PT1377276E - Composição de libertação temporizada por pulso - Google Patents
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Description
ΕΡ 1 377 276/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Composição de libertação temporizada por pulso"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a uma composição de libertação temporizada por pulso, que liberta num pulso o agente terapeuticamente activo de uma forma segura, aproximadamente a um tempo pré-determinado.
ANTERIORIDADE DA INVENÇÃO
Uma pletora de especialidades prévias refere-se a composições farmacêuticas que libertam um fármaco após um atraso. Algumas especialidades prévias que se referem a libertação de fármaco após um tempo pré-determinado incluem a Patente norte-americana N°. 3 247 066; Patente Europeia EP N°. 0 408 496; Patente norte-americana N°. 4 871 549; Patente norte-americana N°. 5 229 131; Pedido PCT N°. WO 9 918 938 e Pedido PCT N°. WO 074 655. Todas estas se referem a sistemas compreendendo um núcleo que expande em consequência da absorção de fluido circundante e um revestimento que se rompe devido à pressão exercida sobre ele pelo núcleo expandido. Especialidades prévias como a Patente norte-americana N°. 3 247 066, a Patente Europeia EP 1123700, a Patente norte-americana N°. 5 260 069 e a Patente norte-americana N°. 4 871 549 distinguem-se da presente invenção na medida em que se referem a formas de dosagem de libertação controlada. Aqui, a dose do fármaco é dividida em múltiplas unidades e não há nenhuma exigência especifica e particular de garantia de que uma unidade rompa num tempo pré-determinado de uma forma segura. Estatisticamente, unidades diferentes rompem em tempos diferentes e desse modo proporcionam a libertação controlada do ingrediente activo, em média, durante um período de tempo. Na presente invenção, a quantidade total de ingrediente activo está contida numa única unidade e destina-se a ser libertada como um pulso no tempo pré-determinado. Um requisito importante para a utilização destes sistemas num grande número de pacientes é que o sistema deve entregar o fármaco na forma de um pulso, de uma forma segura, aproximadamente no tempo pré-determinado, ao grande número de 2 ΕΡ 1 377 276/ΡΤ pacientes a quem o sistema é administrado. Assim, a ruptura do revestimento deve ocorrer com segurança, o núcleo deve desintegrar-se imediatamente e, consequentemente, o fármaco deve ser libertado com segurança na forma de um pulso. Por exemplo, se em cinco a dez de cem tempos os revestimentos não se abrem ou rompem aproximadamente no tempo pré-determinado mas rompem-se num tempo significativamente prolongado, quando testados por agitação numa gama de condições de agitação e composições aquosas, então a libertação desejada no tempo pré-determinado não é conseguida com segurança. Igualmente, se a libertação antes da ruptura ou o tempo de ruptura for significativamente influenciado por alterações no pH, pela composição dos fluidos circundantes e pelas condições da agitação, então a libertação desejada no tempo pré-determinado não é conseguida com segurança. Igualmente, se ocorrer a ruptura do revestimento mas o agente terapeuticamente activo não for libertado na forma de um pulso em todas ou algumas das unidades, então a libertação desejada na forma de um pulso num tempo pré-determinado não é conseguida com segurança. Especialidades prévias como WO 99/18 938, WO 074 655 e EP 0 408 496 não fazem referência à segurança da ruptura ou libertação a partir de um grande número de comprimidos ou à optimização das composições para obter a segurança da ruptura ou segurança de libertação através de um grande número de comprimidos. A Patente norte-americana N°. 5 229 131 apresenta nas Tabelas 12 a 18 uma grande quantidade de dados dando a percentagem de comprimidos que se divide em 30 min e 60 min e a percentagem de comprimidos que liberta os seus conteúdos em 60 min e 120 min. Os comprimidos não proporcionam uma forma segura de ruptura como a proporcionada pela composição da presente invenção, em que 36 de 36 comprimidos rompem dentro de ± 50% do tempo de ruptura do revestimento. Apesar da pletora da especialidade prévia, não há sistemas comercialmente bem sucedidos de uma composição de libertação temporizada por pulso compreendendo: a. uma composição do núcleo compreendendo um agente terapeuticamente activo, um agente de expansão (swelling agent), e opcionalmente, composto ou compostos solúveis em água para indução de osmose, e 3 ΕΡ 1 377 276/ΡΤ b. uma composição de revestimento compreendendo um ou mais polímeros formadores de filme, em que o núcleo expande em consequência da absorção de fluido circundante e o revestimento rompe-se para libertar o agente terapeuticamente activo num pulso, de uma forma segura, aproximadamente a um tempo pré-determinado após administração oral da composição. Adicionalmente, não há nenhuma especialidade prévia que descreva tais composições com segurança de ruptura numa situação in-vivo em que os comprimidos são administrados a seres humanos. A composição de libertação temporizada por pulso da presente invenção possui estes atributos desejáveis de tal forma que o revestimento se rompe e liberta o agente terapeuticamente activo na forma de um pulso, de uma forma segura aproximadamente a um tempo pré-determinado após administração oral da composição.
