PT1351694E

PT1351694E - Favorecimento da reconstrução celular e/ou da diferenciação celular com açúcar não metabolizável e um absorvente polimérico

Info

Publication number: PT1351694E
Application number: PT02700343T
Authority: PT
Inventors: Daniel Jean; Leon Cariel; Veronique Schwaab
Original assignee: Lmd
Priority date: 2001-01-19
Filing date: 2002-01-21
Publication date: 2007-12-20
Also published as: PL205732B1; KR20040018330A; CZ20032011A3; DE60222377T2; HUP0302816A2; CA2434608C; ES2292711T5; CA2434608A1; FR2819721B1; PL364906A1; DE60222377T3; DE60222377D1; EP1351694A1; SI1351694T2; FR2819721A1; EP1351694B2; EP1351694B1; SK9262003A3; ES2292711T3; MXPA03006465A

Description

DESCRIÇÃO

FAVORECIMENTO DA RECONSTRUÇÃO CELULAR E/OU DA DIFERENCIAÇÃO CELULAR COM AÇÚCAR NÃO METABOLIZÁVEL E UM ABSORVENTE

POLIMÉRICO A presente invenção está relacionada com a utilização de uma associação que compreende pelo menos um absorvente e pelo menos um composto escolhido entre o grupo formado pelo açúcares não metabolizáveis e pelos polióis, para a preparação de uma composição, em especial medicamentosa, para favorecer a reconstrução celular e/ou a diferenciação celular, em particular para favorecer a cicatrização, de forma vantajosa, das escaras.

Da técnica anterior sabe-se que se podem utilizar os açúcares no tratamento das escaras, em particular para lutar contra as infecções bacterianas. Também se encontrou indicado que os polímeros hidrófilos podem ser usados para tratar as escaras com o objectivo de absorver os exsudados. 0 estado da técnica presente abaixo é extraído do livro "1/escarre - évaluation et prise en charge" coordenado por B. BARROIS, D. COLIN, S. DESJOBERT e publicado pelas edições FRISON-ROCHE.

As escaras são zonas localizadas de necroses dos tecidos orgânicos devidas a uma isquémia dos tecidos subcutâneos. A causa principal dos desenvolvimentos das escaras é uma compressão dos tecidos moles entre una proeminência óssea e uma superfície externa durante um período de tempo prolongado. 1

De forma geral, o desenvolvimento das escaras é explicado pela pressão prolongada da referida superfície sobre a pele e sobre os tecidos subjacentes e também pelos fenómenos de hipoxia ou de anoxia tecidular resultantes.

Contudo, constata-se que existe uma grande heterogeneidade clínica e que, para certos pacientes, tal como pessoas idosas, as lesões medulares ou as doenças comatosas, o aparecimento das escaras não pode ser considerado como sendo o único resultado da conjunção de uma ausência de cuidados e de um aumento da pressão tecidular. Em certas doenças, em particular no serviço de reanimação, o aparecimento de escaras localizadas numa zona que não é um ponto de compressão é frequentemente constatado.

Além da compressão, também é conhecido o papel de outros factores intrínsecos. Classicamente, o cisalhamento, a maceração, as infecções e o défice nutricional. 0 cisalhamento, essencialmente observado em pacientes que permanecem numa posição semi-sentada durante um período de tempo prolongado, é engendrado pela conjunção de uma hipertensão e de uma força tangencial ligada ao escorregamento. A maceração é muitas vezes consequência de uma hipertermia provocada pela transpiração e pela perspiração aumentadas, que podem ser acompanhadas de incontinência esfincteriana.

As infecções também têm um papel determinante em que o paciente pode ser objecto de um défice imunitário. 2 0 défice nutricional manifesta-se na renovação proteica tecidular, no abastecimento dos tecidos em substratos energéticos, na carência en vitaminas ou en oligo-elementos. 0 aparecimento de uma caquexia endógena e em particular de diabetes só pode agravar esta situação pré-existente.

Foram propostos diferentes produtos e técnicas para tratar as escaras, os principais são aqui apresentados de seguida.

Os filmes-curativos são retalhos em folhas transparentes flexíveis e extensíveis destinados às escaras não exsudativas.

Os curativos gordos são feitos de tule ou de gaze impregnada de vaselina e também podem compreender um antibiótico, um antiseptico ou um corticóide. 0 maior inconveniente destes curativos gordos é que eles controlam mal o exsudado.

