(3-dimetilamino-propilsulfamoil)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, N- {4-meti1-5-[3-(3-morfolin-4-il- propilsulfamoil)-fenil]-tiazol-2-il}-acetamida, N-{5-[3-(3-metoxi-propi1sulfamoil)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida e N- {5-[3-(2-hidroxi-etilsulfamoil)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, respectivamente, são preparados tal 85 ΡΕ1480962 como descrito para o Exemplo 49 através da substituição de amónia na reacção final com a amina apropriada.
Exemplo 55: iV-(3-Dimetilamino-propil)-3-[2-(3-etil-ureido) -4-metil-tiazol-5-il] benzenossulfonamida 0 composto em titulo foi preparado a partir do Exemplo 51 utilizando condições de hidrólise descritas no exemplo 26 seguidas pela reacção com isocianato de etilo tal como descrito no Exemplo 27.
Exemplo 56: N- [5-(4-Fluoro-3-sulfamoil-fenil)-4-metil-tia-zol-2-il]-acetamida 0 composto em titulo é preparado a partir de 4-fluorofenil acetona através de cloreto de 2-fluoro-5-(2-oxo-propil)-benzenossulfonilo (Exemplo 47a) seguindo uma sequência de reacções idêntica àquela utilizada para a síntese de N-[5-(4-metoxi-3-suldamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 30) a partir de 4-metoxi acetona.
Exemplo 57: N-[5-(4-Cloro-3-sulfamoil-fenil)-4-metil-tia-zol-2-il]-acetamida:
Substituindo a 4-fluorofenil acetona pela 4-clo-rofenil acetona no procedimento acima (Exemplo 56) resulta no processo do composto em titulo. 86 ΡΕ1480962
Exemplo Referência 58: 5-(4-Metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina:
Adiciona-se gota a gota cloreto de 4 — (2 — acetilamino-4-metil-tiazol-5-il)-benzenossulfonilo (Exemplo 3a) (0,5 g, 1,5 mmol) em dioxano (2 mL) a uma soluçãoagitada de sulfito de sódio (0,378 g, 3,0 mmol) e hidrogenocarbonato de sódio (0m252 g, 3,0 mmol) em água a 75°C. Após 1 hora a 75°C, adiciona-se ácido bromoacético (0,417 g, 3,0 mmol) e o aquecimento é continuado durante 1 hora a 100°C. Adiciona-se então hidróxido de sódio (0,24 g, 6,0 mmol) em água (0,25 mL) e a mistura é aquecida com agitação a 91°C durante 16 horas. Deixa-se a mistura reaccional arrefecer, dilui-se com água (100 mL) e extrai-se com diclorometano (3 x 75 mL) . Os extractos orgânicos combinados são lavados com salmoura (75 mL), secos (MgS04) , filtrados, e o solvente é removido para resultar no composto em titulo. MH+ 268,9.
Exemplo 59: l-Etil-3-[5-(4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureia:
Adiciona-se isocianato de etilo (0,09 mL, 1,1 mmol) a uma solução agitada de 5-(4-metanossulfonilfenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Exemplo 58) (0,10 g, 0,37 mmol) em dimetilformamida (1,0 mL) . A mistura é aquecida a 85°C durante 90 minutos seguindo-se a remoção do solvente. O resíduo é cristalizado a partir de acetato de etilo metanol para resultar no composto em título. MH+ 340,0. 87 ΡΕ1480962 Εχ. 60: Éster etílico do ácido {3-[5-(4-metanossulfonil- fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-acético A substituição do isocianato de etilo no Exemplo 59 por isocianoacetato de etilo resulta no composto do titulo na forma de um sólido branco. MH+ 398.
Exemplo 61: Ácido {3-[5-(4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-acético:
Adiciona-se hidróxido de sódio aquoso (2 M, 0,5 mL) a uma solução agitada de éster etílico do ácido {3—[5— (4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-acético (Exemplo 60) (0,14 g, 0,00035 mmol) em metanol (2 mL) . Após se agitar à temperatura ambiente durante 18 horas, o solvente é removido e adiciona-se HC1 diluído. O sólido amarelo resultante é removido por filtração e recristaliza-se a partir de etanol para resultar no composto em título. MH+ 370,0
Exemplo 62: Ácido 3-{3-[5-(4-metanossulfonil-fenil)-4- metil-tiazol-2-il]-ureido}-propiónico:
Substituindo o isocianato de etilo no Exemplo 59 por 3-isocianatopropionato de etilo resulta no éster etílico do ácido {3-[5-(4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-propiónico na forma de um sólido branco. Este é tratado com hidróxido de sódio aquoso ΡΕ1480962 durante 18 horas tal como descrito no Exemplo 61 para resultar no composto em título na forma de um sólido branco. MH+ 384,0
Exemplo 63: N-[5-(3-Bromo-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida:
Converte-se N- [5-(4-amino-3-bromo-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 7a) (1,0 g, 3,07 mmol) no cloreto de sulfonilo correspondente pelo procedimento descrito para a conversão da anilina (Exemplo la) em cloreto de sulfonilo (Exemplo 3a). Uma amostra deste cloreto de sulfonilo em bruto (1,0 g, 2,4 mmol) é dissolvido em dioxano (5 mL) e a solução resultante é adicionado a uma solução agitada do sulfito de sódio (0,615 g, 4,9 mmol) e o hidrogenocarbonato de sódio (0,41 g, 4,9 mmol) em água (5 m) a 75°C. Após 1 hora a 75°C, adiciona-se ácido bromoacético (0,679 g, 4,9 mmol). A reacção é agitada durante ma is 6 horas adicionais a 75°C. Quando fria, a mistura foi diluída com água (200 mL) e extraída com diclorometano (3 x 100 mL). Os extractos orgânicos combinados são lavados com salmoura (100 mL), secos (MgS04) e é removido o solvente. A purificação por cromatografia em sílica (EtOAc) resulta no composto em título.
Exemplo_64 :_N- [5- (3-Fluoro-4-metanosslufonil-fenil) -4- metil-tiazol-2-il]-acetamida: 89 ΡΕ1480962 64a) 3-Fluoro-4-metanossulfonil-benzaldeído:
Adiciona-se sal de sódio de ácido metano sulfinico (20,1 g, 200 mmol) a uma solução agitada de 3,4-difluorobenzaldeído (22,5 g, 158 mmol) em DMSO anidro (200 mL) a 75°C. Após 2 horas, a mistura reaccional é vertida em gelo-água (200 mL) . O precipitado é filtrado, lavado com água e dissolvido em clorofórmio (400 mL) . O extracto orgânico é lavado com água (2 x 200 mL) , seco sobre MgSC>4, filtrado, e o solvente é removido para originar o composto do titulo na forma de um sólido branco. 64b) 2-Fluoro-l-metanossulfonil-4-(2-nitro-propenil)-ben-zeno:
Uma mistura agitada de 3-fluoro-4-metanossulfo-nil-benzaldeído (Exemplo 64a) (24 g, 0,119 mol), nitroetano (70 mL, 0,97 mol) e acetato de amónio (2,75 g, 35 mmol) é aquecida ao refluxo sob árgon durante 24 horas. A mistura é concentrada para originar um óleo que é dissolvido em clorofórmio (200 mL) e lavado com água (2 x 200 mL) , seguindo-se por salmoura (100 mL) . O extracto orgânico é seco (MgS04) , filtrado e o solvente é removido para originar o produto na forma de um óleo laranja. Este foi usado imediatamente no passo seguinte. 64c) 1-(3-Fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-propan-2-ona:
Adiciona-se pó de ferro (25 g, 0,45 mol) a uma 90 ΡΕ1480962
mistura agitada de 2-fluoro-l-metanossulfonil-4-(2-nitro-propenil)-benzeno (Exemplo 64b) (29 g, 0,112 mol) em THF (50 mL) . Adicionou-se água (110 mL) e a mistura é aquecida a 60°C. Adicionou-se lentamente ácido clorídrico (50 mL) ao longo de 1 h a 60-90°C. A mistura reaccional é então agitada a 100°C durante 20 horas e depois diluída com água fria (500 mL) e filtrada através do meio filtrante celite™ lavando com clorofórmio (500 mL). O extracto orgânico é lavado com água (200 mL) seguindo-se salmoura (200 mL) . Após secagem (MgSCL) a mistura á absorvida em sílica e purificada por cromatografia, com eluição com hexano acetato de etilo (1:1) para resultar no composto do título. 64d) N-[5-(3-Fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tia-zol-2-il]-acetamida:
Dissolve-se 1-(3 — fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-propan-2-ona (Exemplo 64c) (1,0 g, 4,34 mmol) em dioxano (35 mL) e a solução é arrefecida a 10°C altura em que a mistura é semicongelada. Adiciona-se lentamente bromo (0,067 mL, 1,2 mmol, 0,3 eq.) e a mistura é agitada durante mais 15 min num estado semicongelado. Deixa-se então a mistura aquecer à temperatura ambiente e o solvente é removido para originar um óleo castanho contendo material de partida e 1-bromo-l-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-propan-2-ona. Este material é dissolvido em etanol (30 mL) e adiciona-se iV-acetiltioureia (0,369 g, 3,1 mmol) numa porção. A mistura é agitada a 60°C durante 30 minutos e depois deixa-se arrefecer após o que o produto cristalizou. 91 ΡΕ1480962 A filtração resulta no composto do titulo na forma de um sólido branco.
Ex. 65: N- [5-(4-Metanossulfonil-3-trifluorometil-fenil-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida 0 composto do titulo é preparado por um procedimento análogo a N-[5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 64) através da substituição do 3,4-difluorobenzaldeído por 3-fluoro-4-trifluorometilbenzaldeído.
Exemplo 66: N- [ 5- (3-Cloro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida 0 composto do titulo é preparado por um procedimento análogo a N-[5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fe-nil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 64) através da substituição do 3,4-difluorobenzaldeído por 3,4-dicloro-benzaldeído.
Exemplo 67: N- {5-[4-Metanossulfonil-3-(4-metil-piperazin-l-il) -fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida
Aquece-se uma mistura agitada de N-[5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 64) (0,05 g, 0,15 mmol) e 1-metilpiperazina (0,1 mL, 0,9 mmol) em DMSO anidro (1 mL) sob atmosfera de árgon a 115°C durante 1 hora. O solvente é removido e adiciona-se 92 ΡΕ1480962 água (30 mL) . O produto é extraído com acetato de etilo (2 x 30 mL) e os extractos orgânicos combinados são lavados com salmoura (20 mL) e secos (MgSCU) . A remoção do solvente e a trituração com éter dietílico resulta no composto do título na forma de um sólido amarelo.
Exemplo 68 a 71
Estes compostos, nomeadamente N-(5-{3-[(2-dime-tilamino-etil)-metil-amino]-4-metanossulfonil-fenil}-4-me-til-tiazol-2-il)-acetamida, N- (5-[3-(3-dimetilamino-propil-amino)-4-metanossulfonil-fenil]-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida, N-{5-[3-(2-dietilamino-etil-amino)-4-metanossulfonil-f enil ] -4-metil-tiazol-2-il } -acetamida e N-(5—{3—[(2—di— etil-amino-etil)-metil-amino]-4-metanossulfonil-fenil}-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida respectivamente, são preparados pelo mesmo procedimento que no Exemplo 67, substituindo a 1-metilpiperazina neste exemplo pela amina apropriada.
Exemplo Referência 72: 5-(3-Fluoro-4-metanossulfonil-fe- nil)-4-metil-tiazol-2-ilamina O material é preparado a partir de N-[5-{3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 64) utilizando condições de hidrólise descritas no Exemplo 26.
Exemplo 73: l-Etil-3-[5-(fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureia 93 ΡΕ1480962
Aquece-se uma mistura de 5-(3-fluoro-metanossul-fonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (0,40 g, 1,4 mmol) e isocianato de etilo (0,121 mL, 1,5 mmol) em DMF anidra (3 mL) a 85°C durante 1 hora. O solvente é removido e o produto é purificado por cromatografia em sílica com eluição com hexano - acetato de etilo (1:1) para originar o composto do título.
Exemplo 74: Ácido-(2-acerilamino-4-metil-tiazol-5-il-ben-zóico) 74a) Ácido 3-(l-bromo-2-oxo-propil)-benzóico:
Uma solução de ácido 4-(2-oxopropil)benzóico (1,0 g, 5,6 mmol) em THF (30 mL) à temperatura ambiente é tratada com perbrometo de hidrobrometo piridina suportada num polímero (2,8 g, 2 mmol Br3-/g) . Após 3 horas à temperatura ambiente, a mistura reaccional é filtrada através de material filtrante celite™ e o solvente é removido sob vácuo para originar o composto do título. 74b) Ácido 4-(2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-il)-benzóico:
Uma mistura de ácido 3-(l-bromo-2-oxo-propil)-benzóico (1,4 g, 5,4 mmol) e N-acetiltioureia (0,64 g, 5,4 mmol) em etanol é agitada a 70°C durante 2 horas. A mistura reaccional é arrefecida à temperatura ambiente. 0 produto 94 ΡΕ1480962 precipitado é removido e seco sob vácuo para resultar no composto em titulo.
Exemplo 75: 4-(2-Acetilamino-4-metil-tiazol-5-il)-N-(2-hi- droxi-etil)-benzamida: A ácido 4-(2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-il)-benzóico (Exemplo 74b) (0,1 g, 0,36 mmol) em DMF (1 mL) adiciona-se HATU (0,14 g, 0,36 mmol) seguindo-se DIPEA (0,07 mL, 0,36 mmol) e etanolamina (0,022 mL, 0,36 mmol). Após 5 horas, a mistura reaccional é filtrada e o produto precipitado é lavado com etanol e seco sob vácuo para originar o composto do titulo.
Exemplo 76: 4- (2-Acetilamino-4-metil-tiazol-5-il)-N-(2-cia-no-etil)-benzamida: O composto do título é preparado seguindo o mesmo procedimento apresentado no Exemplo 75 através da substituição da etanolamina com 3-aminopropionitrilo.
