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PT1345595E - Formulação farmacêutica de libertação prolongada independente da força iónica - Google Patents

Formulação farmacêutica de libertação prolongada independente da força iónica Download PDF

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PT1345595E
PT1345595E PT01985673T PT01985673T PT1345595E PT 1345595 E PT1345595 E PT 1345595E PT 01985673 T PT01985673 T PT 01985673T PT 01985673 T PT01985673 T PT 01985673T PT 1345595 E PT1345595 E PT 1345595E
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PT
Portugal
Prior art keywords
active substance
hpmc
formulation
disorders
formulation according
Prior art date
Application number
PT01985673T
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English (en)
Inventor
Henricus R M Gorissen
Henderik W Frijlink
Original Assignee
Solvay Pharm Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Solvay Pharm Bv filed Critical Solvay Pharm Bv
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Description

DESCRIÇÃO
FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA DE LIBERTAÇÃO PROLONGADA INDEPENDENTE
DA FORÇA IÓNICA A presente invenção refere-se a uma formulação farmacêutica com um comportamento de libertação substancialmente prolongada que é independente da força iónica do meio de dissolução, por exemplo, o fluido gastrointestinal. A libertação prolongada é obtida durante um período de tempo de até 16 horas. A forma de dosagem combina uma ou mais substâncias activas com uma mistura de veículos poliméricos hidrofílicos resultando numa formulação de matriz formadora de gel.
Formulações de matriz formadora de gel hidrofílico são formas de dosagem bem conhecidas para controlar o comportamento de dissolução das substâncias activas. 0 mecanismo pelo qual a substância activa é libertada, começa com a hidratação da superfície da forma de dosagem para formar uma estrutura de gel. Simultaneamente, a substância activa na superfície da formulação dissolve-se no meio de dissolução. Na fase estacionária, o meio de dissolução penetra continuamente na estrutura de gel e expande o gel. A substância activa dissolve-se no meio de dissolução e é transportada para a camada externa do gel. Entretanto, ocorre a erosão das camadas externas do gel. Finalmente, a libertação uniformiza--se, causada pelo gradiente de força diminuído da substância activa na formulação e no meio de dissolução penetrado. Este mecanismo é descrito no estado da técnica, por exemplo por Manford Robinson, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 2a edição, Capítulo 14: "Sustained action dosage forms". 1
Polímeros hidrofílicos utilizados nas formulações descritas acima são na sua maioria veículos de polissacarídeo tais como derivados de celulose: hidroxi-propil-metil-celulose (HPMC), hidroxi-propil-celulose (HPC), hidroxi-etil-celulose (HEC), sódio-carboxi-metil-celulose (NaCMC), ou combinações destes derivados de celulose.
Formulações deste tipo são descritas em numerosas patentes e pedidos de patente, por exemplo na US 4.871.548 e EP-A-0923934. A US 4.871.548 descreve uma forma de dosagem de libertação controlada compreendendo um composto activo e uma mistura de pelo menos um éter de celulose de viscosidade baixa e um éter de celulose de viscosidade alta. A EP-A-0923934 descreve uma formulação de matriz de libertação modificada de cefaclor e cefalexina compreendendo 5-35% de uma mistura de polímeros hidrofílicos de diferentes graus, sendo que os polímeros hidrofílicos compreendem cerca de 0,1% a cerca de 20% em peso de hidroxi-propil-metil-celulose de viscosidade média e cerca de 0,1% a cerca de 20% de hidroxi-propil-celulose de viscosidade baixa.
