PT1377315E

PT1377315E - Composições farmacêuticas de rapamicinas

Info

Publication number: PT1377315E
Application number: PT02735219T
Authority: PT
Inventors: Dorothea Ledergerber
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2001-04-04
Filing date: 2002-04-03
Publication date: 2007-02-28
Also published as: CA2443235C; JP4927310B2; US20110224246A1; EP1377315B1; DE60217315T2; WO2002080978A3; GB0108498D0; CA2443235A1; JP2004525169A; US20070298058A1; ATE350064T1; DE60217315D1; CN100358580C; WO2002080978A2; HK1061647A1; CN1226047C; CN1501814A; BR0208655A; AU2002310920A1; US20040171599A1

Description

ΡΕ1377315 1 DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DE RAPAMICINAS" A invenção relaciona-se com composições tópicas compreendendo ascomicinas para o tratamento de perturbações da pele.

As ascomicinas têm uma variedade de acções farmacológicas úteis, por exemplo imunossupressão, e podem ser administradas topicamente. No entanto, inter alia, à vista das suas propriedades fisico-quimicas, por exemplo alto peso molecular e lipofilicidade, as ascomicinas têm posto problemas na administração tópica e no desenvolvimento de formulações. É actualmente conhecido um largo número de derivados, antagonistas, agonistas e de análogos do FK506, que mantêm a estrutura básica e pelo menos uma das propriedades biológicas (por exemplo propriedades imunológicas) do FK506. Estes compostos estão descritos num grande número de publicações, por exemplo EP 184162, EP 315978, EP 323042, EP 423714, EP 427680, EP 465426, EP 474126, WO 91/13889, WO 91/19495, EP 484936, EP 532088, EP 532089, EP 569337, EP 626385, WO 93/5059 e semelhantes. O agente activo pode ser uma ascomicina ou um seu 2 ΡΕ1377315 derivado, por exemplo um composto da classe do FK506. 0 FK506 é um macrólido conhecido que é produzido pelo Streptomyces tsukubaensis N.° 9993. É um imunossupressor potente. A estrutura do FK506 está disponível no Merck Index, 12a Edição, Entrada N.° 9200. Estão descritos métodos de preparação do FK506 na EP 184162. As ascomicinas e os seus derivados são aqui referidos daqui em diante por "ascomicinas".

Uma ascomicina preferida está divulgada na EP 427680, como Exemplo 66a, também designada por 33-epi-cloro-33-desoxi-ascomicina (daqui em diante referida como o "Composto A"). Estão divulgadas outras ascomicinas preferidas na EP 465426, EP 569337, e na EP 626385, por exemplo como Exemplo 6d na EP 569337 (daqui em diante referida como o "Composto B") ou como Exemplo 8 na EP 626385 (daqui em diante referida como o "Composto C").

Estão divulgadas na EP 474126 pomadas sem água, baseadas em óleos, contendo uma ascomicina e agentes promotores da solubilização e da adsorção para dissolver o composto. Têm sido descritas composições contendo água, por exemplo na EP 484936 na forma de suspensões finas ou na WO 96/13249 na forma de emulsões. São conhecidas, no estado da técnica, preparações compreendendo uma ascomicina e um derivado de celulose, por exemplo a HPMC, veja-se por exemplo as WO-A-007594, EP-A-406791, US-A-5368865, EP-A-240773, EP-A-1074255, WO-A-9613249 e a WO-A-02964419. 3 ΡΕ1377315

Tem sido observado que as ascomicinas podem cristalizar em composições compreendendo uma ascomicina, por exemplo na forma dissolvida, por exemplo dissolvida em composições tópicas, após vários meses de armazenamento, por exemplo de 3 a 36 meses, por exemplo de 4 a 24 meses. Após testes exaustivos, foi agora descoberto que derivados de celulose farmaceuticamente aceitáveis inibem ou reduzem o crescimento dos cristais das ascomicinas, por exemplo na forma dissolvida, em composições farmacêuticas.

Os derivados de celulose apropriados incluem por exemplo hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), etilcelulose (EC), hidroxietilcelulose (HEC), hidroxietiletilcelulose (HEEC), hidroxipropilcelulose (HPC), metilcelulose (MC) e suas misturas, preferivelmente a hidroxipropilmetilcelulose .

