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PT1359939E - Composição e método para potenciar fármacos - Google Patents

Composição e método para potenciar fármacos Download PDF

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PT1359939E
PT1359939E PT01273668T PT01273668T PT1359939E PT 1359939 E PT1359939 E PT 1359939E PT 01273668 T PT01273668 T PT 01273668T PT 01273668 T PT01273668 T PT 01273668T PT 1359939 E PT1359939 E PT 1359939E
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PT
Portugal
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dose
drug
phenylephrine
composition
administration
Prior art date
Application number
PT01273668T
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English (en)
Inventor
Sergey Serdyuk
Original Assignee
Gevys Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Gevys Pharmaceuticals Ltd filed Critical Gevys Pharmaceuticals Ltd
Publication of PT1359939E publication Critical patent/PT1359939E/pt

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Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO E MÉTODO PARA POTENCIAR FÁRMACOS"
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se a composições e suas utilizações para potenciar a actividade de fármacos que afectam o Sistema Nervoso Central.
ANTECENDENTES DA INVENÇÃO
Abaixo é apresentada uma lista de referências que podem ser importantes na compreensão dos antecedentes da invenção: 1. Patente U.S. N° 5942241; 2. Mancusi L. et al., Minerva Anestesiol, 53(1-2), 19-26, 1987; 3. Huang KS et al., Ma Tsui Hsueh Tsa Chi, 31(4), 245-8, 1993; 4. Goyagi T et al., Anesth Analg, 81(3), 508-13, 1995; 5. Niemi G et al., Acta Anaesthesiol Scand, 42(8), 897-909, 1998; 6. Patente Russa N° SU 2088233 1 7. 8th Sardinian Conference on Neuroscience. Anxiety and depression neurobiology, pharmacology and clinic. Tanka Village, Villasimius, 24-28 de Maio de 1995. Behavioral Pharmacology, Vol. 6 (Supplement 1), 1995, P.152.
As referências são referidas na descrição pelos seus respectivos números.
Actualmente, são conhecidos dois métodos principais para potenciar o efeito de fármacos activos no sistema nervoso central (CNS) (sinergismo potenciado): (1) farmacocinética; e (2) farmacodinâmica. 0 método farmacocinético proporciona a potenciação ao criar uma concentração máxima do fármaco no local da resposta farmacológica principal devido à absorção melhorada, biodisponibilidade aumentada, distribuição acelerada e eliminação retardada do fármaco (Goodman & Gilman 's The Pharmacological Basis of Therapeutics 9a ed. Hardman Paperback, McGraw-Hill Book Company, 1996). Os métodos de potenciação farmacocinética conhecidos, estão associados, em regra, com o desenvolvimento de novas e melhoradas formas de dosagem e de administração do fármaco.
Em anos recentes, o método de libertação prolongada controlada de ingredientes activos a partir de micropartículas e microcápsulas (e. g., Patente U.S. N° 6022562) foi considerado o mais popular e promissor destes métodos. Cada micropartícula representa, geralmente, uma matriz de polímero não tóxico contendo um fármaco e álcoois poliatómicos osmoticamente activos (e. g., Patente U.S. N° 5431922). As micropartículas são incluídas em formas de dosagem tradicionais para administração 2 oral (comprimidos, cápsulas, suspensões, grânulos) que, muito frequentemente, contêm polímeros, tais como polivinilpirrolidona (PVP) ou óxido de polietileno (PEO) e álcoois osmoticamente activos, tais como sorbitol, xilitol e manitol. A principal desvantagem deste método é a necessidade de administração permanente de uma elevada dose do ingrediente activo. Isto pode conduzir, no caso de administração a longo termo, à potenciação, não só da sua acção terapêutica, mas também de efeitos secundários, no caso de fraca selectividade do efeito do fármaco. Além disso, a produção de formas de dosagem oral tradicionais com base em micropartícuias e microcápsulas conduz a um aumento exponencial no seu custo, que muitas vezes excede, em grande parte, o custo do ingrediente activo. Apesar das suas inúmeras vantagens, o método farmacocinético acima mencionado não alcança uma intensificação exponencial do efeito dos fármacos.
Os polímeros osmoticamente activos (PVP, PEO) e os álcoois poliatómicos (xilitol, sorbitol, manitol), incluídos na composição das formas de dosagem monolíticas tradicionais, bem como formas intencionadas para libertação controlada de ingredientes activos, desempenham uma função importante na potenciação farmacocinética de fármacos activos no CNS (e. g., Patentes U.S. N° 4952402 e 5552429). No entanto, não são componentes activos das composições mas, em vez disso, apenas proporcionam condições óptimas para as farmacocinéticas de um fármaco activo do CNS.
Uma aplicação combinada dos α-1-adrenomiméticos fenilefrina ou midodrina, bem como o adrenomimético não selectivo adrenalina, juntamente com analgésicos narcóticos e anestésicos 3 locais, demonstrou conduzir a uma potenciação farmacocinética do efeito analgésico e anestésico. No entanto, estas composições foram apenas administradas localmente para intensificar a anestesia local (1) ou, intratecalmente, para intensificar a anestesia espinal (2-5). A intensificação e prolongamento do efeito de analgésicos e anestésicos foram provocados por um aumento na sua concentração local, que é devido a uma diminuição na quantidade de analgésicos e anestésicos que entram no sangue, como resultado de um espasmo local dos vasos provocado pelos adrenomiméticos. 0 método farmacodinâmico também proporciona a potenciação por uma administração conjunta de ingredientes activos, provocando efeitos farmacológicos unidireccionais, mas afectando diferentes substratos moleculares (apresentando diferentes mecanismos) (Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, op. cit. ). São conhecidos dois tipos principais de métodos farmacodinâmicos de potenciação de fármacos activos no CNS: (1) Potenciação dos efeitos dos fármacos activos no CNS provocada pela administração conjunta de fármacos activos apenas no CNS; (2) Potenciação dos efeitos dos fármacos activos no CNS, provocada pela administração conjunta de um fármaco activo no CNS e um fármaco perifericamente activo. 0 primeiro método bem conhecido consiste na administração conjunta de dois fármacos activos no CNS que actuam, unidireccionalmente, e potenciam, mutuamente, o efeito um do 4 outro. Em casos de depressões graves, síndrome da dor, doença de Parkinson, epilepsia e psicoses, é necessária a potenciação do efeito máximo dos antidepressivos, neurolépticos, analgésicos, psicoestimuladors, agentes antiparkinsonianos e anticonvulsivos. Como regra, a potenciação é apenas possivel pela administração conjunta de fármacos activos no CNS em doses submáximas. A potenciação dos efeitos de doses submáximas de fármacos activos no CNS resulta na intensificação máxima possivel da sua actividade terapêutica. Por outro lado, a potenciação do seu efeito central tóxico é também provocado, resultando em vários efeitos secundários e complicações. (e. g. Patente U.S. N° 4788189; Winter JC et al., Pharmacol Biochem Behav, 63(3), 507-13, 1999; Sills TS et al., Behav Pharmacol, 11(2), 109-16, 2000); Fredriksson A. et al., J Neural Transm Cen Sect, 97 (3), 197-209, 1994) . O documento U.S. 3947579 revela um método para potenciar a actividade neuroléptica de fármacos, tais como derivados de butirofenona, ao administrá-los em conjunto com um aminoácido conhecido por atravessar a barreira hematoencefálica e apresentar propriedade de relaxante muscular úteis no tratamento de espasmodicidade de origem espinal.
Numa gravidade (ou fase) leve ou moderada de uma doença, é perfeitamente suficiente um efeito máximo ou mesmo submáximo provocado pelo fármaco activo do CNS. Neste caso, pode normalmente ser alcançada actividade terapêutica ao potenciar doses limite dos fármacos activos no CNS. (e. g. Pat. U.S. N° 5891842; Freedman GM, Mt Sinai J Med, 62(3), 221-5,
1995; Kaminsky R et al., Pharmacol Res, 37(5), 375-81, 1998). A potenciação do efeito de doses limite reduz, significativamente, a probabilidade do desenvolvimento de efeitos secundários e 5 complicações inerentes aos fármacos activos no CNS nas doses máximas, bem como o desenvolvimento de tolerância e dependência devido a sua administração prolongada. No entanto, mesmo este, o mais seguro de todos os métodos conhecidos de potenciação farmacodinâmica, apresenta as suas próprias desvantagens: 1) 0 efeito alcançado ao potenciar doses baixas de fármacos não excede, em regra, o efeito máximo do próprio fármaco. 2) Quando a eliminação dos ingredientes activos é desacelerada (idade da adolescência, doenças hepática ou dos rins) ou a permeabilidade da barreira hematoencefálica é aumentada, as dosagens limite dos fármacos activos no CNS podem tornar-se submáximas e, mesmo, tóxicas no seu efeito. Por isso, a sua administração combinada, mesmo em tais doses limite, torna-se impossível devido à potenciação dos seus efeitos secundários no CNS. 3) 0 risco de potenciamento não apenas terapêutico, mas também dos efeitos tóxicos dos fármacos activos no CNS, mesmo por pequenas doses de outros fármacos activos no CNS seguros. A potenciação dos efeitos de doses limite de fármacos activos no CNS pode também ser efectuada por uma administração conjunta de um fármaco activo no CNS e um fármaco osmoticamente activo perifericamente. Verificou-se que a administração oral ou intramuscular de copolímeros osmoticamente activos de N-vinil-pirrolidona com iodeto de N,N,N,N-trietilmetacriloidoxietilamónio (6), que não penetra a Barreira Hematoencefálica, potência os efeitos das doses limite 6 de agentes analgésicos, antidepressivos, antichoque e anti-hipóxicos sem quaisquer efeitos secundários e complicações. Isto deve-se à estimulação dos aferentes vago gástricos. Entre as desvantagens do método, deve ser mencionada a potenciação insuficiente dos fármacos activos no CNS quando administrados em doses limite. Embora ocorra a potenciação, esta não atinge o nível do efeito máximo do fármaco do CNS testado.
Outra desvantagem é a complexidade da síntese e o elevado custo dos polímeros compreendidos nestas composições.
Em ratos sob anestesia de uretano, a serotonina administrada perifericamente produziu reflexo cardiopulmonar. A administração de fenilefrina ou adrenalina a ratos não anestesiados potenciou 5-10 vezes o reflexo cardiopulmonar ao provocado por injecção de serotonina em ratos com período de sono curtos (7) . Isto é um efeito periférico e não do CNS, uma vez que a serotonina administrada perifericamente não consegue penetrar a barreira hematoencefálica. O documento U.S. 4631284 revela composições de acetaminofeno contendo uma quantidade substancialmente elevada de acetaminofeno e uma baixa quantidade de maleato de feniramina. Esta patente ensina um método de preparação de comprimidos utilizando tais composições. 7
SUMÁRIO DA INVENÇÃO É um objectivo da invenção proporcionar uma composição farmacêutica compreendendo um fármaco activo do CNS cuja actividade seja potenciada. É também um objectivo da invenção proporcionar um método para potenciar fármacos activos no CNS.
Numa primeiro aspecto da invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica para administração sistémica, compreendendo: (a) uma dose eficaz de um fármaco que afecta o sistema nervoso central (CNS); (b) um composto que afecta os quimiorreceptores periféricos; e (c) um estimulador de osmorreceptores.
Verificou-se, de um modo surpreendente, que a actividade de fármacos do CNS administrados sistemicamente pode ser significativamente potenciada pela co-administração de um composto que afecta os quimiorreceptores periféricos e um estimulador de osmorreceptores. Os "ingredientes activos" da invenção são o fármaco do CNS e o elemento potenciador, i. e., um composto que afecta os quimiorreceptores periféricos e um estimulador de osmorreceptores.
Na presente descrição, um fármaco activo do CNS é um fármaco que modifica a função do CNS ao afectar directamente o CNS ou uma sua porção. Tais fármacos incluem analgésicos, antidepressivos, neurolépticos, tranquilizantes, psicoestimuladors, fármacos hipnóticos, agentes antiparkinsonianos e anticonvulsivos.
Exemplos de tipos de compostos que afectam quimiorreceptores periféricos são α-1-adrenomiméticos e catecolaminas. Exemplos de α-1-adrenomiméticos são os compostos fenilefrina e midodrina. Exemplos de catecolaminas são epinefrina, norepinefrina, dopamina, serotonina e suas combinações.