OBJECTO DA INVENÇÃO É um objecto da presente invenção proporcionar uma composição de libertação temporizada por pulso compreendendo um núcleo expansível e um revestimento em que o núcleo expande em consequência da absorção de fluido circundante, e o revestimento rompe-se para libertar o agente terapeuticamente activo num pulso, de uma forma segura, aproximadamente a um tempo pré-determinado. É ainda um objecto da presente invenção proporcionar uma composição de libertação temporizada por pulso que cumpra com segurança em pacientes humanos. Portanto, é um objecto da presente invenção proporcionar uma composição de libertação temporizada por pulso em que, em consequência da administração oral da composição a seres humanos, o revestimento rompa de uma forma segura aproximadamente a um tempo pré-determinado após administração oral da composição.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona uma composição de libertação temporizada por pulso de acordo com a reivindicação 1. 4 ΕΡ 1 377 276/ΡΤ
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona uma composição de libertação temporizada por pulso compreendendo: a. uma composição do núcleo compreendendo um agente terapeuticamente activo, um agente de expansão e, opcionalmente, composto ou compostos solúveis em água para indução de osmose, e b. uma composição de revestimento compreendendo um ou mais polímeros formadores de filme, em que o núcleo expande em consequência da absorção de fluido circundante e o revestimento rompe-se para libertar o agente terapeuticamente activo num pulso, de uma forma segura, aproximadamente a um tempo pré-determinado em que a forma segura de ruptura compreende a ruptura de 36 comprimidos de um total de 36 comprimidos aproximadamente no tempo pré-determinado quando testado submetendo os comprimidos a teste de dissolução USP utilizando um meio aquoso a 37±0,5°C, num aparelho USP de tipo I ou tipo II a rpm seleccionadas de um intervalo de cerca de 50 rpm a cerca de 100 rpm. Adicionalmente, em que o tempo pré-determinado se encontra no intervalo de cerca de 1 hora a cerca de 4 horas, os 36 dos 36 comprimidos rompem dentro de cerca de ± 50% do tempo pré-determinado; e em que o tempo pré-determinado se encontra no intervalo de cerca de >4 horas a cerca de 12 horas, os 36 dos 36 comprimidos rompem dentro de cerca de ± 25% do tempo pré-determinado .
De acordo com a presente invenção, a composição de libertação temporizada por pulso absorve fluidos do ambiente de utilização, fazendo com que o agente de expansão no núcleo expanda. O agente terapeuticamente activo é então libertado na forma de um pulso após o revestimento de libertação temporizada por pulso romper sob a influência da pressão mecânica exercida pela expansão do(s) agente(s) de expansão presente(s) no núcleo. 0 tempo de ruptura do revestimento pode ser controlado por variação (a) do grau e velocidade de expansão do núcleo; (b) da composição do revestimento de libertação temporizada por pulso, por utilização de 5 ΕΡ 1 377 276/ΡΤ diferentes componentes e razões destes componentes; e (c) da espessura do revestimento. 0 agente terapeuticamente activo pode ser seleccionado a partir da classe terapêutica viz. preparações de combate ao abuso de álcool, fármacos utilizados para a doença de Alzheimer, anestésicos, agentes para acromegália, analgésicos, antiasmáticos, agentes antineoplásicos, anticoagulantes, agentes antitrombóticos, anticonvulsivos, antidiabéticos, antieméticos, agentes antiglaucomatosos, anti-histamínicos, anti-infecciosos, agentes antiparkinson, antiagregantes plaquetários, agentes antirreumáticos, antiespasmódicos, agentes anticolinérgicos, antitússicos, inibidores da anidrase carbónica, agentes cardiovasculares, inibidores da colinesterase, agentes para o tratamento de desordens do SNC, estimulantes do SNC, agentes de gestão da fibrose cística, agonistas do receptor da dopamina, agentes para a gestão da endometriose, tratamento da disfunção eréctil, agentes de fertilidade, agentes gastrointestinais, imunomoduladores, imunossupressores, estimulantes da memória, preparações para enxaqueca, relaxantes musculares, análogos de nucleósidos, agentes de gestão da osteoporose, parassimpaticomiméticos, prostaglandinas, agentes psicoterapêuticos, sedativos, hipnóticos, tranquilizantes, fármacos utilizados para doenças de pele, esteróides e hormonas. 0 termo "libertação na forma de um pulso" refere-se à libertação característica de comprimidos e cápsulas convencionais que são desprovidos de características de design que resultam na libertação lenta, prolongada, controlada ou retardada de um agente terapeuticamente activo. Por exemplo, numa concretização particular em que o tempo pré-determinado da libertação por pulso é cerca de 70 min, a "libertação de agente terapeuticamente activo na forma de um pulso" compreende a libertação de não mais do que 10% do ingrediente activo aos 45 min e pelo menos 70% do ingrediente activo às 2 horas, quando testado submetendo os comprimidos a teste de dissolução USP utilizando tampão de pH 6,8 a 3710,5°C, num aparelho USP de tipo II a 75 rpm. 6 ΕΡ 1 377 276/ΡΤ Ο agente de expansão utilizado na composição de libertação temporizada por pulso inclui um ou mais polímeros hidrofílicos expansíveis. A quantidade ou proporção relativa dos polímeros é submetida a uma variação considerável. Contudo, está presente no núcleo uma quantidade suficiente do material para proporcionar, em consequência da captação de água, um excesso da pressão de expansão da força de coesão do revestimento em redor do comprimido ou núcleo. Preferivelmente, os polímeros são empregues no estado seco ou numa forma que possua capacidade substancial de captação de água. Exemplos de polímeros hidrofílicos expansíveis que podem ser utilizados como o agente de expansão na composição de libertação temporizada por pulso da presente invenção incluem polímeros de vinilpirrolidona, como a povidona, ou polivinilpirrolidona reticulada como a crospovidona; celulose e derivados de celulose, como celulose microcristalina, metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, celuloses carboxialquílicas ou carboxialquilceluloses reticuladas e seus sais alcalinos; glicolato de amido sódico, amido e derivados de amido, resinas de permuta iónica e misturas dos mesmos. Preferivelmente, o agente de expansão utilizado compreende um agente de expansão que expande consideravelmente, mas não forma um gel forte, e pode ser seleccionado a partir do grupo compreendendo carboximetilcelulose de sódio reticulada, polivinilpirrolidona reticulada e glicolato de amido sódico. 0 sal alcalino da carboxialquilcelulose reticulada, i.e. carboximetilcelulose de sódio reticulada, também conhecida como croscarmelosa sódica ou Ac-Di-Sol, encontra-se comercialmente disponível como Nymcel® ZSX, Pharmacel® XL, Primellose® ou Solutab®. A quantidade de agente de expansão que pode ser utilizada está dependente do desejado tempo de ruptura do revestimento de libertação temporizada por pulso, natureza e quantidades de outros componentes no núcleo, assim como da composição e espessura do revestimento. Genericamente, a croscarmelosa sódica pode ser utilizada como o agente de expansão polimérico numa quantidade que varia de cerca de 0,5% a cerca de 50% por peso do núcleo, preferivelmente de cerca de 2% a cerca de 40% por peso do núcleo, mais preferivelmente de cerca de 5% a cerca de 20% por peso do núcleo. Em concretizações preferidas específicas, 7 ΕΡ 1 377 276/ΡΤ a croscarmelosa sódica é utilizada num intervalo de cerca de 6% a cerca de 10% por peso do núcleo, mais preferivelmente de cerca de 7% a cerca de 9% por peso do núcleo.