Embora as formulações mencionadas acima sejam descritas como formulações de libertação prolongada em geral, esta libertação prolongada apenas aparece quando a força de sais, a força iónica, no meio de dissolução, é baixa. A velocidade de libertação da substância activa da formulação citada acima pode ser substancialmente dependente da força iónica. Uma força iónica elevada pode até mesmo acarretar a denominada rápida libertação da dose. Neste caso, a quantidade total de substância activa é libertada num tempo muito curto, o que pode acarretar níveis sanguíneos indesejados, e até mesmo 2 perigosamente elevados, da substância activa. Uma força iónica alta com frequência ocorre directamente após a ingestão de uma refeição. Como os pacientes frequentemente tomam a sua medicação imediatamente após uma refeição, há um elevado risco de que as formulações dependentes da força iónica acarretem libertação rápida indesejada de substância activa, em vez da libertação prolongada desejada. 0 documento WO 96/14070 revela uma formula de libertação prolongada de cisapride que compreende um polímero hidrofílico de elevada viscosidade e um polímero hidrofílico de baixa viscosidade. O WO 98/47491 descreve uma formulação de libertação prolongada na qual o controle da libertação da substância activa baseia-se numa combinação de dois denominados polímeros "inteligentes", possuindo características de molhagem opostas, um demonstrando uma tendência mais forte na direcção da hidrofobicidade e o outro uma tendência mais forte na direcção da hidrofilicidade. Nesta formulação, a rápida libertação da dose pode apenas ser evitada pelo revestimento, com um revestimento entérico. O documento WO 00/21525 descreve composições farmacêuticas de dosagem oral com libertação controlada que compreendem hidróxi-propil-metil-celulose, e pelo menos um polímero hidrofílico não iónico, em que se evita a libertação prematura do agente farmacologicamente activo.
Um objectivo da presente invenção é a provisão de uma formulação de libertação prolongada que é substancialmente independente da força iónica do meio de dissolução, que é normalmente o fluido gastrointestinal, até mesmo quando a 3 formulação não estiver revestida. É óbvio para um perito na especialidade que a formulação também deve atender aos requerimentos fisicos e farmacêuticos no estado da técnica, tais como boas propriedade de fluidez do pó durante a formação de tabletes, uma resistência à trituração das tabletes comprimidas de pelo menos 30 N, uma friabilidade abaixo de 1% numa força de compressão entre 10 e 40 kN, uniformidade de conteúdo e estabilidade suficiente. Em adição, um requerimento é que a formulação possa ser preparada usando equipamento e procedimentos de formulação normais, de modo que não sejam necessários grandes investimentos.
Este objectivo pode ser alcançado, de acordo com a presente invenção, por uma formulação farmacêutica de matriz formadora de gel hidrofílico apresentando uma libertação prolongada de uma ou mais substâncias activas quando exposta aos fluidos gastrointestinais, caracterizada pelo facto de que a citada libertação prolongada é substancialmente independente da força iónica. A libertação prolongada é definida como uma libertação (gradual) da substância activa da forma de dosagem, durante um período de tempo de 45 minutos ou mais. Este período começa usualmente com a administração da forma de dosagem, ou com o começo do teste de dissolução in vitro (o momento no qual a forma de dosagem é adicionada dentro do meio de dissolução). O termo "substancialmente independente da força iónica" significa que o perfil da velocidade de libertação da substância activa não é significativamente mudado (de acordo com General Chapter 711: Physical tests and determinations in 4 USP 24 (± 10% do reivindicado no rótulo)) quando a força iónica (I) é variada entre 0,05 e 0,45 mol/1. A força iónica (I) é definida como: l=^Eczi2, na qual c é a concentração dos iões diferentes na solução e Zi o seu respectivo número de carga (Handbook of Chemistry and Physics, 71a Edição, David R. Lied ed., página 2-18, Boston, CRC Press inc.;1990-1991).
