PT1381431E - Inibição da aromatase para melhorar a reprodução assistida. - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

"INIBIÇÃO DA AROMATASE PARA MELHORAR A REPRODUÇÃO ASSISTIDA"

Campo da invenção A presente invenção refere-se ao uso de um inibidor da aromatase para a preparação de um medicamento que visa melhorar a taxa de implantação para uma paciente infértil, durante um ciclo de reprodução assistida.

Antecedentes da invenção

Na maioria dos programas de reprodução assistida, os gonadotrofinas são usadas, sozinhas ou em combinação, para estimular o crescimento e a maturação de múltiplos oócitos. Isto é essencial por causa da necessidade de recrutar um maior número de foliculos, o que melhora a possibilidade de fertilização e aumentar o número de embriões para transferência, obtendo assim, taxas aceitáveis de sucesso. Os recentes avanços na compreensão da estimulação do ovário, nas técnicas da recuperação do oócito, na manipulação dos gâmetas, nos métodos de fertilização assistida e em condições melhoradas de meios de cultura, aumentaram significativamente a taxa do fertilização. Taxas de fertilização de oócitos de 60 a 70% podem ser agora esperadas quando é realizada a inseminação convencional ou injecção intracitoplásmica de esperma (ICSI). No entanto, não houve um aumento correspondente nas taxas de implantação, que se mantiveram constantes a 10 a 15% por embrião1.

Pensa-se que os altos niveis suprafisiológicos do estrogénio alcançados durante a estimulação do ovário, 2 podem resultar num efeito adverso da mesma no resultado no tratamento do infertilidade. Foram observadas diminuições significativas nas taxas de gravidez e de implantação quando as concentrações do estradiol eram > 10,000 pmol/L comparados com as dos pacientes que têm um estradiol em concentrações menores 2. Descobriu-se que as concentrações elevadas de estradiol no soro no dia da injecção de HCG em pacientes IVF, não obstante o número dos oócitos recuperados, são prejudiciais à receptividade uterina3. Recentemente, mostrou-se que uma redução significativa das taxas do implantação e da gravidez ocorreram em quase todas as mulheres com uma concentração de estradiol do soro maior que 20,000 pmol/L4.

Foram postulados mecanismos diferentes para explicar o efeito adverso dos níveis suprafisiológicos do estrogénio incluindo efeitos deletérios no endométrio e no embrião, embora os mecanismos exactos não tenham sido determinados ainda. Efeito de níveis suprafisiológicos do estrogénio na implantação. Há uma controvérsia a respeito do efeito da hiperestimulação do ovário no desenvolvimento do endométrio. A maioria dos investigadores relatam efeitos adversos dos níveis elevados do estrogénio no desenvolvimento do endométrio mas não havia consenso quanto ao verdadeiro mecanismo deste efeito. As biopsias do endométrio, para a avaliação deste, mostraram ora o avanço ora atraso do endométrio em relação às diferentes concentrações do estradiol do soro. Entretanto, todos os estudos confirmam que efeitos directos no desenvolvimento do endométrio que podem por em risco a possibilidade da implantação devido à falta da sincronização entre o endométrio e o desenvolvimento precoce do embrião. Tal 3 sincronização é crucial para uma implantação bem sucedida (janela da implantação).

Os vários estudos mostraram uma incidência elevada de avanços5 e atrasos6 glandulares do endométrio, usando critérios morfológicos e imuno-histoguimicos7. Um estudo sobre os ciclos naturais versus de estimulação do ovário demonstra um desenvolvimento avançado da ultraestrutura da superfície epitelial do endométrio nos ciclos de estimulação8. Entretanto, uma outra investigação demonstrou que a indução da ovulação não estava associada com o desenvolvimento anormal endométrio 9.

Mais recentemente, o efeito das concentrações excessivamente elevadas do estradiol (> 20,000 pmol/L) mostrou uma relação directa com a deficiente transformação da secreção do endométrio e um ambiente do endométrio subóptimo para a implantação. Estas descobertas apoiam observações clinicas de taxas significativamente mais baixas de gravidez em ciclos de IVF nas mulheres com concentrações do estradiol > 20,000 pmol/1. Nestas pacientes, havia um edema do estroma elevado associado com um número significativamente maior de vasos e uma maturação do estroma avançada, representando possivelmente um efeito directo de níveis elevados do estradiol no endométrio10. Num outro estudo, um desenvolvimento assíncrono das glândulas do endométrio e o estroma foi encontrado nas mulheres que se submeteram a IVF11.

Mais recentemente, foi observado um efeito prejudicial de concentrações elevadas de estrogénio no próprio embrião. Uma diminuição da formação de blastocistos e a redução da adesão do embrião a uma camada de células do endométrio foi observada na presença de elevadas concentrações de estrogénio12. 4

Aparentemente, a produção excessiva do estradiol durante a estimulação do ovário controlada conduz à transformação insuficiente da secreção do endométrio e a um desenvolvimento glandular e estromal insuficientes num momento que coincide com o período da máxima receptividade uterina. Além disso, existem possíveis efeitos adversos directos no embrião que podem reduzir a possibilidade de se fazer uma implantação. Isto pode explicar as descobertas de taxas diminuídas da implantação e da gravidez em IVF quando as concentrações do estradiol do soro são excepcionalmente elevadas.

Medidas para melhorar o resultado da gravidez reduzindo os níveis E2:

Foram sugeridas diferentes abordagens para melhorar o resultado do tratamento durante a reprodução assistida, reduzindo a intensidade da estimulação do ovário para reduzir os níveis elevados do estrogénio. Estas abordagens incluíram os ciclos IVF mínimos da estimulação e o ciclo IVF natural que foram relatados como sendo métodos de tratamento eficazes para a ovulação das mulheres que se submetem a concepção assistida . Outras medidas para baixar os níveis do estrogénio incluem diminuir a dose de FSH (protocolo de regressão) . Com o uso de um regime regressivo FSH em "responders" elevados, a receptividade uterina pode ser melhorada na sequência de baixar os níveis E2 durante o período de pré-implantação14. Espaçar ou reter injecções FSH por um período de tempo anterior à administração do hCG foi sugerido nos pacientes em risco substancial de desenvolver uma síndrome grave de hiper estimulação do ovário (OHSS) e é associado com níveis de estradiol baixos15. Entretanto, todas estas medidas são associadas ao inconveniente principal de diminuir o número dos oócitos recuperados e dos embriões produzidos. 5

Inibição da Aromatase

Como discutido acima, os efeitos indesejáveis da estimulação do ovário em resultado do tratamento da infertilidade, podem-se dever aos niveis suprafisiológicos do estrogénios. Diminuir os niveis do estrogénio pode ser associado com resultados melhores, aumentando as taxas de implantação e gravidez além de diminuir o risco da sindrome grave de hiper estimulação do ovário. Reduzir a sintese do estrogénio pela inibição da aromatase durante as técnicas de reprodução assistida podia ser uma forma de melhorar os efeitos deletérios dos niveis suprafisiológicos do estrogénio durante a estimulação do ovário.

Até recentemente não houve nenhum inibidor da aromatase eficaz que pudesse ser usado clinicamente para reduzir niveis do estrogénio durante a estimulação do ovário. Isto porque os inibidores disponíveis da aromatase (por exemplo aminoglutetemida) são deficientes na sua especificidade para inibir a enzima da aromatase sem inibir outras enzimas da esteroidogénese. Os outros inibidores da aromatase (análogos esteróides da androstemediona) eram irreversíveis no seu efeito na enzima da aromatase e necessitavam ser administrados por via parentérica. Mais importante, estes antigos inibidores da aromatase não eram suficientemente potentes para inibir a aromatase e diminuir os níveis do estrogénio nas mulheres do grupo etário reprodutivo. Um novo grupo de inibidores não-esteróides da aromatase (letrozole, anastrazole e vorazole) é muito potente e específico, inibindo de forma reversível a aromatase quando administrado oralmente com um perfil muito elevado de segurança. Além disso, têm um tempo de semi-vida relativamente curto. 6

Fertilização In Vitro e Maturação In Vitro É útil rever a fertilização e a maturação in vitro com a finalidade de compreender a presente invenção. A fertilização In vitro (IVF), no uso convencional, envolve injecções diárias de medicamentos de fertilidade, geralmente de gonadotrofinas. Os oócitos crescem dentro dos foliculos e amadurecem no corpo. Os oócitos maduros são recolhidos e fertilizados adicionando o esperma in vitro no laboratório. A maturação In vitro (IVM) não envolve necessariamente o uso de medicamentos de fertilidade ou pode envolver doses menores das gonadotrofinas quando comparado com o IVF ou os 01. No procedimento, que é bem documentado na literatura, os oócitos imaturos são recuperados do ovário feminino por volta do sétimo dia para o ciclo exógeno natural ou artificial (com gonadotrofinas) e amadurecimento in vitro no laboratório. Os oócitos maduros são então fertilizados no laboratório pela injecção intra-citoplasmática do esperma (ICSI). Este procedimento foi desenvolvido para mulheres inférteis com sindrome do ovário policístico (PCOS). As vantagens da fertilização in vitro (IVF) são a exposição reduzida aos medicamentos de fertilidade, exigências reduzidas para a paciente monitorizada e, por causa da exposição reduzida aos medicamentos de fertilidade, os efeitos secundários dos medicamentos são substancialmente eliminados, especialmente aqueles associados à sindrome da hiperestimulação do ovário (OHSS)

Os procedimentos do IVM compreendem os passos seguintes •A eliminação da hemorragia menstrual induzida por progestina. •0 ultra-som (UIS) é aplicado entre o 6o e o 9o dia do ciclo. 7 •0 sangue é recolhido para obter soro materno na altura do U/S. •0 padrão PCOS dos folículos sem um folículo dominante (de 1,5 cm ou maior) é observado nesta altura. •A hormona gonadotrofina corionica (hCG) 10,000 IU é administrada à paciente utilizando aspiração vaginal com agulha guiada por ultra-sons e anestesia local. •Recolha do ovo 36 horas depois e a colheita de ovos entre 15 a 30 minutos. •Os oócitos imaturos recolhidos são cultivados num meio de maturação durante 24 horas. ♦Uma amostra recente de esperma do parceiro da paciente é preparada para a inseminação. •Os oócitos maturos são então fertilizados por ICSI. •A fertilização é verificada 16 horas depois da ICSI. •Os oócitos fertilizados são cultivados por mais dois dias. •A progesterona natural (prometrio) é iniciada vaginalmente (200 mg duas vezes por dia) a partir do dia da inseminação do oócito. •Dois ou três embriões (ou 1 ou 2 blastócistos) são transferidos para dentro do útero. •A transferência dos embriões demora alguns minutos e é indolor).

Resumo da invenção mais

Embora os inibidores da aromatase não têm sido usados nas mulheres do grupo etário reprodutivo, descobrimos a eficácia destes medicamentos para diminuir niveis do estrogénio nas mulheres do grupo etário reprodutivo. Além disso, nós descobrimos que os niveis de estrogénio após a indução ou o aumento da ovulação com inibidores da aromatase eram significativamente mais baixos (especialmente a concentração do soro E2/folículo maduro) quando comparados com os protocolos convencionais do estimulação.

Uma redução nos niveis E2 é benéfica para melhorar a ocorrência de uma gravidez em resultado do tratamento da reprodução assistida. 0 uso da inibição da aromatase reduz os niveis suprafisiológicos do estrogénio durante os ciclos da tecnologia de reprodução assistida para melhorar as taxas do Implantação nos mesmos. Consequentemente, menos embriões necessitam de ser transferidos para conseguir uma gravidez, reduzindo desse modo, o risco de gravidezes múltiplas. Uma redução dos niveis E2 pode também ser benéfico para diminuir o risco da sindrome da hiperestimulação do ovário (OHSS). TECNOLOGIAS DE REPRODUÇÃO ASSISTIDA (TRA)

As tecnologias de reprodução assistida (TRA), tal como utilizadas no presente pedido de patente, incluem por exemplo, as seguintes técnicas: A fertilização In vitro (IVF) , em que os oócitos são aspirados dos foliculos pré-ovulatorios, combinados com o esperma in vitro e os embriões viáveis são seleccionados e colocados no útero. 0 Procedimento de Transferência Intrafalopiana de Gâmetas (Gamete Intrafalopian Transfer Procedure - GIFT), em que os oócitos e o esperma estão combinados num cateter e colocados na Trompa de Falópio, de modo que a concepção ocorra no mesmo.

Procedimento de transferência Intrafalopiana do zigoto (ZIFT), em que os oócitos colhidos estão combinado com o esperma, e os embriões fertilizados são transferidos para a trompa de Falópio. 9

Injecção Intracitoplásmica de Esperma (ICSI), em que cada oócito é injectado directamente com um único espermatozóide através de uma agulha microscópica, e os embriões viáveis são seleccionados para a colocação no útero ou na trompa de Falópio. A Inseminação Terapêutica por Dador (Therapeutic Donor Insemination - TDI) envolve o uso de inseminação programada do esperma de um doador em vez do marido.

Assim, a presente invenção fornece um método para melhorar as taxas de implantação das mulheres que se submetem ao tratamento de reprodução assistida (por exemplo IVF, O GIFT, O ZIFT, O ICSI e O TDI OU CÍClOS de estimulação do ovário para a indução da ovulação, que compreende a administração a estas mulheres de uma ou mais doses diárias de um inibidor da aromatase (IA) durante ciclos assistidos da reprodução, em que as doses do IA são seleccionadas de quantidades eficazes para reduzir níveis do estradiol do soro. Método para aumentar a produção dos folículos abaixo do tamanho dos folículos dominantes com a finalidade de colher ovos imaturos para o maturação in vitro do oócito, através da administração de uma ou mais doses diárias de pelo menos um inibidor da aromatase a uma mulher no início de um ou mais ciclos menstruais. Os folículos dominantes têm geralmente mais do que 1,0 cm de diâmetro. Preferivelmente, este tratamento elimina completamente a necessidade de tratamento FSH e impede a ocorrência da hiperestimulação do ovário (OHSS). O IA é administrado preferivelmente o mais cedo possível no ciclo menstrual para evitar ter um impacto negativo no desenvolvimento do embrião.