Ao contrário, os hidrocolóides absorvem o exsudado gelifiçando e mantendo o meio húmido. 0 problema colocado por estes produtos é que eles decompõem-se pelo contacto com os exsudados produzindo um odor nauseabundo.

Os alginatos têm um grande poder de absorção, são úteis quando a ferida é muito exsudativa.

Os hidrogéis são menos absorventes que os alginatos, mas o seu poder de humidif icação é muito útil na fase de desinfecção das zonas de necrose que precede a fase de cicatrização. Apresentam a desvantagem de ter um custo elevado. 3

Os hidrocelulares são muito absorventes e controlam o exsudado sem o desagregar, a sua única indicação é a formação de granulações carnudas numa ferida. A aplicação de açúcar sobre as escaras para absorver os exsudados também foi utilizada como tratamento. No entanto, esta prática pode apresentar inconvenientes, em particular quando o paciente é diabético porque, além de fazer aumentar a glicemia da doença, comprovou-se que, neste caso, a cicatrização é alterada. Associar açúcar sobre estas feridas terá como consequência o agravar esta alteração da cicatrização.

De forma surpreendente, podemos mostrar em testes in vitro de culturas celulares que a associação que compreende pelo menos um absorvente e pelo menos um composto escolhido entre o grupo formado pelos açúcares não metabolizáveis e os permite, de forma mais forte, a diferenciação celular e a reconstrução tecidular sem apresentar os inconvenientes suscitados. A presente invenção está, assim, relacionada com a utilização de uma associação que compreende pelo menos un absorvente e pelo menos um composto escolhido o grupo formado pelos açúcares não metabolizáveis e os polióis para a preparação de uma composição, em especial medicamentosa,

Para favorecer a reconstrução celular.

Esta composição está destinada, antes de mais, a ser um dispositivo médico, e mais particularmente um objecto curativo. Por "açúcar não metabolizável", no âmbito do presente pedido, entende-se um açúcar que não possa ser totalmente utilizado como fonte de energia pelo organismo humano. 4

Em particular, a presente invenção está relacionada com a utilização de uma associação que compreende pelo menos um absorvente e pelo menos um composto escolhido entre o grupo formado pelos açúcares não metabolizáveis e pelos polióis, para a preparação de uma composição, em especial medicamentosa, para a reconstrução tecidular em medicina humana ou veterinária, os exemplos de aplicação são os seguintes: - Injecção para encher as rugas ou os défices de tecido dérmico ou subjacente à pele com o objectivo de correcção estética, - Reconstrução do tecido nervoso: trauma de medula espinal, - Reconstrução óssea: défice de tecido no seguimento de intervenções ou de traumas, - Reconstrução de cartilagem: défice associado às patologias degenerativas ou às intervenções cirúrgicas. - Tratamento das queimaduras - Cicatrizações em geral, vantajosamente na prevenção e no tratamento das escaras. A presente invenção também está relacionada com a utilização de uma associação que compreende pelo menos um absorvente e pelo menos um composto escolhido entre o grupo formado pelos açúcares não metabolizáveis e pelos polióis, para a preparação de uma composição, em especial medicamentosa para favorecer a diferenciação celular em medicina ou em biologia experimental 5 - Tratamento de tumores sólidos, - Tratamento dos fundos das caixas de cultura celular com o objectivo de favorecer a fixação, a diferenciação, a migração e o desenvolvimento de células em substituição das matrizes geralmente usadas para o mesmo objectivo mas muito mais dispendiosas e menos polivalentes, tais como o colagénio, a fibronectina, a polilisina, a laminina ou ainda as diferentes associações comercializadas destas substancias. - Cicatrização, tratamento ou prevenção das escaras.

De preferência o composto escolhido entre o grupo formado pelos açúcares não metabolizáveis e pelos polióis é escolhido entre o grupo formado pela xilose, arabinose, ramnose, fucose, manitol e sorbitol. De forma ainda mais preferida, utiliza-se a xilose ou a arabinose, de forma vantajosa, utiliza-se a xilose que é correntemente utilizada na alimentação humana enquanto sucedâneo de açúcar e que faz prova da sua inocuidade.

De forma preferida, o absorvente é um polímero, pode ser escolhido, em particular, entre os poliacrilatos, os polimetacrilatos, os dextranos, os alginatos e o polímero carboxipolivinilico.

De forma vantajosa, utiliza-se um polímero acrílico.