Agentes da invenção também incluem compostos de fórmula XIX em que Ra, Rb, Rc e R1 são tais como apresentado na Tabela 2 abaixo, sendo o método de preparação descrito aqui de seguida. A tabela também apresenta dados de espectrometria de massa (MH+) . Os exemplos estão em forma livre. 95 ΡΕ1480962 TABELA 2
Compostos da invenção Ex. Ra Rb Rc R1 m/s MH+ 77 Vo <Y Vu 1 CH3^ > ch3\ J N 1 CR, H vs o ch3 440,1 78 \ 'ch. H H vx> 0 '*=:N 378, 9 79 w> .s €T Vu H H 'TO 388, 0 80 Vo o'' Vu Vf1| Ò H YCHs o 377, 0 81 Vo Ο VH| 1 \jí '-N H YCH] 0 378, 0 82 n#\ ° CHa H H ro 388, 0 83 Cl Vo 0#x H H 303, 0 84 Vo ° ch3 À H3C H Yc" 0 391, 0 85 \·^0 ° ch3 ^NnV^CH3 tr H Yc" 0 391, 0 86 Vo CHa íY~'oh· H YCHs 0 405, 1 96 ΡΕ1480962 (continuação)
Ex. Ra Rb Rc R1 m/s MH+ 87 Vo 1 /nn (<r HaC H Yc" 0 391, 1 88 Vo O CH F H A„ 374, 0 89 Vo Y\ V F H A C-N Ά 383, 0 90 ° ch3 \ Y\ ° CMa H γΟΗ, 0 389, 0 91 Vo «'í' 'V ° ch3 F H ,Utl ykJ 0 388, 0 92 Vo ° ch3 F H y»JO o 421, 0 93 Vo ° ch3 F H 435, 0 94 \ °# vch3 F H Yad 435, 0 95 Vo ° ch3 F F Yc" 0 347, 1 96 v*° -A ° CH, F H „ A” Y 0 402, 0 97 Cl Vo ° CH, H Y 0 388, 0 98 H \ Y> ✓Vv H >-OH H YRã O CHa 385, 0 97 ΡΕ1480962 (continuação)
Ex. Ra Rb Rc R1 m/s MH+ 99 Cl ch3 H uUQ O 426, 0 100 Cl \ X O CM, H fl Yo o 399, 0 101 Cl Vo CHa H yyy 440, 0 102 H Cl Cl YCHi 0 301,5 103 Vo ° cm3 H Y* 0 419, 8 104 \ «Λ ° ch3 1 ch, Yy ^—N H YCHs 0 419, 8 105 Cl Vo ° CH3 H γθΟ 0 437, 8 106 Cl \^° -S ° CH, H o CHS 402,7 107 Cl ° CM, H o 402,7 108 Cl Vo Ym, H Yy 400, 7 109* Cl Vo ° GH- •5 H v° 0 386, 7 110 Cl ° CH, H γθΟ 437,7 111 Cl \ >*P ° ch3 H yUO 437, 8 98 ΡΕ1480962 (continuação)
Ex. Ra Rb Rc R1 m/s ΜΗ+ 112 Cl \ * o xch3 H D* γΟ 0 454, 9 113* Cl Vo ° CH, H γΟ ο 400, 7 114 Cl Vo ° CH, H 0 399, 9 115 Cl Vo ° ch5 H Η PM, Υ^Ύ> 456, 9 116 Cl Vo O* Vu H yjO° ο 425, 9 117 Cl Vo ° ÇML H ΟΗ Vo ο 389, 9 118 Cl Vo ° cn3 H ν^ι Ο ΟΗ 403, 9 119 Cl Vo o^VH H vV-> ΌΗ 417, 9 120 Cl Vo ° ch3 H Υχχ «ΟΗ 443, 9 121 Cl Vo ° ch3 H Η,θ/ νΜ ο 403, 9 122 Cl ° ch3 H Η,Ο^" ΥΝΗ ο 403, 9 123 Cl \ sP ° ch3 H Η Yw ο 433, 9 99 ΡΕ1480962 (continuação)
Ex. Ra Rb Rc R1 m/s MH+ 124 Cl e ^ H VA 459, 0 125 Cl Vo ° CHa H A? 422, 9 126 Cl \ #< O CH, H Ai 422, 9 127 Cl Vo VCH, H H "T"5 Ά> 425, 9 128 Cl Vo CT ΓΗ H H FHs Ύ ^/«Η, 453, 9 129 Cl \*° ° ch3 H CHS YB^Ç° 0 440, 9 130 Cl xch3 H VtJT CH. 450, 9 131 Cl Vo 'cm. H Vior 436, 9 132* Cl ° CHj H 9 Y" o 465, 9 133 Cl Vo 0^SN: ° CH, H tç HCT 465, 9 134 Cl \ sj> ° ch* H YY'”· o CHS 401, 9 100 ΡΕ1480962 (continuação)
Ex. Ra Rb Rc R1 m/s MH+ 135 Cl CHa H ιγ ch3 452, 9 136 Cl Vo CMS H çY"3 Ύ 452, 9 137 Cl Vo ° ch9 H H Y° 441, 9 138 Cl Vo ^'cH, H v^nh2 o 345, 8 139 Cl Vo -S <*' "cn3 H o 359, 9 140 Cl Vo Λ\ ° CHL •5 H Y\ OH 403,97 141* Cl )$* ° CH, H 0 415,97 142 Cl Vo ° CHa H Yk~'« o 417,94 143 Cl \*o V H H r—‘ 431,99 144 Cl Vo ° CH, H ΪΥ 0 N N H 411, 9 145 Cl Vo cr Vw H M Τ'ν 386,95 146 Cl Vo ° CHa H vs O CHa 373, 9 101 ΡΕ1480962 (continuação)
Ex. Ra Rb Rc R1 m/s MH+ 147 Cl Vo ° CH, H ψι O 373, 9 148* Vo ° CMa Ò H H 334, 9 149* Vo «Λ ° ch3 H H 377, 0 150 ° ch3 Ò H N II YJ 0 430, 9 151 «Λ ° ch3 0 H .un yU 0 435, 9 152 Vo /'ch 0 H TY HO 449, 9 153 \ ✓·© °# xch3 ò H V\ 0 402,96 154 Vo ,,A w ò H yMa Y^"X 0 444,96 155 v> ° CHS ò H Y"^Y o 458,98 156 Cl \*° ,s o*\h _HO_ H YCHs 0 389, 9 102 ΡΕ1480962
Preparação de Exemplos Específicos
As abreviaturas usadas são as seguintes: DCM é diclorometano, DIPEA é di-isopropiletilamina, DME é dimeto-xietano, HATU é hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametil-urónio, NBS é N-bromo-succi-nimida e THF é tetra-hidrofurano.
Exemplo 77: 1-(5-{3-[(2-Dimetilamino-etil)-metil-amino]-4- metanossulfonil-fenil}-4-metil-tiazol-2-il)-3-etil-ureia
Uma mistura agitada de l-etil-3-[5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureia (Exemplo 73) (0, 05 g, 0,14 mmol) e N, N, Ν'-trimetiletilenodiamina (0,25 mL, 2,1 mmol) em DMSO anidro (0,5 mL) é aquecida sob árgon a 12 0°C durante 2 horas. O solvente é removido sob vácuo e o produto é purificado por cromatografia em sílica eluindo com etanol-trietilamina (98:1) para resultar no composto do título. MH+: 400,1051.
Ex. 78: N-[5-(4-Metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2- il]-2-tetrazol-l-il-acetamida
Adiciona-se 5-(4-Metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Exemplo 58) (0, 08 g, 0,3 mmol) a uma
solução de HATU (0,113 g, 0,3 mmol) e ácido 1-tetrazol acético (0, 039 g, 0,31 mmol) em DCM. Adiciona-se então trietilamina (0,104 mL, 0,75 mmol) e deixa-se a mistura reaccional agitar à temperatura ambiente durante a noite. O 103 ΡΕ1480962 produto é purificado por cromatografia em sílica eluindo com metanol - DCM (96:4) para originar o composto em título.
Exemplo 79: N-[5-(4-Metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2 — i1]-piridin-3-il-acetamida
Esta é preparada tal como descrito no Exemplo 78 através da substituição de ácido 1-tetrazol acético por ácido 3-piridinacético.
Exemplo 82: N-[5-(4-Metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2 — i1]-piridin-4-il-acetamida
Esta é preparada tal como descrito no Exemplo 78 através da substituição de ácido 1-tetrazol acético por ácido 4-piridinacético.
Ex 80: N-[5-(3-Imidazol-l-il-4-metanossulfonil-fenil)-4- metil-tiazol-2-il]-acetamida
Uma mistura agitada de N-[5-(3-fluoro-4-meta-nossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 64) (0,1 g, 0,30 mmol), imidazole (0, 069 g, 0,90 mmol) e carbonato de césio (0,198 g, 0,60 mmol) em DMSO anidro é aquecida sob árgon a 140°C durante 2 horas. O solvente é removido e adiciona-se água (30 mL) . O produto é extraído com acetato de etilo (2 x 30 mL) e os extractos orgânicos combinados são lavados com salmoura (20 mL) e secos 104 ΡΕ1480962 (MgS04) . A remoção do solvente e a trituração com metanol resulta no composto do titulo na forma de um sólido laranja. MH+: 377,9721
Exemplos 81, 84 a 87, 103 e 104
Os compostos, nomeadamente N-[5-(4-metanossul-fonil-3-[1,2,4]triazol-l-il-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, N-{5-[4-metanossulfonil-3-(4-metil-imidazol-l-il)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, N-{5-[4-metanos-sulfonil-3-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, N-{5-[3-(2-etil-imidazol-l-il)-4-metanossul-fonil-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, N-{5-[4-meta-nossulfonil-3-(4-metil-pirazol-l-il)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, N-{5-[4-metanossulfonil-3-(2-propil-imidazol-l-il)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamidae N-{5-[3-(2-isopropil-imidazol-l-il)-4-metanossulfonil-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida respectivamente, são preparados pelo mesmo procedimento que no Exemplo 80 através da substituição de 1-metilpiperazina neste exemplo pelo hete-rociclo de azoto de anel de 5 membros apropriado.
Exemplo Referência 83: 5-(4-Cloro-3-metanossul- fonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina
Este composto é preparado através de um procedimento análogo à N-[5-Cloro-3-metanossulfonilfenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Ex. 38) através da substituição de N-acetiltioureia por tioureia). 105 ΡΕ1480962
Exemplo 88: 1-[5-(3-Fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-me-til-tiazol-2-il]-3-(2-hidroxietil)-ureia 88a) 5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-2-isocianato-4- metil-tiazole:
Adiciona-se 5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Exemplo 72) (1,74 mmol, 0,5 g) a acetonitrilo (15 mL) e trata-se com fosgénio (solução de 20% em tolueno, 6,99 mmol, 3,7 mL). A mistura reaccional é aquecida sob refluxo (85°C) durante 30 minutos. Após se arrefecer à temperatura ambiente, o solvente é removido sob vácuo para deixar 5-(3 — fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-2-isocianato-4-metil-tiazole na forma de um sólido laranja. 88b) 1-[5-(3-Fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tia- zol-2-il]-3-(2-hidroxi-etil)-ureia:
Dissolve-se 5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)- 2-isocianato-4- -metil-tiazol (88a) (0,58 mmo1, 0,183 g) em dioxano (5 mL) e trata-se com 2 -aminoetanol (0,64 mmo 1, 0,039 mL) sob árgon. A mistura reaccional é agitada e aquecida a 80°C durante 1 hora. O solvente é então removido e o residuo dissolvido em EtOAc e lavado com água (2 x 20 mL) e depois por salmoura (20 mL) e seco sobre MgS04. Após a filtração, o solvente é removido sob vácuo e o residuo purificado por cromatografia em sílica com eluição com acetato de etilo - metanol (9:1) para originar o composto do título. 106 ΡΕ1480962
Exemplos 89, 91 a 94 e 96
Estes compostos, nomeadamente 1-(2-ciano-etil)-3-[5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureia, 1-[5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tia-zol-2-il]-3-(3-hidroxi-propil)-ureia, 1-[5-(3-fluoro-4-me-tanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-piridin-2-ilme-til-ureia, 1-[5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4- me-til-tiazol-2-il]-3-(2-piridin-2-il-etil)-ureia, 1-[5- (3-Fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-piridin-3-il-etil)-ureia e 1-[5-(3-fluoro-4-metanossulfo-nil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(4-hidroxi-butil)-ureia respectivamente são preparados pelo mesmo procedimento que no Exemplo 88 substituindo o 2-aminoetanol (parte 88b) neste exemplo pela amina apropriada.
Exemplos 97, 99 a 101 e 105 a 116
Os compostos, nomeadamente 1-[5-(4-cloro-3-meta-nossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-propil-ureia, 1- [5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-furan-2-ilmetil-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanesulfonil-fe-nil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-cianoetil)-ureia, 1— [5—(4 — cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossul-fonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-piridin-2-ilmetil-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tia-zol-2-il]-3-isopropil-ureia, l-butil-3-[5-(4-cloro-3-meta- 107 ΡΕ1480962 nossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureia, 1-[5-(4-clo-ro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-ciclo-butil-ureia, [5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida* do ácido azetidino-l-carboxílico, 1—[5— (4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-piridin-4-ilmetil-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-piridin-3-ilmetil-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]- 3- (3-imidazol-l-il-propil)-ureia, [5-(4-cloro-3-metanossul-fonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida* do ácido pirroli-dino-l-carboxílico, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)- 4- metil-tiazol-2-il]-3-ciclopropilmetil-ureia, 1-[5- (4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[2- (l-metilpirrolidin-2-il)-etil]-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-meta-nossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-furan-3-ilmetil-ureiarespectivamente são preparados pelo mesmo procedimento que no Exemplo 88 substituindo a 5-(3-fluoro-4-metanos-sulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Exemplo 72) com 5- (4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilami-na (Exemplo 83) e substituindo 2-aminoetanol (parte 88b) com a amina apropriada.