Todos as pacientes que se submetem ao CON com FSH sofrem de níveis elevados de estrogénios, associado a 10 números mais elevados do foliculo, quer se submetam ao regime de indução da ovulação ou aos regimes TRA.

Preferivelmente, são administradas 1 a 10 doses diárias do inibidor da aromatase. Mais preferivelmente, são administradas um total de 5 ou menos doses diárias do inibidor do aromatase ou uma única dose do IA. A presente invenção fornece um método para melhorar a taxa da implantação para as mulheres que se submetem ao tratamento de reprodução assistida que compreende a administração de uma combinação de uma ou mais doses diárias de pelo menos um inibidor da aromatase (IA) com várias doses diárias da hormona de estimulação do foliculo (FSH).

Nalgumas variedades comerciais de FSH, a hormona luteinizante (HL) pode também estar presente, e portanto a presente invenção abrange também doses diárias de FSH e de HL no lugar das doses diárias de apenas FSH. Um exemplo particular de uma preparação mista é o gonadotrofina menopáusica humana (hMG), que é uma mistura de 1:1 (LUAU.) de FSH e de HL. A invenção proporciona o uso de um inibidor da aromatase para preparar uma preparação farmacêutica para melhorar as taxas de implantação em mulheres que se submetem ao tratamento de reprodução assistida, que compreende uma ou mais doses diárias de uma composição que compreende uma quantidade de um inibidor da aromatase com eficácia para melhorar a taxa de implantação em mulheres, em conjunto com um veiculo farmaceuticamente aceitável. A invenção fornece também o uso de um inibidor da aromatase para preparar uma preparação farmacêutica de dois componentes para melhorar a taxa do implantação em mulheres, incluindo uma ou mais doses diárias de um inibidor da aromatase em conjunto com um veículo 11 farmaceuticamente aceitável, em combinação com várias doses diárias da hormona de estimulação do foliculo em conjunto com um portador farmaceuticamente aceitável. A presente invenção fornece também o uso de uma ou mais doses diárias de um inibidor da aromatase, tanto isolado como em combinação com uma pluralidade de doses diárias da hormona de estimulação do foliculo, para melhorar a taxa de implantação em TRA.

Uma outra parte da invenção compreende o uso de uma ou mais doses diárias de um inibidor da aromatase na preparação de um medicamento para melhorar a taxa de implantação em mulheres. 0 uso de um inibidor da aromatase durante ciclos de TRA diminui a dose necessária de FSH.

Nos ciclos de TRA onde o desenvolvimento dos foliculos múltiplos é estimulado com FSH ou hMG (hiperestimulação controlada do ovário, controled ovarian hyperstimulation -COH) , o número elevado dos foliculos faz com que os níveis do estrogénio aumentem substancialmente. Os níveis aumentados do estrogénio podem provocar a libertação de um impulso de HL da pituitária. 0 aumento repentino dos níveis de HL pode causar a luteinização de alguns foliculos que portanto não produzem os oócitos. Outros foliculos podem liberar os seus oócitos nas trompas de Falópio, o que é indesejável para os ciclos de TRA. (nos ciclos de TRA, os oócitos são colhidos antes de libertados pela aspiração de um foliculo pré-ovulatório.). De forma a impedir um fluxo destes do LH, é administrado um agonista de GnRH ou o antagonista de GnRH para induzir um estado chamado de subregulação. 0 agonista ou o antagonista suprimem as gonadotrofinas da pituitária, impedindo desta forma um fluxo de HL endógeno. Tal, permite uma sincronização 12 controlada para a administração do bolus de hCG e recolha do oócito.

Os inventores descobriram que os niveis do estrogénio podem ser diminuídos durante a estimulação com FSH ou com uma mistura de FSH e de HL, por meio da administração de um inibidor da aromatase. Por causa dos níveis diminuídos do estrogénio, o fluxo do HL pode ser impedido. Quando a actividade da aromatase é suprimida, os níveis do estrogénio mantêm-se dentro de uma escala normal para um ciclo natural numa paciente saudável, ou mesmo abaixo deste nível, no nível de uma mulher pós-menopausica, ou mesmo abaixo do nível detectável em imunoanálises vulgares. Devido aos níveis mais baixos do estrogénio, a pituitária não responderá com um fluxo de HL. Em algumas pacientes, o uso de um inibidor da aromatase pode eficazmente substituir o uso de um agonista ou de um antagonista de GnRH.

Enquanto que é preferido um inibidor da aromatase para a utilização na presente invenção, podem ser usadas combinações de inibidores da aromatase, especialmente aquelas em que os inibidores do aromatase têm diferentes semi-vidas. 0 inibidor da aromatase é preferivelmente seleccionado dos inibidores da aromatase que com uma semi-vida entre aproximadamente 8 horas e aproximadamente 4 dias, mais preferivelmente os inibidores da aromatase que têm uma semi-vida de aproximadamente 2 dias. Os mais benéficos são os inibidores da aromatase seleccionados dos inibidores da aromatase não-esteróides e reversíveis. A seguir a esta descrição, vão aparecer mais detalhes acerca os tipos de inibidores da aromatase que podem ser usados nos métodos, nos usos, nas preparações e nas embalagens da presente invenção.

Os inibidores da aromatase que se verificou serem os mais úteis das variedades comercialmente disponíveis, são 13 aqueles que estão na forma oral. Esta forma oferece evidentes vantagens sobre outras formas, incluindo a conveniência e o acordo da paciente. Os inibidores da aromatase preferidos dos que estão comercialmente disponíveis, incluem o anastrozole, o letrozole, o vorozole e o exemestano. 0 exemestano (Aromasin™) é um exemplo de um inibidor esteróide da aromatase que pode ser usado na presente invenção.

As doses diárias necessárias para a presente invenção dependem do tipo de inibidor da aromatase que é usado. Alguns inibidores são mais activos do que outros sendo que o uso dos primeiros tenha de ser em quantidades mais baixas.

Tipicamente, a quantidade de inibidor da aromatase para a melhorar a taxa de implantação pode ser seleccionada de quantidades que baixam os níveis de estrogénio para perto dos níveis fisiológicos normais numa mulher, de forma que a concentração do estradiol do soro seja menor ou aproximadamente 10,000 pmol/L, preferivelmente desde ou aproximadamente 300 a, ou aproximadamente, 5000 pmol/L. Por exemplo a quantidade de inibidor da aromatase pode ser seleccionada de entre as quantidades que diminuem o nível do estrogénio para ou aproximadamente, 100 pmol/L ou menos por técnicas de imunoanálise padrão. Estas técnicas são bem conhecidas para os especialistas na técnica.

Os exemplos de dosagens apropriadas preferidas são as que se seguem. Quando o inibidor da aromatase é seleccionado do anastrozole, o letrozole e o vorozole, a dose diária administrada pode ser uma quantidade entre desde ou cerca de 1 mg, até ou aproximadamente, de 10 mg. Quando o inibidor da aromatase é o exemestano, a quantidade administrada numa dose diária pode variar de, ou aproximadamente 10 a, ou aproximadamente 200 mg. Quando o 14 inibidor da aromatase é o letrozole, é preferivelmente administrado numa dose diária de, ou aproximadamente, 2,5 mg até ou aproximadamente 10,0. mg. Quando o inibidor do aromatase é preferivelmente o anastrozole, é administrado numa dose diária de, ou aproximadamente, 1 mg a, ou aproximadamente, 4 mg. Quando o inibidor do aromatase preferido é o vorozole, a dose diária é de, ou aproximadamente, 2 mg até ou aproximadamente 8 mg. O exemestano é administrado preferivelmente numa dose diária de, ou aproximadamente, 25 mg, ou aproximadamente 50 mg. São preferidas 1 a 10 doses diárias do inibidor da aromatase com a administração a ter inicio num dos dias 1 a 5 do ciclo menstrual. Preferencialmente as doses diárias do inibidor do aromatase compreendem cinco doses diárias. As doses diárias são de preferência administrados sequencialmente.

Numa outra forma preferida da presente invenção, uma única dose do AI é administrada no lugar do das doses múltiplas diárias descritas acima. O inibidor da aromatase é administrado preferivelmente numa única dose seleccionada das quantidades desde, ou aproximadamente, 5 mg até ou aproximadamente 500 mg e quando o FSH é usado, doses diárias da hormona de estimulação foliculo desde, ou aproximadamente, 25 até ou aproximadamente 600 unidades ou uma dosagem equivalente numa outra forma de administração. O FSH usado pode ser qualquer um dos produtos comercialmente disponíveis, incluindo a FSH urinária e recombinante. O FSH pode também ser usado numa forma, que inclua HL (Hormona Luteinizante).

As dosagens de FSH podem variar desde, ou aproximadamente, 25 até ou aproximadamente 600 unidades diárias ou o seu equivalente noutras formas de administração sendo o período da administração 15 aproximadamente de 1 a 15 dias. O FSH pode ser administrado simultaneamente, em separado, sequencialmente, consecutivamente, com ou sem um intervalo ou com alguma sobreposição com o IA.

Outros tipos de infertilidade ovulatória que podem ser tratados de acordo com a presente invenção podem incluir o endometriose, anormalidades do muco cervical, pacientes mais idosas, (por exemplo mais velha do que, ou aproximadamente, 35, preferivelmente mais nova do que, ou aproximadamente, 50, preferivelmente mais nova do que, ou aproximadamente 45, mais preferivelmente com, ou aproximadamente 38 até ou aproximadamente 42) concentração do valore de referência de FSH aumentado, concentração elevada de FSH, e a TDI (therapeutic donor insemination -inseminação terapêutica por dador).

Enquanto que neste caso, a fêmea é preferivelmente um ser humano, os tratamentos podem ser aplicados a outra espécie conforme for apropriado.

Inibidor da Aromatase

Por "inibidores da aromatase" são compreendidas substâncias que inibam a enzima aromatase (sintetase do estrogénio), que é responsável por converter androgénios em estrogénios.

Os inibidores de aromatase podem ter uma estrutura química não-esteróide ou esteróide. De acordo com a presente invenção, podem ser usados ambos os inibidores de aromatase não-esteróides e os inibidores de aromatase esteróides.

Por inibidores da aromatase designam-se especialmente aquelas substâncias que numa determinação da inibição in vitro da actividade aromatase exibam valores IC50 de 10-5 M ou inferiores, especialmente de IO"6 M ou inferior, 16 preferivelmente de 10“7 M ou inferior e mais especialmente IO"8 M ou inferior. A inibição in vitro da actividade da aromatase pode ser demonstrada, por exemplo, usando os métodos descritos no J. Biol. Chem. 249, 5364 (1974) ou no Enzima Inhib do 4, 169 (1990) . Além disso, os valores IC5o de inibição da aromatase podem ser obtidos, por exemplo, in vitro por um método de isolamento directo do produto que relaciona a inibição da conversão de 4-14 C-androstenediona em

Coestrona 4-14 em microssomas da placenta humana.

Por inibidores da aromatase compreende-se mais especificamente as substâncias que compreendam uma dose mínima eficaz, no caso de uma inibição da aromatase in vitro ser de 10 mg/kg ou inferior, especialmente 1 mg/kg ou inferior, preferivelmente 0,1 mg/kg ou inferior e mais especialmente, 0,01 mg/kg ou inferior. A inibição da aromatase in vivo pode ser determinada, por exemplo, pelo seguinte método (vide. J. Enzyme Inhib. 4, 179 (1990))]: a androstenediona (30 mg/Kg subcutaneamente) é administrada por si só, ou em conjunto, com um inibidor da aromatase (oral ou subcutaneamente) aos ratos fêmea sexualmente imaturos por um período de 4 dias.

Após a quarta administração, os ratos são sacrificados e os úteros isolados e pesados. A inibição da aromatase é determinada pela extensão da supressão ou redução da hipertrofia do útero, induzida pela administração, por si só, da androstenediona pela administração simultânea do inibidor da aromatase.