Exemplos de estimuladores de osmorreceptores incluem PVP, dextrano, PEO, xilitol, manitol, sorbitol ou uma combinação de um ou mais estimuladores. 0 termo "dose eficaz" no que se refere a fármaco do CNS, refere-se a uma quantidade do fármaco que é eficaz ao proporcionar um efeito desejado no CNS. Esta quantidade pode estar dentro da gama de dosagem normal do fármaco, ou pode ser inferior à gama de dosagem normal do fármaco, devido ao(s) efeito(s) potenciadores dos componentes adicionais da composição. A composição da invenção é administrada sistemicamente ao indivíduo (doente). As técnicas de administração incluem administração parentérica sistémica (e. g., intravenosa, intramuscular, subcutânea, inalação) e entérica sistémica (e. g., oral, sublingual, rectal).
Num segundo aspecto da invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica para administração sistémica, compreendendo: a) uma dose eficaz de um fármaco que afecta o sistema nervoso central (CNS); e (b) um composto que afecta quimiorreceptores periféricos; em que a dose do fármaco na composição é inferior à dose normal do fármaco. 9
Neste aspecto da invenção, a "dose eficaz" do fármaco é inferior à gama de dosagem convencional, normal do fármaco. A dose normal de um fármaco do CNS pode ser verificada por referência a manuais farmacológicos e de fármacos convencionais, tais como Goodman & Gilman's The McGraw-Hill Book Company, 1996, the Physician's Desk Reference, the Israel Drug Index ou bulas do produto do fármaco fornecido pelo fabricante do fármaco. Esta informação é bem conhecida e disponível para o típico especialista na técnica.
Na presente invenção, o termo "composição" pode ser entendido no seu significado normal, i. e., um produto da mistura ou combinação de ingredientes activos, ou o termo pode ser entendido como significando que os ingredientes activos são administrados separadamente, mas dentro de um período de tempo que lhes permite interagir no corpo. Por exemplo, no segundo aspecto da invenção, o composto que afecta os quimiorreceptores periféricos e o fármaco activo no CNS podem ser ambos administrados parentericamente ou ambos oralmente ou, então, um deles parentericamente e o outro oralmente. No primeiro aspecto da invenção, o fármaco activo no CNS, o composto que afecta os quimiorreceptores periféricos e o estimulador de osmorreceptores podem ser todos administrados entericamente ou todos parentericamente, ou, então, um deles parentericamente e os outros dois entericamente, ou o inverso.
As composições preferidas de acordo com a invenção compreendem α-1-adrenomimético e PVP ou dextrano para administração intramuscular, e α-1-adrenomimético e xilitol, PVP ou dextrano para administração oral. 10
Num terceiro aspecto da invenção, é proporcionado um método de potenciar a actividade de um fármaco que afecta o CNS, compreendendo administrar sistemicamente, a um indivíduo, o fármaco em conjunto com uma quantidade eficaz de um composto que afecta quimiorreceptores periféricos e, opcionalmente, com uma quantidade eficaz de um estimulador de osmorreceptores.
Um "quantidade eficaz" de um composto que afecta quimiorreceptores periféricos ou de um estimulador de osmorreceptores, como utilizado no método da invenção, é uma quantidade que resulta numa diminuição significativa de uma dose minima eficaz do fármaco do CNS administrado em conjunto com estes componentes. Por exemplo, a quantidade eficaz de um componente de estimulação do quimiorreceptor periférico administrada em conjunto com um fármaco activo do CNS pode diminuir em 10-100 vezes a dose minima eficaz de um fármaco activo do CNS necessária para induzir um efeito terapêutico máximo (i. e., potência o efeito da dose limite do fármaco activo do CNS para proporcionar o efeito de uma dose máxima) . A quantidade eficaz também pode ser uma quantidade que potência a magnitude do efeito máximo do fármaco do CNS. Incluindo o estimulador de osmorreceptor na composição, resulta numa diminuição substancial adicional na dose eficaz do fármaco activo no CNS.
As gamas de concentração preferidas (em % de peso) dos ingredientes activos, numa composição de acordo com a invenção para administração parentérica sistémica, são como abaixo: para o fármaco activo do CNS: desde 0,0005% até ao limite superior da dose normal para cada fármaco; para o α-1-adrenomimético: de 0,0005% a 0,04% e, para estimuladores de osmorreceptores, desde 0,1% a 10%. As composições para administração oral compreendem, 11 de um modo preferido, cada ingrediente activo na quantidade de 0,0001% a 10% do peso total da composição. O peso restante da composição pode compreender excipientes convencionais.
Num quarto aspecto da invenção, é proporcionada a utilização de uma composição compreendendo uma dose eficaz de um fármaco que afecta o CNS em conjunto com uma quantidade eficaz de um composto que afecta quimiorreceptores periféricos e uma quantidade eficaz de um estimulador de osmorreceptores, para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença que afecta o CNS.
Num quinto aspecto da invenção, é proporcionada a utilização de uma composição compreendendo uma dose eficaz de um fármaco que afecta o CNS em conjunto com uma quantidade eficaz de um composto que afecta quimiorreceptores periféricos, em que a dose do fármaco na composição é inferior à dose normal do fármaco, para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença que afecta o CNS.
Num sexto aspecto da invenção, é proporcionado um método para preparar uma composição farmacêutica para administração sistémica de um fármaco que afecta o CNS, o referido método compreendendo adicionar a uma dose eficaz do referido fármaco, um composto que afecte quimiorreceptores periféricos; e um estimulador de osmorreceptores. 12
DESCRIÇÃO DETALHADA DE FORMAS DE REALIZAÇÃO PREFERIDAS
Materiais e Métodos A potenciação do efeito de fármacos activos no CNS foi estudada em experiências em ratos machos brancos sem raça determinada com uma massa de 180-200 g. Para estes estudos, foram utilizadas as soluções da composição da invenção, que foram preparadas utilizando água destilada imediatamente antes da administração. As soluções foram administradas oralmente (IG), através de uma sonda metálica rigida no interior da secção cardíaca do estômago numa quantidade total de 0,8 mL, ou intramuscularmente (IM) numa quantidade de 0,2 mL, 30 min antes do teste.
Para determinar o efeito de potenciação da composição no fármaco do CNS, foi determinada uma dose mínima eficaz do fármaco do CNS dentro da composição provocando um efeito máximo possível para um determinado modelo. O nível de potenciação foi estimado pela magnitude da diminuição na dose mínima eficaz do fármaco do CNS dentro da composição provocando o referido efeito do fármaco activo no CNS. O efeito analgésico dos componentes foi estimado por uma extensão do período de latência do reflexo de abanar a cauda no teste do "abanar de cauda" [Woolf C.J., Barret G.D., Mitchel D., Myers R.A. (1977) Eur. J. Pharmacol. 45(3):311-314] e do reflexo do abanar da pata posterior no teste de hiperalgesia [Coderre T.J., Melzack R. Brain Res. (1987) 404(1-2):95-106].
Para o teste do "abanar de cauda", foram seleccionados ratos hiperalgésicos (o período latente de abanar de cauda ao 13 colocar em água com uma temperatura de 51 °C foi de 3-4 seg) . Para estimar o efeito de potenciação de Dipirona ou morfina, foi determinada a dose minima eficaz destes fármacos em composições provocando uma analgesia máxima (periodo latente do reflexo acima de 30 s) .
Foi desenvolvida hiperalgesia de uma perna ao colocá-la em água quente (56 °C) durante 20-25 seg sob as condições de anestesia por éter. A hiperalgesia foi desenvolvida 30 min depois da queimadura (o periodo latente do reflexo de abanar da perna ao ser colocada em água a uma temperatura de 47 °C foi reduzido de 15-20 s para 2-4 s) . Para estimar o efeito de potenciação da Dipirona, foi determinada a dose minima eficaz de Dipirona na composição, provocando um efeito analgésico máximo (periodo latente do reflexo de abanar da perna acima de 30 s).
Foram estudados os efeitos antidepressivos pelo teste de Porsolt [Porsolt R.D., Anton G., Blavet N., Jalfre M. Eur. J. Pharmacol. (1978), 47(4):379-91]. Para cada rato em estudo, o tempo total de imobilização foi determinado durante 10 min de natação forçada num recipiente de vidro, a uma temperatura de água de 22 °C. Os animais foram subdivididos em três grupos de acordo com o seu tempo de imobilização: altamente, médio e pouco activo (tempo de imobilização abaixo de 80 seg, 100-140 seg e acima de 150 seg, respectivamente). Para um estudo repetido pelo teste de Porsolt, no segundo dia, foram seleccionados ratos pouco e altamente activos.
Foi criado um modelo de depressão por administração, a um grupo de ratos altamente activos, da neurotoxina l-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (MPTP) [Krupina N.A., Orlova I.N., Kryzhanovskii G.N. Biull. Eksp. Biol. Med. (1995) 14 120(8):160-3] 30 min antes do teste a uma dose de 15 mg/kg. Nos 30 min após a administração de MPTP, foi desenvolvida depressão MPTP, em 100% dos ratos altamente activos, uma vez que passaram para a categoria de ratos "depressivos" pouco activos (tempo de imobilização - acima de 150 seg) . Os antidepressivos (amitriftilina ou Fluoxetina) , bem como as suas composições foram administrados, a ratos altamente activos, 30 minutos antes da administração de MPTP (60 min antes de um exame repetido no teste de Porsolt) e, também, a ratos pouco activos, 30 min antes de um estudo repetido no teste de Porsolt.
Para determinar o nivel de potenciação do efeito de antidepressivos, foi determinada a sua dose minima eficaz nas composições, que provocam um efeito antidepressivo máximo (tempo de imobilização - abaixo de 80 s) em ratos pouco activos e em ratos com depressão MPTP.
Num teste de natação forçada, foi estudada a capacidade da amitriptilina e a sua composição para eliminar o efeito das doses tóxicas de MPTP. A administração isolada de doses elevadas de MPTP (30 mg/kg) provoca supressão aguda da actividade motora (acinesia), catalepsia e rigidez muscular. Os antidepressivos reduzem o comportamento de depressão provocado por uma administração isolada de doses tóxicas de MPTP. Foi estudada a depressão comportamental num teste de natação forçada de um grupo de ratos activos após a administração de uma dose tóxica de MPTP (30 mg/kg IM) . A duração da natação (duração máxima da natação - 10 min) e o tempo de imobilização forçada durante os primeiros 5 min de natação (sob a condição de que a duração da natação excede 5 min) foi estimada no teste de natação forçada, 30 min depois da administração de MPTP. Os fármacos foram administrados IM ou IG 30 min antes da administração de MPTP. 15
Para estimar a potenciação dos efeitos da amitriptilina (a sua capacidade para reduzir os efeitos tóxicos de MPTP), foi determinada a dose minima eficaz de amitriptilina na composição, que aumentou o tempo de natação até 9-10 min e reduziu o tempo de imobilização durante os primeiros 5 min de natação para 20-30 seg. A catalepsia por haloperidol é um teste para seleccionar agentes antiparkinsonianos [Campbell A., Baldessarini R.J., Cremens M.C. Neuropharmacology (1988), 27(11): 1197-9; Ossowska K. J. Neural. Transm. Park. Dis. Dement. Sect. (1994) 8(1-2):39-71]. O nivel de catalepsia foi estimado através do tempo de imobilização (em seg) de um rato colocado numa rede de malha grossa num ângulo de 45° durante uma exposição de 3 minutos [Campbell A., Baldessarini R.J., Cremens M.C. Neuropharmacology (1988) 27(11):1197-9] 30, 60, 90 e 120 minutos após a administração do haloperidol. A catalepsia máxima foi obtida em 40-60 minutos após a administração do haloperidol (o tempo de imobilização na rede foi de 140-180 seg) e durou de 2 a 6 horas dependendo da dose de haloperidol (1 ou 3 mg/kg) . Foi calculada a dose mínima eficaz do agente antiparkinsoniano, memantina, provocando um efeito anticataléptico máximo (tempo de imobilização, numa rede inclinada, inferior a 40 seg) 1 hora depois da administração de haloperidol, numa dose de 1 e 3 mg/kg.