Exemplos 117 a 147
Os compostos nomeadamente, 1-[5-(4-cloro-3-meta-nossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-hidroxi-etil)-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tia-zol-2-il]-3-(3-hidroxi-propil)-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-meta-nossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-((S)-1-hidroxime- 108 ΡΕ1480962 til-propil)-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(4-hidroxi-ciclo-hexil)-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-((R)-2-hidroxi-l-metil-etil)-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-meta-nossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-((S)-2-hidroxi-l-metil-etil) -ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonilfenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-ureia, 1-[5-{4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(3-dietilamino-propil)-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossul-fonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-piridin-3-il-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-piridin-4-il-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonilfe-nil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tia-zol-2-il]-3-(1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-il)-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-meta-nossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fe- nil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(6-metil-piridin-2-il)-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-((S)-2-hidroxi-2-fenil-etil)-ureia*, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(3-hidroxi-metil-2-metil-fenil)-ureia, 1-((R)-sec-butil)-3-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(6-metoxi-piridin-3-il)-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-me-tanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fe- 109 ΡΕ1480962 nil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(3,3,3-trifluoro-propil)-ureia, [5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonilfenil)-4-metil-tia-zol-2-il]-3-metil-ureia, 3-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-1-(2-hidroxi-etil)-1-metil-ureia, [5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida* do ácido (R)-3-hidroxi-pirrolidino-l-carboxí-lico, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tia-zol-2-il]-3-(4-hidroxi-butil)-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-meta-nossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(5-hidroxi-pen-til)-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(lH-pirazol-3-il)-ureia, 1-[5- (4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-ciclopropil-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tia-zol-2-il]-3-etil-ureia e 3-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-1,1-dimetil-ureia respectiva-mente, são preparados pelo mesmo procedimento que no Exemplo 88 substituindo 2-aminoetanol (parte 88b) neste exemplo com a amina apropriada e substituindo dioxano com dimetil formamida.
Exemplo 90: N-[5-(3,4-Bis-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida
Este é isolado como um produto secundário na síntese de N-[5-(3-fluoro-4-metanossulfonilfenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 64) quando se adiciona um excesso de sal de sódio do ácido metano sulfínico no primeiro passo da síntese (64a) . O aldeído resultante é 110 ΡΕ1480962 convertido no composto do titulo através do procedimento nas partes 64b-d.
Exemplo 95: N- [5- (3,5-Difluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida O composto do titulo é preparado através de um procedimento análogo a iV-[5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 64) pela substituição de 3,4-difluorobenzaldeido na parte 64a do procedimento por 3,4,5-trifluorobenzaldeido.
Exemplo 98: 3-[2-(3-Etil-ureido)-4-metil-tiazol-5-il]-N-(2-hidroxi-etil)-benzenossulfonamida 98a) 1-Bromo-l-(3-nitro-fenil)-propan-2-ona:
Uma solução agitada de 3-nitrofenilacetona (2,5 g, 14,0 mmol) em THF anidra (50 mL) à temperatura ambiente é tratada com perbrometo de hidrobrometo piridina suportada num polímero (7,0 g, 14,0 mmol) e deixa-se a agitar durante a noite. A mistura reaccional é então filtrada através e o solvente é removido sob vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica com eluição com 1:4 de acetato de etilo - hexano para originar o composto do título. 98b) 4-Metil-5-(3-nitro-fenil)-tiazol-2-ilamina:
Trata-se uma solução agitada de 1-bromo-l-(3- 111 ΡΕ1480962 nitro-fenil)-propan-2-ona (98a) (2,4 g, 9,3 mmol) em etanol (20 mL) à temperatura ambiente com tioureia (0,71 g, 9,3 mmol) . A mistura reaccional é aquecida a 70°C durante 10 minutos. 0 precipitado resultante é removido por filtração e seco sob vácuo para originar o composto do titulo. 98c) l-Etil-3-[4-metil-5-(3-nitro-fenil)-tiazol-2-il]- ureia: 0 composto em titulo é preparado através de um procedimento análogo ao Exemplo 88 por, em primeiro lugar, substituição de 5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-me-til-tiazol-2-ilamina (parte 88a) com 4-metil-5-(3-nitro-fe-nil)-tiazol-2-ilamina e em segundo lugar, por substituição do 2-aminoetanol com etilamina (parte 88b). 98d) 1-[5-(3-amino-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-etil- ureia:
Uma solução agitada de l-etil-3-[4-metil-5-(3-nitro-fenil)-tiazol-2-il]-ureia (98c) (0,55 g, 1,8 mmol) em THF (25 mL) e EtOAc (50 mL) sob árgon é tratada com 10% de paládio em carbono (1,0 g) . A mistura reaccional foi colocada sob uma atmosfera de hidrogénio durante 2 horas. A mistura foi então filtrada através de material filtrante celite™ e o solvente foi removido sob vácuo para resultar no composto do título. 112 ΡΕ1480962 98e) 3-[2-(3-Etil-ureido)-4-metil-tiazol-5-il]-N-(2-hidro- xi-etil)-benzenossulfonamida: 0 composto do titulo é preparado por um procedimento análogo a N- [ 4-metil-5-(4-sulfamoil-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 3) através da substituição de N-[5-(4-amino-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida com 1—[5— (3-amino-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-etil-ureia (parte 3a) e por substituição de amónia com etanolamina (parte 3b) .
Exemplo 102: N-[5-(3,5-Dicloro-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]- acetamida O composto do titulo é preparado através de um procedimento análogo a N- [5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metiltiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 64d) por substituição de 1-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-pro-pan-2-ona com 1-(3,5-dicolor-fenil)-propan-2-ona.
Exemplo de Referência 148: 5-(3-Imidazol-l-il-4-metanossul-fonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina
Uma solução agitada de N-[5-(3-imidazol-l-il-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 80) (0, 80 g, 2,13 mmol) em etanol (15 mL) e HC1 aquoso a 7 M (20 mL) foi aquecida a 90°C durante 2 horas. Deixa-se a solução arrefecer, levou-se a pH 10 através da adição de NaOH aquoso e extraiu-se com n-butanol. A fase 113 ΡΕ1480962 orgânica é seca (MgS04) / o solvente é removido e o resíduo é triturado com etanol para resultar no composto do título na forma de um sólido amarelo.
Ex. de Referência 149: 5-[4-Metanossulfonil-3-(2-propil- imidazol-l-il)-fenil]-4-metil-tiazol-2-ilamina
Este é preparado por um procedimento análogo ao Ex. 148, substituindo N-[5-(3-imidazol-l-il-4-metanossulfo-nil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (exemplo 4) por N-{5-[4-metanossulfoni1-3-(2-propil-imidazol-l-il)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida (Ex. 103).
Exemplo 150: 1-(2-Ciano-etil)-3-[5-(3-imidazol-l-il-4-meta-nossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureia 150a) [5-(3-Imidazol-l-il-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil- tiazol-2-il]-amida do ácido imidazol-l-carboxílico:
Adiciona-se hidreto de sódio (dispersão de 60% em óleo, 0,137g, 3,42 mmol) a uma suspensão agitada de 5— (3 — imidazol-l-il-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (148) (1,04 g, 3,1 mmol) em dimetilformamida anidra (10 mL) à temperatura ambiente sob árgon. Adiciona-se 1,1'-carbonil di-imidazole (0,757 g, 4,67 mmol) e a suspensão agitada é aquecida a 40°C durante 1 h. A mistura reaccional é arrefecida e o sólido resultante filtrado e lavado com DCM e éter para resultar no composto do título. 114 ΡΕ1480962 150b) 1-(2-Ciano-etil)-3-[5-(3-imidazol-l-il-4-metanossul- fonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureia: 0 composto em titulo é preparado pelo mesmo procedimento que para o exemplo 88, substituindo 2-aminoetanol (parte 88b) neste exemplo por 3-aminopropionitrilo e substituindo 5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenli)-2-isocia-nato-4-metil-tiazole (88a) com [5-(3-imidazol-l-il-4-meta-nossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida do ácido imi-dazol-l-carboxílico (150a)
Exemplos 151 a 155
Estes compostos, nomeadamente 1-(3-hidroxi-pro-pil)-3-[5-(3-imidazol-l-il-4-metanossulfonilfenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureia, 1-(4-hidroxi-butil)-3-[5-(3-imidazol-l-il-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureia, 1-ciano-3-[5-(3-imidazol-l-il-4-metanossulfonilfenil)-4-me-til-tiazol-2-il]-ureia, 1-(2-ciano-etil)-3-[5-(3-imidazol-l-il-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-1-metil-ureia e 1-(2-ciano-etil)-l-etil-3-[5-(3-imidazol-l-il-4-me-tanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureia respectiva-mente, são preparados pelo mesmo procedimento que no Exemplo 150 substituindo 3-aminopropionitrilo (parte 150b) naquele exemplo pela amina apropriada.
Exemplo 156: N-{5-[4-Cloro-3-(2-hidroxi-etilsulfamoil)-fe-nil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida 115 ΡΕ1480962 O composto em título é preparado através de um procedimento análogo N-[5-(4-metoxi-3-sulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 30) substituindo 4-metoxifenil acetona (no exemplo 30a) por 4-clorofenil acetona; e amónia por 2-amino etanol.
Agentes da invenção incluem também compostos de fórmula XIX em que Ra,Rb,Rc eR1 são tais como apresentados na Tabela 3 abaixo, sendo o método de preparação descrito seguidamente. A tabela também mostra dados de espectrome-tria de massa. Os exemplos estão na forma livre. TABELA 3
Compostos da invenção Ex. Ra Rb Rc R1 m/s MH+ 157 * Vo XCHj -d H Vo O 440, 1 158 or x 0 C H* -cf3 H dT? o ch3 409 159 \ 4? 0 CHS F H 0 343, 1 160 \*° 0 CHj -o H 0 391,2 161 F -och3 H V" o 281 162 * Cl \*° 0 CHâ H 0={ o X 402,2 116 ΡΕ1480962 (continuação)
Ex. Ra Rb Rc R1 m/s MH+ 163 Cl \<S·0 ° CH, -H O 508,3 164 Vo o' 'ch3 F H - r nx 444 165 Vo D ch3 F H Y\Y ° V o 430 166 Vo -cf3 H ySy ° V o 480 167 Vo o' 'ch3 -cf3 H Η Τ’ n/ 494 168 \*° 0-f\ 0 CH, à H V\Y ° V o 478 169 \ & sX 0 ch3 Ú H iV/ 492 170 Cl nch3 H y\y ° V o 446,2 171 \ *o A 0 jyj—CH3 H3C Cl H y\y ° V o 509,2 172 Vo VCHj F H Η T3 VlX 415,2 117 ΡΕ1480962 (continuação)
Ex. Ra Rb Rc R1 m/s MH+ 173 \ ,p s 0' h3c H H Y\ O k.°H o 413,2 174 Cl \ p o \—N ch3 H vs 0 ch3 458,3 175 \ Jp sX 0 CH% -CN H Y* 0 336, 1 176 H \ jp 0 CHâ H ySy 0 ^ o 412, 1 177 0 CH, F H YNHi 0 330 178 Vo 0 CMâ F H V\ ° Y> CHj 453 179 0 CHâ F H VS iYch 453, 3 180 Vo a' 'ch3 F H VS 0 C,N R, 439,03 181 \ 0 CH% F H Av Y/-0"· 439,07
Preparação de Exemplos Específicos
Exemplo Referência 157: 2-Cloro-iV-5- (3-imidazol-l-il-4-me-tanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida 118 ΡΕ1480962
Aquecem-se em conjunto durante 2 horas 5— (3 — imidazol-l-il-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Exemplo 148) (0,537 g, 1,60 mmol) e cloreto de cloroacetilo (5 mL). Deixa-se a mistura reaccional arrefecer até à temperatura ambiente e o sólido é filtrado e lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada (3 x 100 mL) e água (2 x 50 mL) para resultar no composto em titulo.
Exemplo 158: N- [5-(4-Metanossulfonil-3-trifluorometil-fe-nil)-4-metil-tiazol-2-il]-2-metoxi-acetamida 158a) 5-(4-Metanossulfonil-3-trifluorometil-fe- nil)-4-metil-tiazol-2-ilamina: O composto de titulo é preparado através de um procedimento análogo aN-[5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 64) através da substituição de 3,4-difluo-robenzaldeídocom 3-fluoro-4-trifluorometilbenzaldeído (parte 64a) e através da substituição de N-acetal-tioureia com tioureia (parte 64d). 158b) N- [5-(4-Metanossulfonil-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il)-2-metoxiacetamida:
Adiciona-se 5-(4-Metanossulfonil-3-trifluorome-til-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (158a) (0,1 g, 0,3 mmol) a uma solução de HATU (0, 22 6 g, 0,6 mmol), ácido metoxiacético (0, 046 mL, 0,6 mmol) e DIPEA (0,1 mL, 0,6 119 ΡΕ1480962 mmol) em DMF (7,5 mL) . Deixou-se a mistura reaccional a agitar durante 3 dias à temperatura ambiente. A mistura reaccional é filtrada através de albumina básica. 0 solvente é removido sob vácuo e o produto é purificado por cromatografia em sílica com eluição com acetato de etilo -hexano (3:1) para resultar no composto do titulo.
Exemplo 159: iV-[5-(3-Fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-me-til-tiazol-2-il]-propionamida
Suspende-se 5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Exemplo 72) (1 g, 3,39 mmol) em anidrido propiónico (12,5 mL) e aquece-se a 70°C durante 1 hora. A mistura reaccional é arrefecida à temperatura ambiente e o solvente é removido sob vácuo. 0 sólido é triturado com éter de modo a resultar no composto do título.