Os seguintes grupos de compostos são listados como exemplos dos inibidores da aromatase. Cada grupo individual forma um grupo de inibidores da aromatase que podem ser usados com sucesso de acordo com a presente invenção: (a) Os compostos das fórmula τ Ί * ^ UJ-as I e 1* como definido na EP-A-165 904. Estes são especif-io-, ^ , , j^^^iricamente os compostos da fórmula I. 8

em que R e hidrogénio, alquilo infouior/ alquilo inferior substituído por hidroxilo, alcoxilo inferior, alcanoilxilo inferior, alcanoílo inferior, amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, halogénio, sulfo, carboxilo, alcoxilcarbonilo inferior, carbamoilo ou por ciano; nitro, halogénio, hidroxilo, alcoxilo inferior, alcanoilxilo inferior, fenilsulfonilxilo, alquilsulfonilxilo inferior, mercapto, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, alcanoiltio inferior, amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, alquileneamino inferior, N-morfolino, N-tiomorfolino, N-piperazino que seja não substituído ou substituído por alquilo inferior na posição 4, trialquilamónio inferior, sulfo, alcoxilsulfonilo inferior, sulfamoílo, alquilsulfamoilo inferior, dialquilsulfamoilo inferior, formiol; iminometilo que seja não substituído ou substituído com o átomo de azoto por hidroxilo, alcoxilo inferior, alcanoilxilo inferior, alquilo inferior, fenilo ou por amino; C2-C7-alcanoilo, benzoílo, carboxilo, alcoxilcarbonilo inferior, carbamoilo, alquilcarbamoilo inferior, dialquilcarbamoilo inferior, ciano, 5-tetrazolilo, não substituído ou substituído por alquilo inferior, 4,5-di-hidro-2-oxazolilo ou hidroxilcarbamoilo; e 18 o R2 é hidrogénio, alquilo inferior, fenilalquilo inferior, carboxiloalquilo inferior, alcoxilcarbonilalquilo inferior, halogénio, hidroxilo, alcoxilo inferior, alcanoilxilo fenilalquiltio :, carboxilo, inferior, mercapto, alquiltio inferior inferior, feniltio, alcanoiltio inferior alcoxilcarbonilo inferior ou alcanoilo inferior; os seus derivados 7,8-dihidro e os compostos da formula I*

em que néO, 1, 2, 3 ou 4; e o Rx e o R2 são definidos anteriormente sob a fórmula I; é possível para o anel do fenilo nos radicais fenilsulfoniloxilo, feniliminometilo, benzoilo, fenilalquilo inferior, fenilalquilotio inferior e feniltio seja não substituído ou substituído por alquilo inferior, alcoxilo inferior ou por halogénio; é possível num composto da formula I* para os dois substituintes C6 H4 -Ri e o R2 possa ser ligado a cada um dos átomos do carbono saturados do anel saturado, seja ambos no mesmo átomo de carbono ou ambos a diferentes átomos de carbono, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos individuais deste grupo que podem ter uma menção especial são: (1) 5-(p-cianofenil)imidazol[1,5-a] piridina, (2) 5- (p-etoxicarbonilfenil)imidazol[1,5-a]piridina, (3) 5- (p-carboxilfenil)imidazol[1,5-a]piridina, (4) 5- (p-terc-butilaminocarbonilfenil)imidazol[1,5-a]- piridina, 19 (5) 5- (p-etoxilcarbonilfenil-5,6,7,8-tetra-hidroimi-dazol[1,5-a]piridina, (6) 5-(p-carboxilfenil)-5,6,7,8-tetrahidrolmidazol[1,5-a]piridina, (7) 5-(p-carbamoilfenil)-5,6,7,8-tetra-hidroimi-dazol[1,5-a]piridina, (8) 5-(p-tolil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazol[1,5-a]piri-dina, (9) 5-(p-hidroxilmetilfenil)imidazol[1,5-a]piridina, (10) 5-(p-cianofenil)-7,8-di-hidroimidazol[1,5-a]piri-dina, (11) 5-(p-bromofenil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazol[1,5- a]piridina, (12) 5-(p-hidroxilmetilfenil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazol [ 1 , 5-a] piridina, (13) 5-(p-formilfenil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazol[1,5-a]piridina, (14) 5- (p-cianofenil)-5-metiltio-5,6,7,8-tetra-hidroimidazol [1,5-a]piridina, (15) 5-(p-cianofenil)-5-etoxilcarbonil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazol [1,5-a]piridina, (16) 5-(p-aminofenil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazol[1,5-a]piridina, (17) 5-(p-formilfenil)imidazol[1,5-a]piridina, (18) 5- (p-carbamoilfenil)imidazol[1,5-a]piridina, (19) 5H-5-(4-terc-butilaminocarbonilfenil)-6,7-di-hidropirrolo[1,2-c]imidazole, (20) 5H-5- (4-cianofenil)-6,7-di-hidropirrolo[1,2 — c]imidazole, (21) 5H-5-(4-cianofenil)-6,7,8,9-tetra-hidroimi-dazol[1,5-a]azepino, (22) 5-(4-cianofenil)-6-etoxilcarbonilmetil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazol[1,5-a]piridina, 20 20 (23) 5-(4-cianofenil)-6-carboxilmetil-5,6,7,8-tetra- hidroimidazol[1,5-a]piridino (24) 5-benzil-5-(4-cianofenil)-5,6,7,8-tetra-hidroimi-dazol [1,5-a]piridina, (25) 7- (p-cianofenil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazol[1,5-a]piridina, (26) 7-(p-carbamoilfenil)-5,6,7,8-tetra-hidroimi-dazol[1,5-a]piridina, (27) 5- (p-cianofenil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazol[1,5-a]piridino (=Fadrozole). (b) Os compostos da fórmula I como definido em EP-A 236 940. Estes são especialmente os compostos da formula I:

R

0) em que R ou Ro, independentemente um do outro, são cada um hidrogénio ou alquilo inferior, ou R e R0 nos átomos de carbono adjacentes, em conjunto com o anel de benzeno ao qual estão ligados, formam o anel naftaleno ou o tetra-hidronaftaleno; quando Rj é o hidrogénio, alquilo inferior, arilo, arilalquilo inferior ou alcenilo inferior; R2 é hidrogénio, alquilo inferior, arilo, arilalquilo inferior, (alquilo inferior, arilo ou arilalquilo inferior)-tio ou alcenilo inferior, ou quando o Ri e R2 em conjunto têm alquilideno inferior ou C4-C6-alquileno; quando W é o 1-imidazolilo, 1-(1,2,4 ou 1,3,4)-triazolilo, 3-piridilo ou um dos radicais heterociclicos mencionados, substituídos por alquilo inferior e arilo no contexto das definições anteriores tem os seguintes sentidos: fenilo que é insubstituível ou substituído por um ou dois substituintes 21 do grupo de alquilo inferior, alcoxilo, hidroxilo, 21 alcanoiloxi inferior nitro amino halogénio triflúorometilo, ciano, carboxilo, alcoxilocarbonilo inferior, carbamoilo, N-alquilocarbamoilo inferior, N,N-dialquilocarbamoilo inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, alquilosulfonilo inferior, sulfamoilo, N-alquilosulfamoilo inferior e N,N-dialquilosulfamoilo inferior; também tienilo, indolilo, piridilo ou furilo, ou um dos 4 radicais heterocíclicos mencionados monossubstituidos por alquilo inferior, alcoxilo inferior, ciano ou por halogénio; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos individuais deste grupo que podem ter uma menção especial são: (1) 4-[alfa-(4-cianofenil)-1-imidazolilmetil]-benzoni-trilo, (2) 4-[alfa-(3-piridil)-1-imidazolilmetil]-benzoni-trilo, (3) 4- [alfa- (4-cianobenzil)-1-imidazolilmetil-benzoni-trilo, (4) 1- (4-cianofenil)-1-(1-imidazolil)-etileno, (5) 4-[alfa-(4-cianofenil)-1-(1,2,4-triazolil)metil]-benzonitrilo, (6) 4-[alfa- (4-cianofenil)-3-piridilmetil-benzonitrilo. (c) Os compostos da fórmula I como definido em EP-A-408

509. Estes são os compostos específicos da fórmula I

R

Ro

(D em que Tetr é 1-tetrazolilo ou 2-tetrazolilo que é insubstituível ou substituído na posição 5 por alquilo 22 inferior, fenilalquilo inferior ou por alcanoilo inferior; R e R2, independentemente de outro, são cada um hidrogénio; alquilo inferior que é insubstituível ou substituído por hidroxilo, alcoxilo inferior, halogénio, carboxilo, alcoxilocarbonilo inferior, (amino, alquilamino inferior ou di-alquilamino inferior)-carbonilo ou por ciano; alcenilo inferior, arilo, héteroarilo, arilalquilo inferior, C3 -C6~ cicloalquilo, C3 -Cô cicloalquilo-alquilo inferior, alquiltio inferior, ariltio ou arilalquiltio inferior; ou Ri e R2 juntos são C4 -Cê alquileno de cadeia linear, que é insubstituível ou substituído por alquilo inferior, ou são um grupo - (CH2) m-l, 2-fenileno- (CH2) n, em que m e n, independentemente um de outro, são cada um 1 ou 2 e 1,2-fenileno é insubstituível ou substituído da mesma forma que o fenilo na definição do arilo seguinte, ou são alquilideno inferior que é insubstituível ou mono-substituído ou di-substituído por arilo; e R e Ro, independentemente um do outro, são cada um hidrogénio ou alquilo inferior; ou R e Ro juntos, situado em átomos de carbono adjacentes do anel do benzeno, um grupo benzo que é insubstituível ou substituído da mesma forma que o fenilo na definição do arilo seguinte; sendo o arilo nas definições anteriores fenilo que é insubstituível ou substituído por uma ou mais substituintes do grupo que consiste em alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo, alcanoiloxilo inferior, nitro, amino, halogénio, triflúorometilo, carboxilo, alcoxilocarbonilo inferior, (amino, alquiloamino inferior ou di-alquiloamino inferior)-carbonilo, ciano, alcanoilo inferior, benzoilo, alquilosulfonilo inferior e (amino, alquiloamino inferior ou di-alquiloamino inferior)-sulfonilo; sendo 0 héteroarilo nas definições anteriores um radical héterocíclico aromático, de um grupo constituído por pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, 23 tetrazolilo, furanilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidil,o pirazinilo, triaziniol, indolilo, isoindolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, benzofuranilo benzotienilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, quinolilo e isoquinolilo que é insubstituível ou substituído na mesma forma que o fenilo na definição do arilo anterior e de sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos individuais deste grupo que podem ter uma menção especial são: (1) 4-(2-tetrazolil) metil-benzonitrilo, (2) 4-[a- (4-cianofenil)-(2-tetrazolil)metil]-benzoni-trilo, (3) l-ciano-4-(l-tetrazolil)metilo-naftaleno, (4) 4-[a-(4-cianofenil)-(1-tetrazolil)metilo-benzo- nitrilo. (d) Os compostos da formula I como definidos no pedido de patente europeia n° 91810110.6. Estes são especificamente os compostos da formula 1

X em que X é halogénio, ciano, carbamoilo, N-alquilocarbamoilo inferior, N-cicloalquiloalquilocarbamoilo inferior, N,N-dialquilocarbamoilo inferior, N-arilcarbamoilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, arilalcoxilo inferior ou ariloxilo, quando o arilo é o fenilo ou naftilo, cada um deles é insubstituível ou substituído por alquilo inferior, hidroxilo, alcoxilo inferior, halogénio 24 e/ou por triflúorometilo; Y é o grupo -CH2-A quando o A é o 1-imidazolilo, 1-(1,2,4-triazolil), 1-(1,3,4-triazolil), 1-(1,2,3triazolil), 1-(1,2,5-triazolil), 1-tetrazolilo ou 2-tetrazolilo, ou I é hidrogénio, Ri e Ri, independentemente um do outro, são cada um hidrogénio, alquilo inferior ou um grupo -CH2-A definido para Y, ou R2 e R2 em conjunto são -(CH2)n-, em que n é 3, 4 ou 5, com a condição adicional de um grupo -CH2-A ter um significado de Ri e R2, A ser diferente de 1-imidazol quando X é bromo, ciano ou carbamoilo e com a condição de um grupo -CH2-A ter um significado de Y, A ser diferente de 1-imidazolilo quando X é halogénio ou alcoxilo inferior, Ri é hidrogénio e o R2 é hidrogénio ou alquilo inferior, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos individuais deste grupo que podem ter uma menção especial são: (1) 7-ciano-4-[1- (1,2,4-triazoliometil]-2,3-dimetilben-zofurano, (2) 7-ciano-4-(1-imidazolilmetil)-2,3-dimetilbenzofu-rano, (3) 7-carbamoil-4-(1-imidazolilmetil)-2,3-dimetilbenzo-furano, (4) 7-N- (ciclohexilmetil)carbamoil-4-(1-imidazolilmetil) -2,3-dimetilbenzofurano. (e) Os compostos da formula I como definidos no pedido de patente Suiça n° 1339/90-7.

Estes são especificamente os compostos da formula 1

Az

(D z 25 em que a linha pontilhada designa uma ou nenhuma ligação adicional, Az é imidazolilo, triazolilo ou tetrazolilo ligado através de um anel pelo átomo de azoto, sendo cada um dos radicais insubstituível ou substituído por átomos de carbono por alquilo inferior ou por aril-alquilo inferior, o Z é carboxilo, alcoxilocarbonilo inferior, carbamoilo, N-alquilocarbamoilo inferior, N,N-di-alquilocarbamoilo inferior, N-arilcarbamoilo, ciano, halogénio, hidroxilo, alcoxilo inferior, aril-alcoxilo inferior, ariloxilo, alquilo inferior, triflúorometilo ou ariloalquilo inferior, e Ri e R2, independentemente um de outro, são cada um hidrogénio, alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo, halogénio ou triflúorometilo; sendo arilo fenilo ou naftilo, cada um dos quais é insubstituível ou substituído por por um ou dois substituintes do grupo constituído por alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo, halogénio e triflúorometilo; com a condição de nem Z nem R2 serem hidroxilo na posição 8, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos individuais deste grupo que podem ter uma menção especial são: (1) 6-ciano-l-(1-imidazolil)-3,4-di-hidronaftaleno, (2) 6-ciano-l-[1-(1,2,4-triazolil)]-3,4-di-hidronaftaleno, (3) 6-cloro-l-(1-imidazolil)-3,4-di-hidronaftaleno, (4) 6-bromo-l-(1-imidazolil)-3,4-di-hidronaftaleno. (f) Os compostos da formula 1 estão definidos no pedido de patente Suiça 3014/90-0. Estes são especificamente os compostos da formula 1. 26

em que Z é um anel héteroaromático contendo azoto de cinco membros, seleccionado do grupo 5-isotiazolilo, 5-tiazolilo, 5-isoxazolilo, 5-oxazolilo, 5-(1,2,3-tiadiazolil), 541,2,3-oxadiazolil) , 3-(1,2,5-tiadiazolil), 3-(1,2,5-oxadiazolil), 4-isotiazolilo, 4-isoxazolilo, 4-(1,2,3-tiadiazolil), 4- (1,2,3-oxadiazolil), 2-(1,3,4-tiadiazolil), 2-(1,3,4- oxadiazolil), 5-(1,2,4-tiadiazolil) e 5-(1,2,4- oxadiazolil); o R e o Ro são hidrogénio; ou R e Ro em conjunto são um grupo benzo que é insubstituível ou substituído por alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo, halogénio ou por triflúorometilo; Ri é hidrogénio, hidroxilo, cloro ou flúor; R3 é hidrogénio; o R2 é hidrogénio, alquilo inferior ou fenilo que é insubstituível ou substituído por alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo, halogénio, triflúorometilo ou por ciano; ou Ri e R2 em conjunto são metilideno; ou R2 e R3 em conjunto são -(0¾¾- ou Ri e R2 e R3 em conjunto são um grupo =CH-(CH2)2_ em que a ligação simples está ligada ao anel benzeno; e X é ciano; e X pode também ser halogénio quando o R2 e o R3 em conjunto são -(0¾¾- ou Ri e Ri e R3 em conjunto são um grupo =013-(0¾) 2-; e sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos individuais deste grupo que podem ter uma menção especial são: (1) 4-[a- (4-cianofenil)-a-hidroxil-5-isotiazolilmetil]- benzonitrilo. 27 27 4-[α-(4-cianofenil)-5-isotiazolilmetil]- benzoni- (2) trilo, (3) 4-[a-(4-cianofenil)-5-tiazolilmetil]- benzonitrilo, (4) 1- (4-cianofenil)-1-(5-tiazolil)-etileno, (5) 6-ciano-l- (5-isotiazolil)-3,4-di-hidronaftaleno, (6) 6-ciano-l- (5-tiazolil)-3,4-di-hidronaftaleno. (g) Os compostos da formula VI estão definidos no pedido de patente Suiça 3014/90-0. Estes são especificamente os compostos da formula VI. R R0

