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PT1248784E - Azepinas condençados como agonistas de vasopressina - Google Patents

Azepinas condençados como agonistas de vasopressina Download PDF

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PT1248784E
PT1248784E PT01900169T PT01900169T PT1248784E PT 1248784 E PT1248784 E PT 1248784E PT 01900169 T PT01900169 T PT 01900169T PT 01900169 T PT01900169 T PT 01900169T PT 1248784 E PT1248784 E PT 1248784E
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PT
Portugal
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compound according
pharmacologically acceptable
acceptable salt
methyl
ylcarbonyl
Prior art date
Application number
PT01900169T
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English (en)
Inventor
Gary Robert William Pitt
Doreen Mary Ashworth
Peter Hudson
Christopher Martyn Yea
Richard Jeremy Franklin
Original Assignee
Ferring Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Description

Descrição
Azepinas condensados como agonistas de vasopressina Campo da Invenção A presente invenção refere-se a uma classe de novas entidades químicas que actuam como agonistas da hormona peptídea vasopressina. Estas reduzem a saída de urina dos rins e são, por isso, úteis no tratamento de algumas doenças humanas caracterizadas pela poliúria. São também úteis no controlo da incontinência urinária e nas hemorragias.
Antecedentes da Invenção A vasopressina é uma hormona peptídea segregada pela glândula pituitária. Actua no rim para aumentar a retenção de líquidos e, assim, reduzir a saída de urina. Por esta razão, a vasopressina é também conhecida como "hormona antidiurética". Esta actua também na vasculatura onde produz um efeito hipertenso. Os receptores celulares que gerem estas duas acções já foram caracterizados e provados como sendo diferentes. A acção antidiurética é gerida pelo receptor de vasopressina tipo-2, habitualmente conhecido por receptor V2. Os agentes que podem interagir com o receptor V2, e activá-lo do mesmo modo que a vasopressina, chamam-se agonistas receptores (ou simplesmente agonistas V2) . Esses agentes terão uma acção antidiurética. Se estes agentes interagirem selectivamente com o receptor V2, e não com os outros subtipos de receptores de vasopressina, não terão o efeito hipertenso da vasopressina. Esta seria uma consideração importante de segurança e tornaria esses agentes atraentes para o tratamento de doenças humanas 1/43 caracterizadas pela poliúria (que neste contexto significa produção excessiva de urina).
De facto, esse agente já é utilizado na terapia humana. A Desmopressina (diferente [1-desamino, D-Arg8] vasopressina, Minirin™, DDAVP™) é um peptideo análogo da vasopressina que é seleccionadamente um agonista no receptor V2. É usado no tratamento da diabetes insípida central que é uma condição que resulta da secreção defeituosa da vasopressina. É igualmente utilizada no controlo da enuresis nocturna e pode também ser útil no controlo de noctúria. Contudo, a desmopressina não é um agente ideal em todos os sentidos. Mesmo as melhores sínteses actuais do agente são lentas e a desmopressina não é viável para as técnicas de purificação mais convenientes, tais como a cristalização. Consequentemente, a desmopressina é relativamente cara. Tem uma bioeficácia oral muito baixa e tem alguma variação neste parâmetro. 2/43
Desmopressina
Em suma, existe a necessidade de um receptor agonista da vasopressina V2 selectiva que seja fácil de preparar e purificar e que tenha uma bioeficácia oral alta e previsível. Essas propriedades têm mais hipóteses de serem obtidas com um composto não-peptideo. Estas considerações já levaram outros grupos a investigar agonistas não-peptideos da vasopressina V2 e os resultados estão apresentados, por exemplo, na International Patent Applications W097/22591, WO99/06403, WO99/06409, WO00/46225, WO00/46227 e WO00/46228. Os compostos apresentados nestes documentos ficam, contudo, aquém do desejável. Em particular, têm uma bioeficácia oral baixa, provavelmente devido, em parte, à sua baixa solubilidade aquosa. A presente invenção apresenta compostos com solubilidade e bio eficácia melhoradas.
Para além das suas acções anti diuréticas, a desmopressina é usada para aumentar a concentração no sangue das proteínas de coagulação conhecidas como Factor VIII e factor de Willebrand. No contexto clínico, isto torna a desmopressina útil no tratamento da hemofilia A e da doença de Willebrand. Aplicações semelhantes estarão abertas aos agonistas não-peptídeos da presente invenção. 3/43
Resumo da Invenção
Tal como será apresentado, a presente invenção refere-se a uma série de compostos que são agonistas não-peptídeos da vasopressina e que são selectivos para o receptor de subtipo v2. Os compostos são descritos através da fórmula geral 1
em que: A é um azepino biciclico ou triciclico derivado, seleccionado a partir das fórmulas gerais 2 a 7
A1, A4, A7 e A10 são seleccionados de forma independente a partir do CH2, 0 e NR8; A2, A3, A9, A11, A13, A14 e A15 são seleccionados de forma independente a partir do CH e N;
Ou A5 é uma ligação covalente e A6 é S, ou A5 é N=CH e A6 é uma ligação covalente; A8 e A12 são seleccionados de forma independente a partir de NH e S; A16 e A17 são ambas CH2, ou um de A16 e A17 é CH2 e o outro é seleccionado a partir de 0, SOx, e NR8. V1 e V2 são ambos H, OMe ou F, ou um de V1 e V2 é Br, Cl, F, OH, OMe, OBn, OPh, 0-acyl, N3, NH2, NHBn ou NH-acyl e o outro é H, ou V1 e V2 juntos são=0, -0(CH2)p0- ou -S(CH2)PS-; I1 é 0 ou S; X1 e X2 são ambos H, ou juntos são =0 ou =S; Y é OR5 ou NR6R7; Z é S ou -CH= CH-; R1, R2, R3 e R4 são seleccionados de forma independente a partir de H, alquilo inferior, alquiloxi inferior, F, Cl e Br; R5 é seleccionado a partir de H e alquilo inferior; R6 e R7 são seleccionados de forma independente a partir de H e alquilo inferior, ou juntos são -(CH2)n-; R8 é H ou alquilo inferior; N=3, 4, 5 ou 6; P é 2 ou 3; e X é 0, 1 ou 2. A invenção compreende ainda composições farmacológicas que incluem estas vasopressinas agonistas, e que são particularmente úteis no tratamento da diabetes central insípida, enuresis nocturna e noctúria. 5/43
Descrição da Invenção A presente invenção compreende derivados de N-benzilcarbamil pirrolidino definidos através da fórmula 1.