Os polímeros de vinilpirrolidona ou a polivinilpirrolidona (PVP), também referida como Povidona, são polímeros sintéticos que consistem essencialmente em grupos lineares de l-vinil-2-pirrolidinona, o grau de polimerização dos quais resulta em polímeros de diferentes pesos moleculares, variando o peso molecular entre 2500 e 3 000 000 Daltons. A PVP encontra-se comercialmente disponível como Kollidon® (BASF), Plasdone® e Peristone® (Anilina geral). A PVP é classificada em diferentes classes com base na sua viscosidade em solução aquosa. As diferentes classes de PVP disponíveis são PVP K-12, PVP K-15, PVP K-17, PVP K-25, PVP K-30, PVP K-60, PVP K-90 e PVP K-120. O valor de K referido na nomenclatura acima é calculado a partir da viscosidade da PVP em solução aquosa, relativa à da água. A Crospovidona ou cross-PVP, o homopolímero reticulado sintético da N-vinil-2-pirrolidinona, pode também utilizar-se como um polímero hidrofílico expansível.
Encontra-se comercialmente disponível como Kollidon CL e Polyplasdone XL e possui um peso molecular superior a 1 000 000 Daltons. A Crospovidona é utilizada na presente invenção numa quantidade que varia de cerca de 2% a cerca de 5% por peso do núcleo. O polímero de vinilpirrolidona preferido para utilização como um polímero hidrofílico expansível é o PVP K-30, com um peso molecular aproximado de 50 000 Daltons. Pode ser utilizado numa quantidade que varia de cerca de 0,5% a cerca de 5% por peso do núcleo, mais preferivelmente de cerca de 1% a cerca de 2% por peso do núcleo. O glicolato de amido sódico, um sal de sódio do éter carboximetílico de amido, pode também ser utilizado como o agente polimérico de expansão. Tem um peso molecular que varia entre 500 000 e 1 000 000 Daltons, e encontra-se comercialmente disponível como Explotab e Primojel. O glicolato de amido sódico pode ser utilizado na presente invenção numa quantidade que varia de cerca de 0,5% a cerca 8 ΕΡ 1 377 276/ΡΤ de 40% por peso do núcleo, preferivelmente de cerca de 2% a cerca de 40% por peso do núcleo, mais preferivelmente de cerca de 2% a cerca de 10% por peso do núcleo.
Preferivelmente, a composição de libertação temporizada por pulso da presente invenção contém um agente absorvente (wicking agent) . 0 termo agente absorvente como aqui utilizado implica uma definição mais ampla do que um agente absorvente convencional e inclui qualquer excipiente farmacêutico que proporcione influxo de água para o núcleo por qualquer mecanismo adequado, preferivelmente por acção capilar como é típico de agentes absorventes convencionais. Os materiais adequados para utilização como agentes absorventes na composição de libertação temporizada por pulso incluem, mas não se lhes limitam, dióxido de silício coloidal, caulino, dióxido de titânio, dióxido de silício pirogénico, alumina, laurilsulfato de sódio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona de baixo peso molecular, bentonite, silicato de alumínio e magnésio e semelhantes. A composição de libertação temporizada por pulso da presente invenção pode ser optimizada para obter a forma segura de ruptura sem a utilização de um agente absorvente. Contudo, verifica-se que a utilização de um agente absorvente é útil por ser facilitada a tarefa de optimização para obter a forma segura de ruptura. A celulose microcristalina (MCC) é utilizada na concretização preferida como o agente absorvente. É composta de uma cadeia de cerca de 250 moléculas de glicose na forma de um microcristal, que consiste principalmente de agregados de cristalito obtido por remoção de regiões amorfas de um material de partida de celulose pura por degradação hidrolítica com ácido mineral. A MCC possui um peso molecular médio de cerca de 36 000 Daltons e está disponível em várias classes, que diferem na densidade aparente, tamanho de partícula e conteúdo de humidade. Encontra-se comercialmente disponível como Vivapur®, Avicel®, Vivacel®, Emcocel®, Fibrocel® e Tabulose®. A Avicel® PH 102, com um tamanho de partícula médio de 100 pm, í.e. 8% ou menos das partículas são retidas num peneiro de #60 (como definido pela ASTM, American Society for Testing and Materiais) e 45% ou mais das partículas são retidas num peneiro de #200 (como definido 9 ΕΡ 1 377 276/ΡΤ pela ASTM), e com um conteúdo de humidade ^5%, é utilizada em concretizações mais preferidas da composição de libertação temporizada por pulso, numa quantidade que varia de cerca de 2% a cerca de 5% por peso do núcleo, mais preferivelmente de cerca de 2% a cerca de 3% por peso do núcleo.
Os compostos solúveis em água adequados para a indução de osmose, i.e. os agentes osmóticos ou "osmo-agentes" (osmogents) são genericamente utilizados no núcleo da composição de libertação temporizada por pulso quando o próprio fármaco não exerce pressão osmótica suficiente para absorver fuido circundante. Os agentes osmóticos que podem estar presentes no núcleo da composição de libertação temporizada por pulso incluem todos os compostos solúveis em água farmaceuticamente aceitáveis e farmacologicamente inertes referidos nas farmacopeias, como a Farmacopeia dos Estados Unidos, assim como em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, edição 20, Lippincott Williams e Wilkins, Filadélfia (2000) . São genericamente preferidos os sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos solúveis em água farmaceuticamente aceitáveis, ou os compostos orgânicos não iónicos com elevada solubilidade em água, e.g. hidratos de carbono como o açúcar ou os aminoácidos. Os exemplos de agentes utilizados para indução de osmose incluem sais inorgânicos como cloreto de magnésio ou sulfato de magnésio, cloreto de potássio, sódio ou litio ou hidrogenofosfato de potássio, sódio ou litio, di-hidrogenofosfato de potássio, sódio ou litio, sais de ácidos orgânicos como acetato de potássio ou sódio, succinato de magnésio, benzoato de sódio, citrato de sódio ou ascorbato de sódio; hidratos de carbono como manitol, sorbitol, arabinose, ribose, xilose, glucose, frutose, manose, galactose, sacarose, maltose, lactose, rafinose; aminoácidos solúveis em água como glicina, leucina, alanina ou metionina; ureia e semelhantes, e misturas dos mesmos. A quantidade de agentes osmóticos que pode ser utilizada depende do agente osmótico particular que é utilizado e pode variar de cerca de 1% a cerca de 60% por peso do núcleo.