(VI) em que o Z é um anel héteroaromático contendo azoto de cinco membros, seleccionado do grupo 5-isotiazolilo, 5-tiazolilo, 5-isoxazolilo, 5-oxazolilo, 5-(1,2,3-tiadiazolil) , 5-(1,2,3- oxadiazolil) 3- (1,2,5-tiadiazolil), 3- (1,2,5-oxadiazolil), 4-isotiazolilo. 4-isoxazolilo, 4- (1,2,3-tiadiazolil), 4-(1,2,3-oxadiazolil), 2-(1,3,4-tiadiazolil), 2-(1,3,4-oxadiazolil), 5- (1,2,4-tiadiazolil) e 5-(1,2,4-oxadiazolil) ; R e R0 são cada um hidrogénio; ou R e Ro em conjunto são um grupo benzo que é insubstituível ou substituído por alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo, halogénio ou por triflúorometilo; Ri é hidrogénio, hidroxilo, cloro ou flúor; R3 é hidrogénio; R2 é hidrogénio, alquilo inferior ou fenilo que é insubstituível ou substituído por alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo, halogénio, triflúorometilo, aril-alcoxilo inferior ou por ariloxilo; ou Ri e R2 em conjunto são 0 metilideno, e W2 é halogénio, hidroxilo, alcoxilo inferior, aril-alcoxilo inferior ou ariloxilo; 28 sendo arilo em cada caso fenilo, que é insubstituível ou substituído por alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo, halogénio ou por triflúorometilo; e sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos individuais deste grupo que podem ter uma menção especial são: (1) bis(4,4'-bromofenil)-(5-isotiazolil)metanol, (2) bis (4,4'- bromofenil)-(5-isotiazolil)metano, (3) bis (4,4'- bromofenil)-(5-tiazolil)metanol, (4) bis (4,4'- bromofenil)-(5-tiazolil)metano, (h) Os compostos da formula 1 estão definidos no pedido de patente suiça 3923/90-4. Estes são especificamente os compostos da formula 1.

r3 em que o Z é imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirrolilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, benzimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo. triaziniol, quinolinilo ou isoquinolinilo, sendo todos aqueles radicais ligados através dos seus anéis héterociclicos e sendo todos esses radicais insubstituíveis ou substituídos por alquilo inferior, hidroxilo, alcoxilo inferior, halogénio ou por triflúorometilo: Ri e R2, independentemente um do outro, é cada um hidrogénio ou alquilo inferior; ou o Ri e o R2 em conjunto são o C3-C4 alquileno, ou o grupo benzo que é insubstituível ou substituído como indicado em baixo para 0 arilo; o R é o hidrogénio, alquilo inferior, arilo ou héteroarilo e ο X é ciano, carbamoilo, N-alquilocarbamoilo inferior, N,N-di-alquilocarbamoilo inferior, N,N- 29 alquilenocarbamoilo inferior; N,N-alquilenocarbamoilo inferior (interrompido por -0-, -S- ou -NR"-, quando R" é o hidrogénio, alquilo inferior ou alcanoilo inferior; N-cicloalquilocarbamoilo, N-(cicloalquilo substituído por alquilo inferior)-carbamoilo, N-cicloalquilo- alquilocarbamoilo inferior, N-(cicloalquilo substituído por alquilo inferior)-alquilocarbamoilo inferior, N-arilo-alquilocarbamoilo inferior, N-arilcarbamoilo, N-hidroxilocarbamoilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, aril-alcoxilo inferior ou ariloxilo; e em que X é também halogénio quando Z é imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirrolilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, benzimidazolilo, benzopirazolilo ou benzotriazolilo; em que o arilo é fenilo ou naftilo, estes radicais sendo insubstituíveis ou substituídos por 1 a 4 substituintes de um grupo constituído por alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, alquileno inferior (ligado a dois átomos de carbono adjacentes), C3-C8-cicloalquilo, fenilo alquilo inferior, fenilo; alquilo inferior que é substituído por sua vez por hidroxilo, alcoxilo inferior, fenil-alcoxilo inferior, alcanoilxilo inferior, halogénio, amino, alquiloamino inferior, di-alquiloamino inferior, mercapto, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilosulfonilo inferior, carboxilo, alcoxilocarbonilo inferior, carbamoilo, N-alquilocarbamoilo inferior, N,N-di-alquilocarbamoilo inferior e/ou por ciano; hidroxilo; alcoxilo inferior, halo-alcoxilo inferior, fenil-alcoxilo inferior, fenoxilo, alceniloxilo inferior, halo-alceniloxilo inferior, alquiniloxilo inferior, alquilenedioxilo inferior (ligado a dois átomos de carbono adjacentes), alcanoiloxilo inferior, fenil-alcanoiloxilo inferior, fenilcarboniloxilo, mercapto, alquiltio inferior, fenil-alquiltio inferior, feniltio, alquilsulfinilo 30 inferior, fenil-alquilsulfinilo inferior, fenilsulfinilo, alquilsulfonilo inferior, fenilo-alquilsulfonilo inferior, fenilsulfonilo, halogénio, nitro, amino, alquilamino inferior, C3-C8 cicloalquilamino, fenil-alquilamino inferior, fenilamino, di-alquilamino inferior, N-alquilo inferior-N-fenilamino, N-alquilo inferior-N-fenil- alquiloamino inferior; alquileneamino inferior ou alquileneamino inferior interrompido por -O-, -S- ou -NR"-(em que o R" é o hidrogénio, alquilo inferior ou alcanoilo inferior); alcanoilamino, fenil-alcanoilamino inferior, fenilcarbonilamino, alcanoilo inferior, fenil-alcanoilo inferior, fenilcarbonilo, carboxilo, alcoxilocarbonilo inferior, carbamoilo, N-alquilocarbamoilo inferior, N,N-di-alquilocarbamoil inferior, N, N-alquilenocarbamoilo inferior; N,N-alquilenocarbamoilo inferior interrompido por -O-, -S- ou -NR"-, em que o R" é hidrogénio, alquilo inferior ou alcanoilo inferior; N-cicloalquilocarbamoilo, N-(cicloalquilo substituído por alquilo inferior)-carbamoilo, N-cicloalquilo-alquilcarbamoilo inferior, N-(cicloalquilo substituído por alquilo inferior)-alquilcarbamoilo inferior, N-hidroxilcarbamoilo, N-fenil-alquilcarbamoilo inferior, N-fenilcarbamoilo, ciano, sulfo, alcoxilsulfonilo inferior, sulfamoilo, N-alquilsulfamoilo inferior, N,N-di-alquilsulfamoilo inferior e N-fenilsulfamoilo; sendo os grupos fenilo que ocorrem nos substituintes do fenilo e naftilo por sua vez insubstituíveis ou substituídos por alquilo inferior, alcoxilo, hidroxilo, halogénio e/ou por triflúorometilo; em que o héteroarilo é indolilo, isoindolilo, benzimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tienilo, benzoxazolilo ou benzotiazolilo, os radicais são insubstituíveis ou substituídos por 1 a 3 substituintes idênticos ou diferentes seleccionados do 31 alquilo inferior, hidroxilo, alcoxilo, halogénio, ciano e triflúorometilo; e sais farmaceuticamente aceitáveis.

Estes são especificamente os compostos da fórmula 1 em que o Z é 1-imidazolilo, 1-(1,2,4-triazolil), 1-(1,3,4- triazolil), 1-(1,2,3-triazolil), 1-tetrazolilo, 2- tetrazolilo, 3-piridilo, 4-piridilo 4-pirimidil, 5-pirimidinilo ou 2-pirazinilo; Ri e R2, independentemente de outro, é cada hidrogénio ou alquilo inferior; ou 0 Ri e 0 R2 em conjunto são 1,4-butilene ou um grupo benzo; R é alquilo inferior; fenilo insubstituível ou substituído por ciano, carbamoilo, halogénio, alquilo inferior, triflúorometilo hidroxilo, alcoxilo inferior ou por fenoxilo; ou benzotriazolilo ou benzo[b]furanilo, sendo os últimos 2 radicais insubstituíveis ou substituído por 1 a 3 substituintes idênticos ou diferentes seleccionados do alquilo inferior, halogénio e ciano; e ο X é ciano ou carbamoilo; e em que ο X é também halogénio quando Z é 1-imidazolilo, 1-(1,2,4-triazolil), 1-(1,3,4-triazolil), 1- (1,2,3-triazolil), 1-tetrazolilo 2-tetrazolilo; e sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos individuais deste grupo que podem ter uma menção especial são: (1) 4-[α-4-cianofenil)-a-flúoro-1-(1,2,4-triazolil)-metil]-benzonitrilo, (2) 4-[a-(4-cianofenil)-α-flúoro-(2-tetrazolil)metil]-benzonitrilo, (3) 4- [a- (4-cianofenil)-a-flúoro-(l-tetrazolil)metil]-benzonitrilo, (4) 4-[a-(4-cianofenil)-a-flúoro-(l-imidazolil)metil]-benzonitrilo, (5) l-metilo-6-[a-(4-chlorofenil)-a-flúoro-1- (1,2,4-triazolil)metil]-benzotriazolo, 32 (6) 4-[α-(4-cianofenil)-α-flúoro-l-(1,2,3-triazolil)-metil]-benzonitrilo, (7) 7-ciano-4-[a-(4-cianofenil)-a-flúoro-1-(1,2,4— triazolil)metil]-2,3-dimetilobenzo[b] furano, (8) 4-[a-(4-bromofenil)-a-flúoro-1-(1,2,4-triazolil)-metil]-benzonitrilo, (9) 4[a- (4-cianofenil)-α-flúoro- (5-pirimidil)metil]-benzonitrilo, (10) 4-[a-(4-bromofenil)-a-flúoro-(5-pirimidil)metil]-benzonitrilo, (11) 4- (a- (4-cianofenil)-α-flúoro-(3-piridil)metil]-benzonitrilo, (12) 7-bromo-4-[a-(4-cianofenil)-α-flúoro-(1-imidazolil)metil]-2, 3-dimetilobenzo[b]furano, (13) 7-bromo-4- [a-(4-cianofenil)-α-flúoro-l-(1,2,4-triazolil)metil]-2,3-dimetilobenzo[b]furano, (14) 4- [a- (4-cianofenil)-α-flúoro-(5-pirimidil)metil]-benzonitrilo, (15) 4-[a-(4-bromofenil)-α-flúoro-(5-pirimidil)metil]-benzonitrilo, (16) 4-[a-(4-cianofenil)-1-(1,2,3-triazolil)metilol-benzonitrilo, (17) 2,3-dimetilo-4-[a-(4-cianofenil)-1-(1,2,4-triazolil)metil]-7-ciano -benzo[b]furano, (18) 4-[a-(4-cianofenil)-(5-pirimidil)metil]-benzonitrilo, (19) 4-[a-(4-bromofenil)-(5-pirimidil)metil]-benzonitrilo, (20) 2,3-dimetilo-4[a-(4-cianofenil)- (1-imidazolil)metil]-7-bromo-benzo[b]furano, (21) 2,3-dimetilo-4-[a-(4-cianofenil)-1-(1,2,4-triazolil)metil]-7-bromo-benzo-[b]furano. 33 (i) Os compostos da formula 1 estão definidos na EP-A-114 033. Estes são especificamente os compostos da formula 1. 33

em que o Ri é hidrogénio, o R2 e hidrogénio, sulfo, Ci-C7-alcanoilo ou Ci -C7-alcanosulfonilo e R3 é hidrogénio, ou em que o Ri é Ci-Ci2-alquilo, C2-Ci2-alcenilo, C2-C7-alcinilo, C3-C. 10-cicloalcenilo, C.3 3-0¾- C3-Cio-cicloalquilo, C3-( cicloalquilo-Ci-C4-alquilo, C3-C6-cicloalquilo-C.2-C4- alcenilo ou C3-C6-cicloalcenilo-Ci-C4-alquilo, 0 R2 é hidrogénio, Ci-C7-alquilo, sulfo, Ci-C7-alcanoilo ou C1-C7-alcanosulfonilo e o R3 é hidrogénio ou C1-C7 alquilo, e sais desses compostos.

Os compostos individuais deste grupo que podem ter uma menção especial são: (1) 1- (4-aminofeniI)-3-metilo-3-azabiciclo[3.1.0] — hexano-2,4-diona, (2) 1- (4-benzonitril)-3-n-propil-3-azabiciclo[3.1.0] — hexano-2,4-diona, (3) 1- (4-benzonitril)-3-isobutil-3-azabiciclo[3.1.0] — hexano-2,4-diona, (4) 1-(4-aminofenil)-3-n-heptilo-3-azabiciclo[3.1.0]— hexano-2,4-diona, (5) 1- (4-benzonitril)-3-ciclohexilolmetilo-3-azabi-ciclo [3.1.0]hexano-2,4-diona. (j) Os compostos da formula 1 estão definidos na EP-A-166 692. Estes são especificamente os compostos da formula 1. 34

em que o Ri é hidrogénio, alquilo tendo de 1 a 12 átomos de carbono, alcenilo tendo de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo inferior, cicloalquilo ou cicloalcenilo cada um tendo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo-alquilo inferior tendo de 4 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo-alcenilo inferior tendo de 5 a 10 átomos de carbono, cicloalceniol-alquilo inferior tendo de 4 a 10 átomos de carbono, ou arilo tendo de 6 a 12 átomos de carbono ou arilalquilo inferior tendo de 7 a 15 átomos de carbono, em que cada um é insubstituível ou substituído por alquilo inferior, hidroxilo, alcoxilo inferior, aciloxilo, amino, alquiloamino inferior, dialquiloamino inferior, acilamino amino ou por halogénio, 1¾ é hidrogénio, alquilo inferior, sulfo, alcanoilo inferior ou alcanesulfonilo inferior, sulfonilo, o R3 é hidrogénio ou alquilo inferior e o R4 é hidrogénio, alquilo inferior, fenilo ou fenilo substituído por -N(R2)(R3), e seus sais, contendo os radicais descritos como inferiores até e incluindo 7 átomos de carbono.