Embora um revestimento não seja essencial para se obter a independência da força iónica, a formulação é opcionalmente revestida com um material de revestimento com o propósito de se obter outro efeito desejado, tal como mascaramento do gosto ou aplicação de cor. Materiais de revestimento adequados são conhecidos no estado da técnica e são, por exemplo, hpmc, acrílicos, etil-celulose (veja-se Graham Cole ed., Pharmaceutical Coating and Technology, Londres, Taylor & Francis Ltd.; 1995). A matriz formadora de gel hidrofílico possui a forma de tabletes ou de uma forma de dosagem multiparticulada e, preferivelmente, contém uma mistura de pelo menos dois éteres de celulose hidrofílicos de viscosidade elevada. Embora a presença de um éter de celulose hidrofóbico, tal como etil— celulose, normalmente não tenha efeito prejudicial sobre as propriedades de libertação da presente formulação, preferivelmente nenhuma qualidade substancial do citado éter de celulose hidrofóbico está presente. Uma quantidade substancial de éter de celulose hidrofóbico significa uma quantidade maior do que 20% do peso total dos polímeros formadores de gel. Éteres de celulose são bem conhecidos no estado da técnica e estão disponíveis em graus farmacêuticos e com diferentes pesos moleculares médios acarretando distintas viscosidades 5 de uma solução destes éteres de celulose. Para o propósito deste pedido de patente, polímeros hidrofílicos podem ser caracterizados pelas suas viscosidades numa solução aquosa a 2% p/p como de viscosidade baixa (menor do que cerca de 1.000 mPa.s), de viscosidade média (de cerca de 1.000 mPa.s a cerca de 10.000 mPa.s) e de viscosidade alta (maior do que cerca de 10.000 mPa.s).
Os polímeros hidrofílicos de hidroxi-propil-metil-celulose (HPMC's) que podem ser usados na presente invenção estão disponíveis em diferentes graus de viscosidade na Dow Chemical Co. sob o nome comercial Methocel® e na Chin Etsu sob o nome comercial Metolose®.
Exemplos de polímeros de viscosidade baixa são Methocel E5®, Methodcel [sic] e-15lv®, Nethocel E50LV®, Methocel K100LV® e Methocel F50LV®, cujas soluções aquosas 2% a 25°C possuem viscosidades de 5 mPa.s, 15 mPa.s, 50 mPa.s, 100 mPa.s e 50 mPa.s, respectivamente.
Exemplos de HPMC's de viscosidade média são Methocel E4M® e Methocel K4M, cujas soluções aquosas 2% a 25°C possuem viscosidades de 4.000 mPa.s.
Exemplos de HPMC's de viscosidade alta são Methocel K15M® e Methocel K100M®, cujas soluções aquosas 2% a 25°C possuem viscosidades de 15.000 e 100.000 mPa.s.
Os polímeros hidrofílicos de hidroxi-etil-celulose (HEC's) que podem ser utilizados na presente invenção estão disponíveis em distintos graus de viscosidade na AQUALON sob 6 o nome comercial Natrosol® e na Amerchol Corporation sob o nome comercial Cellosize®.
Exemplos de polímeros de viscosidade baixa são Natrosol L® e Natrosol J®, cujas soluções aquosas 2% a 25°C possuem viscosidades de 10 mPa.s e 20 mPa.s, respectivamente.
Exemplos de polímeros de viscosidade média são Natrosol G® e Natrosol K®, cujas soluções aquosas 2% a 25°C possuem viscosidades de 200 mPa.s e 1.500 mPa.s, respectivamente. Exemplos de polímeros de viscosidade alta são Natrosol M® e Natrosol HH®, cujas soluções aquosas 2% a 25°C possuem viscosidades de 4.000 mPa.s e 90.000 mPa.s, respectivamente. Numa forma de realização preferida da presente invenção, a formulação compreende uma mistura de uma hidroxi-propil-metil-celulose (HPMC) de viscosidade média ou alta e uma hidroxi-etil-celulose (HEC) de viscosidade média ou alta. A razão entre a HPMC de viscosidade média ou alta e a HEC de viscosidade média ou alta é de 1/0,85 a 1/1,2, preferivelmente de 1/0,9 a 1/1,1, ainda com maior preferência de 1/0,95 a 1/1,05 e mais preferivelmente é de 1/1. A formulação pode compreender opcionalmente uma HPMC de viscosidade baixa. Neste caso, a razão entre a HPMC de viscosidade média ou alta e a HPMC de viscosidade baixa está dentro da faixa de 1/0,01 e 1/0,2 e preferivelmente está entre 1/0,01 e 1/0,1 e ainda com maior preferência está entre 1/0,02 e 1/0,05.