Para além dos ingredientes acima, o núcleo da composição de libertação temporizada por pulso pode conter opcionalmente excipientes farmaceuticamente aceitáveis como ligantes, 10 ΕΡ 1 377 276/ΡΤ desintegrantes, lubrificantes e semelhantes. Exemplos de ligantes comummente utilizados incluem amido, gelatina, açucares como sacarose, glucose, dextrose, melaços e lactose; acácia, alginato de sódio, derivados de celulose como metilcelulose, etilcelulose, carboximetilcelulose e semelhantes; polímeros como polivinilpirrolidona, Veegum, polietilenoglicol, ceras e semelhantes. Exemplos de lubrificantes que podem ser utilizados na composição de libertação temporizada por pulso incluem talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de alumínio, ácido esteárico, óleos vegetais hidrogenados, dióxido de silício coloidal, polietilenoglicol, derivados de celulose como carboxialquilcelulose e seus sais alcalinos, ou misturas dos mesmos. Os lubrificantes hidrofóbicos ou insolúveis em água podem reduzir as propriedades de absorção de água do núcleo enquanto os lubrificantes hidrofílicos ou solúveis em água não o fazem e são preferidos. Um lubrificante mais preferido é o dióxido de silício coloidal. Uma mistura de dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio pode ser utilizada como o lubrificante preferido. Concretizações mais preferidas utilizam uma combinação de celulose microcristalina e dióxido de silício coloidal como os agente absorventes, com o dióxido de silício coloidal a funcionar também como um lubrificante. O dióxido de silício coloidal encontra-se comercialmente disponível como Aerosil® de Degussa-Huls, Nippon e Fischer GmbH. 0 lubrificante de dióxido de silício coloidal preferido é o Aerosil® 200, com uma área superficial externa aproximada de 200 m2/g. A sílica coloidal pode ser utilizada em quantidades no intervalo de cerca de 0,5% a cerca de 5% por peso do núcleo.
Numa concretização preferida do processo de produção da composição de libertação temporizada por pulso, o núcleo é obtido por mistura do agente terapeuticamente activo e do agente de expansão com o ligante num granulador misturador rápido e por granulação da mistura. Em concretizações mais preferidas da presente invenção, só é incluída na composição uma parte do agente de expansão total e o restante é misturado com os grânulos secos na fase de lubrificação. Os grânulos obtidos por utilização de um solvente de granulação adequado são moídos por via húmida através de um crivo e seguidamente secos num secador de leito fluidizado a 40-50°C 11 ΕΡ 1 377 276/ΡΤ até um conteúdo de humidade de 2-3%. Os grânulos secos são então moídos através de um crivo de 2mm e são misturados com um ou mais lubrificantes e o agente absorvente. Em concretizações mais preferidas, como acima descrito, a parte restante do agente de expansão é misturada nesta fase. Os grânulos lubrificados podem ser preenchidos em cápsulas duras de gelatina, ou podem ser comprimidos para obter os comprimidos ou núcleos comprimidos.
Os núcleos/cápsulas comprimidos compreendendo o agente terapeuticamente activo são cobertos com uma composição de revestimento compreendendo um ou mais polímeros formadores de filme, para proporcionar uma composição de libertação temporizada por pulso. Os polímeros formadores de filme que podem ser utilizados para formar esta composição de libertação temporizada por pulso são seleccionados a partir do grupo que consiste em polímeros insolúveis em água, polímeros dependentes do pH, uma mistura de polímeros solúveis em água e insolúveis em água e misturas dos mesmos. Exemplos de polímeros formadores de filme que podem ser utilizados incluem derivados de ésteres de celulose como metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, acetato de celulose, ftalato acetato de celulose, copolímeros do ácido metacrílico independentes do pH e ésteres do ácido metacrílico comercialmente disponíveis como Eudragit®, ou misturas dos mesmos. 0 tempo de libertação do agente terapeuticamente activo da primeira composição pode ser variado por variação dos componentes utilizados para formar o revestimento e/ou por variação da razão em que estes componentes são utilizados. Por selecção dos componentes adequados e pela sua utilização em razões adequadas, a libertação pode ser obtida aproximadamente a um tempo pré-determinado após administração oral da forma de dosagem. Uma concretização preferida da invenção utiliza a mistura de um polímero insolúvel em água e um polímero solúvel em água para formar o revestimento de libertação retardada. Em concretizações preferidas utiliza-se a etilcelulose como o polímero insolúvel em água e a hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) como o polímero solúvel em água. A mistura é utilizada numa razão em peso preferida de 0:20 a 20:0 de etilcelulose:HPMC, mais preferivelmente 6:3 a 9:3. 12 ΕΡ 1 377 276/ΡΤ
Dispersam-se os agentes de revestimento num solvente ou num sistema de solventes e a solução ou dispersão assim obtida é utilizada para revestir os núcleos que contêm o agente terapeuticamente activo para formar a composição de libertação temporizada por pulso. Podem ser utilizados vários solventes e misturas de solventes para proporcionar a solução ou dispersão do agente de revestimento. Alguns dos solventes preferidos incluem água, hidrocarbonetos de halogéneo como o tricloroetileno, cloreto de metileno (diclorometano), tetracloreto de carbono e clorofórmio; álcoois como álcool absoluto, isopropanol e metanol; ésteres de baixo peso molecular como acetato de etilo e acetato de amilo; e cetonas como acetona, 2-butanona e semelhantes. Uma concretização preferida da presente invenção utiliza a mistura de diclorometano e metanol numa razão preferida de 1:10 a 10:1 de diclorometano: metanol, mais preferivelmente numa razão de cerca de 3:1 a cerca de 6:1.