Nesta fórmula, A representa um grupo azepino biciclico ou triciclico de acordo com uma das fórmulas gerais 2-7.
A1, A4, A7 e A10 representam grupos divalentes seleccionados a partir de metileno (-CH2-) , oxigénio (-0-) e nitrogénio substituído (-NR8-) . A2, A3, A9, A11, A13, A14 e A15 representam um átomo de nitrogénio (-N=) ou um grupo metino (-CH=). A5 pode representar uma ligação covalente, e nesse caso A6 representa um átomo de sulfuro (-S-) , de tal modo que o anel que inclui estes dois grupos é um anel tiofeno. 6/43
Em alternativa, A5 pode representar um grupo -N=CH-, e neste caso A6 representa uma ligação covalente, de tal modo que o anel que inclui estes dois grupos é um anel piridino. A8 e A12 representam -NH- ou um átomo sulfuro (-S-) . A16 e A17 representam grupos divalentes. Ambos podem ser grupos metileno (-CH2-) ou um é um grupo metileno e o outro é seleccionado a partir de hidroximetileno (-CH(OH)-), difluorometileno (-CF2-) , oxigénio (-0-), nitrogénio substituído (-NR8-) e sulfuro ou sulfuro oxidado (-S-, -S0-, ou -S02-) . V1 e V2 pode ambos ser hidrogénio, metoxi ou fluorino, ou um pode ser seleccionado a partir de bromino, clorino, fluorino, hidroxi, alcoxi inferior, benxiloxi, fenoxi, aciloxi, azido, amino, benxilamino e acilamido (Br, Cl, F, OH, 0- alquilo inferior, OBn, OPh, 0-acilo, NH2, NHBn e NH-acilo), desde que o outro seja hidrogénio, ou V1 e V2 juntos podem representar um átomo de oxigénio, de tal modo que o fragmento CV1V2 é um grupo carbonil (C=0) . V1 e V2 pode também ser uma cadeia etileno ou propileno-dioxi ou ditio (-0(CH2)20-, -0 (CH2) 3O-, -S(CH2)2S-, -S(CH2)3S-), de tal modo que ον2ν2 é um anel 1,3- dioxolano, 1,3- dioxano, 1,3- ditiolano ou 1,3 ditiano. W1 é um átomo de oxigénio ou de sulfuro. X1 e X2 podem ser ambos hidrogénio ou, juntos, podem representar um átomo de oxigénio ou de sulfuro, de tal modo que 0 fragmento CX^2 é um grupo carbonil ou tiocarbonil (C=0 ou C=S). Y é um grupo -0R5 ou um grupo -NR6R7. 7/43 Z representa um átomo de sulfuro, de tal modo que o anel que o inclui é um anel tiofeno, ou representa um grupo -CH= CH-, de tal modo que o anel é um anel benzeno. R1, R2, R3 e R4 são seleccionados de forma independente a partir do hidrogénio, grupos alquilo inferior, grupos alcoxi inferior e os halogéneos fluorino, clorino e bromino. R5 pode ser um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior. R6 e R7 podem ser de forma independente átomos de hidrogénio ou grupos alquilo inferior ou juntos podem constituir uma cadeia de entre 3 e 6 grupos metileno, de tal modo que, juntamente com o átomo de nitrogénio ao qual estão presos, formem um anel azetidino, pirrolidino ou peridroazepino. R8 pode ser hidrogénio ou um grupo alquilo inferior.
No contexto da presente apresentação, a expressão "alquilo inferior" pretende incluir uma cadeia simples e grupos alquilo e cicloalquilo ramificados de entre 1 e 6 átomos de carbono. Por exemplo, metilo, etilo, isopropilo, tert-butilo, neopentilo e ciclohexilo estão todos dentro do âmbito da expressão alquilo inferior. A expressão "acilo" denota grupos alquilo carbonil inferior, tais como acetilo, pivaloil, ciclopropilcarbonil e outros que tais. 0 formilo é igualmente considerado um grupo acilo.
Alguns compostos da fórmula geral 1 são capazes de formar sais com ácidos ou bases. Por exemplo, os compostos que contêm um ou mais átomos de nitrogénio podem formar sais de adição com ácidos minerais ou orgânicos, tais como ácido 8/43 hidroclorico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido metanosulfónico, ácido cítrico θ ácido benzóico. Os compostos que contêm grupos acídicos podem formar sais com bases. Exemplos desses sais incluem os sais de sódio, potássio, cálcio, trietilamónio e tetraetilamónio. Além disso, os compostos que têm tantos grupos acídicos, como básicos, podem formar sais internos (Zwiterions). Desde que estes sais sejam farmacologicamente aceites, estão incluídos no âmbito desta invenção.
Os compostos de acordo com a fórmula geral 1 têm todos pelo menos um centro estereogénico (um átomo de carbono tetraédrico com quatro substituintes diferentes) e, por isso, podem existir como isómeros ópticos, tais como enantiómeros e diastereómeros. Pretende-se que todos esses isómeros e suas misturas estejam dentro do âmbito da presente invenção.