Tem sido verificado de modo surpreendente que as formulações possuindo a composição mencionada acima podem ser usadas para preparar tabletes que possuem uma velocidade de libertação que é independente da força iónica na faixa que é normal no fluido gastrointestinal. A citada faixa normal está entre 0,17 e 0,35 mol/1. 7 À parte da sua independência da força iónica, o principio de controle da libertação da formulação é também substancialmente independente do pH dentro da faixa entre pH = 1,3 e pH = 7,4. Isto significa que a velocidade de libertação de substância activa não é influenciada pelo pH naqueles casos em que a libertação de substância activa não é limitada pela solubilidade da substância activa, isto é, que as diferenças em valores de libertação (em %) num dado instante no tempo são menores do que 20% do reivindicado em rótulo (veja "Chapter Dissolution Specifications" (páginas 1080-81) em "FIP Guidelines for Dissolution Testing of Solid Oral Products" (Final Draft, 1995), Drug Information Journal 1996, Vol. 30, 1071-84) dentro de toda a faixa de pH entre 1,3 e 7,4.
Por causa das suas óptimas propriedades como uma formulação de libertação prolongada, a formulação de acordo com a presente invenção pode ser usada no tratamento de uma grande variedade de doenças, no caso de serem desejáveis propriedades de libertação prolongada. Exemplos de substâncias activas que podem ser formuladas numa formulação de libertação prolongada são substâncias activas para o tratamento de distúrbios do SNC, incluindo esquizofrenia, distúrbios de ansiedade paroxismica episódica (APE), tais como distúrbio compulsivo obsessivo (DCO), distúrbio de stress pós-traumático (DEPT), fobia e pânico, distúrbio depressivo maior, distúrbio bipolar, doença de Parkinson, distúrbio de ansiedade geral, autismo, delírio, esclerose múltipla, demência/doença de Alzheimer e outros distúrbios neurodegenerativos, retardo mental severo e discinesial, tal como doença de Huntington ou sindrome de Gilles de la Tourette, anorexia, bulimia, acidente vascular cerebral, adicção/dependência/desejo mórbido, distúrbio do sono, epilepsia, enxaqueca, distúrbio de hiperactividade com deficiência de atenção (DHDA); doenças cardiovasculares, incluindo insuficiência cardíaca, angina de peito, arritmia, enfarte do miocárdio, hipertrofia cardíaca, hipotensão, hipertensão - por exemplo, hipertensão essencial, hipertensão renal, ou hipertensão pulmonar, trombose, arteriosclerose, vasoespasmo cerebral, hemorragia subaracnóide, isquemia cerebral, enfarte cerebral, doença vascular periférica, doença de Raynaud, doença dos rins - por exemplo, insuficiência renal, dislipidemias, obesidade; êmese; distúrbios gastrointestinais incluindo síndrome do intestino irritável (SII), doença inflamatória do intestino (DII), doença de refluxo gastroesofágico (DRG), distúrbios de motilidade e condições de esvaziamento gástrico retardado, tais como gastroparesia diabética ou pós-operatória, e diabetes, úlceras - por exemplo, úlcera gástrica, diarreia; outras doenças incluindo osteoporose; distúrbios ginecológicos, inflamações; infecções, tais como infecções bacterianas, fúngicas, de protozoário e virais, particularmente infecções causadas por HIV-1 ou HIV-2; dor; cancros, lesão induzida por quimioterapia; invasão de tumor; distúrbios imunes; retenção urinária; asma; alergias; artrite; hipertrofia prostática benigna; choque de endotoxina; sépsis; complicação de diabetes Mellitus. As substâncias activas preferidas para serem formuladas são substâncias activas que são utilizadas para o tratamento de distúrbios do SNC, tais como fluvoxamina (5-metoxi-l-[4-(trifluorometil)-fenil]-1-pentanona 0-(2-amino-etil)-oxima) ou flesinoxano ((+)-benzamida, N-[2-[4-[(2R)-2,3-dihidro-2-(hidroxi-metil)-1,4-benzodioxin-5-il]-1-piperazinil]-etil]-4-fluoro), para o tratamento de distúrbios cardiovasculares, tais como tedisamil (N,N'-diciclo-propil-metil-9,9-tetrametileno -3,7-diazabiciclo[3.3.1]-nonano) o propanolol 9 ou substâncias activas que são utilizadas no tratamento de distúrbios ginecológicos, por exemplo em terapia de reposição hormonal, tais como didrogesterona, estradiol ou estrogénios conjugados. A presente invenção é especialmente útil para a formulação da substância activa flesinoxano, especialmente como seu monocloridrato ((+)-benzamida, N-[2-[4-[(2R)-2,3-di-hidro-2-(hidroxi-metil)-1,4-benzodioxin-5-il]-1-piperazinil]-etil]-4-fluoro-monocloridrato), descrito em EP 0138280 e EP 307061 e para tedisamil, preferivelmente como seu sesquifumarato (1,5-hidrogeno-fumarato de Ν,Ν'-diciclo-propil-metil-9,9-tetrametileno-3, 7-diazabiciclo [3.3.1]-nona-no, descrito em EP 0550383. A presente invenção também se refere a um método de preparação de uma formulação como descrita acima, caracterizado pelo facto de que: (1) um núcleo é comprimido de uma mistura compreendendo uma ou mais substâncias activas e uma mistura de pelo menos dois éteres de celulose hidrofílicos de viscosidade média ou alta dando uma libertação de substância activa de ordem zero, substancialmente prolongada e substancialmente independente da força iónica; e (2) o núcleo é opcionalmente revestido.