Exemplo 160: N- [5-(3-Imidazol-l-il-4-metanossulfonil-fe- nil)-4-metil-tiazol-2-il]-propionamida O composto do título é preparado através de um procedimento análogo a N-[5-(3-imidazol-l-il-4-metanossul-fonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 80) através da substituição de N-[5-(3-fluoro-4-metanossulfo-nil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida neste exemplo por N- [5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-propionamida (159). 120 ΡΕ1480962
Exemplo 161: N-[5-(4-Fluoro-3-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-2 — i1]-acetamida 161a) 1-(4-Fluoro-3-metoxi-fenil)-propan-2-ona: O composto do título é preparado através de um procedimento análogo a 1-((3-fluoro-4-metanossulfonilfe-nil)-propan-2-ona (64c) (passos 64b-64c) através da substituição de 3-fluoro-4-metanossulfonil-benzaldeído no passo 64b com 4-fluoro-3-metoxi-benzaldeído. 161b) 1-bromo-l-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-propan-2-ona:
Trata-se uma solução agitada de 1-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-propan-2-ona (161a) (0,5 g, 2,74 mmol) em THF anidro (5 mL) gota a gota com uma solução de perbrometo de 2-carboxietilrifenilfosfónio (1,66 g, 2,88 mmol) em THF. Deixa-se a mistura reaccional a agitar à temperatura ambiente durante 1,5 horas e depois filtra-se. 0 filtrado é concentrado sob vácuo para originar o composto do título. 161c) N-[5-(4-Fluoro3-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida:
Dissolve-se 1-bromo-l-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-propan-2-ona (161b) (0,72 g, 2,74 mmol) em etanol (20 mL) e N-acetiltioureia (0,324 g, 2,72 mmol) numa única porção. A mistura é agitada a 80°C durante a noite e deixa-se arrefecer após o que o produto é cristalizado. Uma fil- 121 ΡΕ1480962 tração resulta no composto do titulo na forma de um sólido branco.
Exemplo Referência 162: [ 5-(4-Cloro-3-metanossulfonil-fe- nil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida do ácido 3-hidroxi-azeti-dino-l-carboxilico 162a) l-Benzidril-3-(tert-butil-difenil-silaniloxi)azeti-dina:
Uma solução agitada de l-benzidrilazetan-3-ol (2,0 g, 8,4 mmol) em DMF (20 mL) a 0°C é tratada com imidazole (0,57 g, 8,4 mmol) e t-butilclorodifenil silano (2,31 g, 8,4 mmol). Deixa-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente e agita-se durante a noite. A mistura é vertida em água (250 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL) . Os extractos orgânicos combinados são lavados com água (2 x 100 mL) , salmoura (100 mL) e secos sobre MgS04. 0 solvente é removido sob vácuo para resultar no composto do título. 162b) 3-(tert-Butil-difenil-silaniloxi)-azetidina:
Uma solução agitada e l-benzidril-3-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-azetidina (162a) (4,0 g, 8,4 mmol) em DCE (60 mL) à temperatura ambiente é tratada com 1-cloroetilcloroformato (1,2 mL, 10,9 mmol) e a mistura reaccional é aquecida a 80°C. Após 2 horas, o solvente é removido sob vácuo e o resíduo é dissolvido em metanol (60 122 ΡΕ1480962 mL) e aquecido até refluxo. Após 1 h, a mistura reaccional é vertida em água (250 mL) , acidificada com ácido clorídrico (solução a 1 M) e lavada com EtOAc (3 x 75 mL) . A solução aquosa é basificada com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com EtOAc (3 x 75 mL) . As fases orgânicas combinadas são lavadas com água (2 x 50 mL) , salmoura ( (50 mL) , secas sobre MgSCq. 0 solvente é removido sob vácuo para resultar no composto do título. 162c) [5-(4-Cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol- 2-il]amida do ácido 3-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-aze-tidino-l-carboxílico:
Uma solução agitada de 5-(4-cloro-3-metanossul-fonil-fenil)-2-isocianato-4-metil-tiazole [preparada pelo mesmo procedimento que no exemplo 88a por substituição de 5-(3-fluoro-4-metanossulfonilfenil)-4-metil-tiazol-2-ilami-na (Exemple 72) neste exemplo por 5-(4-cloro-3-metanossul-fonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Exemplo 83)] (0,2 g, 0,61 mmol) em DMF é tratada com 3-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-azetidina (162b) (0,25 g, 0,8 mmol) e a mistura reaccional é aquecida a 120°C. Após 30 minutos, a reacção está completa. O produto é purificado por cromatografia em sílica com eluição com acetato de etilo - hexano (1:2) para resultar no composto do título. 162d) [5-(4-Cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol- 2-il]amida do ácido 3-hidroxi-azetidino-l-carboxílico: 123 ΡΕ1480962 A uma solução agitada de [5-(4-cloro-3-meta-nossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]amida do ácido 3-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-azetidino-l-carboxílico (162c) (0,15 g, 0,23 mmol) em THF (2 mL) à temperatura ambiente é tratada com fluoreto de tetrabutilamónio (1,0 M em THF, 0,23 mL, 0,23 mmol) . Após 30 minutos, a reacção estava completa. A purificação por LC-MS preparativa resulta no composto do titulo.
Exemplo 163: 1-[5-(4-Cloro-3-metanossulfonil-fenil-4-metil-tiazol-2-il]-3-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-ureia O composto do titulo é preparado pelo mesmo procedimento quepara 1-[5-(3-fluoro-4-metanossulfonilfenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-hidroxi-etil)-ureia (Exemplo 88) através da substituição de 5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Exemplo 72) por 5-(4-clo-ro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Exemplo 83) e através da substituição de 2-aminoetanol (parte 88b) por 6-morfolinopiridin-3-amina.
Exemplo 164: Éster etílico do ácido 4-{3-[5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-butírico
Aquecem-se em conjunto 5-(3-fluoro-4-metanossul-fonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Exemplo 72), (0,1 g, 0,31 mmol) DIPEA (0,039 mL, 0,34 mmol), etil-4-isocianatobutirato (0,046 mL, 0,31 mmol) em DCM (2 mL) sob 124 ΡΕ1480962 refluxo durante a noite. Amistura reaccionalédiluídacom DCM (20 ml) e lavada com ácido clorídrico a 1M (15 ml), água (2 x 15 ml), salmoura (15 ml), e seca sobre MgSC>4 filtradae concentradasob vácuo para resultar no composto do título na forma de um sólido branco sujo.
Exemplo 165: éster etílico do ácido 3-{3-[5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-propió-nico O composto do título é preparado pelo mesmo procedimento quepara o éster etílico do ácido 4—{3—[5— (3 — fluoro-4-metanossulfonilfenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urei-do}-butírico (Exemplo 164) através da substituição de etil-4-isocianatobutiratoporéster etílico do ácido 3-isocianato-propiónico.
Exemplo 166: Éster etílico do ácido 3-{3-[5-(4-metanos-sulfonil-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-propiónico 0 composto do título é preparado pelo mesmo procedimento quepara o éster etílico do ácido 4 —{3—[5— (3 — fluoro-4-metanossulfonilfenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urei-do}-butírico (Exemplo 164) através da substituição de 5—(3— fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Exemplo 72) por 5-(4-metanossulfonil-3-trifluorometil-fe-nil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (158a) eatravés da substitui- 125 ΡΕ1480962 ção de etil-4-isocianatobutiratoporéster etílico do ácido 3-isocianato-propiónico.
Exemplo 167: Éster etílico do ácido 4 —{3—[5-(4-metanos-sulfonil-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-butírico O composto do título é preparado pelo mesmo procedimento quepara o éster etílico do ácido 4—{3— [5— (3— fluoro-4-metanossulfonilfenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido} -butí rico (Exemplo 164) através da substituição de 5—(3— fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Exemplo 72) por 5-(4-metanossulfonil-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (158a).
Exemplo 168: Éster etílico do ácido 3-{3-[5-(3-imidazol-l-il-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}- propiónico 0 composto do título é preparado pelo mesmo procedimento queo éster etílico do ácido 4-{3-[5-(3-fluoro-4-metanossulfonilfenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-butí-rico (Exemplo 164) através da substituição de 5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Exemplo 72) por 5-(3-imidazol-l-il-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Exemplo 148) e através da substituição de etil-4-isocianatobutiratopor éster etílico do ácido 3-isocianato-propiónico. 126 ΡΕ1480962
Exemplo 169: Éster etílico do ácido 4-{3-[5-(3-imidazol-l-il-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-butírico O composto do título é preparado pelo mesmo procedimento queéster etílico do ácido 4-{3-[5-(3-fluoro-4-metanossulfonilfenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-butírico (Exemplo 164) através da substituição de 5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Exemplo 72) por 5-(3-imidazol-l-il-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Exemplo 148).
Exemplo 170: Éster etílico do ácido 3-{3-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-metil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-propi- ónico 0 composto do título é preparado pelo mesmo procedimento queo éster etílico do ácido 4-{3-[5-(3-fluoro-4-metanossulfonilfenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-butírico (Exemplo 164) através da substituição de 5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Exemplo 72) por 5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Exemplo 83) eatravés da substituição de etil-4-isocianatobutiratopelo éster etílico do ácido 3-isocianato-propiónico.
Exemplo 171: Éster etílico do ácido 3-{3-[5-(3,5-dicloro-4-dimetilsulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-propiónico 127 ΡΕ1480962 171a)Ν-[5-(3,5-Dicloro-4-dimetilsulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida: O composto do titulo é preparado através de um procedimento análogo a N-[5-(3,5-dicloro-4-sulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 6) através da substituição de amónia por dimetilamina. 171b) 4-(2-Amino-4-metil-tiazol-5-il)-2, 6-diclo- ro-N,N-dimetil-benzenossulfonamida: O composto do titulo é preparado pelo mesmo procedimento que 4-(2-amino-4-metil-tiazol-5-il)-2,6-dicloro-benzenossulfonamida (Exemplo 26) através da substituição de N-[5-(3,5-dicloro-4-sulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 6) por N-[5-(3,5-dicloro-4-dimetilsulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (171a). 171c) Éster etílico do ácido 3—{3—[5—(3,5—di— cloro-4-dimetilsulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-propiónico: 0 composto do título é preparado pelo mesmo procedimento queo éster etílico do ácido 4-{3-[5-(3-fluoro-4-metanossulfonilfenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-butí-rico (Exemplo 164) através da substituição de 5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Exemplo 72) por 4-(2-amino-4-metil-tiazol-5-il)-2,6-dicloro-N,N-dimetil-benzenossulfonamida (171b) eatravés da substituição de etil-4-isocianatobutiratoporéster etílico do ácido 3-isocianato-propiónico. 128 ΡΕ1480962
Exemplo 172: Éster etílico do ácido 4-[5-(3-fluoro-4-meta-nossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilcarbamoil]-butirico
Adiciona-se 4-(cloroformil)butirato de metilo (4,0 mmol) a uma solução agitada de 5-(3-fluoro-4-metanos-sulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Exemplo 72) (0,77 g, 2,69 mmol) e aqueceu-se a 60 °C durante 1,5 horas. Deixa-se a mistura reaccional arrefecer à temperatura ambiente e o solvente é removido sob vácuo. O resíduo é lavado com uma solução de bicarbonato de sódio saturada (2 x 50 mL) e água (1 x 50 mL). O produto é extraído com acetato de etilo (2 x 50 mL) e os extractos orgânicos combinados são secos (MgSCL) . A remoção do solvente seguida por uma recris-talização a partir de acetato de etilo resulta no composto do título.
Exemplo 173: Ácido 3-{3-[5-(4-dimetilsulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-propiónico A uma solução agitada de éster etílico do ácido 3-{3-[5-(4-dimetilsulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-propiónico (Exemplo 24) em metanol (5 mL), adiciona-se hidróxido de sódio (2 M, 3 mL) gota a gota ao longo de 2 minutos. A mistura reaccional é aquecida sob refluxo durante a noite e depois deixa-se arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura é neutralizada com ácido clorídrico (2 M, 3 mL) e o precipitado resultante é filtrado, lavado com água (20 mL) e seco sob vácuo para resultar no composto do título. 129 ΡΕ1480962
Exemplo 174: 1-{5-[4-Cloro-3-(4-metil-piperazino-l-sulfo- nil)-fenil-4-metil-tiazol-2-il}-3-etil-ureia 174a) Cloreto de 2-cloro-5-(-2-oxopropil)-benzenossulfo-nilo:
Adiciona-se a ácido clorossulfónico (25 mL, excesso) arrefecido a -10°C gota a gota 4-clorofenil acetona (1,0 g, 5,93 mmol). A temperatura é mantida abaixo de 0°C durante a adição. A mistura reaccional é então deixada a aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reaccional é vertida em gelo (1500 mL) . Uma vez derretido o gelo, a fase aquosa é extraída com dicloro-metano (3 x 250 mL) . As fases orgânicas combinadas são secas sobre MgS04, filtradas e concentradas para resultar no composto do título na forma de um sólido branco sujo. 174b) 1-[4-Cloro-3-(4-metil-piperazino-l-sulfonil)-fenil]-propan-2-ona:
Dissolve-se cloreto de 2-cloro-5-(2-oxopropil)-benzenossulfonilo (174a) (2,0 g, 7,5 mmol) em dioxano (50 mL) com agitação. Adiciona-se carbonato de sódio (7,5 mL, solução a 2 M, 2 eq.) e depois 1-metil piperazina (0,75 g, 7,5 mmol) . Após 30 min a mistura reaccional é vertida em água (250 mL) e extraída com acetato de etilo (3 x 100 mL). Os extractos orgânicos combinados são lavados com água (2 x 100 mL) seguidamente por salmoura (100 mL) e secos (MgS04) . 130 ΡΕ1480962
Após filtração, o solvente é removido e o produto é purificado por cromatografia em silica, com eluição com acetato de etilo/hexano (1:2) para resultar no composto do titulo. 174c) 1-Bromo-l-[4-cloro-3-(4-metil-piperazino-l-sulfonil)-fenil]-propan-2-ona:
Uma solução agitada de 1-[4-cloro-3-(4-metil-piperazino-l-sulfonil )-fenil]-propan-2-ona (174b) (0,5 g, 1,22 mmol) em THF anidra (5 mL) é tratada gota a gota com uma solução de perbrometo de 2-carboxietiltrifenilfosfónio (0,84 g, 1,44 mmol) em THF. Deixa-se a mistura reaccional a agitar à temperatura ambiente durante 1,5 horas e depois filtra-se. 0 filtrado é concentrado sob vácuo para resultar no composto do titulo. 174d) 5-[4-Cloro-3-(4-metil-piperazino-l-sulfonil)-fenil]- 4-metil-tiazol-2-ilamina: O composto do titulo é preparado na forma de um sal HBr pelo mesmo procedimento que N-[5-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (161c) através da substituição de 1-bromo-l-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-pro-pan-2-ona (161b) por 1-bromo-l-[4-cloro-3-(4-metil-piperazino-l-sulfonil )-fenil]-propan-2-ona (171c) e N-acetil-tioureiaportioureia. 174e) 1—{5—[4-Cloro-3-(4-metil-piperazino-l-sulfonil)-fe nil] -4-metil-tiazol-2-il}-3-etil-ureia: 131 ΡΕ1480962
Uma solução agitada de hidrobrometo de 5—[4 — cloro-3-(4-metil-piperazino-l-sulfonil)-fenil]-4-metil-tiazol-2-ilamina (174d) (0,1 g, 0,26 mmol) em DMF (1 ml) é tratada com DIPEA (0,07 g, 0,52 mmol) e isocianato de etilo (0,025 mL, 0,33 mmol). A mistura reaccional é aquecida a 120°C durante 1 hora e deixa-se então arrefecer à temperatura ambiente. A purificação por LC-MS preparativa resulta no composto do titulo.