Para estimar o efeito de potenciação da memantina, foi determinada a dose mínima eficaz na composição provocando um efeito anticataléptico máximo. 16
Foram estudados os efeitos anticonvulsivos dos fármacos e suas composições no modelo de ataques por pentetrazol [Parsons C.G., Quack G., Bresink I., Baran L., Przegalinski E., Kostowski W., Krzascik P., Hartmann S., Danysz W. Neuropharmacology (1995) 34(10): 1239-1258). Foi estimada a capacidade do fármaco anticonvulsivo, diazepam, e suas composições para impedir ataques clónico-tónicos e clónicos generalizados em 80% dos ratos, 30 minutos após a administração de pentetrazol a uma dose de 70 mg/kg IM (dose minima eficaz).
Para estimar o efeito de potenciação do diazepam, foi determinada a dose minima eficaz na composição impedindo ataques clónico-tónicos e clónicos em 80% dos ratos. O efeito antipsicótico dos neurolépticos foi estudado utilizando o modelo de toxicidade comportamental, "toxicidade MK", provocado por um bloqueador dos receptores NMDA, MK-801 (Lapin I.P., Rogawski M.A. Behav. Brain Res. (1995) 70(2):145-151) e um modelo de estereotipia fenaminica provocado por fenamina (Kuczenski R., Schmidt D., Leith N. Brain Res. (1977) , 126(1) :117-129) .
Foi calculada a dose minima eficaz do neuroléptico haloperidol necessária para impedir completamente o desenvolvimento da "toxicidade MK" (MK-801 numa dose de 0,4 mg/kg IM) e estereotipia fenaminica (fenamina numa dose de 10 mg/kg IM) em 80% dos ratos. Para estimar a potenciação do efeito antipsicótico do haloperidol, foi determinada a dose minima eficaz de haloperidol nas composições, que impede completamente o desenvolvimento da toxicidade MK e estereotipia fenaminica em ratos. 17
Foi estudada a potenciação do efeito de psicoestimuladores utilizando o modelo de estereotipia fenaminica [Kuczenski R., Schmidt D., Leith N. Brain Res. (1977), 126(1):117-29]. A fenamina numa dose de 10 mg/kg IM ou 20 mg/kg IG provoca um comportamento de estereotipia acentuado. Para estimar o efeito de potenciação da fenamina, foi determinada uma dose de fenamina na composição introduzida IM ou IG, que provoca a mesma estereotipia que a fenamina isolada numa dose de 10 mg/kg, IM ou 20 mg/kg, IG. Foi estimado o nivel de potenciação do efeito psicoestimulador da fenamina através da magnitude da diminuição de uma dose igualmente eficaz de fenamima na composição.
Exemplos
Exemplo 1: Potenciação do efeito de analgésicos a. Administração intramuscular de composições
Um analgésico não narcótico chamado Dipirona a uma dose de 20 mg/kg e o analgésico narcótico morfina a uma dose de 3 mg/kg eliminaram completamente a algesia no teste do abanar de cauda (periodo latente de reflexo do abanar da cauda aumentou desde 3 a 30 seg e mais) . No teste de hiperalgesia, a Dipirona não provocou a analgesia completa mesmo numa dose limite de 40 mg/kg (periodo latente de reflexo do abanar da perna aumentou desde 3-4 s para 12,6 s) . Os resultados da administração das composições, de acordo com a invenção são resumidos na Tabela I.
Os α-1-adrenomiméticos fenilefrina ou midodrina numa dose limite (0,008-0,01 mg/kg), que não afecta a analgesia, numa composição com Dipirona, diminui a dose minima eficaz do fármaco 18 em 100 e 132 vezes, respectivamente, provocando analgesia máxima no teste do abanar da cauda. No teste de hiperalgesia, potenciam o efeito incompleto da dose máxima de Dipirona (30 mg/kg), que conduz ao desenvolvimento de analgesia máxima neste modelo, que é mais rigoroso que o modelo do abanar da cauda (o periodo latente do reflexo do abanar da perna torna-se mais longo do que 30 seg). Um aumento na dose de α-1-adrenomimético até 0,02 mg/kg não aumenta consideravelmente o efeito da Dipirona no teste do abanar da cauda, mas diminui a dose minima eficaz de Dipirona, provocando um efeito analgésico máximo no teste de hiperalgesia 6-6,9 vezes. A inclusão de um estimulador de osmorreceptores, tais como PVP, dextrano ou PEO, na composição de Dipirona com os α-1-adrenomiméticos fenilefrina ou midodrina a uma dose que não provoca analgesia, conduz a uma diminuição de 2-3,5 vezes adicional na dose minima eficaz de Dipirona, bem como uma diminuição de 3,3-4 vezes de um dose de fenilefrina ou midodrina na composição.
As concentrações dos ingredientes activos na solução da composição da invenção potenciando o efeito de Dipirona foram como abaixo: Dipirona - desde 0,005% a 3%, α-1-adrenomiméticos - desde 0,003% a 0,02% e estimuladores de osmorreceptores - desde 0,25% de 2%. Uma diminuição nos conteúdos de α-1-adrenomiméticos e estimuladores de osmorreceptores numa composição com Dipirona, abaixo dos limites indicados, conduz a uma diminuição acentuada na actividade da composição, enquanto um aumento na sua concentração não conduz a uma intensificação considerável do efeito da composição. 19 A dose mínima eficaz de morfina no teste do abanar da cauda diminui 75 vezes, numa composição com doses limite de fenilefrina e 214 vezes numa composição com doses limite de fenilefrina e PVP. b. Administração intragástrica (oral) de composições
No teste do abanar da cauda, a Dipirona a uma dose de 20 mg/kg e morfina a uma dose de 3 mg/kg provocam uma analgesia máxima (período latente de reflexo de abanar de cauda excede 30 s) . No teste de hiperalgesia, a administração IG de Dipirona na sua dose máxima possível de 40 mg/kg provoca um efeito analgésico moderado (período latente de reflexo do abanar de cauda - 13 s) . A fenilefrina ou midodrina a uma dose limite de 0,004-0,005 mg/kg, numa composição com Dipirona, diminui a sua dose mínima eficaz, provocando analgesia máxima no teste do abanar da cauda, 133-167 vezes. No teste de hiperalgesia potenciam um efeito analgésico moderado da dose máxima de Dipirona (29 mg/kg) até uma analgesia completa (o período latente do reflexo do abanar da cauda torna-se mais longo do que 30 s) .
Um aumento posterior na dose de fenilefrina ou midodrina até 0,01 mg/kg, no teste de hiperalgesia, provoca não só uma potenciação do efeito da Dipirona, mas também diminui 9 e 7,9 vezes, respectivamente, a dose mínima eficaz de Dipirona na composição. 20 A inclusão de estimuladores de osmorreceptores, tais como PVP, dextrano, PEO, xilitol ou sorbitol nas composições de Dipirona com α-1-adrenomiméticos a uma dose que não provoca analgesia, conduz a uma diminuição adicional de 2,3-4,6 vezes na dose minima eficaz de Dipirona e também a uma diminuição de 2,5-5 vezes na dose limite de fenilefrina ou midodrina na composição.
As concentrações dos ingredientes activos na solução da composição da invenção para potenciação foram como abaixo: Dipirona - desde 0,003% a 3%, α-1-adrenomiméticos - desde 0,001% a 0,01% e estimuladores de osmorreceptores - desde 0,1% a 0,8%. Uma diminuição nos conteúdos de α-1-adrenomiméticos e estimuladores de osmorreceptores numa composição com Dipirona, abaixo dos limites indicados, conduz a uma diminuição acentuada na actividade da composição, enquanto um aumento na sua concentração não conduz a uma intensificação considerável do efeito da composição. A dose minima eficaz de morfina do teste do abanar de cauda diminui 100 vezes numa composição com doses limite de fenilefrina e 300 vezes numa composição com doses limite de fenilefrina e xilitol. 21
Tabela I. Potenciação do efeito analgésico da morfina e Dipirona Fármaco ou composição Modo de administração Teste do "abanar Teste de da cauda" hiperalgesia Dose que provoca analgesia máxima* Dose que provoca analgesia máxima ** Dipirona J]V[* * * 20+2,2 mg/kg 40 mg/kg **** Dipirona IM 5,5+0,6 mg/kg 31+3,4 mg/kg + fenilefrina IM 0,004 mg/kg 0,008 mg/kg Dipirona IM 0,20+0,023 mg/kg 5,2+0,56 mg/kg + fenilefrina IM 0,01 mg/kg 0,02 mg/kg Dipirona IM 5,1+0,55 mg/kg 29±3,2 mg/kg + midodrina IM 0,004 mg/kg 0,008 mg/kg Dipirona IM 0,15+0,018 mg/kg 4,2±0,46 mg/kg + midodrina IM 0,01 mg/kg 0,02 mg/kg Dipirona IM 0,06+0,007 mg/kg 1,6+0.19 mg/kg + fenilefrina IM 0,003 mg/kg 0,005 mg/kg + PVP IM 5 mg/kg 10 mg/kg Dipirona IM 0,05+0,006 mg/kg 1,2+0,15 mg/kg + midodrina IM 0,003 mg/kg 0,005 mg/kg + PVP IM 5 mg/kg 10 mg/kg Dipirona IM 0,06+0,007 mg/kg 1,9+0,22 mg/kg + fenilefrina IM 0,003 mg/kg 0,005 mg/kg + dextrano IM 2,5 mg/kg 5 mg/kg Dipirona IM 0,09+0,01 mg/kg 2,5+0,29 mg/kg + fenilefrina IM 0,003 mg/kg 0,005 mg/kg + PEO IM 10 mg/kg 20 mg/kg Dipirona IG 0,12+0,014 mg/kg 3,8+0,4 mg/kg + fenilefrina IG 0,005 mg/kg 0,01 mg/kg Dipirona IG 6,5+0,72 mg/kg 32,2+3,6 mg/kg + midodrina IG 0,002 mg/kg 0,004 mg/kg 22 (Continuação) Fármaco ou composição Modo de administração Teste do "abanar Teste de da cauda" hiperalgesia Dose que provoca analgesia máxima* Dose que provoca analgesia máxima ** Dipirona IG 0,12+0,014 mg/kg 3,8±0,4 mg/kg + fenilefrina IG 0,005 mg/kg 0,01 mg/kg Dipirona IG 6,5±0,72 mg/kg 32,2±3,6 mg/kg + midodrina IG 0,002 mg/kg 0,004 mg/kg Dipirona IG 0,15+0,018 mg/kg 4,1+0,45 mg/kg + midodrina IG 0,005 mg/kg 0,01 mg/kg Dipirona IG 0,05±0,0068 mg/kg 1,2+0,14 mg/kg + fenilefrina IG 0,001 mg/kg 0,002 mg/kg + PVP IG 8 mg/kg 16 mg/kg Dipirona IG 0,05±0,0055 mg/kg 1,9+0,23 mg/kg + fenilefrina IG 0,001 mg/kg 0,002 mg/kg + PEO IG 16 mg/kg 32 mg/kg Dipirona IG 0,03±0,004 mg/kg 0,8+0,09 mg/kg + fenilefrina IG 0,001 mg/kg 0,002 mg/kg + xilitol IG 4 mg/kg 8 mg/kg Dipirona IG 0,05±0,006 mg/kg 1,0+0,12 mg/kg + midodrina IG 0,001 mg/kg 0,002 mg/kg + xilitol IG 4 mg/kg 8 mg/kg Dipirona IG 0,06±0,07 mg/kg 2,5±0,20 mg/kg + fenilefrina IG 0,001 mg/kg 0,002 mg/kg + sorbitol IG 8 mg/kg 16 mg/kg Morfina IM 3,0+0,37 mg/kg Morfina IM 2,4+0,028 mg/kg + fenilefrina IM 0,004 mg/kg Morfina IM 0,04±0,0045 mg/kg + fenilefrina IM 0,01 mg/kg 23 (Continuação) Fármaco ou composição Modo de administração Teste do "abanar Teste de da cauda" hiperalgesia Dose que provoca analgesia máxima* Dose que provoca analgesia máxima ** Morfina IM 0,014+0,0017 mg/kg + fenilefrina IM 0,003 mg/kg + PVP IM 5 mg/kg Morfina IG 3±0,35 mg/kg Morfina IG 0,8+0,09 mg/kg + fenilefrina IG 0,002 mg/kg Morfina IG 0,03+0,0035 mg/kg + fenilefrina IG 0,005 mg/kg Morfina IG 0,01+0,0012 mg/kg + fenilefrina IG 0,001 mg/kg + xilitol IG 4 mg/kg *Período latente de reflexo de abanar de cauda superior a 30 seg. **Período latente de reflexo de abanar da perna superior a 30 seg. ***Daqui para a frente o volume administrado IM é de 0,2 mL. * * **Período latente de reflexo de abanar da perna de 12,6±1,4 seg. ****Daqui para a frente o volume administrado IG é de 0,8 mL. *****Peri0do latente de reflexo de abanar da perna de 13,1±1,6 seg.