Os ingredientes HPMC, HEC, substância activa, mistura de pigmentos e glidante são misturados num misturador adequado. Esta mistura em pó é misturada com fumarato de estearilo e de sódio num misturador apropriado. A substância activa pode ser adicionada na forma de um pré-granulado na mistura em pó usada para comprimir. Alternativamente, a mistura em pó para a formação de tabletes pode ser produzida por um procedimento de mistura que é seguido por um processo de granulação (seca ou húmida). 10 A mistura de ingredientes é comprimida em tabletes com equipamento comercialmente disponível(por exemplo um Courtoy® RO) usando agentes reguladores de fluxo como sílica coloidal e agentes lubrificantes como talco, fumarato de estearilo de sódio ou estearato de magnésio. A quantidade das celulose hidrofílicas na formulação completa varia entre 15% e 99,5%, enquanto que a quantidade de substância activa varia entre 0,1% e 80%. A quantidade de agente lubrificante e regulador de fluxo é fixada para melhorar as propriedades de fluxo do pó e para evitar aderência de pó nas paredes do molde e nos furadores. A quantidade de glidante está entre 0,05% e 5% e é preferivelmente de cerca de 0,2%. A quantidade de lubrificante está entre 0,05% e 5% e é preferivelmente de cerca de 0,4%. Por razões comerciais, a mistura em pó pode ser colorida com entre 0,1% e 10% de mistura de pigmentos. Típicas misturas de pigmentos estão comercialmente disponíveis, por exemplo na COLORCON® como Opadry®.
Exemplo 1. Preparação de uma formulação independente da força iónica.
Exemplo la. Procedimento geral para a preparação
Primeiro sílica coloidal é passada através de uma peneira. A citada peneira possui preferivelmente uma tela entre 0,40 mm e 0,595 mm. A substância activa é misturada juntamente com as celuloses hidrofílicas, sílica coloidal, mistura de pigmentos e se requerido manitol, num misturador adequado. O citado misturador é preferivelmente um misturador de alto
cisalhamento com um granulador lateralmente posicionado. O fumarato de estearilo e de sódio é passado através de uma peneira. A citada peneira possui preferivelmente uma tela entre 0,40 mm e 0,595 mm. A mistura em pó é comprimida em 11 tabletes com as dimensões desejadas. O equipamento de compressão é preferivelmente uma máquina rotativa, como equipamento Korsch e Courtoy. Opcionalmente, as tabletes podem ser revestidas com celuloses ou derivados de celulose solúveis em áqua como etil-celulose ou acrilatos em suspensões aquosas ou solventes orqânicos. 0 processo de revestimento é preferivelmente realizado em equipamento de tambor perfurado ou com equipamento baseado em tecnoloqia de leito fluidizado. 12
Tabela 1. A composição de tabletes não revestidas (núcleos) expressa em mg/tablete.