Exemplo 175: N-[5-(3-Ciano-4-metanossulfonil-fenil)-4-me-til-tiazol-2-il]-acetamida 0 composto do titulo foi preparado por um procedimento idêntico a iV-[5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fe-nil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 64) substituindo 3,4-difluorobenzaldeído neste procedimento com 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo.
Exemplos 176: Éster etílico do ácido 3-{3-[5-(3-meta-nossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-propiónico 176a) 1-(4-Cloro-3-metanossulfonil-fenil)-propan-2-ona:
Uma solução agitada de cloreto de 2-cloro-5-(2-oxo-propil)-benzenossulfonilo (preparado tal como descrito no Exemplo 174a) (20,0 g, 74,9 mmol) em dioxano (300 mL) à temperatura ambiente é tratada com uma solução de sulfito de sódio (18,9 g, 150 mmol) e hidrogenocarbonato de sódio 132 ΡΕ1480962 (12,6 g, 150 mmol) em água (200 mL). A mistura reaccional é aquecida a 75°C durante 10 minutos e depois deixa-se arrefecer à temperatura ambiente. O solvente é removido sob vácuo e o resíduo dissolvido em DMF (200 mL) . A solução é agitada à temperatura ambiente e tratada com iodometano (21,2 g, 150 mmol) . Após se agitar durante 20 minutos, a mistura reaccional é diluída com água (1000 mL) e extraída com acetato de etilo (3 x 250 mL) . As fases orgânicas combinadas são lavadas com água (2 x 200 mL), salmoura (100 mL), seca sobre MgS04 e concentradas sob vácuo para resultar no composto do título. 176b) 1-(3-Metanossulfonil-fenil)-propan-2-ona:
Uma solução de 1-(4-cloro-3-metanossulfonil-fe-nil)-propan-2-ona (5,49 g, 22,28 mmol) em metanol (250 mL) é agitada sob hidrogénio na presença de 10% de Pd em carbono (3 g) durante 2 horas. A mistura reaccional é filtrada e concentrada sob vácuo para resultar num óleo amarelo do composto de título. 176c) 1-Bromo-l-(3-metanossulfonil-fenil)-propanona:
Uma solução agitada de 1-(3-metanossulfonil-fenil)-propan-2-ona (176b) (0,25 g, 1,18 mmol) em dioxano (10 mL) a 5°C é tratada com bromo (0,131 g, 0,82 mmol) adicionado em duas porções. A mistura reaccional é agitada e deixa-se aquecer à temperatura ambiente. 0 solvente é 133 ΡΕ1480962 removido sob vácuo para resultar num óleo laranja do composto do titulo. 176d) Hidrobrometo de 5-(3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina:
Uma solução agitada de 1-bromo-l-(3-metanossul-fonil-fenil)-propanona (176c) (0,32 g, 1,01 mmol) é tratada com tioureia (0, 067 g, 0,88 mmol) adicionada numa única porção. Deixa-se a mistura reaccional agitar à temperatura ambiente durante dois dias. O produto precipita e é filtrado para resultar no composto do titulo na forma de um sólido branco. 176e) Éster metilico do ácido 3-{3-[5-(3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-propiónico:
Uma suspensão agitada de hidrobrometo de 5—(3— metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (176d) (0,172 g, 0,64 mmol) em DCM (15 mL) é tratada com base de Hunigs (0,45 mL, 2,36 mmol) seguindo-se propionato de etil-3-isocianato (0,092 g, 0,64 mmol). A mistura reaccional é agitada e aquecida a 60°C durante 10 horas e então o solvente é removido sob vácuo. 0 produto é purificado por cromatografia em sílica para resultar no composto do título.
Exemplo 177: [5-(3-Fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil- tiazol-2-il]-ureia 134 ΡΕ1480962 177a) [5-(3-Fluoro-4-metanossulfonil-fenil-4-metil-tiazol- 2-il]-amida do ácido imidazole-l-carboxílico: 0 composto do titulo é preparado pelo mesmo procedimento que a [5-(3-imidazol-l-il-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida do ácido imidazol-1-carboxílico (Exemplo 150a) através da substituição de 5—(3— imidazol-l-il-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Exemplo 148) por 5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Exemplo 72) 177b) [5-(3-Fluoro-4-metanesulfonil-fenil)-4-metil-tiazol- 2 — i1]-ureia: O composto do tituloé preparado através do mesmo procedimento que para 1-[5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-hidroxi-etil)-ureia (Exemplo 88) através da substituição de 2-aminoetanol (parte 88b) neste exemplocom amónia.
Exemplo 178: 1-[2-(5-Etil-oxazol-2-il)-etil]-3-[5-(3-fluo- ro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureia 0 composto em titulo é preparado pelo mesmo procedimento que para [5-(3-fluoro-4-metanesulfonilfenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureia (Exemplo 177) através da substituição de amónia (parte 177b) pelo sal hidrocloretode 2-(5-etil-oxazol-2-il)-etilamina (detalhes para a preparação 135 ΡΕ1480962 seguem abaixo), através da substituição do dioxano com DMF e pela utilização de trietilamina como uma base. 2- (5-Etil-oxazol-2-il)-etilamina) :
Passo 1) Éster benzilico do ácido [2-(2-hidroxi-butil-carbamoil)-etil]-carbâmico:
Uma mistura compreendendo Z-Beta-Ala-OH (9,0 g, 40,3 mmol), EDC1.HC1 (10,0 g, 52,4 mmol), hidroxiben-zotriazole (5,45 g, 40,3 mmol), trietilamina (7,3 mL, 52,4 mmol) em DCM (150 mL) é agitada a 0°C durante 30 minutos. Adiciona-se l-amino-2-butanol (4,2 mL, 44,3 mmol) numa porção e continua-se a agitação durante 1 hora. A mistura reaccional é diluída com água (150 mL) e extraiu-se com diclorometano (2 x 150 mL) . As fases orgânicas são combinadas, secas sobre MgSCh, filtradas e concentradas sob vácuo para resultar num sólido branco em bruto. O produto é purificado por cromatografia em sílica com eluição com etanol-acetato de etilo (1:10) para resultar no composto do título.
Passo 2) Éster benzilico do ácido [2-(2-oxo-butilcarba-moil)-etil]-carbâmico: A uma solução agitada de cloreto de oxalilo (2 M em DCM) (13,35 mL, 26,5 mmol) em DCM anidro a -78°C adiciona-se DMSO gota a gota (2,5 mL, 35,4 mmol). Após se agitar durante 15 minutos, a mistura reaccional é tratada 136 ΡΕ1480962 com uma solução de éster benzilico do ácido [2-(2-hidroxi-butilcarbamoil)-etil]-carbâmico (passo 1) (6,5 g, 22,1 mol) em DCM anidro (40 mL) . Adiciona-se trietilamina (13 mL) após 1 hora e após agitação a -78°C durante 90 minutos, deixa-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente. A mistura reaccional é diluída com DCM (100 mL) e lavada com HC1 (1 M, 200 mL) , solução de bicarbonato de sódio saturado (200 mL), água (200 mL) e salmoura (200 mL). A porção orgânica é seca sobre MgSCd, filtrada e concentrada sob vácuo para resultar no composto em título na forma de um sólido branco.
Passo 3) Éster benzilico do ácido [2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-carbâmico: A uma suspensão agitada de trifenilfosfeno suportado em polímero (19,6 g, 58,9 mmol) em DCM (250 mL) adiciona-se iodo (14,95 g, 58,9 mmol). Após se agitar à temperatura ambiente durante 10 minutos, a mistura é tratada com trietilamina (16,4 mL, 117,5 mmol) e seguidamente por uma solução do éster benzilico do ácido [2-(2-oxo-butilcarbamoil)-etil]-carbâmico (passo2) (6,88 g, 23,5 mmol) em DCM (50 mL) . A mistura reaccional é agitada durante a noite e depois filtrada através de celite, removida do leito filtrante com DCM (500 mL) e o solvente foi removido sob vácuo para resultar no composto do título na forma de um sólido castanho. 137 ΡΕ1480962
Passo 4) 2-(5-Etil-oxazol-2-il)-etilamina (sal hidroclore- to) :
Uma solução de éster benzilico de [2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-carbâmico (passo 3) (0,41 g, 1,49 mmol), HC1 a 2 M (0,75 mL) em etanol (40 mL) é agitada sob hidrogénio na presença de 10% de Pd em carbono (0,041 g) durante 5 horas. A mistura reaccional é filtrada e concentrada sob vácuo para resultar no composto do titulo.
Exemplo 179: 1-[2-(4-Etil-oxazol-2-il)-etil]-3-[5-(3-fluo- ro-4-metanossulfonilo-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureia O composto do titulo é preparado pelo mesmo procedimento que 1-[2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-3-[5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureia (Exemplo 178) através da substituição de hidrocloreto de 2-(5-etil-oxazol-2-il)-etilamina (passo 4) pelo sal hidrocloreto de 2-(4-etil-oxazol-2-il)-etilamina. Este é preparado pelo mesmo procedimento que parao hidrocloretode 2—(5— etil-oxazol-2-il)-etilamina (passo 4) através da substituição de l-amino-2-butanol (passo 1) por 2-amino-l-butanol.
Exemplo 180: 1-[5-(3-Fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4- metil-tiazol-2-il]-3-[2-(5-metil-oxazol-2-il)-etil]-ureia O composto do titulo é preparado pelo mesmo procedimento que para 1-[2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-3-[5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureia 138 ΡΕ1480962 (Exemplo 178) através da substituição de hidrocloreto de 2-(5-etil-oxazol-2-il)-etilamina (passo 4) pelo sal hidrocloreto de 2-(5-metil-oxazol-2-il)etilamina. Este é preparado pelo mesmo procedimento quepara o hidrocloreto de 2-(5-etil-oxazol-2-il)-etilamina (passo 4) através da substituição de l-amino-2-butanol (passo 1) por l-amino-2-pro-panol.
Exemplo 181: 1-[5-(3-Fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4- metil-tiazol-2-il]-3-[2-(4-metil-oxazol-2-il)-etil]-ureia O composto do titulo é preparado pelo mesmo procedimento que para a 1-[2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-3-[5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureia (Exemplo 178) através da substituição de hidrocloreto de 2-(5-etil-oxazol-2-il)-etilamina (passo 4) pelo sal de hidrocloretode 2-(4-metil-oxazol-2-il)etilamina. Este é preparado pelo mesmo procedimento que para o hidrocloreto de 2-(5-etil-oxazol-2-il)-etilamina (passo 4) através da substituição de l-amino-2-butanol (passo 1) por 2-amino-l-propanol.