Os compostos individuais deste grupo que podem ter uma menção especial são: (1) 1-(4-benzonitril)-3-n-propilo-3-azabiciclo[3.1.1 ]heptano-2,4-diona, (2) 1-(4-benzonitril)-3-metilo-3-azabiciclo[3.1.1 ]heptano-2,4-diona, (3) 1- (4-benzonitril)-3-n-decilo-3-azabiciclo[3.1.1 ]heptano-2,4-diona, (4) 1- (4-benzonitril)-3-ciclohexil-3-azabiciclo[3.1.1 ]heptano-2,4-diona, 35 35 (5) 1- (4-benzonitril)-3-ciclohexilolmetilo-3- azabiciclo[3.1.1 ]heptano-2,4-diona. (k) Os compostos da formula 1 estão definidos na EP-A-356 673. Estes são especificamente os compostos da formula 1.

0) em que W (a) é um radical 2-naftilo ou 1-antrilo, em que cada anel de benzeno é insubstituível ou substituído por um substituinte seleccionado do halogénio, hidroxilo, carboxilo, ciano e nitro; ou (.beta.) é 4-piridilo, 2-pirimidilo ou 2-pirazinilo, cada um desses radicais sendo insubstituível ou substituído por um substituinte seleccionado do halogénio, ciano, nitro, C1-C4 alcoxilo e C2-C5-alcoxilocarbonilo; e sais farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos individuais deste grupo que podem ter uma menção especial são: 1) 5- (2'-naftil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazol[1,5-a]pi- ridina, (2) 5-(4'-piridil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazolo[1,5- a]piridina. (I) Os compostos da formula 1 ou la estão definidos na EP-A-337 929. Estes são especificamente os compostos da formula 1/la:

m 36 em que o Ri é hidrogénio, metilo, etilo, propilo, propenilo, isopropilo, butilo, hexilo, octilo, decilo, ciclopentilo, ciclohexilolo, ciclopentilmetilo, ciclo-hexilolmetilo ou benzilo, R2 é benziloxilo, 3-bromo-benziloxi, 4-bromo-benziloxi, 4-cloro-benziloxi, 2,3-benziloxi, 2,4-benziloxi, 4,5-benziloxi ou 4,6-dicloro-benziloxi, e R3 é ciano; C2-Cio-alcanoilo sendo insubstituível ou mono-substituido ou poli-substituído por halogénio, metoxilo, amino, hidroxilo e/ou por ciano; benzoilo que é insubstituível ou substituído por um ou mais substituintes do grupo de halogénio, Ci-C4-alquilo, metoxilo, amino, hidroxilo e ciano; carboxilo, (metoxilo, etoxilo ou butoxil)-carbonilo, carbamoilo, N-isopropilcarbamoilo, N-fenilcarbamoilo, N- pirrolidilcarbonilo, nitro ou amino; e seus sais.

Os compostos individuais deste grupo que podem ter uma menção especial são: (1) 4-(2,4-diclorobenziloxi)-3-[1-(1-imidazolil)-butil]-benzonitrilo, (2) (4-(4-bromobenziloxil)-3-[1-(1-imidazolil)-butil]-fenil pentilo cetona, (3) 4-(4-bromobenziloxil)-3-[1-(1-imidazolil)-butil]-benzanilide, (4) ácido 3-(4-bromobenziloxil)-3-[1-(1-imidazolil)-butil]-benzóico, (5) 3- (2,4-diclorobenziloxil)-4[1-(1-imidazolil)-butil]-benzonitrilo, (6) 3- (2,4-diclorobenziloxil)-4-[1-(1-imidazolil)-butil]-benzoato de metilo, (7) ácido 3-(2,4-diclorobenziloxil)-4[1-(1-imidazolil)-butil]-benzóico, (8) 3-(3-bromobenziloxil)-4-[1-(1-imidazolil)-butil]-benzonitrilo, 37 (9) 4-(3-bromobenziloxil)-3-[1-(1-imidazolil)-butil]-benzonitrilo, (10) ácido 3-(4-bromobenziloxil)-4-[1-(1-imidazolil)-butil]-benzóico, (11) 3-(4-bromobenziloxil)-4-[1-(1-imidazolil)-butil]-benzanilida, (12) 3-(4-bromobenziloxil)-4-[1-(1-imidazolil)-butil]-fenil pentilo cetona, (13) 4-(4-bromobenziloxil)-3-[1-(1-imidazolil)-butil]-benzonitrilo, (14) 3-(4-bromobenziloxil)-4-[1-(1-imidazolil)-butil]-benzonitrilo, (15) éter de 4-nitro-2-[1-(1-imidazolil)-butilo]-fenil-(2,4-diclorobenzil), (16) éter 4-amino-2-[1-(1-imidazolil)-butil]-fenil-(2,4-diclorobenzil), (17) éter (2,4-diclorobenzil)-[2-(1-imidazolilo-metil)-4-nitrofenil]. (m) Os compostos da formula 1 como definidos na EP-A-337 928. Estes são especificamente os compostos da formula 1

(I) em que o Ri é hidrogénio, metilo, etilo, propilo, propenilo, isopropilo, butilo, hexilo, octilo, decilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclopentilmetilo, ciclo-hexilmetilo ou benziol, o R2 é hidrogénio, halogénio, ciano, metilo, hidroximetilo, cianometilo, metoximetilo, pirrolidinilmetilo, carboxilo, (metoxilo, etoxilo ou butoxil)-carbonilo, carbamoilo, N-isopropilcarbamoilo, N- 38 fenilcarbamoilo, N-pirrolidilcarbonilo; C2-Cio-alcanoilo que é insubstituível ou mono-substituído ou poli-substituído por halogénio, metoxilo, etoxilo, amino, hidroxilo e/ou por ciano; ou benzoilo em que é insubstituível ou substituído por um ou mais substituintes do grupo ou halogénio, C1-C4-alquilo, metoxilo, etoxilo, amino, hidroxilo e ciano, R3 é hidrogénio, benziloxilo, 3-bromo-benziloxilo, 4-bromo-benziloxilo, 4-cloro-benziloxilo, 2,3-benziloxilo, 2,4-benziloxilo, 4,5-benziloxilo ou 4,6-diclorobenziloxilo, e X é -CH=N-; -CH=N(-0)- ou -S-;e seus sais.

Os compostos individuais deste grupo que podem ter uma menção especial são: (1) 5-[1-(1-imidazolil)-butil]-tiofeno-2-carbonitrilo, (2) 2-[1-(1-imidazolil)-butil]-tiofeno-4-carbonitrilo, (3) 2-[1-(1-imidazolil)-butil]-4-bromo-tiofeno, (4) 2-[1-(1-imidazolil)-butil]-5-bromo-tiofeno, (5) 5-[1-(1-imidazolil)-butil]-2-tienil pentilo cetona, (6) 5-[1-(1-imidazolil)-butil]-2-tienil etilo cetona, (7) 5- (4-clorobenziloxi)-4-[1-(1-imidazolil)-pentil]-piridina-2-carbonitrilo, (8) 3-(4-clorobenziloxi)-4-[1-(1-imidazolil)-pentil]-piridina-2-carbonitrilo, (9) óxido de 3-(4-clorobenziloxil)-4-[1-(1-imidazolil)-pentil]-piridina-N, (10) 3-(4-clorobenziloxil)-4-[1-(1-imidazolil)-pentil]-piridina. (n) Os compostos da formula 1 como definidos na EP-A-340 153. Estes são especificamente os compostos da formula 1 R1 JLJ\ r2

N—CH (I) 39 em que o Ri é hidrogénio, metilo, etilo, propilo, propenilo, isopropilo, butilo, hexilo, octilo, decilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclopentilmetilo, ciclo- hexilmetilo ou benziol, e R2 é um radical do grupo do metilo, etilo, propilo, benzilo, fenil e etenilo que é substituído por hidroxilo, ciano, metoxilo, butoxilo, fenoxilo, amino, pirrolidinilo, carboxilo, alcoxilocarbonilo inferior ou por carbamoilo; ou R2 sendo o formilo ou foumilo derivatizado que pode ser conseguido através de reacções do grupo do formilo com uma amina ou derivado de amina do grupo hidroxilamina, O-metil-hidroxiamina, O-etil-hidroxiamina, O-alil-hidroxiamina, 0-benzil-hidroxiamina, 0-4-nitrobenziloxilo-hidroxiamina, 0-2,3,4,5,6-pentaflúorobenziloxi-hidroxiamina, semicarbazida, tiosemicarbazida, etilamino e anilino; acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, caproilo; benzoilo que é insubstituível ou substituído por um ou mais substituintes do grupo do halogénio, Ci-C4-alquilo, metoxilo, amino, hidroxilo e ciano; carboxilo, (metoxilo, etoxilo ou butoxil)carbonilo, carbamoilo, N-isopropilcarbamoilo, N-fenilcarbamoilo ou N-pirrolidilcarbonilo; e seus sais.

Os compostos individuais deste grupo que podem ter uma menção especial são: (1) 4-(1-(1-imidazolil)-butil)-benzoato de metilo, (2) 4-(1-(1-imidazolil)-butil)-benzoato de butilo, (3) 4- (1- (1-imidazolil)-butil)-fenil-acetonitrilo, (4) 4-(1-(1-imidazolil)-butil)-benzaldeído, (5) álcool 4-(1-(1-imidazolil)-butil)-benzílico, (6) {4-[1-(1-imidazolil)-butil]-fenil}-2-propil cetona, (7) 4-[1-(1-imidazolil)-butil]-fenil propilo cetona, (8) 4-[1-(1-imidazolil)-butil]-fenil butilo cetona, (9) 4-[1-(1-imidazolil)-butil]-fenil pentilo cetona, (10) 4-[1-(1-imidazolil)-butil]-fenil hexilolo cetona. (o) Os compostos da formula 1 como definidos na DE-A-4 014 006. Estes são especificamente os compostos da fórmula I.

R| C R2

I w em que A é um átomo N ou um radical CH e W é um radical da fórmula.

em que X é um oxigénio ou um átomo de enxofre ou um grupo -CH=CH- e Y é um grupo metileno, ou um átomo de oxigénio ou de enxofre e z é um grupo -(CH2)n, quando n=l, 2 ou 3 e ambos a) o R3 em W é um átomo de hidrogénio e Rx e R2, independentemente um do outro, são cada um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci a Cio ou um grupo cicloalquilo C3 a C7 ou b) o R2 é tal como definido sob a) e Rj, em conjunto com o R3 forma um grupo -(CH2)m_ em que m=2, 3, ou 4, e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis com ácidos.

Os compostos individuais deste grupo que podem ter uma menção especial são: 41 (1) 5-[1-(1-imidazolil)-butil]-1-indanona, (2) 7-[1-(1-imidazolil)-butil]-1-indanona, (3) 6-[1-(1-imidazolil)-butil]-1-indanona, (4) 6- (1-imidazolil)-6,7,8,9-tetrahidro-lH-benzo[e]-indeno-3(2H)-ona, (5) 2-[1-(1-imidazolil)-butil]-4,5-dihidro-6-oxo-ciclopenta[b]-tiofeno, (6) 6-[1-(1-imidazolil)-butil]-3,4-dihidro-2H-naftaleno-l-ona, (7) 2-[1-(1-imidazolil)-butil]-6,7-dihidro-5H-benzo[b]tiofeno-4-ona, (8) 6-[1-(1-imidazolil)-butil]-2H-benzo[b]furano-3-ona, (9) 5-[ciclohexil-(1-imidazolil)-metil]-1-indanona, (10) 2-[1-(1-imidazolil)-butil]-4,5-dihidro-6H-benzo[b]tiofeno-7-ona, (11) 5-[1-(1-imidazolil)-1-propilo-butil]-1-indanona, (12) 2-[1-(1-imidazolil)-butil]-4,5-dihidro-6H-benzo[b]tiofeno-7-ona, (13) 2-[1-(1-imidazolil)-butil]-4,5-dihidro-6-oxo-ciclopenta[b]-tiofeno, (14) 5-(1-imidazolilmetil)-1-indanona, (15) 5-[1-(1,2,4-triazolil)-metil]-1-indanona. (p) Os compostos da formula 1 como definidos na DE-A-3 926 365. Estes são especificamente os compostos da fórmula 1.