Em particular, é escolhido entre o polímero carboxipolivinilico (carbómero), o alginato de sódio, a goma de guar, o ácido poliacrilico, a carboximetilcelulose, o agar, a agarose, a goma de xantana, a polivinilpirrolidona, a metil celulose, o polimetilmetacrilato, e o ácido 6 poliacrilamida co-acrilico. De forma vantajosa, é escolhido entre o polímero carboxipolivinilico (carbómero), o alginato de sódio, a goma de guar, o ácido poliacrilico e a carboximetil celulose.

De forma ainda mais vantajosa, usa-se o polímero carboxipolivinilico (carbómero).

De forma preferida, a referida composição apresenta-se sob a forma de um pó. Esta formulação sob a forma de pó apresenta ainda a vantagem de permitir uma aplicação fácil e menos dolorosa que as aplicações da técnica anterior. A referida composição sob a forma de pó apresenta também a vantagem de ser fortemente antiséptica a par dos efeitos conjugados da supressão de água necessária à sobrevivência bacteriana, da absorção regular dos exsudados e da pressão osmótica intensa realizada.

De preferência, as composições compreendem entre 50 e 95 %, e de modo ainda mais preferido entre 80 e 95 %, em massa, de pelo menos um composto escolhido entre o grupo formado pelos açúcares não metabolizáveis e pelos polióis e entre 5 e 50 %, e de modo ainda mais preferido entre 5 e 20 % em massa de um absorvente.

Esta composição também pode compreender um agente escolhido entre os antibióticos, os antisépticos, os corticóides...

Além disso, ficou estabelecido que a eficácia da composição permanece constante quando o absorvente e o composto escolhido entre o grupo formado pelos açúcares não metabolizáveis e os polióis forem administrados 7 simultaneamente, separadamente ou de forma sequencial no tempo.

Os exemplos seguintes são dados a titulo indicativo, não limitativo.

Exemplo 1: Evidência do efeito da associação do polímero carboxipolivinilico (carbómero 914) e da xilose sobre a migração, a fixação e a diferenciação celular de melanócitos provenientes de uma linha continua.

Realiza-se um revestimento de uma caixa de cultura de 6 poços com um gel aquoso a partir de uma mistura de carbómero 914 e de xilose nas proporções de 1-9 (p/p), à qual se adiciona água destilada de forma a obter-se uma concentração de 1% (m/m) . Neutraliza-se o gel formado a pH 7,00 através de uma solução de hidróxido de sódio N e esteriliza-se por autoclavagem 20 minutes a 120°C. O gel esterilizado obtido é diluido de 1/3 de forma estéril pelo tampão PBS ao qual se adicionou 34 pg/ml de gentamicina. Coloca-se 1 ml deste gel diluido em cada poço e deixa-se secar uma noite sob fluxo de ar laminar estéril.

De seguida, semeia-se através de uma suspensão que contém 50000 células de melanócitos da linha M4Beu (Fenótipos tumorogenicos de linhas celulares de melanoma humano em ratos pelados determinada por um mecanismo antitumor activo; R. Jacubovich, H. Cabrillat, D. Gerlier, M. Bailly & J.F. Doré; Br. J. Câncer (1985), 51, 335-345) em 3 ml de meio de cultura MEM que contém 10% de soro de vitelo, 1% de solução de vitaminas (Ref. Sigma M 6895), 1% de solução de piruvato de 8 sódio (Ref. Sigma S 8636), 1% de solução de aminoácidos (Ref. M 7145) e 50 pg/ml de gentamicina.

As culturas são colocadas na estufa a 37°C e 5% de C02. Observa-se, de seguida, o seu desenvolvimento.

As amostras foram realizadas sem revestimento dos poços. Constata-se uma forte diferenciação celular para a mistura do polímero carboxipolivinilico e da xilose associada à formação de acumulações celulares evocando as formações dos tecidos orgânicos.

Constata-se também uma diferenciação suficientemente boa com o alginato de sódio e a carboximetil celulose sozinhos e em associação com a xilose. A arabinose utilizada em vez da xilose também dá bons resultados.

Estes resultados visiveis através da morfologia celular e também pela síntese de melanina realizada através dos melanócitos que representam um bom marcador de diferenciação.

Exemplo 2: Evidência do efeito da associação de poliacrilato e de xilose sobre o tratamento das escaras.

Os testes foram realizados em 20 pacientes, 4 apresentavam escaras no calcanhar, os outros 16 escaras no sacro.