Lisboa, 21 de Novembro de 2011

Claims (11)

  1. ΡΕ1480962 1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição de fórmula I
    em forma livre ou de sal, em que R1é aminocarbonilo opcionalmente substituído por nitrilo, ou R1 é alquilcarbonilo-Ci-C8 opcionalmente substituído por hidroxi, amino, alquilamino-Ci-C8, di (alquil-Ci-C8) amino, carboxi, alcoxicarbonilo-Ci-C8, nitrilo, fenilo, haloal-quilo-Ci-Cs, ou por alquilo-Ci-C8 opcionalmente substituído por hidroxi, ou R1 é alquilaminocarbonilo-Ci-C8 opcionalmente substituído por halogéneo, hidroxi, amino, alquilamino-Ci-C8, di(al-quil-Ci-C8) amino, carboxi, alcoxicarbonilo-Ci-C8, nitrilo, haloalquilo-Ci-C8, ou por alquilo-Ci-C8 opcionalmente substituído por hidroxi, ou R1 é alquilcarbonilo-Ci-C8 ou alquilaminocarbonilo-Ci-Cs sendo qualquer um deles opcionalmente substituído por cicloalquilo-C3-C8 opcionalmente substituído por hidroxi, ou R1 é alquilcarbonilo-Ci-C8 ou alquilaminocarbonilo-Ci-C8 sendo qualquer um deles opcionalmente substituído por alcoxi-Ci-C8 opcionalmente substituído por hidroxi, 2 ΡΕ1480962 ou R1 é alquilcarbonilo-Ci-C8 ou alquilaminocarbonilo-Ci-Cs sendo qualquer um deles opcionalmente substituído por fenilo substituído por hidroxi ou alquilo-Ci-Ce, ou R1 é alquilcarbonilo-Ci-Cs ou alquilaminocarbonilo-Ci-Cs sendo qualquer um deles opcionalmente substituído por um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos no anel seleccionados no grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, sendo aquele anel opcionalmente substituído por hidroxi, alquilo-Ci-Cs ou alcoxi-Ci-Cs, ou R1 é - (C=0) - (NH) a-Het em que a é 1 e Het denota um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, sendo aquele anel opcionalmente substituído por hidroxi, alquilo-Ci-C8, alcoxi-Ci-C8 ou por um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, ou R1 é - (C=0) - (NH) b-T em que b é 0 e T denota ciclo- alquilo-C3-C8 opcionalmente substituído por hidroxi, al- quilo-Ci-Ce, alcoxi-Ci-Cg, ou poralquilo-Ci-Cg substituído por hidroxi, ou R1 é - (C=0) - (NH) b_T em que b é 1 e T denota ciclo- alquilo-C3-C8 ou fenilo cada um dos quais opcionalmente substituído por hidroxi, alquilo-Ci-Cs, alcoxi-Ci-Cs, ou poralquilo-Ci-Cs substituído por hidroxi, R2 éalquilo-Ci-C3 ou halogéneo; um de R3 e R4 é R6 e o outro é R7; R5 é hidrogénio ou halogéneo; R6 é hidrogénio, hidroxi, amino, -SOR8, -SO2R8, -SO2NH2, 3 ΡΕ1480962 -S02NR9R10, -COR8, -CONHR8, -NHSO2R8, nitrilo, carboxi, -OR8 ou haloalquilo-Ci-Cs; R7 é hidrogénio, R11, -OR11, halo, carboxi, -S02R8, ciano, ou, quando R4 é R7, R7 pode também ser -NR12R13, R14 ou -OR14; R8 e R11 são independentemente alquilo-Ci-C8 ou cicloal-quilo-C3-C8, opcionalmente substituído por halogéneo, hidroxi, alcoxi-Ci-C8, nitrilo, amino, alquilamino-Ci-C8 ou di (alquil-Ci-Cs) amino; R9 ou é alquilo-Ci-C8 ou ciclo-alquilo-C3-C8, opcionalmente substituído por hidroxi, alcoxi-Ci-C8, nitrilo, amino, alquilamino-Ci-C8, di(alquil-Ci-C8) amino ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, sendo aquele anel opcionalmente substituído por alquilo-Ci-C8, e R10é hidrogénio ou alquilo-Ci-C8; ou R9 e R10 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contém um ou mais outros heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, anel aquele que é opcionalmente substituído por alquilo-Ci-C8; ou R12 é alquilo-Ci-Cs ou cicloalquilo-C3-C8 opcionalmente substituído por hidroxi, amino, alquilamino-Ci-C8 ou di (alquil-Ci-Cg) amino, e R13 é hidrogénio ou alquilo-Ci-C8; ou R12 e R13 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contém um ou mais outros heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, anel aquele que é opcionalmente substituído por alquilo-Ci-C8; e R14 é alquilo-Ci-C8 opcionalmente substituído por hidroxi ou 4 ΡΕ1480962 com a ressalva de que são excluídos N-(4-metil-5-fenil-2-tiazolil)-1-piperidinacetamida, 2-dimetilamino-N-(4-metil-5-fenil-2-tiazolil)-acetamida, e 2-dietilamino-N-(4-metil-5-fenil-2-tiazolil)-acetamida.
  2. 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que R1 é aminocarbonilo opcionalmente substituído por nitrilo, ou R1 é alquilcarbonilo-Ci-Cs opcionalmente substituído por hidroxi, di(alquil-Ci-C8)amino, carboxi, alcoxicarbonilo-Ci-C8, nitrilo, fenilo, haloalquilo-Ci-Ce, ou por alquilo-Ci-C8 opcionalmente substituído por hidroxi, ou R1 é alquilaminocarbonilo-Ci-Ce opcionalmente substituído por halogéneo, hidroxi, di(alquil-Ci-C8)amino, carboxi, alcoxicarbonilo-Ci-Ce, nitrilo, haloalquilo-Ci-Cs, ou por alquilo-Ci-Cs opcionalmente substituído por hidroxi, ou R1 é alquilaminocarbonilo-Ci-C8 opcionalmente substituído por cicloalquilo-C3-Cs, ou R1 é alquilcarbonilo-Ci-Cs ou alquilaminocarbonilo-Ci-C8 sendo qualquer um deles opcionalmente substituído por alcoxi-Ci-Cs opcionalmente substituído por hidroxi, ou R1 é alquilcarbonilo-Ci-Cs ou alquilaminocarbonilo-Ci-Cs sendo qualquer um deles opcionalmente substituído por um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos no anel seleccionados no grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, sendo aquele anel opcionalmente substituído por alquilo-Ci-Cs, ou R1 é - (C=0) - (NH) a-Het em que a é 1 e Het denota um anel N-heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros com um ou mais 5 ΡΕ1480962 heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, sendo aquele anel opcionalmente substituído por hidroxi, alquilo-Ci-Ce, alcoxi-Ci-Ce ou por um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, ou R1 é - (C=0) -NH-T em que T denota cicloalquilo-C3-Cs ou fenilo qualquer um deles sendo opcionalmente substituído por hidroxi, alquilo-Ci-Ce/ ou poralquilo-Ci-Ce substituído por hidroxi, R2 éalquilo-Ci-C3,· um de R3 e R4 é R6 e o outro é R7; R5 é hidrogénio ou halogéneo; R6 é hidrogénio, hidroxi, amino, -SO2R8, -SO2NH2, -S02NR9R10, -NHSO2R8, ciano, carboxi, -OR8 ou haloalquilo-Ci-C4/ R7 é hidrogénio,-OR11, flúor, cloro, bromo, nitrilo ou haloalquilo-Ci-C4, ou, quando R4 é R7, R7 pode também ser -NR12R13 ou -OR14/ R8 e R11 são independentemente alquilo-Ci-Ce/ R9 ou é alquilo-Ci-Cg opcionalmente substituído por hidroxi, cicloalquilo-C3-C8, opcionalmente substituído por hidroxi, alcoxi-Ci-Ce, nitrilo, di (alquil-Ci-Cs) amino ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio e azoto, sendo aquele anel opcionalmente substituído por alquilo-Ci-Cs, e R10 é hidrogénio ou alquilo-Ci-Cs/ ou R9 e R10 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contém um ou mais outros heteroátomos seleccionados do grupo que 6 ΡΕ1480962 consiste em oxigénio e azoto, anel aquele que é opcionalmente substituído por alquilo-Ci-C8; ou R12 é alquilo-Ci-Cs opcionalmente substituído por di (alquil-Ci-Cs) amino, e R13 é hidrogénio ou alquilo-Ci-Cs; ou R12 e R13 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contém um ou mais outros heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio e azoto, anel aquele que é opcionalmente substituído por alquilo-Ci-Ce; e R14 é alquilo-Ci-Ce.
  3. 3. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em forma livre ou de sal, em que R1 é aminocarbonilo opcionalmente substituído por nitrilo, ou R1 é alquilcarbonilo-Ci-C4 opcionalmente substituído por hidroxi, di(alquil-Ci-C4)amino, carboxi, alcoxicarbonilo-Ci-C4, nitrilo, fenilo, haloalquilo-Ci-C4, ou por alquilo-Ci-C4 opcionalmente substituído por hidroxi, ou R1 é alquilaminocarbonilo-Ci-C4 opcionalmente substituído por halogéneo, hidroxi, di(alquil-Ci-C4)amino, carboxi, alcoxicarbonilo-Ci-C4, nitrilo, haloalquilo-Ci-C4, ou por alquilo-Ci-C4 opcionalmente substituído por hidroxi, ou R1 é alquilaminocarbonilo-Ci-C4 opcionalmente substituído por cicloalquilo-C3-C5, ou R1 é alquilcarbonilo-Ci-C4 ou alquilaminocarbonilo-Ci-C4 sendo qualquer um deles opcionalmente substituído por alcoxi-Ci-C4 opcionalmente substituído por hidroxi, ou R1 é alquilcarbonilo-Ci-C4 ou alquilaminocarbonilo-Ci-C4 sendo qualquer um deles opcionalmente substituído por um 7 ΡΕ1480962 anel heterocíclico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos no anel seleccionados no grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, sendo aquele anel opcionalmente substituído por alquilo-Ci-C4, ou R1 é - (C=0) - (NH) a-Het em que a é 1 e Het denota um anel N-heterocí clico de 4, 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, sendo aquele anel opcionalmente substituído por hidroxi, alquilo-Ci-C4, alcoxi-Ci-C4 ou por um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, ou R1 é -(C=0)-NH-T em que T denota cicloalquilo-C3-Cs ou fenilo qualquer um deles sendo opcionalmente substituído por hidroxi, alquilo-Ci-C4, ou poralquilo-Ci-C4 substituído por hidroxi, R2 éalquilo-Ci-C3,· um de R3 e R4 é R6 e o outro é R7; R5 é hidrogénio ou halogéneo; R6 é hidrogénio, hidroxi, amino, -S02R8, S02NH2, S02NR9R10, NHS02R8, nitrilo, carboxi, OR8 ou haloalquilo-Ci-C4; R7 é hidrogénio,-OR11, flúor, cloro, bromo, ciano ou haloalquilo-Ci-C4, ou, quando R4 é R7, R7 pode também ser -NR12R13 ou -OR14; R8 e R11 são independentemente alquilo-Ci-C4,· R9 ou é alquilo-Ci-C4 opcionalmente substituído por hidroxi, cicloalquilo-C3-C5, opcionalmente substituído por hidroxi, alcoxi-Ci-C4, nitrilo, di (alquil-Ci~C4) amino ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos 8 ΡΕ1480962 do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio e azoto, sendo aquele anel opcionalmente substituído por alquilo-Ci-C4, e R1 2 3 4 5 6 7 8 é hidrogénio ou alquilo-Ci-C4; ou R9 e R7 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contém um ou mais outros heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio e azoto, anel aquele que é opcionalmente substituído por alquilo-Ci-C4; ou R9 é alquilo-Ci-C4 opcionalmente substituído por di (alquil-Ci-C4) amino, e R10 é hidrogénio ou alquilo-Ci-C4; ou R9 e R10 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contém um ou mais outros heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio e azoto, anel aquele que é opcionalmente substituído por alquilo-Ci-C4; e R11 é alquilo-Ci-C4. 1 Um composto de fórmula I de acordo com a 2 reivindicação 1 em forma de sal ou em forma livre, em que 3 R1 é aminocarbonilo, ou R1 é alquilcarbonilo-Ci-C8 opcio 4 nalmente substituído por hidroxi, amino, alquilamino-Ci-C8, 5 di (alquil-Ci-C8) amino, carboxi, alquilo-Ci-C8 opcionalmente 6 substituído por hidroxi, cicloalquilo-C3-C8 opcionalmente 7 substituído por hidroxi, alcoxi-Ci-C8 opcionalmente 8 substituído por hidroxi, alcoxicarbonilo-Ci-C8, nitrilo, 9 fenilo opcionalmente substituído por hidroxi ou alquilo-Ci- 10 C8, ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos do anel seleccionados do grupo que 11 consiste em oxigénio, azoto e enxofre, anel esse que é 9 ΡΕ1480962 opcionalmente substituído por hidroxi, alquilo-Ci-Cg ou alcoxi-Ci-Ce, ou R1 é alquilaminocarbonilo-Ci-Ce opcionalmente substituído por hidroxi, amino, alquilamino-Ci-C8, di(alquil-Ci-C8)amino, carboxi, alquilo-Ci-Cs opcionalmente substituído por hidroxi, halogéneo, cicloalquilo-C3-C8 opcionalmente substituído por hidroxi, alcoxi-Ci-C8 opcionalmente substituído por hidroxi, alcoxicarbonilo-Ci-C8, nitrilo, fenilo substituído por hidroxi ou alquilo-Ci-C8, ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos de anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, anel esse que é opcionalmente substituído por hidroxi, alquilo-Ci-C8 ou alcoxi-Ci-C8, ou R1 é - (C=0) - (NH) a-Het em que a é 0 ou 1 e Het denota um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, sendo aquele anel opcionalmente substituído por hidroxi, alquilo-Ci-Cs ou alcoxi-Ci-C8;R2 éalquilo-Ci-C3 ou halogéneo; um de R3 e R4 é R6 e o outro é R7; R5 é hidrogénio ou halogéneo; R6 é hidrogénio, hidroxi, amino, -SOR8, -S02R8, -S02NH2, -S02NR9R10, -COR8, -CONHR8, -NHS02R8, nitrilo, carboxi, -0R8 ou haloalquilo-Ci-C8; R7 é hidrogénio, R11,-0R11, halo, carboxi, -S02R8, ciano ou haloalquilo-Ci-C8, ou, quando R4 é R7, R7 pode também ser -NR12R13,R14 ou -0R14; R8 e R11 são independentemente alquilo-Ci-C8 ou ciclo-alquilo-C3-C8, opcionalmente substituído por halogéneo, 10 ΡΕ1480962 hidroxi, alcoxi-Ci-Ce, nitrilo, amino, alquilamino-Ci-C8 ou di (alquil-Ci-Cs) amino; R9 ou é alquilo-Ci-C8 ou cicloa-lquilo-C3-C8, opcionalmente substituído por hidroxi, alcoxi-Ci-Cs, nitrilo, amino, alquilamino-Ci-Cs, di(alquil-Ci-Cs) amino ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, sendo aquele anel opcionalmente substituído por alquilo-Ci-C8, e R10 é hidrogénio ou alquilo-Ci-C8; ou R9 e R10 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contém um ou mais outros heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, anel aquele que é opcionalmente substituído por alquilo-Ci-C8; ou R12 é alquilo-Ci-C8 ou cicloalquilo-C3-C8 opcionalmente substituído por hidroxi, amino, alquilamino-Ci-C8 ou di (alquil-Ci-C8) amino, e R13 é hidrogénio ou alquilo-Ci-C8; ou R12 e R13 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contém um ou mais outros heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, anel aquele que é opcionalmente substituído por alquilo-Ci-C8; e R14 é alquilo-Ci-C8 opcionalmente substituído por hidroxi ou -nr12r13.