Numa realização preferida da presente invenção, A é um grupo de acordo com a fórmula geral 2. Numa outra realização preferida da presente invenção, A é um grupo de acordo com a fórmula geral 3. Numa outra realização preferida da presente invenção, A é um grupo de acordo com a fórmula geral 4. Numa outra realização preferida da presente invenção, A é um grupo de acordo com a fórmula geral 5. Numa outra realização preferida da presente invenção, A é um grupo de acordo com a fórmula geral 6.
Numa outra realização preferida da presente invenção, A é um grupo de acordo com a fórmula geral 7. Numa realização mais preferida, A é um grupo tetrahidro- 1- benzazepino- 1-il, isto é, um grupo de acordo com a fórmula geral 7, em que Z é -CH= CH- e tanto A16 como A17 são grupos metilenos. 9/43 [0015] Numa outra realização preferida, um de R1 e R2 é clorina ou um grupo metilo e o outro é hidrogénio, sendo ambos R3 e R4 igualmente hidrogénio.
Numa outra realização preferida, um de V1 e V2 é um grupo metoxi ou benziloxi e o outro é hidrogénio.
Ainda numa outra realização preferida, X1 e X2 juntos representam um átomo de oxigénio e Y é -NR6R7.
As realizações preferidas em particular, da presente invenção, são aquelas que combinam duas ou mais das caracteristicas mencionadas.
Uma realização ainda mais preferida da presente invenção é um composto de acordo com a fórmula geral 8.
Na fórmula geral 8, W1, R5 e R6 são tal como definidos anteriormente para 1. Um de Ra e Rb é hidrogénio e o outro é clorina ou um grupo metilo. Rc é um grupo metilo ou um grupo benzilo. 10/43
Uma realização ainda mais preferida é um composto da fórmula geral 8A, em que a estereoquímica apresenta-se assim:
Uma outra realização preferida da presente invenção é um composto de acordo com a fórmula geral 1, em que V1 e V2 são ambos hidrogénio. Numa realização mais preferida, X1 e X2 juntos são um átomo de hidrogénio e Y é NR6R7. Ainda de maior preferência é um composto de acordo com a fórmula geral 9.
11/43
Na fórmula geral 9, W1, RJ e R6 são tal como estão definidos anteriormente para 1. Um de Ra e Rb é hidrogénio e o outro é clorina ou um grupo metilo.
Ainda de maior preferência, é um composto de acordo com a fórmula geral 9A, em que a estereoquímica apresenta-se assim:
Os compostos preferidos individuais dentro da presente invenção incluem (mas não se limitam a) os seguintes: 1—(2— metilo- 4-(2,3,4,5- tetrahidro- 1- benzazepina-1- ilcarbonil) benzilcarbamoil)- L- prolina- N,N- dimetilamido, (4R)- 4-hidroxi- 1-(2- metilo-4-( 2,3,4,5- tetrahidro-1- benzazepina- 1- ilcarbonil) benzilcarbamoil)- L-prolina- N,N- dimetilamido, 1- L- (4R)- 1— (3— cloro- 4-(2,3,4,5- tetrahidro-benzazepina- 1- ilcarbonil) benzilcarbamoil)-prolina- N,N- dimetilamido, 12/43 1- (4R)— 1-(2- cloro- 4-(2,3,4,5- tetrahidro- benzazepina- 1- ilcarbonil) benzilcarbamoil) - L-prolina- N,N- dimetilamido, (4R)- 4- benziloxi- 1-(2- metilo- 4-(2,3,4,5-tetrahidro- 1- benzazepina- 1- ilcarbonil) benzilcarbamoil)- L- prolina- N,N- dimetilamido, (4R) — 4-metoxi- 1-(2- metilo- 4-(2,3,4,5- tetrahidro-1- benzazepina- 1- ilcarbonil) benzilcarbamoil)- L-prolina- N,N- dimetilamido, (4R)- 4-metoxi- 1-(3- metilo- 4-(2,3,4,5- tetrahidro-1- benzazepina- 1- ilcarbonil) benzilcarbamoil)- L-prolina- N,N- dimetilamido, (4R)- 1- (2- cloro- 4-(5,6,7,8- tetrahidro- 4H- tieno [3,2- bjazepina-4- ilcarbonil) benzilcarbamoil)- 4-metoxi- prolina- N,N- dimetilamido, (4R)- 1- (4-(10,11-dihidro- 5H- pirrolo [2,1- c] benzodiazepina- 10- il carbonil)- 2-metilobenzilcarbamoil)- 4- metoxi- L- prolina- N,N-dimetilamido, (4R)- 1- (2- cloro- 4-(10,11- dihidro- 5H- pirrolo [2,1- c] (1,4) benzodiazepina- 10- il carbonil)-benzilcarbamoil)- 4- metoxi- L- prolina- N,N-dimetilamido, (4R)- 1- (4-(10,11-dihidro- 5H- pirrolo [2,1- c] (1,4) benzodiazepina- 10- ilcarbonil)- 2-metilobenzilcarbamoil)- 4- metoxi- L- prolina- N,N-dimetilamido, 13/43
Os compostos da presente invenção podem ser preparados usando os métodos geralmente conhecidos na área. Os compostos da fórmula geral 1 podem considerar-se ser compostos por três fragmentos ligados (A-C).