Concordantemente, a invenção proporciona uma composição farmacêutica, por exemplo uma composição tópica, por exemplo na forma de uma emulsão, compreendendo uma ascomicina, por exemplo na forma dissolvida, e um derivado de celulose farmaceuticamente aceitável para inibir ou reduzir o crescimento de cristais.

Num outro aspecto, a presente invenção proporciona a utilização de um derivado de celulose farmaceu-ticamente aceitável para inibir ou reduzir o crescimento dos cristais das ascomicinas em composições farmacêuticas, 4 ΡΕ1377315 por exemplo em composições tópicas, compreendendo uma ascomicina, por exemplo na forma dissolvida ou de suspensão .

Num aspecto adicional, a invenção proporciona um método para impedir ou reduzir o crescimento dos cristais das ascomicinas em composições farmacêuticas, compreendendo uma ascomicina na forma dissolvida, por exemplo dissolvida em composições tópicas, pela mistura dela com um derivado de celulose farmaceuticamente aceitável. 0 agente activo está presente nas composições da presente invenção, por exemplo, numa quantidade de desde 0,05 % a 3 % em peso, por exemplo de desde 0,1 % a 2 % em peso, por exemplo de desde 0,6 % a 1,2 %, por exemplo de desde 0,4 % a 1 % em peso, com base no peso total da composição.

Os derivados de celulose farmaceuticamente aceitáveis podem estar presentes numa quantidade de, por exemplo, de cerca de 0,1 % a cerca de 5 %, por exemplo de 1 % a 2 % em peso, com base no peso total da composição, dependendo da natureza do derivado de celulose.

Preferivelmente, a ascomicina está na forma dissolvida ou de suspensão, por exemplo dissolvida numa composição tópica. A composição de acordo com a presente invenção está preferivelmente na forma de uma emulsão; por exemplo um creme ou uma pomada. 5 ΡΕ1377315

Concordantemente, num aspecto adicional a invenção proporciona uma composição farmacêutica na forma de uma emulsão compreendendo uma ascomicina na forma dissolvida e um derivado de celulose farmaceuticamente aceitável. A emulsão pode ser uma emulsão de óleo em água ou uma emulsão de água em óleo. As composições são preferivelmente emulsões de óleo em água, por exemplo na forma de um creme ou na forma de emulsão em gel.

As composições farmacêuticas na forma de uma emulsão de acordo com este aspecto da invenção compreendem adicionalmente, portanto, componentes hidrofílicos e lipofilicos farmaceuticamente aceitáveis.

Os componentes hidrofílicos apropriados para uma emulsão incluem por exemplo: i) alcanodióis tais como o propilenoglicol (1,2-propanodiol), butilenoglicol; 2-etil-3-hexanodiol, hexilenoglicol (2-metil-2,4-pentanodiol) e semelhantes, preferivelmente de até 8 átomos de carbono; ii) éter-dióis, tais como dipropilenoglicol, dietilenoglicol e semelhantes, preferivelmente de até 8 átomos de carbono; iii) di-éter-álcoois tais como o éter mono-etílico de dietilenoglicol e semelhantes; e/ou 6 ΡΕ1377315 iv) água, por exemplo água esterilizada.

Os componentes hidrofílicos de i) a iii) estão presentes preferivelmente numa quantidade de cerca de 5 % a cerca de 50 % em peso, com base no peso total da composição, mais preferivelmente de cerca de 5% a cerca de 20 % e com a máxima preferência de cerca de 5 % a cerca de 10 %. A água pode estar presente numa quantidade de cerca de 20 % a cerca de 80 %, mais preferivelmente de cerca de 25 % a cerca de 75 % e com a máxima preferência de cerca de 35 % a cerca de 65 % em peso, com base no peso total da composição.