Exemplo 2: Potenciação do efeito de antidepressivos a. Administração intramuscular de antidepressivos A administração IM dos antidepressivos amitriptilina provoca um efeito antidepressivo máximo no teste de Porsolt (durante 10 min de natação forçada, o tempo de imobilização é 24 inferior a 80 s) no grupo de ratos pouco activos e no grupo de ratos altamente activos com depressão MPTP (MPTP - 15 mg/kg IM) a doses de 5,0 e 7,2 mg/kg, respectivamente. Um aumento da dose de MPTP até 30 mg/kg provoca uma supressão aguda da actividade motora e depressão comportamental 15-30 min depois da administração IM. Num teste de natação forçada, a duração da natação diminui de 550-600 s para 157-160 s. A amitriptilina a uma dose de 20 mg/kg não influencia os efeitos das doses tóxicas de MPTP. A amitriptilina numa dose máxima de 30 mg/kg diminui apenas, parcialmente, o efeito tóxico de MPTP, aumentado a duração da natação até 410 s. O tempo de imobilização total após a administração de 30 mg/kg de amitriptilina com 30 mg/kg de MPTP durante os primeiros 5 min de natação foi igual a 61 s. Isto corresponde ao tempo de imobilização de ratos em actividade média e confirma um efeito antidepressivo moderado da amitriptilina na dose máxima, no caso de administração de doses tóxicas de MPTP. Os resultados de administrar composições, de acordo com a invenção, são resumidos nas Tabelas II e III. A fenilefrina ou midodrina a uma dose limite (0,002-0,003 mg/kg) numa composição com amitriptilina diminui a dose minima eficaz de amitriptilina que provoca o efeito antidepressivo máximo em ratos pouco activos e ratos com depressão MPTP (MPTP 15 mg/kg IM) 87 e 70 vezes, respectivamente. Depois da administração de uma dose tóxica de MPTP (30 mg/kg IM), a fenilefrina a uma dose limite de 0,003 mg/kg na composição com amitriptilina (30 mg/kg) potência o efeito moderado da amitriptilina na dose máxima e elimina, completamente, a depressão comportamental provocada pela dose tóxica de MPTP (tempo de natação aumenta até 565 s e o tempo de 25 imobilização é reduzido de 61 s para 28 s) . Um aumento de uma dose de fenilefrina até 0,006 mg/kg na composição com amitriptilina permite diminuir 3 vezes a dose minima eficaz de amitriptilina, que elimina totalmente o efeito da dose tóxica de MPTP. A inclusão adicional de um estimulador de osmorreceptores na composição de amitriptilina com α-1-adrenomimético permite diminuir tanto a dose minima eficaz de amitriptilina (2,5-3,3 vezes) como a dose de α-1-adrenomimético (2-3,3 vezes), que é observada em todos os modelos sob estudo.
Os conteúdos em ingrediente activo em solução das composições para potenciação foram como abaixo: amitriptilina -desde 0,002% a 3%, α-1-adrenomiméticos - desde 0,0006% a 0,006% e estimuladores de osmorreceptores - desde 0,5% a 2%. Uma diminuição nos conteúdos de α-1-adrenomiméticos e estimuladores de osmorreceptores numa composição com amitriptilina abaixo dos limites indicados conduz a uma diminuição acentuada na actividade da composição, enquanto um aumento na sua concentração não conduz a uma potenciação considerável do efeito da composição. A administração IM de Fluoxetina provoca um efeito antidepressivo máximo em ratos pouco activos e ratos com depressão MPTP a doses de 10,6 e 16,2 mg/kg, respectivamente. A dose minima eficaz de Fluoxetina no teste de Porsolt, numa composição com fenilefrina e PVP, diminuiu 46-63 vezes. 26 b. Administração intragástrica de composições A administração IG de amitriptilina provoca um efeito antidepressivo máximo no teste de Porsolt (teste de imobilização abaixo de 80 s durante 10 min de natação forçada) tanto num grupo de ratos pouco activos como num grupo de ratos altamente activos com depressão MPTP (IM 15 mg/kg de MPTP) a uma dose de 2-2,5 mg/kg, respectivamente. A amitriptilina a uma dose de 30 mg/kg IG no teste de natação forçada eliminou apenas, parcialmente, a depressão comportamental provocada por uma dose tóxica de MPTP (30 mg/kg IM) (tempo de natação aumentado de 157 s para 340 s em comparação com o grupo de referência e o tempo de imobilização durante 5 min de natação atingiu 78 s). A fenilefrina ou midodrina a uma dose limite (0,002-0,003 mg/kg) numa composição com amitriptilina diminui 25-33 vezes a dose minima eficaz de amitriptilina que provoca um efeito antidepressivo máximo em ratos pouco activos e ratos com depressão MPTP. Após a administração de uma dose tóxica de MPTP (30 mg/kg IM) , fenilefrina a uma dose limite de 0,004 mg/kg, na composição com amitriptilina (30 mg/kg) , potência o efeito incompleto de amitriptilina à dose máxima e elimina, completamente, a depressão comportamental provocada por uma dose tóxica de MPTP (tempo de natação aumenta até 560 s e o tempo de imobilização é reduzido de 78 s para 30 s) . Um aumento na dose de fenilefrina até 0,008 mg/kg, na composição com amitriptilina, permite diminuir 3 vezes a dose mínima eficaz de amitriptilina, eliminando completamente o efeito da dose tóxica de MPTP. A adição de um estimulador de osmorreceptores a uma composição de amitriptilina com α-1-adrenomimético permite diminuir, tanto a dose mínima eficaz de amitriptilina 27 (2,2-4 vezes) como a dose de α-1-adrenomimético (2-5 vezes) em todos os modelos sob estudo.
Os conteúdos em ingrediente activo em soluções das composições para potenciação foram como abaixo: amitriptilina -desde 0,001% a 3%, α-1-adrenomiméticos - desde 0,0005% a 0,008% e estimuladores de osmorreceptores - desde 0,2% a 1%. Uma diminuição nos conteúdos de α-1-adrenomiméticos e estimuladores de osmorreceptores, numa composição com amitriptilina abaixo dos limites indicados, conduz a uma diminuição acentuada na actividade da composição, enquanto um aumento na sua concentração não conduz a uma potenciação considerável do efeito da composição. A administração IG de Fluoxetina provoca um efeito antidepressivo máximo em ratos pouco activos e ratos com depressão MPTP a doses de 5,5 mg/kg e 10,7 mg/kg, respectivamente. A dose minima eficaz de Fluoxetina no teste de Porsolt, numa composição com fenilefrina e PVP, diminui 50-59 vezes. 28
Tabela II. Potenciação do efeito antidepressivo da amitriptilina e Fluoxetina no teste de Porsolt Fármaco ou composição Modo de administração Teste de Porsolt. Dose* Grupo de ratos pouco activos* * Teste de Porsolt. Dose* Grupo de ratos altamente activos*** com depressão MPTP**** Amitriptilina J jyj* k k k k 5,2+0,6 mg/kg 7,0+0,8 mg/kg Amitriptilina IM 2,1+0,24mg/kg 2,4+0,27 mg/kg + fenilefrina IM 0,001 mg/kg 0,0015 mg/kg Amitriptilina IM 0,06+0,0066 mg/kg 0,1+0,013 mg/kg + fenilefrina IM 0,002 mg/kg 0,003 mg/kg Amitriptilina IM 3,1+0,34 mg/kg 4,2+0,47 mg/kg +nudodno IM 0,001 mg/kg 0,0015 mg/kg Amitriptilina IM 0,1+0,012 mg/kg 0,12 +0,014 mg/kg + midodrina IM 0,002 mg/kg 0,003 mg/kg Amitriptilina IM 0,02+0,0023 mg/kg 0,03+0,0035 mg/kg +fenilefrina IM 0,0006 mg/kg 0,001 mg/kg + PVP IM 10 mg/kg 10 mg/kg Amitriptilina IM 0,03+0, mg/kg 0,04+0,005 mg/kg +midodrme IM 0,0006 mg/kg 0,001 mg/kg + PVP IM 10 mg/kg 10 mg/kg Amitriptilina IM 0,02+0,0023 mg/kg 0,03+0,0035 mg/kg +fenilefrina IM 0,001 mg/kg 0,0015mg/kg + dextrano IM 5mg/kg 5 mg/kg Amitriptilina IM 0,025+0,004 mg/kg 0,04+0,005 mg/kg +fenilefrina IM 0,001 mg/kg 0,0015mg/kg + PEO IM 15 mg/kg 15 mg/kg Fluoxetina IM 10,6+1,2 mg/kg 16+2,1 mg/kg Fluoxetina IM 1,4+0,17 mg/kg 1,9+0,23 mg/kg + PVP IM 20 mg/kg 20 mg/kg 29 (continuação) Fármaco ou composição Modo de administração Teste de Porsolt. Dose* Grupo de ratos pouco activos* * Teste de Porsolt. Dose* Grupo de ratos altamente activos*** com depressão MPTP**** Fluoxetina IM 0,1210,015 mg/kg 0,1710,021 mg/kg + fenilefrina IM 0,001 mg/kg 0,001 mg/kg + PVP IM 10 mg/kg 10 mg/kg Amitriptilina JG****** 2,010,24 mg/kg 2,510,5 mg/kg Amitriptilina IG 0,9210,095 mg/kg 1,110,25 mg/kg + fenilefrina IG 0,001 mg/kg 0,0015mg/kg Amitriptilina IG 0,0610,0065 mg/kg 0,1010,012 mg/kg + fenilefrina IG 0,002 mg/kg 0,003 mg/kg Amitriptilina IG 1,210,15 mg/kg 1,310,15 mg/kg + midodrina IG 0,001 mg/kg 0,00 15mg/kg Amitriptilina IG 0,0610,0067 mg/kg 0,1110,013 mg/kg + midodrina IG 0,002 mg/kg 0,003 mg/kg Amitriptilina IG 0,01610,0021 mg/kg 0,0310,0035 mg/kg + fenilefrina IG 0,0005 mg/kg 0,001 mg/kg + xilitol IG 8 mg/kg 8 mg/kg Amitriptilina IG 0,01810,0022 mg/kg 0,03510,0041 mg/kg + midodrina IG 0,0005 mg/kg 0,001 mg/kg + xilitol IG 8 mg/kg 8 mg/kg Amitriptilina IG 0,02210,0026 mg/kg 0,0410,0045 mg/kg + fenilefrina IG 0,0007 mg/kg 0,001 mg/kg + PVP IG 12 mg/kg 12 mg/kg Amitriptilina IG 0,01210,0014 mg/kg 0,01810,0023 mg/kg + fenilefrina IG 0,0005 mg/kg 0,001 mg/kg + dextrano IG 8 mg/kg 8 mg/kg 30 (continuação) Fármaco ou Modo de Teste de Porsolt. Teste de Porsolt. composição administração Dose* Dose* Grupo de Grupo de ratos ratos pouco altamente activos* * activos*** com depressão MPTP**** Amitriptilina IG 0,025+0,003 mg/kg 0,045+0,0053 mg/kg + fenilefrina IG 0,0007 mg/kg 0,0014 mg/kg + PEO IG 32 mg/kg 32 mg/kg Amitriptilina IG 0,025+0,0029 mg/kg 0,038+0,0046 mg/kg + fenilefrina IG 0,0006 mg/kg 0,0012 mg/kg + sorbitol IG 16 mg/kg 16 mg/kg Fluoxetina IG 5,5+0,7 mg/kg 10,7+1,1 mg/kg Fluoxetina IG 1,8+0,23 mg/kg 3,2+0,36 mg/kg + xilitol IG 20 mg/kg 20 mg/kg Fluoxetina IG 0,11+0,013 mg/kg 0,18+0,022 mg/kg + fenilefrina IG 0,001 mg/kg 0,001 mg/kg + xilitol IG 8 mg/kg 8 mg/kg *Dose minima eficaz de fármaco que provoca um efeito antidepressivo máximo (tempo de imobilização inferior a 80 seg). **Tempo total de imobilização superior a 140 seg durante 10 min de natação forçada no teste de Porsolt. ***Tempo total de imobilização inferior a 80 seg durante 10 min de natação forçada no teste de Porsolt. ****MPTP na dose de 15 mg/kg IM 30 min depois da sua administração prolonga o tempo de imobilização até 150 segundos e superior durante 10 min de natação forçada no teste de Porsolt. *****Daqui para a frente o volume administrado IM é de 0,2 mL. *****Daqui para a frente o volume administrado IG é de 0,8 mL. 31
Tabela III. Potenciação do efeito da amitriptilina num teste de natação forçada em ratos com depressão comportamental provocada por um efeito tóxico de MPTP Fármaco Modo de administração Dose mg/kg Duração máxima de natação forçada seg Tempo total de imobilização durante os primeiros 5 minutos de natação forçada* * seg Água destilada J]V[* * * - 160+22 - Amitriptilina IM 20 220+25 — Amitriptilina IM 30 410+46 61+6, 3 Amitriptilina IM 30 560+63 28+3,0 + fenilefrina IM 0,002 Amitriptilina IM 10 565+61 25+2,7 + fenilefrina IM 0,006 Amitriptilina IM 5 590+65 17+1,9 + fenilefrina IM 0,003 + PVP IM 20 Água destilada JG** * * 157+18 - Amitriptilina IG 30 340+37 78+8,5 Amitriptilina IG 30 565+59 30+3,4 + fenilefrina IG 0,004 Amitriptilina IG 10 558+64 28+3,2 + fenilefrina IG 0,008 Amitriptilina IG 5 585+61 20+2,3 + fenilefrina IG 0,004 fxilitol IG 40 32 _(continuação)________ *Duração da natação forçada dos ratos em seg., até submersão, 30 min depois da administração de MPTP na dose de 30 mg/kg a ratos activos. Tempo máximo registado de natação forçada, 600 seg. **0 tempo de imobilização foi registado durante os primeiros 5 minutos de natação forçada, 30 minutos depois da administração de MPTP na dose de 30 mg/kg a ratos activos. ***Daqui para a frente o volume administrado IM é de 0,2 mL. ****Daqui para a frente o volume administrado IG é de 0,8 mL.