Os núcleos comprimidos que contêm o agente terapeuticamente activo são revestidos com a solução de revestimento para um ganho de peso definido, a espessura do revestimento dependendo do tempo pré-determinado de libertação do agente activo. 0 material de revestimento pode ser aplicado por qualquer procedimento, que proporcione um filme continuo de espessura essencialmente uniforme. Um método de revestimento envolve a rotação de um leito de núcleos não revestidos numa bandeja convencional de revestimento de comprimidos e a aplicação de uma solução ou dispersão do agente de revestimento num solvente adequado por derrame ou pulverização da solução sobre os núcleos em movimento. Podem também ser empregues outros procedimentos de revestimento como o revestimento em leito fuidizado, revestimento de pulverização vertical e semelhantes. Os núcleos revestidos são secos por exposição ao ar quente e seco e podem ser curados, se necessário, por secagem com ar, cozimento (baking) ou secagem forçada. Numa concretização da presente invenção, o núcleo comprimido é revestido com uma solução de etilcelulose : HPMC para um ganho de peso no intervalo de cerca de 2% a cerca de 20% por peso do núcleo comprimido. Os núcleos são revestidos numa bandeja de revestimento perfurada automatizada seguindo-se a secagem e cura dos núcleos revestidos num secador de tabuleiros durante 24 horas a 40-50°C. 13 ΕΡ 1 377 276/ΡΤ
Os exemplos seguintes não limitam o âmbito da invenção e são apresentados como ilustrações.
Exemplo 1: A composição de libertação temporizada por pulso da presente invenção foi preparada de acordo com a fórmula na Tabela 1 abaixo.
Tabela 1
Ingredientes Quantidade (mg) Percentagem (%) p/p. Cloridrato de metformina 500,0 83,33 Croscarmelosa sódica (Ac-Di-Sol) 50, 0 8,33 Amido de milho, natural (na forma de pasta de amido a 10%) 17,0 2,83 Celulose microcristalina (MCC) 13, 5 2,25 Dióxido de silício coloidal 13, 5 2,25 Estearato de magnésio 6, 0 1,0 Total 600,0 100,0 Revestimento Etilcelulose 40,7 revestidos para um ganho de peso de 9,5% por peso do núcleo Hidroxipropilmetilcelulose 16, 3 0 método de preparação do núcleo de libertação temporizada por pulso incluiu a peneiração do cloridrato de metformina e da croscarmelosa sódica através de um peneiro adequado e a sua mistura num misturador granulador rápido. A mistura de pó seco foi então granulada utilizando pasta de amido a 10%, seguindo-se a moagem húmida da massa através de um moinho Fitz. Os grânulos assim obtidos foram secos até um conteúdo de humidade de 3-4%. Os grânulos secos foram então moidos num moinho Fitz através de um crivo de l,5mm, seguindo-se a peneiração dos grânulos através de um peneiro de # 16 (como definido pela American Society for Testing and Materiais, ASTM). Estes grânulos de cloridrato de metformina foram então misturados com MCC, dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio, e a mistura lubrificada assim obtida foi comprimida numa máquina de compressão rotativa utilizando punções de forma oblonga. Os comprimidos foram então revestidos numa bandeja convencional de revestimento 14 ΕΡ 1 377 276/ΡΤ utilizando uma solução de etilcelulose e HPMC numa mistura de metanol e diclorometano.
Os comprimidos foram submetidos a estudos de dissolução utilizando tampão de pH 6,8 a 37±0,5°C, num aparelho USP de tipo II (rpm = 75). 0 perfil de libertação para a metformina encontra-se registado na Tabela 2 abaixo. 0 tempo de ruptura do revestimento de libertação temporizada por pulso no núcleo foi observado em 30 comprimidos, os quais foram submetidos a testes de dissolução. Verificou-se que todos os comprimidos abriram com segurança a cerca de 1 hora até cerca de 1,3 hora após o inicio do teste de dissolução.
Tabela 2
Tempo (mins) % de metformina libertada (±D.P.) 45 1 ± 0,5 105 91 ± 6,89 120 98 ± 4,26
Verificou-se que os comprimidos libertam a metformina na forma de um pulso após a ruptura do revestimento num tempo pré-determinado.
Os comprimidos foram testados em diferentes meios, utilizando diferentes condições de pH e aparelhos e registou-se o tempo de abertura. As observações estão registadas na Tabela 3 abaixo.
Tabela 3 N° . Meio utilizado Condições utilizadas Tempo de abertura de 6 comprimidos (horas. min) 1. pH 6, 8 Aparelho de dissolução USP Tipo I, com rpm de 100 1,08, 1,25, 1,13, 1,16, 1,02, 1,12 2 . pH 6, 8 Aparelho de dissolução USP Tipo I, com rpm de 100 1,04, 1,14, 1,18, 1,09, 1,09, 1,25 3. pH 6, 8 Aparelho de dissolução USP Tipo I, com rpm de 100 1,23, 1,05, 0,59, 1,12, 0,58, 1,25 4 . pH 6, 8 Aparelho de dissolução USP Tipo I, com rpm de 100 1,18, 1,26, 1,24, 1,01, 1,12, 1,06 5. pH 6, 8 Aparelho de dissolução USP 1,28, 1,30, 1,21, 1,17, 15 ΕΡ 1 377 276/ΡΤ N° . Meio utilizado Condições utilizadas Tempo de abertura de 6 comprimidos (horas. min) Tipo II, com rpm de 75 1,09, 1,03 6. HC1 0,IN Aparelho de dissolução USP Tipo II, com rpm de 75 1,07, 1,18, 1,21, 1,10, 1,03, 1,30 7 . pH 6, 8 Aparelho de dissolução USP Tipo II, com rpm de 50 1,02, 1,39, 1,28, 1,21, 1,03, 1,26 8 . HC1 0,IN Aparelho de dissolução USP Tipo II, com rpm de 50 1,24, 1,10, 1,05, 1,12, 1,29, 0,50
Verificou-se que para 48 dos 48 comprimidos que foram testados, o revestimento rompeu-se dentro de ± 50% do tempo pré-determinado de 70 min. Assim, o revestimento rompeu-se de uma forma segura.