Os componentes lipofílicos apropriados para uma emulsão incluem, por exemplo: i) álcoois gordos saturados ou insaturados, tais como álcoois gordos de C12 a Ci8, por exemplo de Ci6 a Cis, preferivelmente álcoois gordos insaturados, preferivelmente álcool oleico ou elaidico, preferivelmente numa quantidade de cerca de 2 % a cerca de 15 % e ainda mais preferivelmente de cerca de 5 % a cerca de 10 % em peso, com base no peso total da composição; ii) óleos líquidos, por exemplo triglicéridos de cadeia média obtidos a partir de óleos vegetais frac-cionados, tais como triglicéridos do ácido caprílico/caprí-nico tais como um triglicérido disponível comercialmente 7 ΡΕ1377315 sob o nome comercial Miglyol® 812, tendo um peso molecular de cerca de 520 Da, nD20 de cerca de 1, 448 a 1,450 e uma viscosidade de 0,28 a 0,32 Pa, numa quantidade de cerca de 5 % a cerca de 60 % em peso, com base no peso total da emulsão, e preferivelmente de cerca de 5 % a cerca de 15 %; iii) agentes espessantes, tais como álcoois sólidos, tendo, por exemplo, uma cadeia de C12 a C24, por exemplo álcool cetilico e estearilico, óleo de ricino hidrogenado, por exemplo Cutina® HR, cera amarela, cera branca, cera do éster cetilico, cera microcristalina e semelhantes, numa quantidade de cerca de 2 % a cerca de 30 % em peso, com base no peso total da emulsão e mais preferivelmente de cerca de 2 % a cerca de 10 %, por exemplo cerca de 8 %; iv) bases lipofílicas, tais como cera natural, vaselina, por exemplo Vaseline®, por exemplo Petrolatum®, parafina espessa, álcoois de cera de lã, por exemplo Eucerinum® ou Eucerin®, derivados da cera de lã, ceras de triglicéridos, por exemplo Softisan® 378 ou Plastibase®, e semelhantes, numa quantidade de cerca de 5 % a cerca de 40 %; e/ou v) misturas de quaisquer dos componentes de i) a iv) .

Os componentes lipofílicos podem estar presentes em cerca de 20 % a cerca de 80 %, mais preferivelmente de ΡΕ1377315 cerca de 25 % a cerca de 75 % e com a máxima preferência de cerca de 35 % a 65 % em peso, com base no peso total da composição.

As composições na forma de uma emulsão de acordo com a presente invenção podem incluir adicionalmente emulsionantes. Tais emulsionantes estão descritos em textos de referência tais como Fiedler, Η. P., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete (1996), Editio Cantor Verlag Aulendorf (Alemanha), e Kibbe, A. H., Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000), uma publicação conjunta de Pharmaceutical Press, Londres (UK) e American Pharmaceutical Association, Washington (US) . Exemplos de emulsionantes apropriados incluem: i) mono- e di-ésteres de ácidos gordos de propilenoglicol tais como caprilato de propilenoglicol, disponível comercialmente sob o nome comercial Miglyol® 840 (Fiedler, loc. cit., p. 1009), dilaurato de propilenoglicol, hidroxiestearato de propilenoglicol, isoestearato de propilenoglicol, laurato de propilenoglicol, ricinoleato de propilenoglicol, e estearato de propilenoglicol; ii) ésteres de ácidos gordos de polioxietileno-sorbitano, por exemplo mono- e tri-ésteres laurílico, palmitílico, estearílico e oleílico do tipo conhecido e disponível comercialmente sob o nome comercial Tween® (Fiedler, loc. cit. p. 1615 ff), incluindo os produtos