Os três fragmentos serão geralmente preparados separadamente e depois combinados num estádio tardio da síntese. Alguns exemplos dos vários grupos (R1 - R4, V1, V2, X1, X2, etc) poderão ser incompatíveis com esta montagem e irão por isso necessitar do uso de grupos protectores. O uso de grupos protectores é bem conhecido na área (ver por exemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene, Wiley- Interscience, 1981) . Os grupos especiais que poderão precisar de protecção são as aminas (protegidas como amidos ou carbamates), álcoois (protegidos como ésteres ou éteres) e ácidos carboxílicos (protegidos como ésteres). Para efeitos desta discussão, assume-se que estes grupos protectores estarão prontos quando forem necessários. 14/43
Os fragmentos A, B e C podem ser combinados de acordo com duas estratégias para dar os compostos da fórmula 1. No primeiro, os fragmentos A e B estão ligados para dar um fragmento correspondente a AB que é depois combinado com o fragmento C. No segundo, os fragmentos B e C são ligados para dar o correspondente fragmento BC que é depois combinado com o fragmento A. A química envolvida na condensação do fragmento A com B e que envolveu na condensação do fragmento B com o fragmento C será a mesma seja qual for a estratégia utilizada. Descobrimos que a primeira estratégia é mais flexível quando se trabalha numa escala pequena e para preparar uma selecção de compostos.
Contudo, é possível que a segunda estratégia seja vantajosa para a preparação de um composto seleccionado numa escala grande.
Formação do fragmento AB
Aqui, {A} e {B} representam parte de estruturas dos fragmentos A e B respectivamente. A formação de amidos através da condensação de ácidos carboxílicos com aminos é bem conhecida. Em geral, o ácido e o amino são misturados num solvente aprótico, tal como diclorometano ou dimetilformamido na presença de um agente condensante, tal como um carbodiimido (por exemplo, "carbodiimido solúvel na água" que é N-etilo- N-( 3-dimetiloaminopropilo)-15/43 carbodiimido) ou um derivado fosforoso reactivo (por exemplo, "BOP" que é (benzotriazol- 1- iloxi) tris(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato). A reacção pode opcionalmente ser catalizada através de um amino terciário, tal como trietilamino ou 4- dimetilaminopiridino). Como alternativa, o ácido carboxilico pode ser convertido para um derivado mais reactivo, tal como o ácido clorídrico. Esse derivado pode depois ser reagido com o amino, tal como é descrito anteriormente mas sem a necessidade de um agente condensante.
Formação do fragmento BC w
LG {B}
+
A formação da ligação da ureia ou tiourea entre os fragmentos B e C pode ser mais facilmente conseguida deixando o amino primário correspondente ao fragmento B reagir com um derivado do ácido carbónico, tal como fogene (em que o LG anterior é clorino) ou carbonildiimidazole (em que o LG é 1-imidazolil) para formar um ácido carbamico intermediário derivado. Quando W1 é sulfuro em vez de oxigénio, usa-se tiofosgene ou tiocarbonildiimidazole. A reacção é convenientemente levada a cabo num solvente aprótico, tal como diclorometano ou dimetilformamido na presença de um amino terciário, tal como trietilamino ou 16/43 Ν,Ν- diisopropiletilamino. Após deixar tempo suficiente para a formação do amino intermediário, o secundário correspondente ao fragmento C pode ser acrescentado à mistura da reacção. Não é necessário isolar o derivado de carbamate intermediário.
Como variação deste processo, é possível reverter a ordem da adição dos aminos correspondentes aos fragmentos B e C, de tal modo que os derivados de carbamate é formado a partir do amino secundário e o amino primário é acrescentado subsequentemente.
No todo, os seguintes intermediários são necessários para a síntese dos compostos da presente invenção
i) Para o fragmento A
Os azepinos fundidos de acordo com as fórmulas gerais podem ser preparados de acordo com métodos relatados na literatura. Ver, por exemplo, Aranapakam e tal., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 1733; Ártico e tal., Fármaco. Ed. Sei. 24, 1969, 276; Ártico et. al., Fármaco, Ed. Sei. 32, 1977, 339; Chakrabarti et. al., J. Med. Chem. 23, 1980, 17/43 878; Chakrabarti et. al., J. Med. Chem. 23, 1980, 884;
Chakrabarti et. al., J. Med. Chem. 32, 1989, 2573; Chimirri et. Al., Heterocycles 36, 1993, 601; Grunewald et al., J.
Med. Chem. 39, 1996, 3539; Klunder et. al., J. Med. Chem. 35, 1992, 1887; Liegéois et. al., J. Med. Chem. 37, 1994, 519; Olagbemiro et. al., J. Het. Chem. 19, 1982, 1501; Wright et. al., J. Med. Chem. 23, 1980, 462; Yamamoto et al., Tet. Lett. 24, 1983, 4711; e aplicação de patente internacional, publicação número W099/06403.
Alguns destes são artigos comerciais.
ii) Para o fragmento B
Como os aminos primários e os grupos ácido carboxilico são incompatíveis, devem ser desenvolvidos separadamente e protegidos. Os ácidos benzóico substituídos são bem conhecidos e o ácido carboxilico é convenientemente protegido como o seu éster metilo. O amino primário pode ser elaborado a partir do correspondente nitrilo (por redução) ou o álcool (por deslocação com um nucleófilo de nitrogénio). O melhor método irá depender da natureza dos substituintes R4-R4.
iii) Para o fragmento C 18/43
Os derivados do pirrolidino deste tipo são preparados de acordo com os métodos descritos na literatura. Ver, por exemplo: Dugave et. al., Tet. Lett. 39, 1998, 1169; Petrillo e al., J. Med. Chem. 31, 1988, 1148; e Smith et. al., J. Med. Chem. 31, 1988, 875.