Materiais Flesinoxano Reivindicado no rótulo: 2 mg/t Acetamino Feno Reivindi cado no rótulo : 2,2 mg/t Maleato de Fluvoxamina Reivindicado no rótulo: 100 mg/t Tedisamil. diHCl Reivindicado no rótulo: 100 mg/t Sesqui- fumarato de Tedisamil Reivindi cado do rótulo: 150 mg/t Flesinoxano. HC1 2,18 n. a. n. a. n. a. n. a. Acetaminofeno n. a. 2,19 n. a. n. a. n. a. Maleato de n. a. n. a. 100,00 n. a. n. a. Fluvoxamina Tedisamil. DiHCl n. a. n. a. n. a. 124, 4 n.a. Sesquifumarato de Tedisamil n. a. n. a. n. a. n. a. 240,00 HPMC K4M 69,63 69, 63 17,00 125,2 81, 0 HPMC E5 7, 50 7, 50 12,50 20,0 14, 0 HEC HX250PH 69,63 69, 63 17,00 125,2 81,0 Mannitol SD200 n. a. n. a. 100,00 n. a. n.a. Sílica coloidal 0,30 0,30 0,50 1,60 4,0 Pigment blend 0,15 0,15 n. a. 0,40 n.a. PB23015 Fumarato de este- 0,60 0,60 3,00 3,20 5,0 arilo e de sódio Peso Total da 150,00 150,00 250,00 400,00 425,00 tablete (mg) n.a.= não aplicável 13
Tabela 2. Propriedades de várias composições
Propriedades da tablete Flesinoxano Reivindicado no rótulo: 2 mg/t Acetami- nofeno Reivindi cado no rótulo: 2,2 mg/t Maleato de Fluvoxamina Reivindicado no rótulo: 100 mg/t revestido Tedisamil, diHCl Reivindicado no rótulo: lOOmg/t Sesqui-fumarato de Tedisamil Reivindicado no rótulo: 150 mg/t Dimensão da 5,5 x 11,0 mm 7, Omm 8,0 mm 8,0 x 15,0 mm 8,0 x 15,0 mm tablete (mm) formato especial redondo redondo oblongo oblongo Peso da 150 150 275 400 425 tablete (mg) Resistência à trituração (N) 83 75 144 71 90 Friabilidade (%) não determinada não determinada não determinada 0,4 0,05 Perfil de Tabela 4 Tabela 4 Tabela 4 Tabela 4 Tabela 4 libertação
Exemplo lb. Propriedades de libertação de várias formulações. A libertação da substância activa de tabletes de matriz hidrofílica é medida na aparelhagem II de USP usando pás rotativas a 50 rpm quer num meio tampão de dissolução USP de pH 6,8 de 0,05 molar (M), 0,17 M e 0,34 M preparado a partir de hidrogenofosfato de dissódio.2aq e ácido cítrico.laq (codificados como F, G e H respectivamente), quer num meio de dissolução de meia-carga a partir de solução aquosa de cloridrato 0,1 M na primeira parte do teste (90 minutos) seguida por 0,2 M de pH 6,8 pelo ajuste com fosfato de trissódio.12aq na segunda parte do teste. Para aumentar a força iónica da solução aquosa durante o teste, cloreto de sódio é adicionado na solução. 1 litro de meio de dissolução 14 da parte dois contém uma quantidade de cloreto de sódio respectivamente de 0 grama (meio de dissolução A), 10 gramas (meio de dissolução B), 15 gramas (meio de dissolução C), 30 gramas (meio de dissolução Dl e D2), e 50 gramas (meio de dissolução El e E2) . Nos meios de dissolução B,C, Dl e El o cloreto de sódio é apenas adicionado na segunda parte do teste. Nos meios de dissolução D2 e E2 75% do cloreto de sódio é adicionado na primeira parte do teste e 25% na segunda parte. A libertação da substância activa é medida durante 16 horas com intervalos de amostra de uma hora durante as primeiras duas horas seguido por intervalos de amostra de duas horas durante o periodo de teste restante. Amostras podem ser analisadas em linha com um sistema de HPLC ou por espectroscopia UV. A libertação dos diferentes compostos activos da formulação é mostrada nas tabelas 4a-4c.