  4. 5. Um composto de acordo com a reivindicação 4 em que R1 é aminocarbonilo, ou R1 é alquilcarbonilo-Ci-C8 opcio- 11 ΡΕ1480962 nalmente substituído por hidroxi, di (alquil-Ci-C8) amino, carboxi, alquilo-Ci-C8 opcionalmente substituído por hidroxi, cicloalquilo-C3-C8 opcionalmente substituído por hidroxi, alcoxi-Ci-Cs opcionalmente substituído por hidroxi, alcoxicarbonilo-Ci-Cs, nitrilo, fenilo opcionalmente substituído por hidroxi ou alquilo-Ci-C8, ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, anel esse que é opcionalmente substituído por alquilo-Ci-C8 ou alcoxi-Ci-C8, ou R1 é alquilaminocarbonilo-Ci-Cs opcionalmente substituído por hidroxi, di (alquil-Ci-C8) amino, carboxi, alquilo-Ci-C8 opcionalmente substituído por hidroxi, halogéneo, cicloalquilo-C3-C8 opcionalmente substituído por hidroxi, alcoxi-Ci-C8 opcionalmente substituído por hidroxi, alcoxicarbonilo-Ci-C8, nitrilo, fenilo substituído por hidroxi ou alquilo-Ci-C8, ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos de anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, anel esse que é opcionalmente substituído por alquilo-Ci-C8 ou alcoxi-Ci-C8, ou R1 é - (C=0) - (NH) a-Het em que a é 0 ou 1 e Het denota um anel N-heterocíclico de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído por hidroxi, alquilo-Ci-C8 ou alcoxi-Ci-C8; R2 éalquilo-Ci-C3; um de R3 e R4 é R6 e o outro é R7; R5 é hidrogénio ou halogéneo; R6 é hidrogénio, hidroxi, amino, -S02R8, -SO2NH2, -SC>2NR9R1C), -NHS02R8, ciano, carboxi, -0R8 ou haloalquilo-Ci-C4; 12 ΡΕ1480962 R1 2 é hidrogénio, -OR11, flúor, cloro, bromo, ciano ou haloalquilo-Ci-C4, ou, quando R4 é R2, R3 pode também ser - NR12R13 ou -OR14; R3 e R11 são independentemente alquilo-Ci-C8; R9 ou é alquilo-Ci-C8 opcionalmente substituído por hidroxi,cicloalquilo-C3-C8opcionalmente substituído por hidroxi, alcoxi-Ci-C8, nitrilo, di (alquil-Ci-C8) amino ou um anel heterocí clico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio e azoto, sendo aquele anel opcionalmente substituído por alquilo-Ci-C8, e R10 é hidrogénio ou alquilo-Ci-C8; ou R9 e R10 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contém um ou mais outros heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio e azoto, anel aquele que é opcionalmente substituído por alquilo-Ci- c8; ou R12 é alquilo-Ci-Cs opcionalmente substituído por di (alquil-Ci-Cs) amino, e R13 é hidrogénio ou alquilo-Ci-C8; ou R12 e R13 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contém um ou mais outros heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio e azoto, anel aquele que é opcionalmente substituído por alquilo-Ci-C8; e R14 é alquilo-Ci-Cs. 1 Um composto de fórmula I de acordo com a 2 reivindicação 1, em forma livre ou forma de sal, em que 3 R1 é alquilcarbonilo-Ci-C8 opcionalmente substituído por 13 ΡΕ1480962 amino, carboxi, alcoxi-Ci-C8, alcoxicarbonilo-Ci-C8, nitrilo, ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, anel esse que é opcionalmente substituído por alquilo-Ci-C8; ou R1 é alquilaminocarbonilo-Ci-C8 opcionalmente substituído por amino, carboxi, alcoxi-Ci-C8, alcoxicarbonilo-Ci-C8, nitrilo, halogéneo, ou um anel heterocí clico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos de anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, anel esse que é opcionalmente substituído por alquilo-Ci-C8; R2 é alquilo-Ci-C3 ou halogéneo; um de R3 e R4 é R6 e o outro é R7; R5 é hidrogénio ou halogéneo; R6 é hidrogénio, hidroxi, amino, SOR8, -SO2R8, -SO2NH2, -S02NR9R10, COR8, CONHR8, NHS02R8, nitrilo, carboxi, -0R8 ou haloalquilo-Ci-C8; R7 é hidrogénio, R11, OR11, halo, ciano, carboxi, SO2R8, ou haloalquilo-Ci-C8, ou, quando R4 é R7, R7 pode também ser NR12R13, R14 ou OR14; R8 e R11 são independentemente alquilo-Ci-C8 ou cicloal-quilo-C3-C8, opcionalmente substituído por halogéneo, hidroxi, alcoxi-Ci-Ce, nitrilo, amino, alquilamino-Ci-C8 ou di (alquil-Ci-C8) amino; R9 ou é alquilo-Ci-C8 ou ciclo-alquilo-C3-C8, opcionalmente substituído por hidroxi, al-coxi-Ci-C8, nitrilo, amino, alquilamino-Ci-C8, di (alquil-Ci-C8)amino ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, sendo aquele anel 14 ΡΕ1480962 opcionalmente substituído por alquilo-Ci-Ce, e R10 é hidrogénio ou alquilo-Ci-Cs/ ou R9 e R10 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contém um ou mais outros heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre anel aquele que é opcionalmente substituído por alquilo-Ci-Cs/ ou R e alquilo-Ci-Cs ou cicloalquilo-C3-Ce opcionalmente substituído por hidroxi, amino, alquilamino-Ci-Ce ou di (alquil-Ci-Cs) amino, e R13 é hidrogénio ou alquilo-Ci-Ce; ou R12 e R13 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contém um ou mais outros heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, anel aquele que é opcionalmente substituído por alquilo-Ci-Ce/ e R14 é alquilo-Ci-Ce, opcionalmente substituído por hidroxi ou NR12R13. 15 ΡΕ1480962 R1 e R2 são independentemente alquilo-Ci-C8; R3 ou é alquilo-Ci-Ce ou cicloalquilo-C3-C8, opcionalmente substituído por hidroxi, alcoxi-Ci-C8, nitrilo, di(alquil-Ci-C8)amino ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio e azoto, sendo aquele anel opcionalmente substituído por alquilo-Ci-Ce, e R4 é hidrogénio ou alquilo-Ci-C8; ou R3 e R4 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contém um ou mais outros heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio e azoto, anel aquele que é opcionalmente substituído por alquilo-Ci-C8; ou R5 é alquilo-Ci-Ce ou cicloalquilo-C3-C8 opcionalmente substituído por di (alquil-Ci-C8) amino, e R6 é hidrogénio ou alquilo-Ci-Ce; ou R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contém um ou mais outros heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio e azoto, anel aquele que é opcionalmente substituído por alquilo-Ci-Cq ; e R14 é alquilo-Ci-Cs. 1 Um composto de acordo com a reivindicação 1, 2 sulfonilamino)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, N-[4- 3 que é seleccionado deN-[5-(4-Metanossulfonilamino-fenil)-4- 4 metil-tiazol-2-il]-acetamida, N-{5-[4-{Butano-1- 5 Metil-5-(4-sulfamoil-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida, N-[5- 6 (4-Amino-3-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, N- 16 ΡΕ1480962 [5-(3-Cloro-4-sulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-aceta-mida, N-[5-(3,5-Dicloro-4-sulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2 — i1]-acetamida, N-[S-(3-Bromo-4-sulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, N-[5-(3,5-Dibromo-4-sulfamoil-fe-nil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, ácido 4-(2-Acetilami-no-4-metil-tiazol-5-il)-2,6-dibromo-benzenossulfónico, N-[4-Metil-5-(4-metilsulfamoil-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida, N-[5-(4-dimetilsulfamoilfenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, N-[5-{4-etilsulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, N-[5-(4-ciclopropilsulfamoil-fenil)-4-metil-tia-zol-2-il]-acetamida, N-{5-[4-(2-hidroxi-etilsulfamoil)-fe-nil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, N-{S-[4-(2-cianoetil-sul famoil ) -fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, N-{5-[4-(2-metoxi-etilsulfamoil)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, N-[5-(4-Metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, N-[5-(4-acetil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, N-[4-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida, N-[5-(4-hidroxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, N-[5-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, N-[5-(3-cianofenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, N-[4-metil-5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida, éster etílico do ácido {3-[5-(4-Dimetilsulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido]-acético, éster etílico do ácido 3-{3-[5-(4-Dimetilsulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2 — i1]-ureido}-propiónico, 2,6-Dicloro-4-[2-(3-etil-ureido)- 4- metil-tiazol-5-il]-benzenossulfonamida, 5- [2- (3-Etil-ureido)-4-metil-tiazol-5-il]-2-metoxi-benzenossulfonamida, 5- [2-(3-Etilureido)-4-metil-tiazol-5-il]-N-(2-hidroxi- etil)-2-metoxi-benzenossulfonamida, N-[5-(4-Metoxi-3- 17 ΡΕ1480962 sulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, N—{5—[3 — (2-Dimetilamino-etilsulfamoil)-4-metoxi-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, N-{5-[4-metoxi-3-(2-metoxi-etil-sulfamoil)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, N-{5-[4-metoxi-3-(4-metil-piperazino-l-sulfonil)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, N-{5-[3-(3-dimetilamino-propilsul-famoil)-4-metoxi-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, N-(5-{3-[{2-dimetilamino-etil)-metil-sulfamoil]-4-metoxi-fenil}-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida, N-{5-[4-metoxi-3-(3-morfolin-4-il-propilsulfamoil)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, N-(5-{4-metoxi-3-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilsulfamoil]-fenil}-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida, N-{5-[4-metoxi-3-(2-pirrolidin-l-il-etilsulfamoil)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, N-{5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propilsulfamoil)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, N-{5-[3-(2-hidroxi-etil-sulfamoil)-4-metoxi-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, N-[5-(3-Metanossulfonil-4-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, N-{5-[3-(2-hidroxi-etanossulfoni1)-4-metoxi-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, N-{5-[3-(3-hidroxi-propano-l-sulfonil)-4-metoxi- fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, N-[5-(3-Cianometa- nossulfonil-4-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, N-[5-(3-Metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, N-[5-(3-Cianometanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, N-[5-(4-Fluoro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, N-[5-(4-Cloro-3-metanossulfo-nilfenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, N-[4-Metil-5-(3-sulfamoil-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida, N-{4-meti1-5-[3- (4-metil-piperazino-l-sulfonil)-fenil]-tiazol-2-il}- 18 ΡΕ1480962 acetamida, N-{5-[3-(3-dimetilamino-propilsulfamoil) -fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida,N-{4-metil-5-[3-(3-morfolin-4-il-propilsulfamoil)-fenil]-tiazol-2-il}-acetamida, N-{5-[3-(3-metoxi-propilsulfamoil)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, N-{5-[3-(2-hidroxietilsulfamoil)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, N-(3-Dimetilamino-propil)-3-[2-(3-etil-ureido)-4-metil-tiazol-5-il]-benzenossulfonamida, N-[5-(4-Fluoro-3-sulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, N-[5- (4-Cloro-3-sulfamoil-fenil)-4-metiltiazol-2-il]-acetamida, l-Etil-3-[5-(4-metanossulfonil-fenil)-4-me-tiltiazol-2-il]-ureia, éster etílico do ácido {3—[5— (4 — Metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-acético, ácido {3-[5-(4-Metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-acético, ácido 3-{3-[5-(4-Metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-propiónico, N-[5-(3-Bromo-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, N-[5-(3-Fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tia-zol-2-il]-acetamida, N-[5-(4-Metanossulfonil-3-trifluorome-til-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, N-[5-(3-Cloro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, N-{5-[4-Metanossulfoni1-3-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, N-(5—{3—[(2-dimetilamino- etil)-metil-amino]-4-metanossulfonil-fenil}-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida, N-{5-[3-(3-dimetilamino-propilamino)-4-metanossulfonilfenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, N-{5-[3-(2-dietilamino-etil-amino)-4-metanossulfonil-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, N-(5—{3—[(2-dietil-amino- etil)-metilamino]-4-metanossulfonil-fenil}-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida, l-Etil-3-[5-(3-fluoro-4-metanossulfonil- 19 ΡΕ1480962 fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureia, ácido 4-(2-Acetilamino-4-metil-tiazol-5-il)-benzóico, 4-(2-Acetilamino-4-metil-ti-azol-5-il)-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida, 4-(2-Acetilamino-4-metil-tiazol-5-il)-N-(2-ciano-etil)-benzamida, 1- (5—{3 — [(2-Dimetilaminoetil)-metil-amino]-4-metanossulfonil-fe-nil}-4-metil-tiazol-2-il)-3-etil-ureia, N-[5-(4-Metanossul-fonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il-2-tetrazol-l-il-acetamida, N-[5-(4-Metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-2-piri-din-3-il-acetamida, N-[5-(4-Metanossulfonilfenil)-4-metil-tiazol-2-il]-2-piridin-4-il-acetamida, N-[5-(4-metanossul-fonil-3-[1,2,4]triazol-l-il-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, N-[5-(3-Imidazol-l-il-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, N-{5-[4-metanossulfoni1-3-(4-metil-imidazol-l-il)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, N-{5-[4-metanossulfoni1-3-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil] -4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, N-{5-[3-(2-etil-imida-zol-l-il)-4-metanossulfonil-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, N-{5-[4-metanossulfoni1-3-(4-metil-pirazol-l-il)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, 1-[5-(3-Fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-hidroxi-etil) -ureia, 1-(2-ciano-etil)-3-[5-(3-fluoro-4-metanossul-fonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureia, N-[5-(3,4-Bis-me-tanossulfonilfenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, 1-[5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(3-hidroxi-propil)-ureia, 1-[5-(3-fluoro-4-metanossulfo-nil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-piridin-2-ilmetil-ureia, 1-[5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-piridin-2-il-etil)-ureia, 1-[5-(3-Fluoro-4-meta-nossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-piridin-3-il- 20 ΡΕ1480962 etil)-ureia, N-[5-(3,5-Difluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, 1-[5-(3-Fluoro-4-metanossul-fonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(4-hidroxi-butil)-ureia, 1- [5- (4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tia-zol-2-il]-3-propil-ureia, 3-[2-(3-Etil-ureido)-4-metil-tia-zol-5-il]-N-(2-hidroxi-etil)-benzenossulfonamida, 1- [5- (4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-furan-2-ilmetil-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fe-nil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-cianoetil)-ureia, 