NC 42 em que o W' é um radical ciclopentilideno, ciclohexilolideno, cicloheptilideno ou 2-adamantilideno e X é o agrupamento -CH=CH-, um átomo de oxigénio ou de enxofre, e Y e Z, independentemente um do outro, são cada um grupo metina (CH) ou um átomo de azoto, e com a sais de adição com ácidos farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos individuais deste grupo que podem ter uma menção especial são: (1) 4-[1-ciclohexilideno-l-(imidazolil)-metil]-benzo-nitrilo, (2) 4-[1-ciclopentilideno-l-(imidazolil)-metil]-benzonitrilo, (3) 4-[1-cicloheptilideno-l-(imidazolil)-metil]-benzonitrilo, (4) 4-[2-adamantilideno-l-(imidazolil)-metil]-benzonitrilo, (5) 4- [1-ciclohexilolideno-l-(1,2,4-triazolil)-metil]-benzonitrilo, (6) 4- [1-ciclopentilideno-l-(1,2,4-triazolil)-metil]-benzonitrilo, (7) 4-[1-cicloheptilideno-l-(1,2,4-triazolil)-metil]-benzonitrilo, (8) 4-[2-adamantilidene-l-(1,2,4-triazolilo )-metil]-benzonitrilo, (9) 4-[1-ciclohexilolideno-l-(1,2,3-triazolil)-metil]-benzonitrilo, (10) 4-[1-ciclopentilideno-l-(1,2,3-triazolil)-metil]-benzonitrilo, (11) 5- [ciclohexilolideno-l-imidazolilmetil]-tiofeno-2-carbonitrilo. (q) Os compostos da formula 1 como definidos na -A-3 740 125. Estes são especificamente os compostos da fórmula 1. 43 -Ν d) Λ\ / Ν

I R]—C—CH2—ΝΗ-CO-R3 r3 em que X é CH ou N, R4 e R2 são idênticos ou diferentes e são cada um fenilo ou halofenilo, e R3 é Ci-C4-alquilo; C4-C4-alquilo substituído por CN, Ci-C4-alcoxilo, benziloxilo ou por C4-C4 alcoxilo-(mono-, di- ou tri-) etilenoxilo; Ci-C4 alcoxilo, fenilo; fenilo substituído por halogénio ou por ciano; a grupo C5-C7-cicloalquilo que opcionalmente condensado por benzeno, ou é tienilo, piridilo ou 2-indolilo ou 3-indolilo; e seus a sais de adição de ácidos.

Um composto individual deste grupo que pode ter uma menção especial é: (1)2,2-bis(4-clorofenil)-2-(1H-imidazolo-l-il)-1-(4-clorobenzoilo-amino) etano. (r) Os compostos da formula 1 como definidos na EP-A-293 978. Estes são especificamente os compostos da fórmula 1. R Aí”-!·"- Ai

I (0

x. I R1-CH-

NII N sais farmaceuticamente aceitáveis e suas formas estereoquimicais isoméricas, em que -Ai =A2 -A3 =A4 - é um radical bivalente seleccionado de -CH=N-CH=CH-, -CH=N-CH=N-e -CH=N-N=CH-, o R é hidrogénio ou Ci-C6-alquilo; o R4 é hidrogénio, Ci-Cio-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, Ar4, Ar2-Ci-C6-alquilo, C2-C6-alcenilo ou C2-C6-alcinilo: o R2 é 44 hidrogénio; Ci-Cio-alquilo que é insubstituível ou substituído por Ari; C3-C7-cicloalquilo, hidroxilo, Ci-Cê-alcoxilo, Ari, C2 -C6-alkenilo, C2 -C6-alquinilo, C3 -C7 cicloalquilo, biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo, 2,3-dihidro-lH-indenilo, 1,2,3, 4-tetrahidronaftilo, hidroxilo; C2-C6 alkeniloxilo que é insubstituível ou substituído por Ar2; C2-C6-alciniloxilo; pirimidiloxilo; di (Ar2)metoxilo, (1-Ci -C4 alquil-4-piperidinil) oxilo, Ci -Cio alcoxilo; ou Ci -Cio alcoxilo que é substituído por halogénio, hidroxilo, Ci -C6 alquiloxilo, amino, mono- ou di-(Ci -C6 alquil) amino, triflúorometilo, carboxilo, Ci -C6 alcoxilocarbonilo, Ar.sub.l, Ar2 -0-, Ar2 -S-, C3 -C7 cicloalquilo, 2,3-dihidro-1,4- benzodioxilonilo, lH-benzimidazolilo, 1H-benzimidazolilo substituído por C2 -C4 alquilo, (1,1'-bifenil)-4-ilo ou por 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazolilo; e 0 R3 é hidrogénio, nitro, amino, mono- ou di- (Ci -C6 alquil) amino, halogénio, Ci -Cg alquilo, hidroxilo ou Ci -Cg alcoxilo; quando Ar2 é fenilo, substituído por fenilo, naftilo, piridilo, aminopiridilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo, halotienilo, furanilo, C1-C6 alquilofuranilo, halofuranilo ou tiazolilo; quando Ar2 é fenilo, fenilo substituído ou piridilo; e quando "fenilo substituído" é fenilo que é substituído por mais 3 substituintes, em cada caso seleccionado independentemente um do outro, do grupo constituído por halogénio, hidroxilo, hidroxilmetilo, triflúorometilo, C2 -Cê alquilo, C3 -C6 alcoxilo, C3 -Cê alcoxilocarbonilo, carboxilo, formilo, hidroxiloiminometilo, ciano, amino, mono- e di-(Ci -Cê alquil)amino e nitro.

Os compostos individuais deste grupo que podem ter uma menção especial são: (1) 6-[(lH-imidazolo-l-il)-fenilmetil]-1-metilo-lH- benzotriazolo, 45 (2) 6- [ (4-clorofenil) (1H-1,2,4-triazol-l-il)metil]-1- metilo-lH-benzotriazolo. (s) Os compostos da formula 1 como definidos na EP-A-250 198, especialmente: (1) 2 -(4-clorofenil)-1,1-di(1,2,4-triazol-l-ilmetil)-etanol, (2) 2- (4-flúorofenil)-1,1-di(1,2,4-triazol-l-ilmetil)-etanol, (3) 2- (2-flúoro-4-triflúorometilofenil)-1,1-di(1,2,4-triazol-l-ilmetil)etanol, (4) 2 — (2,4-diclorofenil)-1,1-di(1,2,4-triazol-l-ilmetil) -etanol, (5) 2 -(4-clorofenil)-1,1-di(1,2,4-triazol-l-ilmetil)-etanol, (6) 2- (4-flúorofenil)-1,1-di(1,2,4-triazol-l-il-metil)etanol. (t) Os compostos da formula 1 como definidos na EP-A-281 283, especialmente (1) (1R*2R*)-6-flúoro-2-(4-flúorofenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-1-(1Η—1,2,4-triazol-l-ilmetil)naftaleno, (2) (IR*,2R*)-6-flúoro-2-(4-flúorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-(lH-imidazolilmetil)-naftaleno, (3) (1R*,2R*)- e (lR*,2S*)-2-(4-flúorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1- (1Η—1,2,4-triazol-l-ilmetil)naftaleno-6-carbonitrilo, (4) (1R*,2R*)- e (IR*,2S)-2-(4-flúorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-(lH-imidazolilmetil)naftaleno-6-carbonitrilo, (5) (1R*,2R*)- e (1R*,2S*)-1,2,3,4-tetrahidro-l-(1H— 1,2,4-triazol-l-ilmetil)naftaleno-2,6-dicarbonitrilo, (6) (1R*,2R*)- e (1R*,2S*)-1,2,3,4-tetrahidro-l-(1H— imidazol-l-ilmetil)naftaleno-2,6-dicarbonitrilo, (7) (lR*,2S*)-2 - (4-flúorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-l-(5-metilo-lH-imidazolilo-metilo)naftaleno-6-carbonitrilo. 46 (u) Os compostos da formula I como definidos na EP-A-296 749, especialmente (1) 2,2'-[5-(lH-l,2,4-triazol-l-ilmetil)-1,3-fenileno]-di(2-metilpropiononitrilo), (2) 2,2'[5-(imidazol-l-ilmetil)-1,3-fenileno]di(2 metilpropiononitrilo), (3) 2-[3-(1-hidroxilo-l-metiletil)-5-(5H-1,2,4-triazol-l-ilmetil) fenil]-2-metilpropiononitrilo, (4 ) 2,2'-[5-dideuterio(1H-1,2,4-triazol-l-il)metilo- 1,3-fenileno]di(2-trideuteriometil-3,3,3-trideuteriopro-piononitrilo) , (5) 2,2'- [5-dideuterio(1H—1,2,4-triazol-l-il)metil-3- fenileno]di(2metilpropiononitrilo). (v) Os compostos da formula I como definidos na EP-A-299 683, especialmente (1) (Z)-a- (1,2,4-triazol-l-ilmetil)estilbeno-4,4'-dicarbonitrilo, (2) (Z)-4'-cloro-a- (1,2,4-triazol-l-ilmetil)estilbeno-4-carbonitrilo (3) (Z)-a-(1,2,4-triazol-l-ilmetil)-4'-(trifluoro-metil)estilbeno-4-carbonitrilo, (4) (E)-.beta.-flúoro-a-(1,2,4-triazol-l-ilmetil)-estilbeno-4,4'-dicarbonitrilo, (5) (Z)-4'-flúoro-α-(imidazol-l-ilmetil)estilbeno-4-carbonitrilo, (6) (Z)-2',4'-dicloro-α-(imidazol-l-ilmetil)estilbeno-4-carbonitrilo, (7) (Z)-4'-cloro-α-(imidazol-l-ilmetil)estilbeno-4-carbonitrilo, (8) (Z)-a-(imidazol-l-ilmetil)estilbeno-4,4'dicarbonitrilo, (9) (Z)-a-(5-metilimidazol-l-ilmetil)estilbeno-4,4'-dicarbonitrilo, 47 (10) (Ζ)—2—[2— (4-cianofenil)-3-(1,2,4-triazol-l- il)propenil]piridino-5-carbonitrilo. (w) Os compostos da formula I como definidos na EP-A-299 684, especialmente (1) 2- (4-clorobenzil)-2-flúoro-l,3-di(1,2,4-triazol-l-il)propano, (2) 2-flúoro-2-(2-flúoro-4-clorobenzil)-1,3-di(1,2,4-triazol-l-il)propano, (3) 2-flúoro-2-(2-flúoro-4-triflúorometilobenzil)-1,3-di (1,2,4-triazol-l-il)propano, (4) 3- (4-clorofenil)-1-(1,2,4-triazol-l-il)-2-(1,2,4-triazol-l-ilmetil)butano-2-ol, (5) 2-(4-cloro-α-flúorobenzil)-1,3-di(1,2,4-triazol-l-il) propano-2-ol, (6) 2-(4-clorobenzil)-1,3-bis(1,2,4-triazol-l-il)-propano, (7) 4-[2-(4-clorofenil)-1,3-di(1,2,4-triazol-l-ilmetil)etoxilmetil]-benzonitrilo, (8) 1- (4-flúorobenzil)-2-(2flúoro-4-triflúorometil-fenil)-1,3-di(1,2,4-triazol-l-il)-propano-2-ol, (9) 2-(4-clorofenil)-1-(4-flúorofenoxil)-1,3-di(1,2,4— triazol-l-il)propano-2-ol, (10) 1-(4-cianobenzilo)-2-(2,4-difluorofenil)-1,3di-(1,2,4-triazol-l-il)propano-2-ol, (11) 2-(4-clorofenil)-1-fenil-l,3-di(1,2,4-triazol-l-il) propano-2-ol . (x) Os compostos como definidos na reivindicação 1 da EP-A-316 097, especialmente (1) 1,l-dimetilo-8-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)-2(1H)-nafto[2,1—b]furanona, (2) 1,2-dihidrol,l-dimetilo-2-oxo-8-(1H-1,2,4-triazol- l-ilmetil) nafto[2,1-N-furano-7-carbonitrilo, 48 (3) 1,2-dihidro-l,l-dimetilo-2-oxo-8-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)nafto[2,1-b]-furano-7-carboxamido, (4) 1,2-dihidro-l,l-dimetilo-2-oxo-8-[di (1H-1,2,4- triazol-l-il)metil]nafto[2,1-b]-furano-7-carbonitrilo. (y) Os compostos da formula I como definidos na EP-A-354 689, especialmente (1) 4-[2-(4-cianofenil)-3-(l,2,4-triazol-l-il)propil]-benzonitrilo, (2) 4 - [1- (4-clorobenzil)-2-(1,2,4-triazol-l-il)etil]-benzonitrilo, (3) 4- [2- (1,2,4-triazol-l-il)-1-(4-triflúorometil]benzil)etil]benzonitrilo, (4) 4-[2-(l,2,4-triazol-l-il)-l-(4-triflúorometoxil]-benzil)etil]benzonitrilo (z) Os compostos da formula (1) como definidos na EP-A-354 683, especialmente (1) 6- [2 - (4-cianofenil)-3-(1,2,4-triazol-l-il)-propil]-nicotinonitrilo, (2) 4 - [1- (1,2,4-triazol-l-il-metil)-2-(5-[triflúorometil]pirid-2-il)etil]benzonitrilo.

Os exemplos do inibidor de aromatase esteroide que podem ser mencionados são: (aa) Os compostos da formula I como definidos na EP-A-181 287. Estes são especificamente os compostos da fórmula 1.

O

49 em que R é o hidrogénio, acetilo, heptanoilo ou benzoilo. Um composto individual deste grupo que pode ter uma menção especial é: (1) 4-hidroxilo-4-androsteno-3,17-diona. (ab) Os compostos como definidos nas reivindicações da patente norte-americana n°. 4,322,416, especialmente 10-(2-propinilo)-oestr-4-ene-3,17-diona. (ac) Os compostos como definidos nas reivindicações da DE-A-3 622 841, especialmente 6-metilenoandrosta-l,4-dieno-3,17-diona. (ad) Os compostos como definidos nas reivindicações da GB-A-2 17 1100, especialmente 4-amino-androsta-l,4,6- trieno-3,17-diona.

Também: (ae) androsta-1,4,6-trieno-3,17-diona. O conteúdo dos pedidos de patente mencionados em (a) a (z) e (aa) (ad), especialmente os subgrupos dos compostos ai divulgados e os compostos individuais ai divulgados como exemplos, foram incorporados como referência na divulgação da presente aplicação.

Os termos gerais usados, anteriormente e doravante para definir os compostos, têm os seguintes significados:

Os radicais orgânicos designados pelo termo "inferior" contêm até e incluindo 7, preferivelmente até e incluindo 4, átomos de carbono. O Acilo é um alcanoilo especialmente inferior. O arilo é, por exemplo, fenilo ou o 1-naftilo ou 2-naftilo, sendo cada um insubstituível ou substituído por um alquilo inferior, hidroxilo, alcoxilo inferior, alcanoiloxilo inferior, amino, alquilamino inferior, di-alquilamino inferior, alcanoilamino inferior ou pelo halogénio.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos acima mencionados são, por exemplo, sais de adição ácida 50 farmaceuticamente aceitáveis ou sais de metal ou de amónio farmaceuticamente aceitáveis.