Os derivados de Proline e hidroxiprolino de estereoquímica definida são artigos de comércio e, como tal, são materiais convenientes para se iniciar. A presente invenção compreende ainda composições farmacológicas que incluem pelo menos um composto de acordo com a descrição anterior como um constituinte activo. A composição pode também incluir um segundo agente farmacológico, tal como um bloqueador de canal espasmolitico ou de potássio, sendo estes agentes conhecidos na área por melhorar a disfunção da bexiga. De preferência, a composição inclui apenas um constituinte activo. A composição irá incluir excipientes seleccionados a partir de agentes de ligação, agentes de enchimento, dispersantes, solventes, agentes de estabilização e outros que tais, sendo esses excipientes geralmente conhecidos na área. 19/43
Os excipientes usados vão depender da natureza intencional da formulação que irá, por sua vez, depender da via intencional de administração. A administração poderá ser oral, transmucosa (tal como sublingual, bocal, intranasal, vaginal e rectal), transdermal ou através de injecção (tal como subcutânea, intramuscular e intravenosa). A administração oral é geralmente a preferida. Para a administração oral, a formulação será um comprimido ou uma cápsula. Outras formulações incluem pó seco, soluções, suspensões, supositórios e outros que tais.
Num outro aspecto, a presente invenção é o uso de um composto, ou o seu solt, na preparação de um medicamento para o tratamento ou o controlo de certas disfunções psicológicas humanas. Esta utilização compreende a administração, a uma pessoa que necessite desse tratamento, de uma quantidade eficaz de uma composição farmacológica que contenha um composto, de acordo com a descrição anterior, como um constituinte activo. Os compostos actuam para reduzir a saida de urina e, assim, o método da invenção pode ser aplicado a todas as condições em que uma grande saída de urina é um factor contributivo. Os compostos também aumentam a produção das proteínas de coagulação do sangue conhecidas como Factor VIII e o factor de von Willebrand e, assim, pode empreender-se o tratamento dos distúrbios do sangue.
Numa realização preferida, a condição tratada é a diabetes insípida. Esta é uma condição provocada por uma incapacidade do corpo produzir e segregar a vasopressina activa psicologicamente com o resultado que a retenção da água é bastante reduzida e produzem-se grandes volumes de urina. 20/43
Numa outra realização preferida, a condição tratada é a enuresis nocturna. Esta define-se como evacuação da bexiga, enquanto a pessoa dorme. É uma condição que afecta principalmente crianças e inúmeros factores podem estar envolvidos na sua etiologia.
Numa outra realização preferida, a condição tratada é noctúria. Isto define-se como a produção de urina suficiente durante a noite para levar a pessoa a acordar e vazar a sua bexiga. Mais uma vez, esta condição pode ser o resultado de inúmeros factores.
Numa outra realização preferida, a condição tratada é a incontinência. Esta condição é caracterizada, em parte, pela reduzida capacidade e controlo da bexiga, de tal modo que ocorre a urinação involuntária, a menos que a bexiga for vazada frequentemente. A incontinência foi dividida em duas condições, incontinência de stress e incontinência de impulso. Pensa-se que estão envolvidos inúmeros factores etiológicos. 0 tratamento de acordo com esta invenção é particularmente útil para retardar a necessidade de vazar a bexiga ("adiamento da anulação"), de modo a permitir ao sujeito incontinente um período seco de algumas horas (tal como até quatro horas). Este adiamento da anulação pode também ser útil para a população não incontinente, por exemplo, para as pessoas obrigadas a permanecerem em reuniões durante longos períodos de tempo.
Numa outra realização preferida, a condição tratada é a hemofilia A ou a doença de von Willebrand. Estas são condições em que a produção do Factor VIII ou do factor von Willebrand é reduzida e a pessoa sofre de hemorragias prolongadas. 21/43
Numa outra realização preferida, a composição é administrada antes da cirurgia (incluindo cirurgia dentária) para aumentar a capacidade de coagulação do sangue e, assim, reduzir a perda de sangue durante a operação. A administração das composições da presente invenção estará geralmente sob o controlo de um médico. 0 médico irá determinar a quantidade de composição a administrar e o horário das dosagens, levando em conta a condição física do paciente e os objectivos da terapia. Para um paciente adulto com a diabetes insípida, uma dose típica poderá ser entre 50mg e lg do composto activo por dia, tomado como um único comprimido ou até quatro comprimidos durante o dia. Para vias de administração diferentes da via oral, a quantidade do composto será reduzida, uma vez que as vias não orais tendem a ser mais eficazes em termos de distribuição dos agentes terapêuticos na circulação sistémica. Para o tratamento da hemofilia A e a doença de von Willebrand, a quantidade do composto pode precisar de ser superior do que para o tratamento da diabetes insípida. [0053] A descrição geral feita até aqui irá agora ser melhor ilustrada através de alguns exemplos não limitativos.
Exemplos
Abreviaturas
Foram usadas as seguintes abreviaturas.
Ac Acetilo AIBN Azo-bis-(isobutironitrila) Bn Benzil 22/43 BOC tert-Butiloxicarbonil (BOC)20 di-tert- butil dicarbonato DMF Dimetilformamido
Et Etilo
EtOAc Etilo Acetato IOA Isopropanol iPr Isopropilo M.S. Espectometria de Massa
Me Metilo NBS N-Bromosucinimido
Pet. Éter éter de petróleo, fracção a ferver a 60-80° C
Ph Fenilo tBu tert-butilo THF Tetrahidrofurano WSCDI Carbomido solúvel na água
Preparação dos Intermediários
Os reagentes correspondentes ao fragmento A e C ficaram comercialmente disponíveis ou preparadas de acordo com os procedimentos publicados, excepto onde se encontra pormenorizado nos Exemplos específicos.
Os reagentes correspondentes ao fragmento B foram preparados tal como se apresenta detalhadamente a seguir.