Tween 9 ΡΕ1377315 20 [monolaurato de polioxietileno(20)sorbitano], 21 [monolaurato de polioxietileno(4)sorbitano], 40 [monopalmitato de polioxietileno(20)sorbitano] , 60 [monoestearato de polioxietileno(20)sorbitano] , 65 [triestearato de polioxietileno(20)sorbitano], 80 [mono-oleato de polioxietileno(20)sorbitano], 81 [mono-oleato de polioxietileno(5)sorbitano], 85 [tri-oleato de polioxietileno(20)sorbitano], os produtos especialmente preferidos desta classe são o Tween® 60 e o Tween® 65; iii) ésteres de ácidos gordos de polioxietileno, por exemplo os ésteres do ácido esteárico de polioxietileno do tipo conhecido e disponível comercialmente sob o nome comercial Myrj® (Fiedler, loc. cit., p. 1042; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., página 420). Um produto especialmente preferido desta classe é, por exemplo, o Myrj® 52, um estearato de polioxietileno 40 tendo um D25 de cerca de 1,1, um ponto de fusão de cerca de 40 °C a 44 °C, um valor de HLB de cerca de 16,9, um valor de ácido de cerca de 0 a 1 e um número de saponificação de cerca de 25 a 35; iv) copolímeros e copolímeros em bloco de poli-oxietileno-polioxipropileno, tais como os conhecidos e disponíveis comercialmente sob os nomes comerciais 10 ΡΕ1377315

Pluronic®, Emkalyx® e Poloxamer® (Fiedler, loc. cit., p. 1200, 1203; Handbook of Pharmaceutical Excipients. loco cit., página 386) e em particular o Poloxamer® 188 e o Pluronic® F68, tendo um D25 de cerca de 1,1, um ponto de fusão de cerca de 40 °C a 44 °C, e um valor de HLB de cerca de 16,9; v) dioctilsulfossuccinato ou di-[2-etil-hexil]- succinato; vi) fosfolipidos, em particular lecitinas (Fiedler, loc. cit., p. 910, 1184). As lecitinas apro priadas para utilização nas composições da invenção incluem as lecitinas do ovo ou as lecitinas da semente de soja, em particular as lecitinas da semente de soja, por exemplo como a conhecida e disponível comercialmente sob o nome comercial Phospholipon® 80 a partir de Rhone Poulenc Rorer. O Phospholipon® 80 é uma fracção fosfolípido com cerca de 76 % de f osf atidilcolina, cerca de 8 % de ácido fosfatídico, cerca de 4% de fosfatidil-etanolamina, e cerca de 9 % de outros lípidos (informação do fabricante); vii) sais de sulfatos de álcool gordo, tais como o lauril sulfato de sódio, e o cetil estearil sulfato de sódio, conhecido e disponível comercialmente sob o nome comercial Lanette® E (Fiedler, loc. cit., 2, p. 892); viii) ésteres de ácido gordo de sorbitano, por exemplo monoésteres de ácido gordo de Ci2-Cis de sorbitano, 11 ΡΕ1377315 ou tri-ésteres de ácido gordo de C12-C18 de sorbitano, conhecido e disponível comercialmente sob o nome comercial Span® ou Arlacel®. São particularmente preferidos os produtos Arlacel® 60, um monoestearato de sorbitano, tendo um HLB de cerca de 4,7, um ponto de fusão de cerca de 53 °C (Fiedler, loc. cit., p. 192; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., página 511) ou o Span® 80, um mono-oleato de sorbitano, tendo um D25 de cerca de 1, um HLB de cerca de 4,3, uma viscosidade de cerca de 950 cP a 1100 cP (Fiedler, loc. cit., 2, p. 1430; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., página 511); ix) monoestearato de glicerina, conhecido e disponível comercialmente sob o nome comercial Imwitor® (Fiedler, loc. cit., p. 799; Handbook of Pharmaceutical Excipients. loc. cit., página 225), particularmente o Imwitor 960; x) ésteres de éteres de polietilenoglicol glicerol que tenham pelo menos um grupo hidroxilo livre e espécies alifáticas de ácidos carboxílicos de C6-C22· Exemplos incluem o monoestearato de glicerina PEG-20; xi) produtos da reacção de um óleo de rícino natural ou hidrogenado e óxido de etileno. Os polietileno-glicóis de óleo de rícino hidrogenado estão disponíveis sob o nome comercial Cremophor® (Fiedler, loc. cit., p. 392) . Particularmente apropriado são o Cremophor® RH 40, tendo um valor de saponificação de cerca de 50 a 60, um valor de 12 ΡΕ1377315 ácido de menos do que cerca de 1, um conteúdo em água (Fischer) menor do que cerca de 2 %, um nD60 de cerca de