Exemplo 3: Potenciação do efeito de agentes antiparkinsonianos a. Administração intramuscular de composições 0 agente antiparkinsoniano, memantina, a uma dose de 7,5 mg/kg elimina completamente a catalepsia provocada por haloperidol a uma dose de 1 mg/kg (tempo de imobilização de um rato numa rede inclinada está abaixo de 40 s). No entanto, mesmo a uma dose de 15 mg/kg, a memantina elimina a catalepsia provocada pelo haloperidol a uma dose de 3 mg/kg apenas parcialmente (tempo de imobilização - 60-70 s). Os resultados da administração de composições de acordo com a invenção são resumidos na Tabela IV. A fenilefrina ou midodrina a uma dose limite (0,02 mg/kg), numa composição com memantina, diminui a sua dose mínima eficaz, provocando um efeito máximo (eliminação total da catalepsia provocada pelo haloperidol a uma dose de 1 mg/kg) de 18,8 e 17,9 vezes, respectivamente. Também potenciam um efeito incompleto da memantina na dose máxima (15 mg/kg) até uma eliminação completa provocada pelo haloperidol a uma dose de 33 3 mg/kg. Outros aumentos de uma dose de fenilefrina ou midodrina até 0,04 mg/kg, que também não provoca um efeito independente, não apenas potência o efeito da memantina, como também diminui a sua dose máxima eficaz 4,5-4,8 vezes, eliminando a catalepsia provocada pelo haloperidol a uma dose de 3 mg/kg. A inclusão de estimuladores de osmorreceptores - PVP, dextrano ou PEO - na composição com memantina e α-1-adrenomiméticos provoca uma diminuição adicional na dose minima eficaz de memantina para ambos os modelos de catalepsia, 2,1-2,7 vezes e a uma dose de α-1-adrenomimético numa terceira composição, 3-4 vezes.
Os conteúdos em ingrediente activo em soluções das composições para potenciação foram como abaixo: memantina - desde 0,015% a 1,5%, α-1-adrenomiméticos - desde 0,005% a 0,04% e estimuladores de osmorreceptores - desde 1% a 4%. Uma diminuição nos conteúdos de α-1-adrenomiméticos e estimuladores de osmorreceptores, numa composição com memantina abaixo dos limites indicados, conduz a uma diminuição acentuada na actividade da composição, enquanto um aumento na sua concentração não conduz a uma potenciação considerável do efeito da composição. b. Administração intragástrica de composições A memantina a uma dose de 11,5 mg/kg elimina completamente a catalepsia provocada por haloperidol a uma dose de 1 mg/kg (tempo de imobilização de um rato numa rede inclinada é inferior a 40 s). No entanto, a uma dose de 16 mg/kg, a memantina elimina 34 a catalepsia provocada por haloperidol a uma dose de 3 mg/kg apenas parcialmente (tempo de imobilização - 60-70 s). A fenilefrina ou midodrina a uma dose limite (0,02 mg/kg), numa composição com memantina, diminui em 10-11 vezes a sua dose minima eficaz provocando um efeito máximo (eliminação total da catalepsia provocada pelo haloperidol a uma dose de 1 mg/kg). Também potenciam o efeito incompleto da memantina na dose máxima (16 mg/kg) até uma eliminação completa da catalepsia provocada pelo haloperidol a uma dose de 3 mg/kg.
Outro aumento de uma dose limite de fenilefrina ou midodrina até 0,04 mg/kg provoca a potenciação do efeito da memantina e uma diminuição de 3,7-4 vezes da sua dose minima eficaz, eliminado a catalepsia provocada pelo haloperidol a uma dose de 3 mg/kg. A inclusão de estimuladores de osmorreceptores - PVP, dextrano ou PEO, xilitol ou sorbitol - na composição com memantina e α-1-adrenomiméticos provoca uma diminuição adicional da dose minima eficaz de memantina em ambos os modelos de catalepsia 2,1-4 vezes e dose de α-1-adrenomimético 4 vezes.
Os conteúdos em ingrediente activo em soluções das composições para potenciação foram como abaixo: memantina - desde 0,02% a 1,6%, α-1-adrenomiméticos - desde 0,005% a 0,04% e estimuladores de osmorreceptores - desde 1% a 10%. Uma diminuição nos conteúdos de α-1-adrenomiméticos e estimuladores de osmorreceptores, numa composição com memantina abaixo dos limites indicados, conduz a uma diminuição acentuada na actividade da composição, enquanto um aumento na sua 35 concentração não conduz a uma potenciação considerável do efeito da composição.
Tabela IV. Potenciação do efeito de fármacos antiparkinsonianos Fármaco Modo de administração Dose mínima eficaz de fármaco* que elimina a catalepsia provocada por: a) haloperidol a uma dose de 1 mg/kg** b) haloperidol a uma dose de 3 mg/kg** Memantina j]V[ * * * 7,5±0,7 mg/kg 15,0 mg/kg **** Memantina IM 5,710,6 mg/kg 13,511,5mg/kg + fenilefrina IM 0,01 mg/kg 0,02 mg/kg Memantina IM 0,410,045 mg/kg 3,110,04 mg/kg + fenilefrina IM 0,02 mg/kg 0,04 mg/kg Memantina IM 6,210,7 mg/kg 13,811,5 mg/kg + midodrina IM 0,01 mg/kg 0,02 mg/kg Memantina IM 0,4210,05 mg/kg 3,310,37 mg/kg + midodrina IM 0,02 mg/kg 0,04 mg/kg Memantina IM 0,1510,02 mg/kg 1,310,17 mg/kg + fenilefrina IM 0,005 mg/kg 0,01 mg/kg + PVP IM 10 mg/kg 20 mg/kg Memantina IM 0,1710,021 mg/kg 1,410,17 mg/kg + midodrina IM 0,005 mg/kg 0,01 mg/kg + PVP IM 10 mg/kg 10 mg/kg Memantina IM 0,1810,022 mg/kg 1,410,16 mg/kg + fenilefrina IM 0,005 mg/kg 0,01 mg/kg + dextrano IM 10 mg/kg 20 mg/kg 36 (continuação) Fármaco Modo de administração Dose minima eficaz de fármaco* que elimina a catalepsia provocada por: a) haloperidol a uma dose de 1 mg/kg** b) haloperidol a uma dose de 3 mg/kg** Memantina IM 0,19±0,023 mg/kg 1,5+0,18 mg/kg + fenilefrina IM 0,005 mg/kg 0,015 mg/kg + PEO IM 20 mg/kg 40 mg/kg Memantina JQ ***** 11,5+1,2 mg/kg 16,0 mg/kg **** Memantina IG 8,5+0,9 mg/kg 15,0+1,7 mg/kg + fenilefrina IG 0,01 mg/kg 0,02 mg/kg Memantina IG 1,0+0,12 mg/kg 4,0 + 0,04 6mg/kg + fenilefrina IG 0,02 mg/kg 0,04 mg/kg Memantina IG 8,8+0,9 mg/kg 15,2+1,8 mg/kg + midodrina IG 0,01 mg/kg 0,02 mg/kg Memantina IG 1,1+0,13 mg/kg 4,3+0,05 mg/kg + midodrina IG 0,02 mg/kg 0,04 mg/kg Memantina IG 0,24±0,047 mg/kg 1,5+0,18 mg/kg + fenilefrina IG 0,005 mg/kg 0,01 mg/kg + xilitol IG 80 mg/kg 120 mg/kg Memantina IG 0,26±0,03 mg/kg 1,6+0,19 mg/kg + midodrina IG 0,005 mg/kg 0,0 1 mg/kg + xilitol IG 80 mg/kg 120 mg/kg Memantina IG 0,28±0,034 mg/kg 1,8+0,22 mg/kg + fenilefrina IG 0,005 mg/kg 0,01 mg/kg + PVP IG 40 mg/kg 80 mg/kg Memantina IG 0,2±0,024 mg/kg 1,3+0,15 mg/kg + fenilefrina IG 0,005 mg/kg 0,01 mg/kg + dextrano IG 40 mg/kg 80 mg/kg Memantina IG 0,35±0,044 mg/kg 2,0 + 0,24 mg/kg + fenilefrina IG 0,005 mg/kg 0,01 mg/kg + PEO IG 200 mg/kg 400 mg/kg 37 (continuação) Fármaco Modo de administração Dose mínima eficaz de fármaco* que elimina a catalepsia provocada por: a) haloperidol a uma dose de 1 mg/kg** b) haloperidol a uma dose de 3 mg/kg** Memantina IG 0,3210,036 mg/kg 1,910,23 mg/kg + fenilefrina IG 0,005 mg/kg 0,01 mg/kg fsorbitol IG 160 mg/kg 320 mg/kg *Dose do fármaco correspondendo ao tempo de imobilização de um rato numa rede inclinada (num ângulo de 45°) inferior a 40 segundos. **Haloperidol nas doses de 1 mg/kg e 3 mg/kg IM provoca, depois de 60 minutos, a imobilização de ratos numa rede inclinada durante 140-180 segundos, ao longo de 3 minutos de exposição. ***Daqui para a frente o volume administrado IM é de 0,2 mL. ****0 tempo de imobilização de ratos numa rede inclinada atinge os 60-70 segundos. ***** Daqui para a frente o volume administrado IG é de 0,8 mL.
Exemplo 4: Potenciação do efeito de agentes anticonvulsivos a. Administração intramuscular de composições O diazepam a uma dose de 6,7 mg/kg elimina completamente os ataques generalizados (clónico-tónico) provocados por pentilenotetrazole a uma dose de 70 mg/kg em 80% dos ratos. O diazepam a uma dose tolerável máxima de 10 mg/kg elimina ataques clónicos precedendo ataques generalizados provocados por pentilenotetrazole a uma dose de 70 mg/kg apenas em 20% dos ratos. Os resultados da administração das composições de acordo com a invenção são resumidos na Tabela IV. 38 A fenilefrina ou midodrina a uma dose limite (0,012 mg/kg) , numa composição com diazepam, diminui a sua dose minima eficaz provocando um efeito anticonvulsivo máximo (eliminação dos ataques clónico-tónicos provocados por pentilenotetrazole a uma dose de 70 mg/kg em 80% dos ratos) 74 e 85 vezes, respectivamente. Também potência um efeito anticonvulsivo moderado (apenas em 20% dos ratos) do diazepam na dose máxima (10 mg/kg) em relação aos ataques clónicos por pentilenotetrazole (garante uma protecção completa contra ataques clónicos em 80% dos ratos).