1- [5- (4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-ureia, N-[5-(3,5-Dicloro-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, N-{5-[4-metanossulfoni1-3-(2-propil-imidazol-l-il)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, N-{5-[3-(2-isopropil-imidazol-l-il)-4-metanossulfoni1-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, 1-[5-(4-cloro-3-me-tanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-piridin-2-ilmetil-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-me-til-tiazol-2-il]-3-isopropil-ureia, l-butil-3-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-ciclobutil-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-piridin-4-ilmetil-ureia, 1-[5-(4-clo-ro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-piridin-3-ilmetil-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(3-imidazol-l-il-propil)-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-ciclopropilmetil-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureia, 1-[5- (4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-me- 21 ΡΕ1480962 til-tiazol-2-il]-3-furan-3-ilmetil-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-hidroxi-etil)-ureia, 1- [5- (4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-me-til-tiazol-2-il]-3-(3-hidroxi-propil)-ureia, 1- [5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-((S)-1-hidroximetil-propil)-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfo-nil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(4-hidroxi-ciclo-hexil)-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tia-zol-2-il]-3-((R)-2-hidroxi-l-metil-etil)-ureia, 1-[5- (4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-((S)-2-hidroxi-l-metiletil)-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfo-nil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[2-(2-hidroxietoxi)-etil]-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-me-til-tiazol-2-il]-3-(3-dietilamino-propil)-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-piri-din-3-il-ureia, 1- [5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-piridin-4-il-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fe-nil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-il)-ureia, 1- [5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-ureia, 1- [5- (4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(4, 6-dimetil-piridin-2-il)-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfo-nil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(6-metil-piridin-2-il)-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tia-zol-2-il]-3-(3-hidroximetil-2-metil-fenil)-ureia, 1-((R)-sec-butil)-3-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)- 22 ΡΕ1480962 4-metiltiazol-2-il]-3-(6-metoxi-piridin-3-il)-ureia, 1—[5— (4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossul-fonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(3,3,3-trifluoro-pro-pil)-ureia, [5- (4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-metil-ureia, 3-[5-(4-cloro-3-meta-nossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-1-(2-hidroxietil)-1-metil-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-me-til-tiazol-2-il]-3-(4-hidroxi-butil)-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(5-hidroxi-pentil)-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-me-til-tiazol-2-il]-3-(lH-pirazol-3-il)-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-ciclopro-pil-ureia, 1- [5- (4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-etil-ureia, 3-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-1,1-dimetil-ureia, 1-(2-Ciano-etil)-3-[5-(3-imidazol-l-il-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureia, 1-(3-hidroxipropil)-3-[5-(3-imi-dazol-l-il-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureia, 1-(4-hidroxi-butil)-3-[5-(3-imidazol-l-il-4-metanos-sulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureia, l-ciano-3-[5-(3-imidazol-l-il-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureia, 1-(2-cianoetil)-3-[5-(3-imidazol-l-il-4-metanos-sulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-1-metil-ureia, 1-(2-ciano-etil)-l-etil-3-[5-(3-imidazol-l-il-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureia, N-{5-[4-Cloro-3-(2-hi-droxi-etilsulfamoil)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, N-[5-(4-Metanossulfonil-3-trifluorometil-fenil)-4-metil- 23 ΡΕ1480962 tiazol-2-il]-2-metoxi-acetamida, N-[5-(3-Fluoro-4-metanos-sulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il ]-propionamida, N-[5-(3-Imidazol-l-il-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-propionamida, N-[5-(4-Fluoro-3-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, 2-[5-(4-Cloro-3-metanossulfonil-fe-nil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-ureia, éster etílico do ácido 4-{3-[5-(3-Fluoro-4-meta-nossulfonilfenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-butírico, éster etílico do ácido 3-{3-[5-(3-Fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-propiónico, éster etílico do ácido 3-{3-[5-(4-Metanossulfonil-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-propiónico, éster etílico do ácido 4-{3-[5-(4-Metanossulfonil-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-butírico, éster etílico do ácido 3-{3-[5-(3-Imidazol-l-il-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-propiónico, éster etílico do ácido 4—{3—[5-(3-Imidazol-l-il-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-butírico, éster etílico do ácido 3-{3-[5- (4- Cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-propiónico, éster etílico do ácido 3—{3—[5— (3, 5-Dicloro-4-dimetilsulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-propiónico, éster metílico do ácido 4 — [ 5— (3 — Fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilcarba-moil]-butírico, ácido 3-{3-[5-(4-Dimetilsulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-propiónico, 1—{5—[4-Cloro-3-(4-metil-piperazino-l-sulfonil)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-3-etil-ureia, N-[5-(3-Ciano-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, éster etílico do ácido 3—{3—[5—(3— Metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}- 24 ΡΕ1480962 propiónico, [5-(3-Fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureia, 1- [2- (5-Etil-oxazol-2-il)-etil]-3-[5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureia, 1-[5-(3-Fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tia-zol-2-il]-3-[2-(5-metil-oxazol-2-il)-etil]-ureia, e 1—[5— (3-Fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[2-(4-metil-oxazol-2-il)-etil]-ureia.
  5. 9. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 para utilização como um fármaco.
  6. 10. Composições farmacêuticas compreendendo um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 8 opcionalmente em conjunto com um seu diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
  7. 11. A utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 no fabrico de um medicamento para o tratamento de doenças respiratórias, alergias, artrite reumatóide, osteoartrite, distúrbios reumáticos, psoriase, colite ulcerosa, doença de Crohn, choque séptico, distúrbios da proliferação tais como cancro, aterosclerose, rejeição do aloenxerto após transplante, diabetes, sincope, obesidade e restenose.
  8. 12. Um processo para a preparação de um composto de fórmula I tal como definido na reivindicação 1, em forma de sal ou forma livre, que compreende os passos de: 25 ΡΕ1480962 (i) (A) para a preparação de compostos de fórmula I em que R1 é alquilcarbonilo-Ci-Cs, alquilaminocarbonilo-Ci-C8 opcionalmente substituído por amino, carboxi, alcoxi-Ci-C8, alcoxicarbonilo-Ci-C8, nitrilo ou halogéneo, ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, sendo substituído por alquilo-Ci-C8, reagir um composto de fórmula aquele anel opcionalmente II Br' H V em que R1 e R2 são tais como composto de fórmula III II aqui acima definidos, com um R4 III em que R3, R4 e R5 são tal como definidos na reivindicação 1, na presença de um catalisador de um metal de transição, preferentemente paládio; (B) para a preparação de compostos de fórmula I em que R3 ou R4 é -SO2NH2 ou -S02NR9R10, reage-se um composto de fórmula IV (IV) (IV) 26 ΡΕ1480962
    em que R1, R2, R5 e R7 são tal como definidos na reivindicação 1 e o grupo -S02C1 é meta ou para relativamente ao anel tiazole, com amónia ou um composto de fórmula R9R10NH; (C) para a preparação de compostos de fórmula I em que R3 ou R4 é NHS02R8, fazendo reagir um composto de fórmula I em que ou R3 e R4 é NH2 com um cloreto de sulfonilo de fórmula R8S02C1 ; (D) para a preparação de compostos de fórmula I em que R4 é NR12R13, fazendo reagir um composto de fórmula I em que R4 é halogéneo e R3 é S02R8 com um composto de fórmula V «12 \ / NH V em que R12 e R13 são tal como definidos na reivindicação 1; (E) para a preparação de compostos de fórmula I em que R1 é alquilaminocarbonilo-Ci-Cs opcionalmente substituído, reagindo um composto de fórmula I em que R1 é hidrogénio com um composto de fórmula VI 27 ΡΕ1480962 R15-N=C=0 VI R15-N=C=0, em que R15 é alquilo-Ci-Cs opcionalmente substituído por carboxi ou alcoxicarboino-Ci-C8; (F) para a preparação de compostos de fórmula I em que um de R3 e R4 é amino e o outro é hidrogénio ou halogéneo e pelo menos um de R3, R4 e R5 é halogéneo, halogenando um composto de fórmula I em que R3 ou R4 é amino e o outro é hidrogénio; (G) reagindo um composto e fórmula VII
    O X VII em que R2, R3, R4 e R5 são tal como definidos na rei vindicação 1 e X é halogéneo, com um composto de fórmula VIII NH2
    H R1 s VIII em que R1 é tal como definido na reivindicação 1; 28 ΡΕ1480962 (H) para a preparação de compostos de fórmula I em que R3 ou R4 é -S02R8 e R8 é metilo, reagindo um composto de fórmula IV em que R1, R2, R5 e R7 são tal como definidos na reivindicação 1 e o grupo -SO2CI é meta ou para em relação ao anel tiazolilo, com um sulfito de metal alcalino e um bicarbonato de metal alcalino, seguindo-se pela reacção com ácido bromoacético ou um haleto de alquilo, por exemplo, iodometano a temperatura elevada; (I) para a preparação de compostos de fórmula I em que R1 é alquilaminocarbonilo-Ci-Cs opcionalmente substituído por um anel heterocí clico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, sendo aquele anel é opcionalmente substituído por alquilo-Ci-C8 ou alcoxi-Ci-C8, ou em que R1 é - (C=0) - (NH) b-T em que b é 0 e T denota al-quilo-C3-C8 opcionalmente substituído por hidroxi, alquilo-Ci-C8, alcoxi-Ci-Cs, ou por alquilo-Ci-C8 substituído por hidroxi, por reacção de um composto de fórmula I em que R1 é hidrogénio com um composto de fórmula IX
    \ O H ix em que R16 é alquilo-Ci-C8 substituído por um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, sendo aquele anel opcionalmente substituído por alquilo-Ci-C8 ou alcoxi-Ci-C8, 29 ΡΕ1480962 ou R16 é cicloalquilo-C3-C8 ou fenilo sendo cada um dos quais opcionalmente substituído por hidroxi, alquilo-Ci-Ce, alcoxi-Ci-C8, ou por alquilo-Ci-C8 substituído por hidroxi; (J) para a preparação de compostos de fórmula I em que R1 é alquilaminocarbonilo-Ci-Cs opcionalmente substituído por halogéneo, hidroxi, amino, alquilamino-Ci-C8, di(alquil-Ci-C8)amino, carboxi, alcoxicarbonilo-Ci-C8, nitrilo, haloal-quilo-Ci-C8, ou por alquilo-Ci-C8 opcionalmente substituído por hidroxi, ou R1 é alquilaminocarbonilo-Ci-C8 opcionalmente substituído por cicloalquilo-C3-C8 opcionalmente substituído por hidroxi, ou R1 é alquilaminocarbonilo-Ci-Cs opcionalmente substituído por alcoxi-Ci-Cg opcionalmente substituído por hidroxi, ou R1 é alquilaminocarbonilo-Ci-C8 opcionalmente substituído por fenilo substituído por hidroxi ou alquilo-Ci-Ce, ou R1 é alquilaminocarbonilo-Ci-C8 opcionalmente substituído por um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, sendo aquele anel opcionalmente substituído por hidroxi, alquilo-Ci-C8 ou alcoxi-Ci-C8, ou R1 é - (C=0) - (NH) a-Het em que a é 1 e Het denota um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, sendo aquele anel opcionalmente substituído por hidroxi, alquilo-Ci-Ce, alcoxi-Ci-C8 ou por um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, 30 ΡΕ1480962 ou R1 é - (C=0) - (NH) b-T em que b é 0 e T denota ciclo- alquilo-Cs-Cs opcionalmente substituído por hidroxi, alqui-lo-Ci-Ce, alcoxi-Ci-Ce, ou poralquilo-Ci-Cs substituído por hidroxi, ou R1 é - (C=0) - (NH) b-T em que b é 1 e T denota ciclo- alquilo-Cs-Cg ou fenilo cada um dos quais opcionalmente substituído por hidroxi, alquilo-Ci-Ce, alcoxi-Ci-C8, ou poralquilo-Ci-Cs substituído por hidroxi, por reacção com um composto de fórmula X
    em que R2, R3, R4 e R5 são tal como aqui acima definidos com um composto de fórmula XI "V NH XI em que R17 e R18 são seleccionados de hidrogénio, hidroxi, amino, alquilamino-Ci-Cs, di (alquil-Ci-Cs) amino, carboxi, alquilo-Ci-Cs opcionalmente substituído por hidroxi, halo-géneo, cicloalquilo-C3-C8 opcionalmente substituído por hidroxi, alcoxi-Ci-Cs opcionalmente substituído por hidroxi, alcoxicarbonilo-Ci-Cs, nitrilo, halogéneo, fenilo opcionalmente substituído por hidroxi ou alquilo-Ci-Cs, e um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos 31 ΡΕ1480962 do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, sendo aquele anel opcionalmente substituído por hidroxi, alquilo-Ci-Cs ou alcoxi-Ci-Cs, ou quando R1 é - (C=0) - (NH) a-Het, R17 é hidrogénio e R18 é um anel heterocí clico de 4, 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, sendo aquele anel opcionalmente substituído por hidroxi, alquilo-Ci-Ce, alcoxi-Ci-Ce ou por um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, ou quando R1 é - (C=0) - (NH) b-T, R17 é hidrogénio e R18 é cicloalquilo-C3-C8 ou fenilo cada um dos quais opcionalmente substituído por hidroxi, alquilo-Ci-Cg, alcoxi-Ci-C8, ou poralquilo-Ci-Cs substituído por hidroxi; e (ii) recuperação do composto de fórmula I resultante em forma livre ou de sal.
  9. 13. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 para utilização no tratamento de doenças respiratórias, alergias, artrite reumatóide, osteo-artrite, distúrbios reumáticos, psoríase, colite ulcerosa, doença de Crohn, choque séptico, distúrbios da proliferação tais como cancro, aterosclerose, rejeição do aloenxerto após transplante, diabetes, síncope, obesidade ou reste-nose. 32 ΡΕ1480962
  10. 14. Uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8 ou um seu sal e outra substância de fármaco.
  11. 15. Uma combinação da reivindicação 14, em que a referida outra substância de fármaco é uma substância de fármaco anti-inflamatória, broncodilatadora ou um anti-histamínico. Lisboa, 21 de Novembro de 2011
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