Os sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis são especialmente aqueles com ácidos inorgânicos ou orgânicos apropriados, por exemplo ácidos minerais fortes, tais como o ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico, ou ácidos orgânicos, especialmente ácido alifáticos ou aromáticos carboxilicos ou sulfónicos, por exemplo ácido fórmico, acético, própriónico, succinico, glicólico, láctico, hidroxisuccínico, tartárico, cítrico, maleico, fumárico, hidroxilomaleico, pirúvico, fenilacético, benzóico, 4-aminobenzóico, antranílico, 4-hidroxibenzóico, salicílico, 4-aminosalicílico, pamóico, glucónico, nicotinico, metanesulfónico, etanesulfónico, halobenzenesulfónico, p-toluenesulfónico, naftlenesulfónico, naftalenosulfónico, sulfanílico ou ciclohexilsulfâmico ou com outras substâncias orgânicas ácidas, por exemplo ácido ascórbico. Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem também ser formados, por exemplo, com aminoácidos, tais como a arginina ou lisina.

Os compostos que contêm grupos ácidos, por exemplo, um grupo de carbóxi ou sulfo livres, podem também formar a sais farmaceuticamente aceitáveis de sais metálicos ou de amónio, como os sais de metal-alcalinos ou alcalino-terrosos, por exemplo sódio, potássio, magnésio ou cálcio, e também sais de amónio derivados da amónia ou aminas orgânicas apropriadas. São considerados especialmente mono-aminas, di-aminas e poli-aminas alifáticas, cicloalifáticas, cicloalifática-alifáticas ou aralifáticas, primárias, secundárias ou terciárias, tais como alquilaminas inferiores, por exemplo di-etilamina ou tri-etilamina, hydroxi-alquilaminas inferiores, por exemplo 2-hidroxietilamina, bis(2-hidroxyetil)amina ou tris (2- 51 hidroxietil) amina, ésteres alifáticos básicos ou ácidos carboxilicos, por exemplo ácido 4-aminobenzóico, éster 2-dietilaminoetilo, alquilenoaminos inferiores, por exemplo 1-etilpiperidina, cicloalquilaminas, por exemplo diciclohexilolamina, benzilaminas, por exemplo N,N'-dibenziletilenodiamina e também bases heterocíclicas, por exemplo do tipo do piridina, por exemplo piridina, colidina ou quinolina. Se diversos grupos ácidos ou básicos estiverem presentes, podem ser formados mono-sais ou poli-sais. Os compostos de acordo com a presente invenção, que tenham um grupo ácido e básico podem também ter a forma de sais internos, isto é na forma de zwitteriões e outra parte da molécula com a forma de um sal normal.

No caso dos compostos individuais mencionados anteriormente, os sais farmaceuticamente aceitáveis são incluídos em cada caso, na medida em que o composto individual é capaz da formação de sal.

Os compostos listados, incluindo os compostos individuais mencionados, tanto em formas livres e salinas, podem também ter a forma de hidratos ou os seus cristais podem incluir, por exemplo, o solvente usado para a cristalização. A presente invenção refere-se também a todas aquelas formas.

Muitos dos compostos mencionados anteriormente, incluindo os compostos individuais mencionados, contêm pelo menos um átomo de carbono assimétrico. Podem consequentemente ocorrer na forma de enantiómeros R ou dos S e como misturas enantioméricas, por exemplo na forma de um racemato. A presente invenção refere-se ao uso de todas aquelas formas e ao uso de todos os isomeros adicionais, e das misturas de pelo menos 2 isómeros, por exemplo misturas dos diastereoisómeros ou dos enantiómeros que podem ocorrer onde existir um ou mais centros assimétricos adicionais na 52 molécula. São incluídos também, por exemplo, todos os isomeros geométricos, por exemplo os isomeros cis- e trans-, que podem ocorrer quando os compostos contêm uma ou mais ligações duplas.

Formulações Farmacêuticas

As composições farmacêuticas que podem ser preparadas de acordo com a invenção são composições para a administração por via entérica, tal como administração perorai ou rectal, também para a administração transdérmica ou sublingual, e para administração parentérica, por exemplo intravenosa, subcutânea e intramuscular. As formas de dosagem unitárias apropriadas, especialmente para a administração perorai e/ou sublingual, por exemplo drageias, comprimidos ou cápsulas, compreendem preferivelmente desde aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 20 mg, especialmente desde aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg, de um dos compostos acima mencionados ou de um seu sal farmacêutico aceitável, junto com veículos farmaceuticamente aceitáveis. A forma de administração preferida é a via oral. A proporção do ingrediente activo nessas composições farmacêuticas é geralmente desde aproximadamente 0,001% a aproximadamente 60%, preferivelmente desde aproximadamente 0,1% a aproximadamente 20%.

Os excipientes apropriados para composições farmacêuticas para a administração oral são especialmente cargas, tais como açúcares, por exemplo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparações da celulose e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo fosfato tricálcio ou hidrogenofosfato de cálcio, e aglutinantes, tais como amidos, por exemplo amido de milho, trigo, arroz ou de batata, gelatina, goma de tragacanta, metilcelulose e/ou 53 hidroxipropilcelulose, disintegrantes, tais como os amidos acima mencionados, também o amido decarboximetilo, o polivinilpirrolidona reticulada, o agar, o ácido alginico ou um sal do mesmo, como o alginato do sódio, e/ou a celulose, por exemplo na forma de cristais, especialmente na forma de microcristais, e/ou os reguladores do fluxo e os lubrificantes, por exemplo ácido silicico, talco, ácido esteárico ou sais do mesmo, como o estearato de magnésio ou de cálcio, a celulose e/ou polietilenoglicol.

Os núcleos da drageia podem ser fornecidos com os revestimentos apropriados, opcionalmente entéricos, usando-se para tal, entre outros, soluções açúcar concentradas que podem incluir o goma-arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietilenoglicol e/ou dióxido do titânio, ou soluções de revestimento em solventes apropriados ou misturas de solventes, ou, para a preparação de revestimentos entéricos, soluções de preparações apropriadas de celulose, tais como ftalato da acetilcelulose ou o fatalato de hidroxilopropilmetilocelulose.

Outras composições farmacêuticas administráveis por via oral são cápsulas enchidas a seco que consistem numa gelatina, e também cápsulas macias seladas que consistem numa gelatina e num plastificante, tal como o glicerol ou o srbitol. As cápsulas enchidas a seco podem conter o ingrediente activo na forma de grânulos, por exemplo misturados com cargas, tais como a lactose, aglutinantes, tais como amidos e/ou deslizantes, tais como o talco ou estearato de magnésio, e, se desejados, os estabilizantes. Em cápsulas macias, o ingrediente activo é preferivelmente dissolvido ou suspenso em excipientes oleosos apropriados, tais como os óleos gordos, o óleo de parafina ou os polietilenoglicóis líquidos, a que podem também ser adicionados os estabilizantes e/ou os agentes anti- 54 bacterianos. Podem também ser usadas cápsulas que sejam facilmente trincadas, de forma a conseguir que, por meio da ingestão sublingual do ingrediente activo que ocorre, um efeito tão rápido quanto possível.

As composições farmacêuticas de administração rectal ou transvaginal apropriadas são, por exemplo, os supositórios que consistem numa combinação de ingrediente activo com uma base do supositório. As bases de supositório apropriadas são, por exemplo, triglicéridos naturais ou sintéticos, hidrocarbonetos de parafina, polietilenoglicóis ou alcanois superiores. Podem também ser usadas cápsulas de gelatina rectais, que contêm uma combinação do ingrediente activo com um material de base. Os materiais de base apropriados são, por exemplo, os triglicéridos líquidos, os polietilenoglicóis ou os hidrocarbonetos de parafina.

As formulações apropriadas para a administração transdérmica compreendem o ingrediente activo junto com um veículo. Os veículos vantajosos incluem os solventes farmacologicamente aceitáveis absorventes que servem para facilitar a passagem através da pele do hospedeiro. Os sistemas transdérmicos têm geralmente a forma de uma bandagem que inclui um suporte, um recipiente da fornecimento que contenha o ingrediente activo, se necessário junto dos veículos, opcionalmente um dispositivo de separação que liberte o ingrediente activo na pele do hospedeiro a uma taxa controlada e determinada ao longo de um período de tempo relativamente longo, e meios para fixar o sistema à pele.

Especialmente as soluções aquosas são apropriadas para a administração parentérica de um ingrediente activo numa forma hidrossolúvel, por exemplo na forma de um sal hidrossolúvel, e também suspensões do ingrediente activo, tais como suspensões para injecções oleosas 55 correspondentes, utilizando-se então solventes lipofilicos ou veiculos adequados, tais como óleos gordos, por exemplo óleo do sésamo, ou esteres do ácido gordo sintéticos, por exemplo oleato de etilo, ou triglicéridos, ou as suspensões de injecção aquosas que compreendem substâncias intensificadoras da viscosidade, por exemplo carboxilmetilocelulose de sódio, sobitol e/ou dextrano, e, opcionalmente, os estabilizantes.

Corantes ou os pigmentos podem ser adicionados às composições farmacêuticas, especialmente aos comprimidos ou aos revestimentos da drageia, por exemplo para identificação ou para a indicação de doses diferentes do ingrediente activo.

As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser preparadas de uma forma conhecida em si, por exemplo, por meio de misturas convencionais, de granulação, de confecção, de dissolução ou de processos de liofilização. Por exemplo, as composições farmacêuticas para a administração oral podem ser obtidas combinando o ingrediente activo com os veiculos sólidos, opcionalmente granulando uma mistura resultante, e processando a mistura ou os grânulos, se desejado, ou necessário, após a adição de excipientes apropriados, para formar os comprimidos ou a núcleos da drageia. 0 termo "melhoramento" como usado aqui em relação a um efeito na implantação inclui toda a melhoria ou aumento mensurável na frequência da ocorrência da implantação num indivíduo por exemplo, quando comparado com o nível ou frequência da ocorrência da implantação numa ou mais pacientes não tratada ou quando comparado ao nível ou à frequência da ocorrência da implantação na mesma paciente observada num momento anterior (por exemplo comparando com um nível de "referência"). Preferivelmente, a melhoria ou o 56 aumento serão estatisticamente significativos, preferivelmente com um valor de probabilidade de <0.05. Os métodos de determinação do significado estatístico dos resultados são bem conhecidos e estão documentados na técnica e pode ser usado qualquer método apropriado.

EXEMPLOS A invenção que é reivindicada é descrita em detalhe nos seguintes exemplos, que se destinam meramente a ilustrar a presente invenção e não representam de forma alguma uma limitação da mesma.

Exemplo 1

Este era um estudo prospectivo controlado que incluiu um grupo de estudo, cujos pacientes receberam letrozole (2,5 mg/dia (dia 3 a 7 do ciclo menstrual) em adição ao FSH e um grupo de controlo, que recebeu apenas FSH. O grupo de estudo incluiu 12 pacientes com uma infertilidade inexplicada. O grupo de controlo consistiu em 55 pacientes com uma infertilidade inexplicada. Todos as pacientes receberam FSH recombinado ou altamente purificado (50-150 IU/dia começando no dia 3 a 7 até o dia do hCG (10,000 IU) que foi administrado quando 2 folículos principais eram >2 cm) . O regime do FSH foi baseado no perfil clínico da paciente. As pacientes não eram aleatorizadas. Todos as pacientes tiveram a inseminação intra-uterina. Não houve qualquer diferença estatística significativa entre o estudo e os grupos de controlo considerando a idade, peso, duração da infertilidade, número de ciclos de inseminação prévios, parâmetros do sémen ou tipo de FSH. O FSH necessário era estatisticamente significativamente mais baixo quando o letrozole era administrado em ambos os grupos de estudo em comparação com 57 o grupo de controlo. No entanto, não havia qualquer diferença significativa, no número de folículos >1,8 cm, espessura do endométrio, nível de HL ou dia da administração do hCG. 0 nível de Estradiol em ciclos de letrozole/FSH estava ao nível fisiologicamente normal, que era inesperado uma vez que os níveis elevados que são normalmente associados com o aumento da produção do folículo. A taxa da gravidez no grupo de estudo era 25% contra 18% no grupo de controlo. Isto é indicativo de uma tendência positiva nesta taxa. 0 estudo continha poucas pacientes e ciclos para que os resultados fossem considerados como estatisticamente significativos.

Quadro 1 Tratamento Letrozole + FSH Apenas FSH Valor P Taxa de gravidez 25% 18% NS Total FSH dose/ciclo (IU) 585 1320 <0,05 Dia da administração de hCG 12 12 NS Espessura do endométrio (no dia de hCG) 11,5 12,1 NS Folículo (>l,8cm) no dia de hCG 3,4 3,2 NS Estradiol no dia de de hCG (pmol/L) 2130 3140 <0, 05 Estradiol/folículo maduro (pmol/L) 626 969 <0, 05 HL no dia hCG (pmol/L) 16,3 18,3 NS NS= não significativo

Exemplo 2

Quinze pacientes a quem ou falhou a ovulação (6 ciclos) ou ovularam com uma espessura do endométrio <5 milímetros (24 ciclos) em resposta ao CC e que não concebiam receberam o letrozole oralmente, pelo menos dois meses após o último 58 ciclo do CC, numa dose de 2,5 a 5mg/dia, do dia 3 a 7 ou 5 a 9 do ciclo menstrual. 0 HCG 10,000 IU foi administrado para provocar a ovulação. O CC foi administrado numa dose de 50-100 mg nos dias 3-7 ou 5-9.

Quinze pacientes completaram 17 ciclos do letrozole. A ovulação ocorreu em 13 ciclos (77%) e a gravidez em 5 das 15 pacientes (33%) . A seguinte tabela mostra o sumário do CC e dos ciclos do letrozole.