Outro aumento de uma dose limite de fenilefrina ou midodrina até 0,024 mg/kg, que também não provoca um efeito independente, não só potência o efeito do dizepam, mas também diminui em 5,5-6,3 vezes a sua dose mínima eficaz, eliminado dos ataques clónicos em 80% dos ratos. A inclusão de estimuladores de osmoreceptores - PVP, dextrano ou PEO - na composição com diazepam e α-1-adrenomiméticos provoca uma diminuição adicional na dose mínima eficaz de diazepam, para ambos os tipos de ataques, em 2,3-4,5 vezes e uma dose de α-1-adrenomimético, numa terceira composição, em 2-2,4 vezes.
Os conteúdos em ingrediente activo em soluções das composições para potenciação foram como abaixo: diazepam - desde 0,002% a 1%, α-1-adrenomiméticos - desde 0,005% a 0,024% e estimuladores de osmorreceptores - desde 1% a 10%. Uma diminuição nos conteúdos de α-1-adrenomiméticos e estimuladores de osmorreceptores, numa composição com diazepam abaixo dos limites indicados, conduz a uma diminuição acentuada na actividade da composição, enquanto um aumento na sua 39 concentração não conduz a uma potenciação considerável do efeito da composição. b. Administração intragástrica de composições 0 diazepam a uma dose de 2,5 mg/kg elimina completamente os ataques clónico-tónicos provocados por pentilenotetrazole a uma dose de 70 mg/kg em 80% dos ratos. O diazepam na dose máxima de 10 mg/kg elimina os ataques clónicos que precedem os ataques generalizados, provocados por pentilenotetrazole a uma dose de 70 mg/kg, apenas em 20% dos ratos. A fenilefrina ou midodrina a uma dose limite de 0,012 mg/kg, numa composição com diazepam, diminui em 42 e 50 vezes, respectivamente, a sua dose minima eficaz provocando um efeito máximo no que se refere aos ataques clónico-tónicos. Também intensificam o efeito anticonvulsivo do diazepam na dose máxima (10 mg/kg) no que se refere a ataques clónicos induzidos por pentilenotetrazole (o número de ratos sem ataques clónicos aumentou desde 20% para 80%).
Outro aumento a uma dose limite de fenilefrina ou midodrina até 0,024 mg/kg provoca a potenciação do efeito do diazepam e uma diminuição de 5,0-5,9 vezes da sua dose minima eficaz, eliminando os ataques clónicos em 80% dos ratos. A inclusão de estimuladores de osmorreceptores - PVP, dextrano, PEO, xilitol ou sorbitol - na composição com diazepam e α-1-adrenomiméticos provoca uma diminuição adicional da dose minima eficaz de diazepam em ambos os tipos de ataques, de 40 2,3-4,6 vezes e uma diminuição numa dose de α-1-adrenomimético de 2,1-3 vezes.
Os conteúdos em ingrediente activo em soluções das composições para potenciação foram como abaixo: diazepam - desde 0,0013% a 1%, oí-l-adrenomiméticos - desde 0,004% a 0,024% e estimuladores de osmorreceptores - desde 0,5% a 5%. Uma diminuição nos conteúdos de α-1-adrenomiméticos e estimuladores de osmorreceptores, numa composição com diazepam abaixo dos limites indicados, conduz a uma diminuição acentuada na actividade da composição, enquanto um aumento na sua concentração não conduz a uma potenciação considerável do efeito da composição.
Tabela V. Potenciação do efeito anticonvulsivo do diazepam Fármaco Modo de administração Dose minima eficaz ataques provocados pentilenotetrazole pentilenotetrazole * que elimina os pelo (dose de de 70 mg/kg IM) ataques clónico-tónicos ataques clónicos Diazepam IM* * 6,710,7 mg/kg 10mg/kg*** Diazepam IM 1,210,14 mg/kg 8,810,9 mg/kg + fenilefrina IM 0,006 mg/kg 0,012 mg/kg Diazepam IM 0,0910,011 mg/kg 1,810,23 mg/kg + fenilefrina IM 0,012 mg/kg 0,024 mg/kg Diazepam IM 0,7810,084 mg/kg 8,610,95 mg/kg + midodrina IM 0,006 mg/kg 0,012 mg/kg 41 (continuação) Fármaco Modo de administração Dose mínima eficaz* que elimina os ataques provocados pelo pentilenotetrazole (dose de pentilenotetrazole de 70 mg/kg IM) ataques clónico-tónicos ataques clónicos Diazepam IM 0,08+0,009 mg/kg 1,6 + 0,20 mg/kg + midodrina IM 0,012 mg/kg 0,024 mg/kg Diazepam IM 0,03+0,0033 mg/kg 0,5+0,06 mg/kg + fenilefrina IM 0,005 mg/kg 0,01 mg/kg + PVP IM 10 mg/kg 20 mg/kg Diazepam IM 0,02±0,0024 mg/kg 0,41±0,05 mg/kg + midodrina IM 0,005 mg/kg 0,01 mg/kg + PVP IM 10 mg/kg 20 mg/kg Diazepam IM 0,02±0,0026 mg/kg 0,43±0,055 mg/kg + fenilefrina IM 0,005 mg/kg 0,01 mg/kg + dextrano IM 10 mg/kg 20 mg/kg Diazepam IM 0,04+0,045 mg/kg 0,70+0,078 mg/kg + fenilefrina IM 0,005 mg/kg 0,01 mg/kg + PEO IM 50 mg/kg 100 mg/kg Diazepam J Q -k -k -k -k 2,5±0,3 mg/kg 10 mg/kg *** Diazepam IG 0,82+0,089 mg/kg 8,6±0,9 mg/kg + fenilefrina IG 0,006 mg/kg 0,012 mg/kg Diazepam IG 0,06t0,007 mg/kg 2,0+0,22 mg/kg + fenilefrina IG 0,012 mg/kg 0,024 mg/kg Diazepam IG 0,55+0,062 mg/kg 8,5+0,88 mg/kg + midodrina IG 0,006 mg/kg 0,012 mg/kg Diazepam IG 0,05+0,006 mg/kg 1,7+0,21 mg/kg + midodrina IG 0,012 mg/kg 0,024 mg/kg Diazepam IG 0,02+0,0024 mg/kg 0,65+0,07 mg/kg + fenilefrina IG 0,004 mg/kg 0,01 mg/kg + xilitol IG 80 mg/kg 120 mg/kg 42 (continuação) Fármaco Modo de administração Dose mínima eficaz* que elimina os ataques provocados pelo pentilenotetrazole (dose de pentilenotetrazole de 70 mg/kg IM) ataques clónico-tónicos ataques clónicos Diazepam IG 0,015+0,0017 mg/kg 0,6210,07 mg/kg + midodrina IG 0,004 mg/kg 0,01 mg/kg + xilitol IG 80 mg/kg 120 mg/kg Diazepam IG 0,02210,0025 mg/kg 0,7210,082 mg/kg + fenilefrina IG 0,004 mg/kg 0,01 mg/kg + PVP IG 40 mg/kg 80 mg/kg Diazepam IG 0,01310,0016 mg/kg 0,610,07 mg/kg + fenilefrina IG 0,004 mg/kg 0,01 mg/kg + dextrano IG 20 mg/kg 40 mg/kg Diazepam IG 0,02610,003 mg/kg 0,8210,1 mg/kg + fenilefrina IG 0,004 mg/kg 0,01 mg/kg + PEO IG 120 mg/kg 200 mg/kg Diazepam IG 0,02410,028 mg/kg 0,8010,094 mg/kg + fenilefrina IG 0,004 mg/kg 0,01 mg/kg + sorbitol IG 120 mg/kg 200 mg/kg *Dose mínima de diazepam prevenindo os ataques por pentilenotetrazole em 80% dos ratos. **Daqui para a frente o volume da solução administrado IM é de 0,2 mL. ***Impede ataque clónicos por pentilenotetrazole em 20% dos ratos. **** Daqui para a frente o volume da solução administrado IG é de 0,8 mL. 43
Exemplo 5. Potenciação do efeito de neurolépticos a. Administração intramuscular de composições 0 neuroléptico haloperidol a uma dose de 0,15 mg/kg previne completamente o desenvolvimento de estereotipia fenaminica em 80% dos ratos. A uma dose de 1 mg/kg, o haloperidol elimina, apenas parcialmente, a toxicidade comportamental provocada por MK-801 (elimina completamente a ataxia em 80% dos ratos, mas reduz, não significativamente, a estereotipia e hiperactividade). Os resultados da administração das composições, de acordo com a invenção, são resumidos na Tabela VI. A fenilefrina a uma dose limite (0,02 mg/kg), numa composição com haloperidol, diminui em 10 vezes, respectivamente, a sua dose minima eficaz, provocando um efeito antipsicótico máximo (eliminação de estereotipia por fenamina em 80% dos ratos). Também potenciam um efeito antipsicótico incompleto de haloperidol na dose máxima (1 mg/kg) no teste de toxicidade MK (elimina completamente não só a ataxia, mas também a hiperactividade e estereotipia em 80% dos ratos).
Outro aumento numa dose de fenilefrina até 0,04 mg/kg, que também não provoca um efeito independente, não só potência o efeito do haloperidol, mas também diminui em 4,4 vezes a sua dose minima eficaz, eliminado a toxicidade MK. A inclusão de um estimulador de osmorreceptores - PVP na composição com haloperidol e fenilefrina provoca uma diminuição adicional na dose minima eficaz de haloperidol em ambos os 44 testes de 3,0-3,1 vezes e uma dose de α-1-adrenomimético, numa terceira composição, de 4 vezes.
Os conteúdos em ingrediente activo em soluções das composições para potenciação foram como abaixo: haloperidol -desde 0,0005% a 0,1%, α-1-adrenomiméticos - desde 0,005% a 0,04% e estimuladores de osmorreceptores - desde 1% a 2%. Uma diminuição nos conteúdos de fenilefrina e PVP, numa composição com haloperidol abaixo dos limites indicados, conduz a uma diminuição acentuada na actividade da composição, enquanto um aumento na sua concentração não conduz a uma potenciação considerável do efeito da composição. a. Administração intragástrica de composições O neuroléptico haloperidol a uma dose de 0,18 mg/kg previne completamente o desenvolvimento de estereotipia fenaminica em 80% dos ratos. A uma dose de 1 mg/kg, o haloperidol elimina a toxicidade comportamental provocada por MK-801 (apenas elimina completamente a ataxia. A fenilefrina a uma dose limite de 0,02 mg/kg, numa composição com haloperidol, diminui em 13 vezes a sua dose minima eficaz, provocando um efeito antipsicótico máximo (eliminação de estereotipia por fenamina em 80% dos ratos) . Também potenciam um efeito antipsicótico parcial de haloperidol na dose máxima (1 mg/kg) no teste de toxicidade MK (elimina completamente não só a ataxia, mas também a hiperactividade e estereotipia em 80% dos ratos). 45
Outro aumento numa dose limite de fenilefrina até 0,04 mg/kg, provoca a potenciação do efeito do haloperidol e uma diminuição de 3,8 vezes da sua dose minima eficaz, eliminado a toxicidade MK. A inclusão de um estimulador de osmorreceptores, PVP, na composição com haloperidol e fenilefrina, provoca uma diminuição adicional da dose minima eficaz de haloperidol em ambos os testes de 3,2-3,3 vezes e uma diminuição a uma dose de fenilefrina de 4 vezes.
Os conteúdos em ingrediente activo em soluções das composições para potenciação foram como abaixo: haloperidol desde 0,0005% a 0,1%, α-1-adrenomiméticos - desde 0,005% a 0,04% e estimuladores de osmorreceptores - desde 1% a 2%. Uma diminuição nos conteúdos de fenilefrina e PVP, numa composição com haloperidol abaixo dos limites indicados, conduz a uma diminuição acentuada na actividade da composição, enquanto um aumento na sua concentração não conduz a uma potenciação considerável do efeito da composição. 46
Tabela 6.