Dos dados de libertação mostrados nas tabelas 4a-4c pode ser concluído que a libertação de substância activa da formulação de acordo com a presente invenção é substancialmente independente do pH e da força iónica, visto que diferenças nos valores de libertação são menores do que 20%. Em adição pode ser concluído que não há diferença substancial entre o perfil de libertação quando a força iónica é aumentada em pH baixo (pH 1,2) e em pH maior (pH 6,8). 15
Tabela 3. Visão geral dos meios de dissolução Método de dissolução Meio de Dissolução A B c Dl D2 EI E2 1)pH 1,2 1,5 horas 750 ml de HC1 0,1 M NaCl adicionado (g) 22,5 37, 5 2)pH 6,8 14,5 horas 250 ml de Na3P04.12aq 0,2 M NaCl adicionado (g) 0 10 15 30 7,5 50 12,5 Força iónica (mol/L) no meio de dissolução final 0,14 0,31 0,40 0,65 0, 65 1,00 1,00 Método de dissolução Meio de dissolução F G H PH 6, 8 Na2HP04j2 aq + ácido cítrico.laq 0, 05 M 0, 17 M 0, 34 M Força iónica (mol/L) 0,11 0,38 0,77
Tabela 4a. Libertação de várias composições de tablete não revestida em função do tempo.
Quantidade de substância activa (%) libertada após Flesinoxano Reivindicado no rótulo: 2 mg/t Acetaminofeno Reivindicado no rótulo: 2,2 mg/t Maleato de fluvoxamina Reivindicado no rótulo: 100 mg/t Meio de dissolução A B Dl EI F G H A B C 0 hora 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 hora 20 18 20 18 21 15 25 22 22 22 2 horas 32 28 31 30 34 29 38 36 36 35 6 horas 59 52 53 50 70 63 70 67 66 64 16 horas 91 84 83 79 107 105 103 99 99 99 16
Tabela 4b. Libertação de várias composições de tablete não revestida em função do tempo.
Quantidade de substância activa (%) libertada após Tedisamil. DiHCl Reivindicado no rótulo: 100 mg/t Sesquifumarato de tedisamil Reivindicado no rótulo: 150 mg/t Meio de dissolução A B C A Dl D2 EI E2 0 hora 0 0 0 0 0 0 0 0 1 hora 32 32 33 20 18 20 20 21 2 horas 50 51 52 32 24 32 32 33 6 horas 84 85 84 47 45 49 47 52 16 horas 92 94 93 79 75 76 75 81
Tabela 4c. Libertação de tablete de sesquifumarato de tedisamil não-revestida num único meio de dissolução em função do tempo.
Quantidade de substância activa (%) Libertada após Sesquifumarato de tedisamil Reivindicado no rótulo: 150mg/t Meio de dissolução 750 ml de HC1 0,1 M (pH 1,2) 750 ml de HC1 0,1 M + 250 ml de Na3P04 12 aq 0,2 M (pH 6,8) 0 hora 0 0 1 hora 20 13 2 horas 33 22 6 horas 64 48 16 horas 97 89 01-08-2007 17

Claims (12)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Formulação farmacêutica de matriz formadora de gel hidrofílico compreendendo uma ou mais substâncias activas e apresentando libertação prolongada das citadas uma ou mais substâncias activas quando exposta aos fluidos gastrointestinais, caracterizada por a referida formulação farmacêutica compreender hidroxi-propilmetil-celulose (HPMC) de viscosidade média ou alta e uma hidroxi-etilcelulose (HEC) de viscosidade média ou alta, numa razão de HPMC/HEC = 1/0,85 - 1/1,2 e opcionalmente uma HPMC de viscosidade baixa numa razão de HPMC de viscosidade média ou alta / HPMC de viscosidade baixa = 1/0,01-1/0,2.
  2. 2. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de a citada formulação estar revestida.