Exemplo A. 4- (tert- Butiloxicarbonilaminometilo)- 3-ácido clorobenzóico 23/43
NHBOC AI. Metilo 4- bromometilo- 3- clorobenzoato A uma solução de metilo 3- cloro- 4- metilbenzoato (5.0g, 27.1 mmol) em tetraclorido de carbono (50 ml) foram acrescentados NBS (5.8g, 32.0 mmol) e AIBN (0.442g, 2.70 mmol). A mistura foi mexida a refluxo durante 18 h. Deixou-se arrefecer à temperatura ambiente e depois foi concentrado in vacuo. Os residuos foram purificados através de cromatografia por flash em sílica (eluante EtOAc: pet. Éter 0:100 a 5:95); energia libertada 5.96g (84%). A2. 4- (tert- Butiloxicarbonilaminometilo) - 3- ácido clorobenzoíco A uma solução de amónia em etanol (170 ml) acrescentou-se metilo 4- bromometilo- 3- clorobenzoato do Exemplo Al (5.5g, 20.9mmol). A mistura foi mexida à temperatura ambiente durante lhe depois concentrada in vacuo. Os resíduos foram triturados com éter de dietilo e os cristais brancos resultantes foram filtrados e lavados com mais éter de dietilo. A uma solução deste sólido na água (100 ml) acrescentou-se soluções de (BOC)20 (5.0g, 23.0mmol) em dioxano (100 ml) e hidróxido de sódio (1.86g, 46.0mmol) em água (lOOml). A mistura foi mexida à temperatura ambiente durante 18h e depois concentrada in vacuo. Os resíduos aquosos foram acidificados com ácido cítrico e extraídos com clorofórmio/ PA. A camada orgânica foi lavada com água, 24/43 seca sobre MgS04 e concentrada in vacuo para dar um sólido branco; energia libertada: 2.8g (67%).
Exemplo B. 4- Ciano- 3- ácido metilbenzoico
A uma solução de 4- bromo- 2- metilbenzonitrilo (2.0g, 10.2mmol) em THF (lOOml) a 78° C sob uma atmosfera de nitrogénio acrescentou-se gota a gota uma solução de 2.5M de n- butil litio (4.48ml, 11.2mmol). A mistura foi mexida a 78° C durante uma hora e depois vertida para dióxido de carbono sólido (5g) e, THF (50ml). Deixou-se a mistura aquecer à temperatura ambiente. Acrescentou-se água (200ml) e a mistura foi extraída com éter dietilo (3 vezes) . A camada aquosa foi acidificada acrescentando-se HCI concentrado e extraída com clorofórmio ( 3 vezes). Os extractos de clorofórmio combinados foram lavados com água, secos sobre MgS04 e concentrados in vacuo para dar um sólido branco; energia libertada: 1.2g (73%).
Exemplo C 4- ciano- 2- ácido metilbenzoico 25/43
CN 4- Bromo -3- metilbenzonitrilo (2.0g, 10.2mmol) foi reagido seguindo o método do Exemplo B para dar um sólido amarelo que foi triturado com hexano e filtrado; energia libertada 0.96g (59%) .
Os reagentes correspondentes aos fragmentos A, B e C foram combinados para dar os Exemplos específicos, tal como se explica em maior detalhe a seguir.
Exemplo 1. 1-(2- Metilo- 4-(2,3,4,5- tetrahidro- 1- benzazepino- 1-ilcarbonil) benzilcarbomil)- L- prolina- N, N- dimetilamido
IA. 2- Metil- 4-((2,3,4,5- tetrahidro- 1H- benzo [b] azepino)- 1- carbonil)- benzonitrilo. 26/43 A uma solução de 2,3,4,5- tetrahidro- 1H- benzo [b]azepino 0.80g, 5.44mmol) em diclorometano (50ml) foram acrescentados 4- ciano- 3- ácido metilbenzóico (0.9 6g, 5.95mmol), 4-( dimetilamino) piridina (0.73g, 5.95mmol) e WSCDI (1.24g, 6.48mmol). A mistura foi mexida em refluxo durante 18 h, arrefecida e evaporada in vacuo. Os resíduos foram divididos entre EtOAc e 1M KHS04. A camada orgânica foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio e brina, seca sobre MgS04, e concentrada in vacuo. O material em bruto foi purificado através de cromatografia de flash em sílica (eluante EtOAc:pet. Éter 30:70); energia libertada 1.10g (70%) . IB. 1-(4-(aminometilo)- 3- metilbenzoil)-2,3,4,5- tetrahidro- 1H- benzo [b] azepino hidroclorido. A uma solução