Potenciação do efeito antipsicótico do haloperidol Fármaco Modo de administração Dose mínima do fármaco que previne o desenvolvimento de estereotipia fenaminica* em 80% dos ratos. Dose mínima do fármaco que previne o desenvolvimento de toxicidade MK** em 80% dos ratos. Haloperidol J]V[* * * 0,1510,017 mg/kg 1 mg/kg **** Haloperidol IM 0,0910,01 mg/kg 0,8910,093 mg/kg + fenilefrina IM 0,01 mg/kg 0,02mg/kg Haloperidol IM 0,01510,0017mg/kg 0,2210,026 mg/kg + fenilefrina IM 0,02 mg/kg 0,04 mg/kg Haloperidol IM 0,00510,0006 mg/kg 0,0710,0076 mg/kg + fenilefrina IM 0,005 mg/kg 0,01 mg/kg + PVP IM 10 mg/kg 20 mg/kg Haloperidol JQ* * * * * 0,1810,022 mg/kg 1 mg/kg **** Haloperidol IG 0,1410,016 mg/kg 0,8810,095 mg/kg + fenilefrina IG 0,01 mg/kg 0,02 mg/kg Haloperidol IG 0,01610,002 mg/kg 0,2610,029 mg/kg + fenilefrina IG 0,02mg/kg 0,04mg/kg Haloperidol IG 0,00510,00056 mg/kg 0,0810,01 mg/kg + fenilefrina IG 0,005 mg/kg 0,01 mg/kg + PVP IG 40 mg/kg 80 mg/kg *A fenamina na comportamental dose de 10 mg/kg IM provoca uma estereotipia depois de 30-60 minutos. **MK-801 (disocilpina) na dose de 0,4 mg/kg IM provoca uma forte hiperactividade , estereotipia e ataxia depois de 20-30 minutos. ***Daqui para 0,2 mL. a frente o volume da solução administrado IM é de 47 (continuação) ****Na dose de 1 mg/kg (IM e IG) , o haloperidol elimina a ataxia em 80% dos ratos. ***** Daqui para a frente o volume da solução administrado IG é de 0,8 mL.
Exemplo 6. Potenciação do efeito de psicoestimuladores 0 psicoestimulador fenamina a uma dose de 10 mg/kg IM e
20 mg/kg IG provoca uma estereotipia comportamental acentuada. A administração IM ou IG de fenamina, na composição com uma dose limite (0,02 mg/kg) de fenilefrina permite diminuir, em 4-5,3 vezes, a dose minima eficaz de fenamina, provocando uma estereotipia expressa ao máximo. Os resultados da administração das composições, de acordo com a invenção, são resumidos na Tabela VII. A inclusão adicional de um estimulador de osmorreceptores (IM, IG) , PVP, na composição de fenamina com fenilefrina a uma dose, que não potenciam, independentemente, o efeito da fenamina, diminui em 2,3-2,4 vezes a dose minima eficaz de fenamima e, ao mesmo tempo, diminuem em 3,3-4 vezes a dose de fenilefrina na composição.
Uma diminuição a uma dose de fenilefrina abaixo de 0,002 mg/kg e PVP abaixo de 20 mg/kg diminui, drasticamente, a actividade das composições com fenamina. Um aumento a uma dose de fenilefrina acima de 0,02 mg/kg e PVP acima de 80 mg/kg não aumenta consideravelmente a actividade das composições com fenamina, mas aumenta o risco de complicações. 48
Tabela VII. Potenciação de estereotipia fenamínica em ratos Fármacos Modo de administração Dose mínima de fenamina que provoca estereotipia comportamental* Fenamina + água destilada IM 10,0+1,1 mg/kg Fenamina + PVP 20 mg/kg IM 8,5±0,9 mg/kg Fenamina + fenilefrina 0,01 mg/kg IM 9,2±0,97 mg/kg Fenamina + fenilefrina 0,02 mg/kg IM 2,5±0,29 mg/kg Fenamina + fenilefrina 0,005 mg/kg + PVP 10 mg/kg IM 1,1+0,13 mg/kg Fenamina + água destilada IG 20,2+2,3 mg/kg Fenamina + PVP 80 mg/kg IG 17,8+1,9 mg/kg Fenamina + fenilefrina 0,01 mg/kg IG 16,9+1,8 mg/kg Fenamina + fenilefrina 0,02 mg/kg IG 3,8±0,44 mg/kg Fenamina + fenilefrina 0,005 mg/kg + PVP 40 mg/kg IG 1,6+0,14 mg/kg *estereotipia comportamental provocado por fenamina na dose de 10 mg/kg IM. **Daqui para a frente o volume da solução administrado IM é de 0,2 mL. ***Daqui para a frente o volume da solução administrado IG é de 0,8 mL. 49
Exemplo 7. Potenciação do fármaco do CNS por catecolaminas
Pode-se concluir a partir da Tabela VIII, abaixo, que as catecolaminas (e. g., epinefrina, dopamina, serotonina) potenciam a acção anticonvulsiva das doses limite de diazepam, quando administradas i.m. numa composição dupla com diazepam ou composição tripla com diazepam e PVP.
Tabela VIII. Potenciação do efeito anticonvulsivo do diazepam por catecolaminas Fármaco Modo de Administração Dose mínima eficaz* que elimina ataques clonico-tónicos causados pela pentilenotetrazole (dose de pentilenotetrazole 70 mg/kg IM) Diazepam IM* * 6,7+0,7 mg/kg Diazepam IM 1,510,18 mg/kg + epinefrina IM 0,01 mg/kg Diazepam IM 0,2510,3 mg/kg + epinefrina IM 0,02 mg/kg Diazepam IM 0,0910,01 mg/kg + epinefrina IM 0,7 mg/kg + PVP IM 10 mg/kg Diazepam IM 1,310,15 mg/kg + dopamina IM 0,01 mg/kg Diazepam IM 0,1210,014 mg/kg + dopamina IM 0,02 mg/kg Diazepam IM 0,0410,0046 mg/kg + dopamine IM 0,01 mg/kg + PVP IM 10 mg/kg Diazepam IM 1,410,16 mg/kg + serotonina IM 0,006 mg/kg 50 (continuação) Fármaco Modo de Administração Dose minima eficaz* que elimina ataques clonico-tónicos causados pela pentilenotetrazole (dose de pentilenotetrazole 70 mg/kg IM) Diazepam IM 0,17+0,02 mg/kg + serotonina IM 0,012 mg/kg Diazepam IM 0,0610,007 mg/kg + serotonina IM 0,005 mg/kg + PVP IM 10 mg/kg * Dose mínima de diazepam que previne ataques por pentilenotetrazole em 80% dos ratos. ** Daqui para a frente, o volume da solução administrado IM é de 0,2 mL.
Exemplo 8: Comparação das composições da técnica anterior e composição da invenção
Embora se verifique que potenciam os fármacos do CNS através de estimuladores de osmorreceptores, os resultados obtidos por combinação de dois componentes acima em conjunto com um composto que afecta quimiorreceptores periféricos são significativamente e inesperadamente melhorados, como ilustrado nas seguintes tabelas. 51
Tabela IX. Resultados comparativos da potenciação do efeito analgésico da Dipirona: a) b) <x-l Dipirona + estimulador de osmorreceptor Dipirona + estimulador de osmorreceptor + ingrediente -adrenomimético periférico Fármaco ou Modo de Dose no teste do Dose no teste da Composição Administração "abanar da cauda" hiperalgesia que que provoca provoca analgesia máxima analgesia máxima a Dipirona IM 1,5+0,18 mg/kg 20,2+2,3 mg/kg PVP IM 20 mg/kg 40 mg/kg b Dipirona IM 0,06+0,007 mg/kg 1,6+0,19 mg/kg PVP IM 5 mg/kg 10 mg/kg fenilefrina IM 0,003 mg/kg 0,005 mg/kg a Dipirona IM 2,0 + 0,24 mg/kg 24,5+2,8 mg/kg dextrano IM 10 mg/kg 20 mg/kg b Dipirona IM 0,06+0,007 mg/kg 1,9+0,22 mg/kg Dextrano IM 2,5 mg/kg 5 mg/kg fenilefrina IM 0,003 mg/kg 0,005 mg/kg a Dipirona IM 2,5+0,29 mg/kg 31,2+3,5 mg/kg PEO IM 30 mg/kg 60 mg/kg b Dipirona IM 0,09+0,01 mg/kg 2,5+0,29 mg/kg PEO IM 10 mg/kg 20 mg/kg fenilefrina IM 0,003 mg/kg 0,005 mg/kg a Dipirona IG 6,210,7 mg/kg 20,4+2,2 mg/kg PVP IG 20 mg/kg 40 mg/kg b Dipirona IG 0,05+0,0068 mg/kg 1,2+0,14 mg/kg PVP IG 8 mg/kg 16 mg/kg fenilefrina IG 0,001 mg/kg 0,002 mg/kg a Dipirona IG 3,9+0,44 mg/kg 17,5+1,9 mg/kg Dextrano IG 10 mg/kg 20 mg/kg 52 (continuação) a) b) a-1 Dipirona + estimulador de osmorreceptor Dipirona + estimulador de osmorreceptor + ingrediente -adrenomimético periférico Fármaco ou Modo de Dose do teste do Dose do teste da Composição Administração "abanar da cauda" hiperalgesia que que provoca provoca analgesia máxima analgesia máxima b Dipirona IG 0,04+0,005 mg/kg 1,4+0,16 mg/kg Dextrano IG 4 mg/kg 8 mg/kg fenilefrina IG 0,001 mg/kg 0,002 mg/kg a Dipirona IG 6,5 + 0,73 mg/kg 27,4+2,9 mg/kg PEO IG 40 mg/kg 80 mg/kg b Dipirona IG 0,05+0,0055 mg/kg 1,910,23 mg/kg PEO IG 16 mg/kg 32 mg/kg fenilefrina IG 0,001 mg/kg 0,002 mg/kg a Dipirona IG 4,5+0,5 mg/kg 14,6+1,6 mg/kg xilitol IG 20 mg/kg 40 mg/kg b Dipirona IG 0,0310,004 mg/kg 0,810,09 mg/kg xilitol IG 4 mg/kg 8 mg/kg fenilefrina IG 0,001 mg/kg 0,002 mg/kg a Dipirona IG 5,210,58 mg/kg 18,5+1,9 mg/kg sorbitol IG 40 mg/kg 80 mg/kg b Dipirona IG 0,0610,007 mg/kg 2,510,20 mg/kg sorbitol IG 8 mg/kg 16 mg/kg fenilefrina IG 0,001 mg/kg 0,002 mg/kg 53
Tabela X. Resultados comparativos da potenciação do efeito antidepressivo da amitriptilina a) b) a- Amitriptilina + estimulador Amitriptilina + estimulador 1 adrenomimético periférico de osmorreceptor de osmorreceptor + estimulador Fármaco Modo de Dose do teste Dose do teste Administração Porsolt Porsolt Grupo de ratos Grupo de ratos pouco activos altamente activos com depressão MPTP a Amitriptilina IM 0,4+0,045 mg/kg 0,6+0,07 mg/kg PVP IM 20 mg/kg 20 mg/kg b Amitriptilina IM 0,0210,0023 mg/kg 0,0310,0035 mg/kg PVP IM 10 mg/kg 10 mg/kg fenilefrina IM 0,0006 mg/kg 0,001 mg/kg a Amitriptilina IM 0,3+0,035 mg/kg 0,510,06 mg/kg Dextrano IM 10 mg/kg 10 mg/kg b Amitriptilina IM 0,02+0,0023 mg/kg 0,03+0,0035 mg/kg Dextrano IM 5 mg/kg 5 mg/kg fenilefrina IM 0,001 mg/kg 0,0015 mg/kg a Amitriptilina IM 0,510,07 mg/kg 0,810,09 mg/kg PEO IM 30 mg/kg 30 mg/kg b Amitriptilina IM 0,025+0,003 mg/kg 0,04+0,005 mg/kg PEO IM 15 mg/kg 15 mg/kg fenilefrina IM 0,001 mg/kg 0,0015 mg/kg a Amitriptilina IG 0,510,06 mg/kg 0,7210,084 mg/kg PVP IG 30 mg/kg 30 mg/kg b Amitriptilina IG 0,022+0,0026 mg/kg 0,04+0,0045 mg/kg PVP IG 12 mg/kg 12 mg/kg Fenilefrina IG 0,0007 mg/kg 0,001 mg/kg +B57 54 (continuação) a) b) a- Amitriptilina + estimulador de osmorreceptor Amitriptilina + estimulador de osmorreceptor + estimulador 1 adrenomimético periférico Fármaco Modo de Dose do teste Dose do teste administração Porsolt Porsolt Grupo de ratos Grupo de ratos pouco activos altamente activos com depressão MPTP a Amitriptilina IG 0,33+0,037 mg/kg 0,5210,06 mg/kg Dextrano IG 20 mg/kg 20 mg/kg b Amitriptilina IG 0,01210,0014 mg/kg 0,01810,0023 mg/kg Dextrano IG 8 mg/kg 8 mg/kg fenilefrina IG 0,0005 mg/kg 0,001 mg/kg a Amitriptilina IG 0,5510,06 mg/kg 0,7510,09 mg/kg PEO IG 80 mg/kg 80 mg/kg b Amitriptilina IG 0,02510,003 mg/kg 0,04510,0053 mg/kg PEO IG 32 mg/kg 32 mg/kg fenilefrina IG 0,0007 mg/kg 0,00014 mg/kg a Amitriptilina IG 0,3110,035 mg/kg 0,4510,05 mg/kg xilitol IG 20 mg/kg 20 mg/kg b Amitriptilina IG 0,01610,0021 mg/kg 0,0310,0035 mg/kg xilitol IG 8 mg/kg 8 mg/kg fenilefrina IG 0,0005 mg/kg 0,001 mg/kg a Amitriptilina IG 0,6310,071 mg/kg 0,9110,1 mg/kg sorbitol IG 40 mg/kg 40 mg/kg b Amitriptilina IG 0,02510,0029 mg/kg 0,03810,0046 mg/kg sorbitol IG 16 mg/kg 16 mg/kg fenilefrina IG 0,0006 mg/kg 0,0012 mg/kg 55