Exemplo 2 A composição de libertação temporizada por pulso da presente invenção foi preparada de acordo com a fórmula na Tabela 4 abaixo.
Tabela 4
Ingredientes Quantidade (mg) Percentagem (%) p/p Cloridrato de metformina 500,0 83,33 Croscarmelosa sódica (Ac-Di-Sol) 50,0 8,33 Amido de milho, natural (na forma de pasta de amido a 10%) 17,0 2,83 Celulose microcristalina (MCC) 13,5 2,25 Dióxido de silício coloidal 13,5 2,25 Estearato de magnésio 6, 0 1,0 Total 600,0 100,0 Revestimento Etilcelulose 42,0 revestidos para um ganho de peso de 9,8% por peso do núcleo Hidroxipropilmetilcelulose 16, 8
Os comprimidos de libertação temporizada por pulso foram preparados de acordo com o método dado no Exemplo 1 acima. Os comprimidos de libertação temporizada por pulso foram submetidos a estudos de dissolução utilizando tampão de pH 6,8 a 37±0,5°C, num aparelho USP de tipo II (rpm = 75). O 16 ΕΡ 1 377 276/ΡΤ perfil de libertação para a metformina encontra-se registado na Tabela 5 abaixo.
Tabela 5
Tempo (min) % de metformina libertada 45 1 120 91 ± 5,33
Verificou-se que os comprimidos libertam a metformina na forma de um pulso após a ruptura do revestimento num tempo pré-determinado. Os comprimidos foram testados em água, utilizando diferentes condições de pH e aparelhos e o tempo de abertura encontra-se registado na Tabela 6 abaixo.
Tabela 6 N° . Meio Condições utilizadas Tempo de abertura de 6 comprimidos (horas.min) 1. pH 6, 8 Aparelho de dissolução USP Tipo I, com rpm de 100 1,15, 1,04, 1,16, 1,13, 1,21, 1,16 2 . pH 6, 8 Aparelho de dissolução USP Tipo I, com rpm de 100 1,37, 1,18, 1,20, 1,12,1,00, 1,15 3. pH 6, 8 Aparelho de dissolução USP Tipo I, com rpm de 100 1,02, 1,15, 1,07, 1,10, 1,15, 0,53 4 . HC1 0, IN Aparelho de dissolução USP Tipo II, com rpm de 75 1,11, 1,10, 0,50, 0,58, 0,59, 0,45 5. pH 6, 8 Aparelho de dissolução USP Tipo II, com rpm de 50 1,00, 1,09, 0,55, 1,09,1,09, 1,22 6. HC1 0, IN Aparelho de dissolução USP Tipo I, com rpm de 100 1,02, 1,00, 1,23, 1,23, 1,26, 1, 01
Exemplo 3 A composição de libertação temporizada por pulso da presente invenção foi submetida a estudos radiológicos para determinar o tempo de ruptura do revestimento in vivo. Utilizou-se para os estudos radiológicos a composição do Exemplo 2 com a adição de 25 mg sulfato de bário no núcleo. Os núcleos de comprimidos de metformina de libertação retardada que contêm sulfato de bário foram preparados de acordo com o método dado no Exemplo 1 tendo sido o sulfato de bário misturado com a pasta de amido para assegurar a sua distribuição uniforme no núcleo. 17 ΕΡ 1 377 276/ΡΤ
Foi efectuado um estudo a descoberto de dose única utilizando seis voluntários saudáveis do sexo masculino. Os indivíduos foram mantidos em jejum durante a noite antes da dosagem e durante 4 horas depois. Proibiu-se a água potável durante 2 horas antes da dosagem e 2 horas depois. Administrou-se um único núcleo de comprimido de metformina de libertação retardada contendo sulfato de bário a cada voluntário como o produto de teste juntamente com 240 ml de água potável. Foram proporcionadas refeições padrão 4 horas após a dosagem. Tiraram-se raios-X nos pontos de tempo seguintes após a dosagem - 30, 45, 60, 75 e 90 minutos. O resultado do seguimento radiológico nos intervalos de tempo acima mencionados é dado na Tabela 7 abaixo.
Tabela 7
Vol. N°. Posição do comprimido (minutos) 30 45 60 75 90 1 Intestino delgado proximal (intacto) Intestino delgado proximal (intacto) Obscura (intacto) Hipocôndrio esquerdo do cólon (intacto) Desapareceu completamente 2 Não observado Não observado Não observado Não observado Não observado 3 Intestino delgado (intacto) Intestino delgado (intacto) Obscura Intestino delgado (intacto) Desapareceu completamente 4 Fundo do estômago (intacto) Antro pilórico (intacto) Antro pilórico (intacto) Antro pilórico (intacto) Ansa jejunal proximal (Desintegração) 5 Ansa jejunal distai(intacto) Ansa ileal proximal (intacto) Ansa ileal (desintegração) Ansa ileal (desintegração) Desapareceu completamente 6 Antro pilórico (intacto) Antro pilórico (intacto) Flexão duodenojejunal (intacto) Duodeno distai (desintegração) Desapareceu completamente
Como observado na Tabela 7 acima, o comprimido não foi observado no voluntário n°. 2, talvez devido a insuficiente sulfato de bário no núcleo. Nos quatro dos cinco voluntários restantes, o comprimido foi completamente desintegrado em 90 minutos e no voluntário n°. 4 o comprimido começou a desintegração aos 90 minutos. Assim, para a composição de libertação temporizada por pulso após a administração oral da composição a seres humanos, o revestimento rompeu-se de uma 18 ΕΡ 1 377 276/ΡΤ forma segura aproximadamente a um tempo pré-determinado após administração oral da composição.