1,453 a 1,457 e um HLB de cerca de 14 a 16; Cremophor® RH 60, tendo um valor de saponificação de cerca de 40 a 50, um valor de ácido de menos do que cerca de 1, um valor de iodo de menos do que cerca de 1, um conteúdo em água (Fischer) de cerca de 4,5 % a 5,5 %, um nD25 de cerca de 1, 453 a 1,457 e um HLB de cerca de 15 a 17, e o Cremophor® EL, tendo um peso molecular (por osmometria de pressão de vapor) de cerca de 1630, um valor de saponif icação de cerca de 65 a 70, um valor de ácido de cerca de 2, um valor de iodo de cerca de 2 8 a 32 e um nD25 de cerca de 1,4 71. Também apropriados são vários agentes tensioactivos disponíveis sob o nome comercial Nikkol® (Fiedler, loc. cit., p. 1087), Emulgin® (Fiedler, loc. cit., p. 545), Mapeg® (Fiedler, loc. cit., p. 967) e Incrocas® (Fiedler, loc. cit., p. 800) ; xii) ácido esteárico; xiii) emulsionantes baseados em óleo e em cera tais como o álcool cetílico e cera emulsionante; xiv) glicérido de polioxietileno como o disponível comercialmente sob o nome comercial Labrafil® (Fiedler, loc. cit., p. 880), particularmente o Labrafil® M2130 CS; xv) éteres alquilo de polioxietileno, por exemplo éteres de polioxietileno glicol de álcoois de C12-C18, 13 ΡΕ1377315 por exemplo éter cetílico de polioxietileno ou éter oleico de polioxietileno, ou éter estearílico de polioxietileno, como o conhecido e disponível comercialmente sob o nome comercial Brij® (Fiedler, loc. cit., p. 259; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., página 407); xvi) ésteres de ácido gordo de glicerina sorbi-tano como o disponível comercialmente sob o nome comercial Arlacel® 481 (Fiedler, loco cit., p. 192; peso molecular de cerca de 630, valor de HLB de cerca de 4,5); xvii) ésteres de sacarose, por exemplo ésteres de ácido gordo de sacarose. A espécie de ácido gordo pode incluir ácidos gordos saturados ou insaturados ou misturas deles. Particularmente apropriados são os mono- ou diésteres de sacárido de ácido gordo de Cõ-Cis, em particular os mono- ou diésteres de sacárido de ácido gordo de C6-C18 solúveis em água. Especialmente apropriados são os mono- ou diésteres de sacárido do ácido capróico (C6) , caprílico (Cs), cáprico (Cio), láurico (C12) , mirístico (C14) , palmítico (Ci6) , oleico (Cis), ricinoleico (Cis) e 12-hidroxiesteárico (Cis), por exemplo diestearato de sacarose, por exemplo como o conhecido e disponível comercialmente sob o nome comercial Sucro Ester® 7 a partir de Gattefossé, França; e xviii) misturas de quaisquer dos componentes de i) a xvii). 14 ΡΕ1377315 É para ser entendido que os emulsionantes podem ser misturas complexas contendo produtos secundários ou materiais de partida que não reagiram, envolvidos na sua preparação, por exemplo os emulsionantes preparados por polioxietilação podem conter outro produto secundário, por exemplo polietilenoglicol.

Se a emulsão é uma emulsão de óleo em água, o emulsionante seleccionado terá preferivelmente um valor de HLB de 10 a 15. Se a emulsão é uma emulsão de água em óleo, o emulsionante seleccionado terá um valor de HLB de 4 a 8. Preferivelmente, os emulsionantes estão presentes numa quantidade de cerca de 1 % a cerca de 30 % em peso, com base no peso total da composição, e mais preferivelmente cerca de 1,0 % a cerca de 2,5 %.

Podem estar incorporados, conforme o apropriado, componentes adicionais, por exemplo agentes de conservação, tais como álcool benzílico, ácido sórbico, clorocresol, p-hidroxibenzoato de propilo e p-hidroxibenzoato de metilo, e antioxidantes, tais como butil-hidroxitolueno, palmitato de ascorbilo, pirossulfito de sódio, butil-hidroxi-anisole e tocoferol. Os agentes de conservação e os antioxidantes estão presentes preferivelmente numa quantidade de cerca de 0,01 % a cerca de 2,5 %, por exemplo cerca de 1 % em peso, com base no peso total da composição.