desgaseificada do zianobenzazepino do Exemplo Ia (1.10g, 3.79mmol) em metanol (50ml) foram acrescentados ácido hidroclorídrico concentrado e 10% de paládio em carbono (0.80g). Acrescentou-se gás de hidrogénio à mistura em forma de bolhas durante 5 h à temperatura ambiente. O catalisador foi retirado por filtração através de uma folha de celite e o liquido filtrado foi evaporado; energia libertada 1.23g (98%). IC. 1- (2-Metil- 4-(2,3,4,5- tetrahidro- 1- benzazepino -1-ilcarbonil)benzilcarbamoil)- L- prolina- N,N -dimetilamido. A uma solução do amino do Exemplo 1B (0.10g, 0.302mmol) em DMF (lOml), sob uma atmosfera de nitrogénio, acrescentou-se N,N- diisopropiletilamino (43g, 0.332mmol) e carbonil diimidazole (0.07g, 0.453mmol). A mistura foi mexida à temperatura ambiente durante 40 minutos. Uma solução de 27/43 prolina- N,N- dimetilamido (0.107g, 0.756mmol) em DMF (lml) foi acrescentada. A mistura foi mexida à temperatura ambiente durante mais 16 h. 0 solvente foi retirado in vacuo e o material em bruto foi purificado através de cromatografia por flash em silica (eluante metanol: diclorometano 5:95); energia libertada 0.115g (82%). 1H NMR (CDCI3); δ 1.35- 1.55 (1H, m), 1.74- 2.10 (3H, m), 2.11 (3H, s), 2.17- 2.35 (1H, m) , 2.60- 2.82 (2H, m) , 2.86 (3H, s), 2.90- 3.14 (2H, m) , 3.05 (3H, s), 3.26 (1H, dd, J=14.9 & 7.2Hz), 3.40 - 3.53 (1H, m) , 3.64- 3.84 (1H, m) , 4.03- 4.19 (1H, m) , 4.29 - 4.42 (1H, m) , 4.55- 4.68 (1H, m) , 4.74- 4.81 (1H, m) , 4.85 - 4.98 (1H, m) , 6.58 (1H, d, J= 7.7Hz), 6.75 - 6.89 (2H, m) , 6.91 - 7.06 (3H, m) , 7.16 (1H, d, J= 6.5 Hz), 7.93 - 8.03 (1H, m) ppm. M. S.: calc m/e= 462.26; encontrado [M+H]+ = 463.2 Exemplo 2. (4R) — 4- Hidroxi-1- (2- metilo 4- (2,3,4,5- tetrahidro- 1-bezazepina- 1- ilcarbonil) benzilcarbamoil)- L- Prolina- N. N- dimetilamido
28/43 2Α. L- trans- 4- Hidroxiprolina- N,N- dimetilamido hidroclorido A uma solução de BOC- hidroxiprolina (2.99g, 13.89mmol) em diclorometano (lOOml) acrescentou-se N,N-diisopropiletilamino (3.7ml, 24.24mmol), 4-(dimetilamino) piridina (1.74g, 14.24mmol), dimetilaminahidroclorido (1.72g, 21.09mmol) e WSCDI (3.17g, 1668mmol). A mistura foi mexida à temperatura ambiente durante 30 hr. A mistura foi diluída com diclorometano (lOOml) e lavada com 0.3M KHS04, uma solução de bicarbonato de sódio saturado e brina, seca sobre MgS04 e concentrada in vacuo para dar uma goma sem cor. Este material bruto foi metido em 4N HCI/ dioxano (50ml) e mexida à temperatura ambiente durante 1 hr e depois concentrada in vacuo. Os resíduos foram azeotroped com tolueno e éter de dietilo para dar um sólido branco; energia libertada 0.45g (17%). 2B. (4R)- 4- Hidroxi-1- (2- metilo 4- (2,3,4,5- tetrahidro-1- bezazepina- 1- ilcarbonil) benzilcarbamoil)- L-Prolina- N.N- dimetilamido O amino da Exemplo 1B (0.10g, 0.301mmol) foi reagido com o amino do Exemplo 2A (0.153mg, 0.785mmol) seguindo o método do Exemplo 1C. O produto foi purificado através de cromatografia de flash em sílica (clorofórmio de eluante: metanol: ácido acético 95:4:1); energia libertada 0.95g (66%) . ΧΗ NMR (CDCI3) : δ 1.65-1.80 (2H, m) , 1.85-2.00 (3H, m) , 2.05-2.25 (1H, m) , 2.10 (3H, s), 2.80- 3.10 (3H, m) , 3.85 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.40- 3.30 (1H, m), 3.45- 3.55 (1H, m) , 3.65- 3.95 (1H, m), 4.00- 4.10 (1H, m), 4.30- 4.55 (1H, 29/43 m) , 4.91 (1H, t, j= 7.7 Hz), 5.15- 5.30 (1H, m),6.10-6.20 (1H, m) , 6.55-6.65 (1H, m) , 6.85-7.50 (5H, m) ppm.
[0074] M.S.: calc m/e= 478.26; encontrado [M+H]+= 479.2
Exemplos 3-116.
Os exemplos adicionais apresentados nos seguintes quadros foram preparados usando métodos análogos.