  3. 3. Formulação de acordo com as reivindicações 1-2, caracterizada por as referidas uma ou mais substâncias activas serem seleccionadas do grupo consistindo de substâncias activas para o tratamento de distúrbios do SNC, incluindo esquizofrenia, distúrbios de ansiedade paroxismica episódica (APE) tais como distúrbio compulsivo obsessivo (DCO), distúrbio de stress pós-traumático (DEPT), fobia e pânico, distúrbio depressivo maior, distúrbio bipolar, doença de Parkinson, distúrbio de ansiedade geral, autismo, delirio, esclerose múltipla, demência/doença de Alzheimer e outros distúrbios neurodegenerativos, retardo mental severo e discinesial, tal como doença de Huntington ou sindrome de Gilles de la Tourette, anorexia, bulimia, acidente vascular cerebral, adicção/dependência/desejo mórbido, distúrbio do sono, epilepsia, enxaqueca, distúrbio de hiperactividade com 1 deficiência de atenção (DHDA); doenças cardiovasculares, incluindo insuficiência cardíaca, angina de peito, arritmia, enfarte do miocárdio, hipertrofia cardíaca, hipotensão, hipertensão - por exemplo, hipertensão essencial, hipertensão renal, ou hipertensão pulmonar, trombose, arteriosclerose, vasoespasmo cerebral, hemorragia subaracnóide, isquemia cerebral, enfarte cerebral, doença vascular periférica, doença de Raynaud, doença dos rins - por exemplo, insuficiência renal, dislipidemias, obesidade; êmese; distúrbios gastrointestinais incluindo síndrome do intestino irritável (SII), doença inflamatória do intestino (DlI), doença de refluxo gastroesofágico (DRG), distúrbios de motilidade e condições de esvaziamento gástrico retardado, tais como gastroparesia diabética ou pós-operatória, e diabetes, úlceras - por exemplo, úlcera gástrica, diarreia; outras doenças incluindo osteoporose; distúrbios ginecológicos, inflamações; infecções, tais como infecções bacterianas, fúngicas, de protozoário e virais, particularmente infecções causadas por HIV-1 ou HIV-2; dor; cancros, lesão induzida por quimioterapia; invasão de tumor; distúrbios imunes; retenção urinária; asma; alergias; artrite; hipertrofia prostática benigna; choque de endotoxina; sépsis; complicações de diabetes Mellitus.
  4. 4. Formulação de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por a referida substância activa ser uma substância activa para o tratamento de distúrbios do SNC.
  5. 5. Formulação de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por a referida substância activa ser fluvoxamina ou flesinoxano ou um seu sal farmacêuticamente aceitável. 2
  6. 6. Formulação de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por a referida substância activa ser monocloridrato de flesinoxano ((+)-benzamida, N—[2—[4—[(2r)— 2,3-dihidro-2-(hidroxi-metil)-1,4-benzodioxin-5-il]-1-piperazinil]-etil]-4-fluoro monocloridrato.
  7. 7. Formulação de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por a referida substância activa ser uma substância activa para o tratamento de distúrbios cardiovasculares.
  8. 8. Formulação de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por a referida substância activa ser tedisamila ou propanolol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  9. 9. Formulação de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por a referida substância activa ser sesquifumarato de tedisamil (N,N'-diciclo-propil-metil-9,9-tetrametileno-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-nonano 1.5 hidrogeno-fumarato).
  10. 10. Formulação de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por a referida substância activa ser uma substância activa em Terapia de Reposição Hormonal.
  11. 11. Formulação de acordo com a reivindicação 10, caracterizada por a referida substância activa ser didrogesterona, estradiol ou estrogénios conjugados.
  12. 12. Método de preparação de uma formulação de acordo com as reivindicações 1-11, caracterizado por: 3 (1) um núcleo ser comprimido de uma mistura compreendendo uma ou mais substâncias activas hidroxi-propilmetil-celulose (HPMC) de viscosidade média ou alta e uma hidroxi-etilcelulose (HEC) de viscosidade média ou alta, numa razão de HPMC/HEC = 1/0,85 - 1/1,2 e opcionalmente uma HPMC de viscosidade baixa numa razão de HPMC de viscosidade média ou alta / HPMC de viscosidade baixa = 1/0,01-1/0,2, dando origem a uma libertação de substância activa de ordem zero substancialmente prolongada; e (2) o núcleo ser opcionalmente revestido. 01-08-2007 4
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