Se desejado, podem ser incluídos agentes modificadores do pH para levar o pH da composição a entre cerca 15 ΡΕ1377315 de 4 e 6, ou pela adiçao de um sistema de tampao farmaceu-ticamente aceitável de um pH de entre cerca de 4 e 6.

Num outro aspecto a invenção proporciona uma composição como definido acima para utilização no tratamento de doenças inflamatórias ou hiperproliferativas da pele ou de manifestações cutâneas de doenças mediadas imunologicamente.

Proporciona adicionalmente um método para tratar doenças inflamatórias ou hiperproliferativas da pele ou manifestações cutâneas de doenças mediadas imunologicamente, compreendendo administrar uma composição, como definido acima, na pele de um paciente com necessidade disso.

Proporciona adicionalmente a utilização de uma composição, como definido acima, na preparação de um medicamento para o tratamento de doenças inflamatórias ou hiperproliferativas da pele ou de manifestações cutâneas de doenças mediadas imunologicamente.

As composições da invenção na forma de emulsão podem ser preparadas de um modo convencional trabalhando os componentes para se obter uma composição farmacêutica.

Por exemplo, a composição da invenção na forma de emulsão pode ser obtida dissolvendo a ascomicina nos componentes lipofílicos. Opcionalmente, a mistura resultante pode ser aquecida, até por exemplo cerca de 60 °C e opcionalmente arrefecida posteriormente até à temperatura 16 ΡΕ1377315 ambiente. A mistura é então emulsionada com os componentes aquosos, à mesma temperatura, contendo o derivado de celulose farmaceuticamente aceitável, e, se necessário, emulsionantes apropriados. Podem ser adicionados outros excipientes na fase apropriada como é convencional. Alternativamente, o derivado de celulose farmaceuticamente aceitável pode ser dispersado nos componentes lipofilicos.

As composições da invenção são úteis no tratamento de doenças inflamatórias ou hiperproliferativas da pele ou de manifestações cutâneas de doenças mediadas imunologicamente. Exemplos de tais doenças são a psoriase, dermatite atópica, dermatites de contacto e dermatites eczematosas adicionais, dermatite seborreica, líquen plano, pênfigo, penfigóide bolhoso, epidermólise bulhosa, urti-cária, angioedemas, vasculitites, eritemas, eosinofilias cutâneas, lúpus eritematoso e a alopecia areata. A utilidade das composições tópicas pode ser observada em testes clínicos padronizados utilizando concentrações de ascomicina de 0,01 % a 10 % em peso, com base no peso total da composição, preferivelmente de 0,1 % a 1 %. A utilidade pode também ser observada utilizando modelos animais padronizados como descrito na EP 315978. A quantidade exacta de ascomicina e da composição a ser administrada depende de vários factores, por exemplo da duração desejada do tratamento e da taxa de libertação da ascomicina. São obtidos resultados satisfatórios em mamíferos de grande porte, por exemplo humanos, com a 17 ΡΕ1377315 aplicação local sobre a área a ser tratada de uma concentração de 0,01 % a 10 %, preferivelmente de 0,1 % a 2 %, mais preferivelmente de 1 %, em peso, de ascomicina, uma ou várias vezes ao dia (por exemplo 1, 2 até 5 vezes ao dia). Em geral, as composições podem ser aplicadas em áreas da pele tão pequenas como 1 cm2 ou tão grandes como 1 m2. As cargas de ascomicina na pele apropriadas caem na gama de 0,1 mg/cm2 a 2 mg/cm2.

As composições desta invenção são fáceis de preparar e são bem toleradas pela pele humana. Podem ser obtidas boas taxas de penetração e de permeação na pele utilizando as composições desta invenção. A seguir estão descrições, como exemplo, de composições da invenção:

Exemplos de 1 a 3

Foi preparado um creme como descrito no Quadro 1 (quantidades em g).