Quadro 2 Meio Escala Mediana Tratamento Letrozole CC P Letrozole CC Letrozole CC Dia da administração de hCG 14,5 12,6 s 11-18 11-16 15 12 Numero de dias desde o último comprimido de letrozole ao dia de hCG 6,7 4,4 s 2-9 2 -7 7 4 Espessura do endométrio 0,8 0,5 s 0,6-1,1 0,4-0,8 0,8 0,4 (Cm.) Folículos > 1,5 Cm num dia de administração hCG 2,4 1.9 NS 1-3 1-5 2 2 Estradiol (pmol/L) num dia de administração hCG 1016 2145 S 107-2347 362-5210 901 1668 Estradiol/folículo maduro (pmol/L) 392 1278 S 107-837 177-2404 289 1486 HL no dia de administração hCG (IU/L) 16 16 NS 3,1-66 3-66 8,2 8

Valor P (<0,005 = significativo) S = Significativo NS = Não

Significativo

Estes resultados ilustram as melhorias que o letrozole oferece em comparação com CC com relação à espessura do endométrio e aos reduzidos níveis do estradiol. Os resultados sugerem níveis de gravidez melhores. 59

Exemplo 3

Este exemplo demonstra o efeito só do letrozole aplicado numa única forma de dosagem de administração. Os niveis de estradiol em 9 ciclos de tratamento em 7 pacientes inférteis (3 com PCOS e 4 com infertilidade inexplicada) que se submeteram a um estimulação dos ovários e ao ciclo de controlo para IUI que receberam uma única dose de 20 mg de letrozole no dia 3 do ciclo. O desenvolvimento do foliculo foi controlado por ultra-som transvaginal e por niveis de estradiol do soro e HL. A gravidez foi alcançada numa paciente. O nivel médio do estradiol no dia do hCG era de 831 pmol/L e o nível médio do estradiol por foliculo maduro era de 390 pmol/L, quase exactamente o mesmo que foi observado com 5 dias de doses diárias do letrozole, ilustrado no exemplo precedente.

Quadro 3 Ciclos de dose única de letrozole Dia da administração de hCG 12,9 (2,9) Espessura do endométrio no dia de hCG (cm) 0,9 (0,11) Folículos>l,5cm 2,29 (1,3) Estradiol no dia de hCG (pmol/L) 831 (359) Estradiol/foliculo maduro (pmol/L) 390 (74) HL(IU/L) 19,1 (12,7)

Exemplo 4

Super ovulação para IUI com letrozole e grupo de pacientes FSH:

Grupo de pacientes: 19 mulheres com fertilidade inexplicada, 6 com PCOS, 2 com endometrioses e uma com factor masculino. 60

Protocolo: Grupo de estudo que tenha recebido 2,5 a 5 mg/dia nos dias 3 a 7) FSH (dose ajustada à necessidade, começando no dia 3, 5 ou 7); hCG (10,000 bolus). O grupo de controlo recebeu apenas FSH.

Método do Fertilização: IUI

Objectivos: Taxa da gravidez, espessura do endométrio, foliculos > 1,5 cm no dia hCG, estradiol no dia do hCG, doses total de FSH:

Resultados: A taxa da gravidez com letrozole e FSH era de 38% (não relatado para apenas FSH), a espessura do endométrio era a mesma em ambos os grupos, o número dos foliculos > 1,5 cm era o mesmo, o estradiol era 45% mais baixo no grupo de letrozole, e a dose total de FSH diminuiu em 77% no grupo de letrozole

Exemplo 5 O letrozole para a indução da ovulação: resumo

Grupo de pacientes: PCOS e infertilidade inexplicada em IUI .

Protocolo: As pacientes PCOS do grupo de estudo 1 receberam Letrozole (2,5 a 5 mg/dia, nos dias 3 e 7); bolus hCG 10,000 I.U. As pacientes PCOS do grupo de controlo 1 receberam CC (50-100 mg/ dia, nos dias de 3 a 7 ou nos dias de 5 a 9); 10,000 I.U de bolus hCG. As pacientes com infertilidade inexplicada do grupo de estudo 2 receberam letrozole (2,5 mg por dia nos dias de 3 a 7) mais FSH (50-150 I.U., começando nos dias 3 a 7 até ao hCG) ; bolus de hCG 10,000 I.U. As pacientes com infertilidade inexplicada do grupo de controlo 2 receberam CC (50-100 mg por dia, nos dias de 3 a 7) mais FSH (50-150 I.U., começando no dia hCG até ao dia 3 a 7); bolus de hCG 10,000 I.U.

Método do Fertilização: Relações sexuais programadas ou IUI 61

Objectivos: Taxa da gravidez, taxa do ovulação, espessura do endométrio, folículos > 1,5 cm no dia do hCG, estradiol no dia do hCG.

Resultados: A taxa da gravidez era mais elevada com o Letrozole contra o CC em ambos os tipos de regime, a taxa do ovulação era mais elevada com o Letrozole contra o CC nas pacientes PCOS (não relatados para fertilidade inexplicada), a espessura do endométrio era melhor com o Letrozole.

Enquanto que a invenção é descrita com referência particular a determinadas concretizações da mesma, subentende-se que mudanças e modificações podem ser feitas por quem possui uma formação ordinária na técnica dentro do âmbito e do espirito das reivindicações que se seguem.

Nas reivindicações, a palavra "compreendendo" significa "incluindo os seguintes elementos (no corpo), mas não excluindo outros"; a frase "consistindo em" significa "excluindo mais do que vestígios de ingredientes que não sejam os indicados"; e a frase "que consiste essencialmente em" significa "excluindo os ingredientes não especificados que afectam materialmente as características básicas da composição". 62

Referências 1 Hadi, F.H., Chantler, E., Anderson, E. et al. (1994) "Ovulation induction and do endométrio steroid receptors." Hum. Reprod., 9, 2405-2410. 2 Paulson, R.J., Sauer, M.V. e Lobo, R.A. (1990) "Factors affecting embryo implantation after human in vitro fertilization: a hypothesis." Am. J. Obstet. Gynecol., 163, 2020-2023; Simón, C., Cano, F., Valbuena, D. et al. (1995) "Clinicai evidence for a detrimental effect on uterine receptivity of high serum oestradiol concentrations in high and normal responder patients." Hum. Reprod., 10, 2432-2437; Ng. E.H.Y., Yeung, W.S.B., Lau, E.Y. e Ho, P.C. (2000) "High serum oestradiol concentration in fresh IVF cycles do not impair implantation and pregnancy rates in subsequent frozen-thawed embryo transfer cycles." Hum. Reprod., 15_, 250-255. 3 Ng, Yeung, Lau e Ho, "High serum oestradiol concentration in fresh IVF cycles do not impair implantation and pregnancy rates in subsequent frozen-thawed embryo transfer cycles". p. 15_, 250-255. 4 Ghazala Sicandar Basir GS, Wai-sum O, Ng EH e Ho PC. "Morphometric analysis of peri-implantation endometrium in patients having excessively high oestradiol concentrations after ovarian stimulation." Hum Reprod, 2001;_16 (3) : 435-40; Forman, R., Fries, N., Testart, J. et al. (1988) "Evidence for an adverse effect of elevated serum estradiol concentration on embryo implantation". Fértil. Steril., 49, 118-112. 5 Garcia, J.E., Acosta, A.A., Hsiu, J.G. e Jones, H.W.J. (1984) "Advanced do endométrio maturation after ovulation induction with human menopausal gonadotropin/human chorionic gonadotropin for in vitro fertilization." Fértil. 63

Steril., £1, 31-35; Graf, M.J., Reyniak, J.V., Battle, M.P. e Laufer, N. (1988) "Histologic evaluation of the luteal phase in women folowing folicle aspiration for oocyte retrieval." Fértil. Steril., £9, 616-619. 6 Sterzik, K., Dalenbach, C., Schneider, V. et al. (1988) "In vitro fertilization: the degree of do endométrio insufficiency varies with the type of ovarian stimulation. " Fértil. Steril., £0, 457-462; Seif, M.W., Pearson, J.M., Ibrahim, Z.H. et al. (1992) "Endometrium in in-vitro fertilization cycles: morphological and functional differentiation in the implantation phase." Hum. Reprod., 7, 6-11. 7 Colb, B.A., Najmabadi, S. e Paulson, R.J. (1997) "Ultrastructural characteristics of the luteal phase endometrium in patients undergoing controled ovarian stimulation." Fértil. Steril., 67_, 625-630. 8 Macrow, P.J., Li, T.C., Seif, M.W. et al. (1994) "Endometrial structure after superovulation: a prospective controled study." Fértil. Steril., 61, 696-699.

Lisboa, 22 de Junho de 2007

Claims (24)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Uso de um inibidor da aromatase para a preparação de um medicamento para melhorar a taxa do implantação numa paciente fêmea infértil a submeter-se à fertilização in vitro (IVF), o processo de transferência de gâmetas intrafalopiano (GIFT), ao procedimento de transferência de zigotos intrafalopiano (ZIFT), à injecção intracitoplásmica do esperma (ICSI), ou à inseminação terapêutica por Dador (TDI), em que o medicamento é para a administração de uma ou mais doses diárias de um inibidor da aromatase (IA,) durante um ciclo de reprodução assistida, em que as doses do IA são seleccionadas de quantidades eficazes para reduzir os niveis do estradiol do soro.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o inibidor da aromatase é para a administração num regime que use o FSH ou uma mistura de FSH e de HL.

3. Uso de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o inibidor da aromatase é para administrar em várias doses diárias de FSH ou de uma mistura de FSH e de HL.

4. Uso de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o inibidor da aromatase é para a administração que começa em qualquer dos dias de la 5 do ciclo menstrual.

5. Uso de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, quando o inibidor da aromatase é para a administração em qualquer dia de 1 a 5, em cada um dos 2 dias de 3 a 7, ou em cada um dos dias 5 a 9 do ciclo menstrual.

6. Uso de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o inibidor da aromatase é para a administração em 1 a 10 doses diárias, preferivelmente em 5 doses diárias.

7. Uso de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o inibidor da aromatase é seleccionado dos inibidores da aromatase que têm um tempo de semi-vida de, ou aproximadamente, 8 horas até ou aproximadamente 4 dias, preferivelmente com um tempo de semi-vida de aproximadamente 2 dias.

8. Uso de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o inibidor da aromatase é um inibidor não-esteróide da aromatase, um inibidor reversível da aromatase, ou um inibidor da aromatase triazole; preferivelmente seleccionado do grupo do anastrozole, do letrozole e do vorozole.

9. 0 uso de acordo com a reivindicação 8, em que o inibidor da aromatase é seleccionado do grupo do anastrozole, do letrozole e do vorozole e é para a administração de uma dose diária de, ou aproximadamente, 1 mg de, a aproximadamente, 10 mg.

10. Uso de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, em que o inibidor da aromatase é letrozole e é para a administração numa dose diária de, ou aproximadamente, 2,5 mg a, ou aproximativamente, 10 mg 3 o anastrozole e é para a administração duma dose diária de, ou aproximadamente, 1 mg a, ou aproximadamente, 4 mg, ou o vorozole e é para a administração duma dose diária de, ou aproximadamente, 2 mg a, a ou aproximadamente 8 mg;

11. Uso de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, em que o inibidor da aromatase é o exemestano.

12. Uso de acordo com a reivindicação 11, em que o inibidor da aromatase é o exemestano e é para a administração de uma dose única diária de, ou aproximadamente, 10 mg até ou aproximadamente 200 mg, preferivelmente numa dose diária de, ou aproximadamente 25 mg até ou aproximadamente 50 mg.

13. Uso de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, 7, 8 e 11, em que o inibidor da aromatase é para a administração como dose única seleccionada das quantidades entre desde ou aproximadamente, 5 mg a ou aproximadamente, 500 mg, preferivelmente em quantidades desde, ou aproximadamente, 10 mg, 20 mg, 25 mg ou 30 mg a ou aproximadamente 500 mg.

14. Uso de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o inibidor da aromatase é para a administração numa quantidades que baixe os níveis de estradiol para níveis de pós-menopausa numa fêmea, preferivelmente desde a aproximadamente, 100 pmol/L ou menos como é medido para técnicas de imunoanálise padrão ou 4 para níveis normais ou aproximadamente normais fisiológicos de pré-implantação numa fêmea, preferivelmente numa quantidade que baixe os níveis de estradiol para menos de, ou aproximadamente, 10,000 pmol/L, ou preferivelmente dentro dos limites de ou aproximadamente 300 a de, ou aproximadamente 5000 pmol/L.

15. Uso de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o inibidor da aromatase é para administração oral.

16. Uso de acordo com qualquer das reivindicações 2, 3 e 6 15, em que o FSH ou uma mistura de FSH e HL são para administrar numa dose diária que varia desde, ou aproximadamente 25 até ou aproximadamente 600 I.U. FSH, preferivelmente variando desde ou aproximadamente 50 até ou aproximadamente 225 I.U. FSH ou preferivelmente variando desde ou aproximadamente 50 até ou aproximadamente 150 I.U. FSH

17. Uso de acordo com qualquer das reivindicações 2, 3 e 6 a 16, em que o inibidor da aromatase e o FSH ou quando uma mistura de FSH e de HL são para a administração simultânea, separada ou sequencial.

18. Uso de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que a paciente está em idade reprodutiva.

19. Uso de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que a paciente responde fracamente ao FSH. 5

20. Uso de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que a paciente não ovula com citrato de clomifeno.

21. Uso de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que a paciente apresentaria uma espessura do endométrio menor que 5 milímetros após um ciclo de citrato de clomifeno.

22. Uso de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que a paciente sofre de uma infertilidade inexplicada, a síndrome do ovário policístico (PCOS) , endometriose, anormalidades do muco cervical, concentração aumentada da linha de referência de FSH ou concentração elevada de FSH.

23. Uso de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que a paciente é uma paciente mais velha que ou com aproximadamente 35 anos e mais nova do que ou com aproximadamente 50 anos.

24. Uso de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que pelo menos um inibidor da aromatase está presente. Lisboa, 22 de Junho de 2007