Exemplo 4 A composição de libertação temporizada por pulso da presente invenção foi preparada de acordo com a fórmula na Tabela 8 abaixo.
Tabela 8
Ingredientes Quantidade (mg) Percentagem (%) p/p. Intragranular Cloridrato de oxibutinina 3,3 3, 66 Celulose microcristalina (Avicel pH 101) 50, 0 55,56 Lactose mono-hidratada 18,2 20,22 Croscarmelose sódica (Ac-Di-Sol) 9,0 10, 0 Amido de milho 5, 0 5, 56 Extragranular Celulose microcristalina (Avicel pH 102) 2,0 2,22 Sílica coloidal (Aerosil 200) 2,0 2,22 Estearato de magnésio 0,5 0,56 Total 90 100,0
Os núcleos de comprimidos foram preparados como descrito no Exemplo 1. Os núcleos foram revestidos utilizando a composição de revestimento dada na Tabela 9 abaixo.
Tabela 9
Ingredientes % p/p Etilcelulose (Standard 20) 3,75 Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC 50) 1,25 Diclorometano 76 Metanol 19
Conseguiu obter-se um tempo de ruptura do revestimento de 4 horas quando os comprimidos foram revestidos para um ganho de peso de 13-14%; e conseguiu obter-se um tempo de 19 ΕΡ 1 377 276/ΡΤ ruptura do revestimento de 8 horas quando os comprimidos foram revestidos para um ganho de peso de 20%.
Exemplo 5 A composição de libertação temporizada por pulso da presente invenção foi preparada de acordo com a fórmula na Tabela 10 abaixo.
Tabela 10
Ingredientes Quantidade (mg) Percentagem (%) p/p do núcleo Intragranular Carvedilol 5, 00 7,14 Lactose 34,00 48,57 Celulose microcristalina 12,00 17,14 Amido 10, 00 14,29 Croscarmelosa sódica 1,50 2,14 Óxido vermelho de ferro 0, 5 0, 71 Polivinilpirrolidona (PVP K-30) 2,00 2,86 Extragranular Croscarmelosa sódica 2,00 2,86 Talco 2,50 3,57 Estearato de magnésio 1,00 1,43 Dióxido de silício coloidal 0,50 0,71
Os núcleos de comprimidos foram preparados como descrito no Exemplo 1. Os núcleos foram revestidos utilizando a composição de revestimento dada na Tabela 11 abaixo.
Tabela 11
Ingredientes % p/p do núcleo Etilcelulose (M7) 7,86 Hidroxipropilmetilcelulose 2910 (HPMC ES) 2,0 Citrato de trietilo 0,71 Talco 0, 43
Conseguiu obter-se um tempo de ruptura do revestimento de 4 horas quando os comprimidos foram revestidos para um ganho de peso de 11%; e conseguiu obter-se um tempo de 20 ΕΡ 1 377 276/ΡΤ ruptura do revestimento de 7 horas quando os comprimidos foram revestidos para um ganho de peso de 13%.
Exemplo comparativo 1
Este exemplo comparativo ilustra a necessidade de optimização da composição para obter, aproximadamente no tempo pré-determinado, uma forma segura de ruptura do revestimento.
Os núcleos de comprimidos foram preparados de acordo com a composição dada na Tabela 12. 0 tempo alvo de ruptura do revestimento foi de 1 hora.
Tabela 12
Ingredientes Quantidade (mg) Cloridrato de metformina 500, 0 Croscarmelosa sódica (Ac-Di-Sol) 34,5 PVP K-90F 10, 0 Estearato de magnésio 5, 5 Total 550,0
Os núcleos acima foram revestidos com uma combinação de etilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose dissolvida no sistema de solventes cloreto de metileno : metanol (4:1). Variou-se a razão de etilcelulose para hidroxipropilmetilcelulose para avaliar o seu efeito no tempo de ruptura do revestimento. Quando a razão foi 9:2 e o ganho em peso em consequência de revestimento foi 4% por peso do núcleo, o tempo de ruptura do revestimento foi cerca de 2 horas. Conseguiu diminuir-se o tempo de ruptura do revestimento por diminuição da quantidade de revestimento aplicado. Contudo, a uma razão de etilcelulose para hidroxipropilmetilcelulose de 9:2, o tempo de ruptura do revestimento foi sensível a este factor e isto poderia conduzir à alteração do tempo de ruptura do revestimento com variações na quantidade de revestimento aplicado de lote para lote. Verificou-se que, por uma pequena alteração de 4% para 3% de ganho de peso após o revestimento, o tempo de ruptura do revestimento diminuiu para 45-60 minutos. O aumento na proporção de hidroxipropil-metilcelulose diminuiu o tempo de ruptura do revestimento. Foram avaliadas as razões de etilcelulose para hidroxipropil-metilcelulose no 21 ΕΡ 1 377 276/ΡΤ intervalo de 8:3 para 7:3 e foi surpreendentemente verificado que a estas razões foi obtido o tempo de ruptura do revestimento de cerca de 1 h e que o tempo de ruptura do revestimento não foi sensível à quantidade de revestimento aplicado. Contudo, o revestimento não rompeu de uma forma segura como é evidente a partir dos resultados da avaliação do teste de dissolução para o tempo de ruptura do revestimento dados na Tabela 13 abaixo. 0 teste foi conduzido num aparelho USP de tipo II em tampão de pH 6,8 a 50 rpm.
Tabela 13 % de ganho de peso na aplicação de revestimento de EC:HPMC na razão de 7,5:3 N° . de comprimidos testado Tempo de abertura (minutos) 9% 18 60, 53, 60, > 135, 60, 58, 48, 50, >135, 50, 75, 55, 65, 64, 55, 55, 55, 48 11% 18 90, 71, 78, 80, > 150, 79, 60, 66, 73, 60, 91,70, 76, 85, não abriu, 76, 76, não abriu 14,6% 6 66, 65, 78, 180, 86, 60
Observou-se que em média o tempo de ruptura do revestimento encontra o tempo de ruptura alvo de cerca de 1 h, contudo, a segurança de ruptura foi baixa pois para alguns comprimidos a ruptura do revestimento foi indevidamente prolongada. A composição de revestimento foi então mantida fixa e a composição do núcleo foi optimizada, por exemplo, para as composições nos Exemplos 1 e 2, para conseguir a ruptura do revestimento e a libertação do fármaco de uma forma segura.