Verificou-se que as composições dos Exemplos de 1 a 3 eram estáveis. Após dois meses de armazenamento a temperaturas com variações cíclicas (-5 °C / 40 °C) ou após 12 meses de armazenamento a 25 °C, verificou-se que as composições estavam substancialmente livres de cristais (a contagem de cristais foi menor do que 50) conforme avaliado pelo seu aspecto utilizando microscopia com luz polarizada. 18 ΡΕ1377315 0 Composto A pode ser substituído pelo Composto B ou pelo Composto C.

Quadro 1

Ex. 1 Ex. 2 Ex. 3 Composto A 1,0 1,0 1,0 hidroxipropilmetilcelulose 1,0 0,5 1,0 álcool oleico 10,0 10,0 10,0 triglicéridos de cadeia média 15, 0 15, 0 15, 0 monoestearato de glicerol 2,0 2,0 2,0 monoestearato de sorbitano - - 3,0 monolaurato de polioxietileno(60)sorbitano - - 5, 0 álcool cetílico 4,0 4,0 4,0 álcool estearílico 4,0 4,0 4,0 cetil estearil sulfato de sódio 1,0 1,0 - álcool benzílico 1,0 1,0 - parabeno de metilo - - 0,07 parabeno de propilo - - 0,03 ácido cítrico 0, 05 0, 05 0, 05 hidróxido de sódio 0,02 0,02 0,02 propilenoglicol 5, 0 5, 0 5, 0 água purificada até 100 até 100 até 100

Exemplos de 4 a 6 e Exemplo 7 comparativo

Foi preparado um creme como descrito no Quadro 2 (quantidades em g). 19 ΡΕ1377315

Após 0 meses, e 4 meses de armazenamento a temperaturas com variações cíclicas (-5 °C / 40 °C), as composições dos Exemplos de 4 a 6 e do Exemplo 7 comparativo foram examinadas por microscopia com luz polarizada a uma ampliação de 200. Foram contados os cristais presentes em dez campos escolhidos aleatoriamente. O número de cristais foi determinado visualmente. O resultado da contagem de cristais está dado no Quadro 3 (quantidades em número de cristais) .

Quadro 2

Composto A hidroxipropilmetilcelulose álcool oleico triglicéridos de cadeia média monoestearato de glicerol álcool cetílico álcool estearílico cetil estearil sulfato de sódio álcool benzílico ácido cítrico hidróxido de sódio propilenoglicol água purificada

Ex. 4 Ex. 5 Ex. 6 Ex. 7 1,5 1,5 1,5 1,5 0,1 0,5 1,0 0, 0 10, 0 10, 0 10,0 10, 0 15, 0 15, 0 15, 0 15, 0 2, 0 2,0 2,0 2, 0 4,0 4,0 4,0 4,0 4, 0 4,0 4,0 4,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 0,05 0,05 0,05 0,05 0,02 0,02 0,02 0,02 5, 0 5, 0 5, 0 5, 0 até até até até 100 100 100 100 ΡΕ1377315 20

Quadro 3

Ex. 4 Ex. 5 Ex. 6 Ex. 7 0 semanas 0 0 0 0 4 semanas 110 33 9 265

Lisboa, 24 de Janeiro de 2007

Claims

ΡΕ1377315 1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um derivado de celulose farma-ceuticamente aceitável para inibir ou reduzir o crescimento de cristais de uma ascomicina numa composição farmacêutica compreendendo uma ascomicina na forma dissolvida o de suspensão.
2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o derivado de celulose farmaceuticamente aceitável é a hidroxipropilmetilcelulose.
3. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em que o derivado de celulose f armaceuticamente aceitável está presente numa quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 5 % em peso, com base no peso total da composição.
4. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, em que a ascomicina é 33-epi-cloro-33-desoxi-ascomicina.
5. Método para impedir ou reduzir o crescimento de cristais de uma ascomicina numa composição farmacêutica compreendendo uma ascomicina na forma dissolvida ou de 2 ΡΕ1377315 suspensão pela mistura dela com um derivado de celulose farmaceuticamente aceitável para inibir ou reduzir o crescimento de cristais pós-dissolução ou pós-suspensão. Lisboa, 24 de Janeiro de 2007