As escaras no calcanhar mediam de 1 a 3 cm de diâmetro no início do tratamento. As escaras no sacro de 4 a 12 cm. Entre elas duas deixam aparecer o sacro no fundo da lesão. Todas estas escaras eram fortemente exsudativas. 9 0 tratamento consistiu em aplicar uma composição sob a forma de um pó, em massa, 90 % de xilose e 10 % de poliacrilato, de manhã e à noite, de modo a cobrir toda a superfície interior da lesão por um bocado de pó de cerca de 2 mm.

Em todos os casos sem excepção, pode constatar-se uma redução do diâmetro das escaras de 75 a 100 % e um desaparecimento total da dor numa semana de tratamento.

As escaras no calcanhar desapareceram totalmente em dez dias deixando simplesmente uma inflamação discreta sem dor nem comichão.

Das 11 escaras no sacro, as menos profundas possuíam igualmente um diâmetro compreendido entre 4 e 6 cm. Estas foram tratadas praticamente inteiramente em duas semanas deixando uma simples depressão discretamente inflamatória para 3 ou mesmo sem nenhuma inflamação para os outros 8.

As 5 escaras mais graves não desapareceram inteiramente mas a epitelialização foi completa no interior da lesão em duas semanas. O resultado final apresenta-se como uma perda de forma muito inferior à perda de matéria observada no início. 11-12-2007 10

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de uma associação que compreende pelo menos um absorvente e pelo menos um composto escolhido entre o grupo formado pelos açúcares não metabolizáveis, para a preparação de uma composição, em especial medicamentosa, para favorecer a reconstrução celular e/ou e diferenciação celular.
2. Utilização de acordo com a reivindicação 1 caracterizada por a composição se encontrar sob uma forma injectável para para encher as rugas ou os défices de tecido dérmico ou subjacente à pele com o objectivo de correcção estética.
3. Utilização de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de uma composição, em especial medicamentosa, para a reconstrução do tecido nervoso em particular depois de um trauma da medula espinal, para a reconstrução óssea em particular depois de um defice de tecido no seguimento de intervenções ou de traumas, para a reconstrução de cartilagem em particular depois de um defice associado às patologias degenerativas ou às intervenções cirúrgicas.
4. Utilização de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de uma composição, em especial medicamentosa, para o tratamento das queimaduras a para as cicratizações.
5. Utilização de acordo com a reivindicação 4 para a preparação de uma composição, em especial medicamentosa, para prevenir ou aliviar as escaras.
6. Utilização de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de uma composição, em especial medicamentosa, para o tratamento de tumores sólidos. 1
7. Utilização de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um composição, em especial medicamentosa, para o tratamento dos fundos das caixas de cultura celular com o objectivo de favorecer a fixação, a diferenciação, a migração e o desenvolvimento de células.
8. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes tal que o composto escolhido entre o grupo formado pelos açúcares não metabolizáveis é escolhido entre o grupo formado pela xilose, arabinose, ramnose, fucose.
9. Utilização de acordo com a reivindicação 8 tal que o açúcar não metabolizável é a xilose ou a arabinose.
10. Utilização de acordo com a reivindicação 9 tal que o açúcar não metabolizável é a xilose.
11. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes tal que o absorvente é um polímero.
12. Utilização de acordo com a reivindicação 11 tal que o absorvente é um poliacrilato, um polimetacrilato, um dextrano, o polímero carboxivinilico ou um alginato.
13. Utilização de acordo com a reivindicação 12 tal que o absorvente é o alginato de sódio, a goma de guar, o ácido poliacrilico, o polímero carboxivinilico ou a carboximetil celulose.
14. utilização de acordo com a reivindicação 13 tal que o absorvente é o polímero carboxivinilico. 2
15. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 3 a 14 tal que a composição é apresentada sob a forma de um pó.
16. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes tal que a composição compreende pelo menos um agente escolhido entre o grupo formado pelos antibióticos, antisépticos, corticóides.
17. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes tal que o absorvente e o composto escolhido entre o grupo formado pelos açúcares não metabolizáveis são administrados simultaneamente, em separado ou de forma consecutiva no tempo.
18. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes tal que a composição compreende entre 50 e 95% de pelo menos um composto escolhido entre o grupo formado pelos açúcares não metabolizáveis e entre 5 e 50 % em massa de um absorvente.
19. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes tal que a composição compreende entre 80 e 95% de pelo menos um composto escolhido entre o grupo formado pelos açúcares não metabolizáveis e entre 5 e 20 % em massa de um absorvente. 11-12-2007 3