Exemplo comparativo 2 O exemplo seguinte é gerado de acordo com o exemplo 1 da Patente Europeia EP 0408496. Os comprimidos foram feitos de acordo com a fórmula na Tabela 14 abaixo. 22 ΕΡ 1 377 276/ΡΤ
Tabela 14
Ingredientes Quantidade (mg/ comprimido) Núcleo Diclofenaco sódico 50 mg Polivinilpirrolidona (reticulada) 100 mg Cloreto de sódio 50 mg Sílica aerogel (Aerosil)® 200) 7 mg Estearato de magnésio 3 mg Revestimento Acetato de celulose (que contem 32% acetilo) 31 mg Acetato de celulose (que contem 32,9% acetilo) 32,33 mg Hidroxipropilmetilcelulose 3,33 mg
Os componentes do núcleo foram misturados num misturador agitador e comprimidos numa prensa de comprimidos utilizando um punção côncavo de 8 mm. Os componentes do revestimento foram dissolvidos numa mistura de cloreto de metileno e metanol. Esta solução foi utilizada para revestir os núcleos por um método de leito fluidizado. Foram obtidos três lotes diferentes por revestimento dos núcleos para um ganho de peso de 4% e 9,8% (por peso do núcleo). Os comprimidos foram então secos durante 48 horas.
Os comprimidos obtidos por esta fórmula foram testados em 900ml de água a 37°C e o tempo de abertura é registado na Tabela 15 abaixo.
Tabela 15
Revestimento (% por peso do núcleo) Observações Tempo de abertura alvo de acordo com a Tabela 1 do exemplo de IE 902533 4% (antes da secagem) Um comprimido abriu a cerca de 45 minutos. Os comprimidos restantes não abriram até às 3 horas e 20 minutos. 65 minutos 4% (após secagem durante 48 horas a 40°C) Um comprimido abriu a cerca de 30 minutos, e outro abriu a cerca de 50 minutos. Os comprimidos restantes não abriram até às 2 horas e 15 minutos. 65 minutos 9, 8% Nenhum comprimido abriu até às 2 horas e 56 minutos. 120 minutos 23 ΕΡ 1 377 276/ΡΤ
As observações acima indicam que os comprimidos obtidos pela fórmula mencionada em IE 902533 não proporcionam a abertura dos comprimidos a um tempo pré-determinado especifico, como reivindicado na reivindicação principal da patente, de uma forma segura.
Embora a invenção tenha sido descrita com referência a concretizações especificas, isto foi feito unicamente com fins ilustrativos e não deve ser considerado como limitativo do âmbito da invenção.
Lisboa, 2011-12-12
Claims (7)
- ΕΡ 1 377 276/ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Composição de libertação temporizada por pulso compreendendo: a. composição do núcleo compreendendo um agente terapeuticamente activo, um agente de expansão seleccionado a partir do grupo que consiste em carboximetilcelulose sódica reticulada, polivinil-pirrolidona reticulada e glicolato de amido sódico e opcionalmente composto ou compostos solúveis em água para indução de osmose, e b. composição de revestimento compreendendo um ou mais polímeros formadores de filme, em que os polímeros formadores de filme no revestimento compreendem uma mistura de um polímero insolúvel em água e um polímero solúvel em água, em que a razão de polímero insolúvel em água para polímero solúvel em água varia de 6:3 para 9:3; em que o polímero insolúvel em água é etilcelulose e o polímero solúvel em água é hidroxipropil-metilcelulose; em que o agente de expansão expande consideravelmente, mas não forma um gel forte e está presente em quantidade suficiente no núcleo para proporcionar, em consequência da captação de água, um excesso da pressão de expansão da força de coesão do revestimento em redor do núcleo, tal que o núcleo expande em consequência da absorção de fluido circundante e o revestimento rompe-se para libertar num pulso o agente terapeuticamente activo de uma forma segura aproximadamente a um tempo pré-determinado, em que o tempo pré-determinado está no intervalo de 1 a 12 horas, em que a forma segura de ruptura compreende a ruptura de 36 comprimidos de um total de 36 comprimidos ao tempo pré-determinado quando testado submetendo os comprimidos a teste de dissolução USP utilizando um meio aquoso a 37±0,5°C, num aparelho USP de tipo I ou tipo II a rpm seleccionadas de um intervalo de 50 rpm a 100 rpm. ΕΡ 1 377 276/ΡΤ 2/2
- 2. Composição de libertação temporizada por pulso como reivindicado na reivindicação 1 em que, após a administração oral da composição a seres humanos, o revestimento rompe de uma forma segura a um tempo pré-determinado após a administração oral da composição.
- 3. Composição de libertação temporizada por pulso como reivindicado na reivindicação 1 em que o tempo pré-determinado está no intervalo de 1 hora a 4 horas e os 36 dos 36 comprimidos rompem dentro de ±50% do tempo pré-determinado .
- 4. Composição de libertação temporizada por pulso como reivindicado na reivindicação 1 em que o tempo pré-determinado está no intervalo de >4 horas a 12 horas e os 36 dos 36 comprimidos rompem dentro de ±25% do tempo pré-determinado .
- 5. Composição de libertação temporizada por pulso como reivindicado na reivindicação 4, em que o núcleo compreende ainda um agente absorvente.
- 6. Composição de libertação temporizada por pulso como reivindicado na reivindicação 5, em que o agente absorvente é seleccionado a partir de celulose microcristalina e dióxido de silício coloidal.
- 7. Composição de libertação temporizada por pulso como reivindicado na reivindicação 6, em que o núcleo compreende ainda amido. Lisboa, 2011-12-12
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