Tabela XI. Resultados comparativos da potenciação do efeito antiparkinsoniano da memantina: a) b) a- memantina + estimulador de osmorreceptor memantina + estimulador de osmorreceptor + estimulador 1 adrenomimético periférico Fármaco Modo de Dose mínima eficaz de fármaco que Administração elimina a catalepsia provocada pelo haloperidol a uma dose de lmg/kg a Memantina IM 1,4+0,16 mg/kg PVP IM 20 mg/kg b Memantina IM 0,15+0,02 mg/kg PVP IM 10 mg/kg fenilefrina IM 0,005 mg/kg a Memantina IM 1,8±0,2 mg/kg dextrano IM 20 mg/kg b Memantina IM 0,18±0,022 mg/kg Dextrano IM 10 mg/kg fenilefrina IM 0,005 mg/kg a Memantina IM 2,2+0,24 mg/kg PEO IM 40 mg/kg b Memantina IM 0,19+0,023 mg/kg PEO IM 20 mg/kg fenilefrina IM 0,005 mg/kg a Memantina IG 4,5+0,5 mg/kg PVP IG 80 mg/kg b Memantina IG 0,28+0,034 mg/kg PVP IG 40 mg/kg fenilefrina IG 0,005 mg/kg a Memantina IG 4,8+0,54 mg/kg dextrano IG 80 mg/kg 56 (continuação) a) b) a- memantina + estimulador de osmorreceptor memantina + estimulador de osmorreceptor + estimulador 1 adrenomimético periférico Fármaco Modo de Dose mínima eficaz de fármaco que administração elimina a catalepsia provocada pelo haloperidol a uma dose de lmg/kg b Memantina IG 0,2+0,024 mg/kg Dextrano IG 40 mg/kg fenilefrina IG 0,005 mg/kg a Memantina IG 4,9+0,55 mg/kg PEO IG 400 mg/kg b Memantina IG 0,35±0,044 mg/kg PEO IG 200 mg/kg fenilefrina IG 0,005 mg/kg a Memantina IG 5,2±0,56 mg/kg xilitol IG 160 mg/kg b Memantina IG 0,24±0,047 mg/kg xilitol IG 80 mg/kg fenilefrina IG 0,005 mg/kg a Memantina IG 5,7±0,63 mg/kg sorbitol IG 320 mg/kg b Memantina IG 0,32±0,036 mg/kg sorbitol IG 160 mg/kg fenilefrina IG 0,005 mg/kg 57
Tabela XII. Resultados comparativos da potenciação do efeito anticonvulsivo do diazepam: a) b) <x-l diazepam + estimulador de osmorreceptor diazepam + estimulador de osmorreceptor + estimulador .-adrenomimético periférico Fármaco Modo de Dose mínima eficaz de fármaco que Administração elimina os ataques provocados por pentilentetrazole (D9,70mg/kg I,M, ) a diazepam IM 1,5+0,17 mg/kg PVP IM 20 mg/kg b diazepam IM 0,03+0,0033 mg/kg PVP IM 10 mg/kg fenilefrina IM 0,005 mg/kg a diazepam IM 1,0+0,12 mg/kg dextrano IM 20 mg/kg b diazepam IM 0,02+0,0026 mg/kg Dextrano IM 10 mg/kg fenilefrina IM 0,005 mg/kg a diazepam IM 1,3+0,16 mg/kg PEO IM 50 mg/kg b diazepam IM 0,04+0,0045 mg/kg PEO IM 25 mg/kg fenilefrina IM 0,005 mg/kg a diazepam IG 0,4+0,0045 mg/kg PVP IG 80 mg/kg b diazepam IG 0,022+0,0025 mg/kg PVP IG 40 mg/kg fenilefrina IG 0,004 mg/kg a diazepam IG 0,2+0,023 mg/kg dextrano IG 40 mg/kg 58 (continuação) a) b) a-] diazepam + estimulador de osmorreceptor diazepam + estimulador de osmorreceptor + estimulador .-adrenomimético periférico Fármaco Modo de Dose mínima eficaz de fármaco que administração elimina os ataques provocados por pentilentetrazole (D9,7 0mg/kg I,M, ) b diazepam IG 0,013+0,0016 mg/kg Dextrano IG 20 mg/kg fenilefrina IG 0,004 mg/kg a diazepam IG 0,53+0,58 mg/kg PEO IG 240 mg/kg b diazepam IG 0,026+0,003 mg/kg PEO IG 120 mg/kg fenilefrina IG 0,004 mg/kg a diazepam IG 0,38+0,044 mg/kg xilitol IG 160 mg/kg b diazepam IG 0,0210,0024 mg/kg xilitol IG 80 mg/kg fenilefrina IG 0,004 mg/kg a diazepam IG 0,52±0,055 mg/kg sorbitol IG 240 mg/kg b diazepam IG 0,024+0,0028 mg/kg sorbitol IG 120 mg/kg fenilefrina IG 0,004 mg/kg 59
Tabela XIII. Resultados comparativos da potenciação do efeito antipsicótico do haloperidol: a) b) a- haloperidol + estimulador de osmorreceptor haloperidol + estimulador de osmorreceptor + estimulador 1-adrenomimético periférico Fármaco Modo de Dose minima de Dose minima de Administração fármaco que previne fármaco que previne o desenvolvimento o desenvolvimento de estereotipia por de toxicidade MK em fenamina 80% dos ratos a haloperidol IM 0,07 ± 0,008 mg/kg 0,45 + 0,05 mg/kg PVP IM 20 mg/kg 40 mg/kg b haloperidol IM 0,005+0,0006 mg/kg 0,07 ± 0,008 mg/kg PVP IM 10 mg/kg 20 mg/kg fenilefrina IM 0,005 mg/kg 0,01 mg/kg a haloperidol IG 0,05+0,006 mg/kg 0,48 + 0,055 mg/kg PVP IG 80 mg/kg 160 mg/kg b haloperidol IG 0,005+0,00056 mg/kg 0,08 + 0,01 mg/kg PVP IG 40 mg/kg 80 mg/kg fenilefrina IG 0,005 mg/kg 0,01 mg/kg 60
Tabela XIV. Resultados comparativos da potenciação do efeito psicoestimulador da fenamina: a) b) a- fenamina + estimulador de osmorreceptor fenamina + estimulador de osmorreceptor + estimulador 1-adrenomimético periférico Fármaco Modo de Administração Dose mínima de fenamina que provoca estereotipia comportamental a fenamina IM 8,5 ± 0,9 mg/kg PVP IM 20 mg/kg b fenamina IM 1,1 ± 0,13 mg/kg PVP IM 10 mg/kg Fenilefrina IM 0,005 mg/kg a Fenamina IG 17,8 ± 1,9 mg/kg PVP IG 80 mg/kg b Fenamina IG 1,6 ± 0,14 mg/kg PVP IG 40 mg/kg fenilefrina IG 0,005 mg/kg
Lisboa, 23 de Janeiro de 2007 61

Claims (12)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica para administração sistémica, compreendendo: (a) uma dose eficaz de um fármaco que afecta o sistema nervoso central (CNS) seleccionado do grupo consistindo de analgésicos, antidepressivos, neurolépticos, tranquilizantes, psicoestimuladores, fármacos hipnóticos, agentes antiparkinsonianos e anticonvulsivos; (b) um composto que afecta quimiorreceptores periféricos; e (c) um estimulador de osmorreceptores, seleccionado do grupo consistindo de polivinilpirrolidona (PVP), dextrano, óxido de polietileno (PEO), xilitol, manitol e sorbitol, ou uma combinação de dois ou mais estimuladores; em que o referido composto que afecta os quimiorreceptores periféricos é fenilefrina, midodrina ou uma catecolamina ou serotonina.
  2. 2. Composição de acordo com a Reivindicação 1, em que a referida catecolamina é seleccionada do grupo consistindo de epinefrina, norepinefrina, dopamina e sua combinação.
  3. 3. Composição de acordo com a Reivindicação 1, para administração oral, em que o referido estimulador de osmorreceptores é xilitol, PVP ou dextrano. 1
  4. 4. Composição de acordo com a Reivindicação 1, para administração parentérica, em que o referido estimulador de osmorreceptores é PVP ou dextrano.
  5. 5. Composição de acordo com a Reivindicação 1, em que o referido fármaco, composto e estimulador existem como entidades separadas.
  6. 6. Composição de acordo com a Reivindicação 1, em que o referido fármaco, composto e estimulador estão incluidos numa forma de dosagem unitária simples.
  7. 7. Composição farmacêutica para administração sistémica, compreendendo: (a) uma dose eficaz de um fármaco que afecta o sistema nervoso central (CNS) seleccionado do grupo consistindo de analgésicos, antidepressivos, neurolépticos, tranquilizantes, psicoestimuladores, fármacos hipnóticos, agentes antiparkinsonianos e anticonvulsivos; e (b) um composto que afecta quimiorreceptores periféricos; em que a dose do referido fármaco na composição é inferior à gama de dosagem convencional do fármaco confirmada por referência ao fármaco convencional e manuais farmacológicos; e 2 em que o referido composto que afecta os quimiorreceptores periféricos é fenilefrina, midodrina ou uma catecolamina ou serotonina.
  8. 8. Composição de acordo com a Reivindicação 7, em que a referida catecolamina é seleccionada do grupo consistindo de epinefrina, norepinefrina, dopamina e sua combinação.
  9. 9. Composição de acordo com a Reivindicação 7, em que o referido fármaco e composto existem como entidades separadas.
  10. 10. Composição de acordo com a Reivindicação 7, em que o referido fármaco e composto estão incluidos numa forma de dosagem unitária simples.
  11. 11. Utilização de um fármaco que afecta o CNS, seleccionado do grupo consistindo de analgésicos, antidepressivos, neurolépticos, tranquilizantes, psicoestimuladores, fármacos hipnóticos, agentes antiparkinsonianos e anticonvulsivos, juntamente com uma quantidade eficaz de um composto que afecta quimiorreceptores periféricos e, opcionalmente, com uma quantidade eficaz de um estimulador de osmorreceptores, seleccionado do grupo consistindo de polivinilpirrolidona (PVP), dextrano, óxido de polietileno (PEO), xilitol, manitol e sorbitol, ou uma combinação de dois ou mais estimuladores, na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de Hiperalgesia, depressão, doença de Parkinson, convulsões, psicoses e dor 3 em que o referido composto que afecta os quimiorreceptores periféricos é fenilefrina, midodrina ou uma catecolamina ou serotonina.
  12. 12. Utilização de acordo com a reivindicação 11, em que a dose do referido fármaco na composição é inferior à gama de dosagem convencional do fármaco confirmada por referência ao fármaco convencional e manuais farmacológicos. Lisboa, 23 de Janeiro de 2007 4
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