Exemplo N° R/S V2 X Y [M+H]+ 3 S H H2 OMe 436.4 4 R H h2 OMe 436.2 5 R/S OPh O OH 528.3 6 R/S OPh 0 NMe2 555.3 30/43
Exemplo 1ST° Rl R2 V1 y2 X Y [M+H]+ 7 H Me H H 0 OtBu 492.5 8 H Me H H o OH 436.3 9 H Me H OH 0 OMe 466.0 10 H Me H OAc 0 NMe2 521.0 11 H Me -0 0 NMe2 477.3 12 H Me H OH 0 OEt 480.2 13 H Me H OGOcC3H5 0 NMe2 547.3 14 H Me H OMe 0 NMe2 493.5 15 H Cl H H 0 NMe2 483.4 16 H Me H H s NMe2 479.2 17 H Me H H 0 NMeEt 477.2 31/43 (Continuação)
Exemplo 14° R1 R2 V1 V2 X Y [M+H]+ 18 H OMe H H 0 NMe2 479.2 19 H Me H OMe 0 OMe 480.2 20 H Me H H o OiPr 478.2 21 H Me H OH 0 OH 452.1 22 H Me H OBn 0 OiPr 584.2 23 H Me H OH 0 OiPr 494.1 24 H Me H OBn 0 NMe2 569.2 25 Me H H H 0 NMe2 463.2 26 H Me H OMe 0 OH 486.2 27 Cl H H H 0 MMe2 483.1 28 H Et H H 0 NMe2 477.3 29 H Cl H H s fSIMé2. 499.2 30 H Cl H OBn Q NMe2 589.2 31 H Cl H OH 0 NMe2 499.2 32 H Me H O m 0 NMe2 507.3 33 H Me Br H 0 NMe2 541.1 34 H Me H Cl 0 OMe 484.1 35 H Me F F 0 |\lMe2 499.2 36 H Me H Cl 0 OH 470.1 37 H Me H n3 0 NMe2 504.3 38 H Me H Cl 0 N M ©2 497.2 39 H Me H QtBu 0 NMe2 535.3 40 H Me Cl H 0 NMe2 497.2 41 H Me H OPh 0 OMe 542,3 42 H Me H F o OMe 468.3 43 H Me H F 0 OH 454.4 44 H Me H F 0 NMe2 481.3 45 H Me H NHBn 0 NMe2 568.0 46 H Me OMe OMe 0 OMe 510.3 47 H Me OMe OMe 0 OH 496.2 48 H Me OMe OMe 0 NMe2 523.3 32/43
Exemplo N° R2 ψ X [M+H]+ 49 Cl H 0 489.1 50 Me H 0 469.2 51 Me OH 0 485.0 52 Cl OMe 0 519.3 53 Me OMe 0 499.3 54 Cl OMe s 535.1
33/43
Exemplo N° R3 V2 W1 X [M+H]+ 55 H H s 0 479.4 56 H OH s 0 495.0 57 H H s s 495.1 58 Mè H 0 0 477.2 59 H OBn s 0 585.2 60 H OBn 0 s 585.0
V
Exemplo N” A16 A17 R2 Ψ [M+H]+ 61 NEt ch2 Me OMe 522.4 62 NH ch2 Me OMe 494.3 63 ch2 NiPr Me OMe 536.4 64 ch2 NH Me OMe 494.5 65 Q ch2 Cl OMe 515.2 66 CH(OH) ch2 Me H 479.2 34/43
35/43 (continuação) 36/43
Exemplo Νρ A V2 [M+H]+ 69 CR ήτ y ^ N ' H 527.0 70 CH, μ I 3 ΓΪ J f H 516.1 71 ÇH, \ 3 . H 515.0 72 0 R. H 514.6 73 H 513.7 74 nN H 502.1 75 H 500.7 (continuação) 37/43
Exemplo N° A V2 [M+H]+ 76 ΛΝ UrL ' ^ . ^í» ’ν) \yi Ή'-7 OH 547.9 77 0 /""Ν' ^ OH 517.6 78 0 ÇH, <^3 Jk^Nsu OH 546.3 79 V- y^{% Γ /—S 'N— H 517.2 80 0 'n—/ OBn 619.2 81 fjf \y OMe 543.4 82 _ ,NV 'h-' OMe 544.3 83 Λ N·^ Qrij OMe 549.2
Exemplo Να ψ V2 X Y [M+H]+ 87 Η H s NMe2 516.2 88 Η OBn 0 NMé2 606.3 89 Η OH 0 NMe2 507.3 90 Η OMe 0 NMe2 530.3 91 -QCH2CH20- 0 OMe 545.3 92 OMe OMe 0 OMe 547.3 93 -QCH2CH20- 0 NMe2 558.3 94 -sch2ch2s- 0 NMe2 590.2
38/43
Exemplo N° r2 V1 V2 X Y [M+H]+ 95 Me H OH 0 NMe2 516.1 96 Me H H s NMe2 516.2 97 Me H OMe 0 NMe2 530.4 98 Me -och2 ch2o- 0 OMe 545.3 99 Me -OCHs ch:2o- 0 OH 531.3 100 Me -OCHj ch2o- 0 NMe2 558.3 101 Cl H H 0 NMe2 551.5 102 Me H OMe 0 HEt2 558.3 103 Me H OMe 0 ^ 570.3 104 Me H OMe s NMe2 546.2
V2
Exemplo N° A10 R2 V2 X [M+HJ+ 105 0 Me H O 510.3 39/43 (continuação)
Exemplo N° A10 R2 V2 X P+H]+ 106 NMe Me H O 532.3 107 NMe Me OH 0 548.1 108 NMe Me OBrv 0 638.2 109 NMe Me OMe 0 562.3 110 0 Me O Me 0 549.2 111 NMe Me Cl 0 566.2 112 NMe Me OMe s 578.2 113 O Cl OMe 0 569.1 114 O Me OMe s 565.2 115 O Cl OMe s 585.1 116 NH Me OMe 0 548.2
Exemplo 117.
Caracterização Biológica In Vitro
Os compostos da invenção são agonistas selectivos no receptor V2. Em trabalhos sobre deslocamento rádio-ligação Standard, todos os compostos têm Ki valores abaixo de ΙΟμΜ para o receptor V2.
Exemplo 118.
Caracterização Biológica In Vivo 0 rato Battleboro é um modelo reconhecido para a deficiência de vasopressina (para uma recapitulação, ver FD Grant, "Genetic models of vasopressin deficiency", Exp. Phisyol. 85, 203S- 209S) . Os animais não segregam vasopressina e consequentemente produzem grandes volumes de urina diluída. Os compostos da invenção foram comparados 40/43 com animais de controlo. Os animais tinham livre acesso à comida e à água durante toda a experiência. Os resultados representativos são apresentados no Quadro. Os resultados para a Desmopressina são apresentados para comparação.
Composto de exemplo Dose % inibição da prodnçãO: de urina (a 1 hr) 1 i mg/kg 82 14 1 mg/kg 84 52 1 mg/kg 90 54 1 mg/kg 68 35 i mg/kg 63 90 1 mg/kg 60 ιοί 1 mg/kg 74 104 1 mg/kg 81 109 1 mg/kg 73 110 1 mg/kg 80 112 1 mg/kg 75 114 1 mg/kg 85 41/43 (continuação)
Composto de exemplo Dose % inibição da produção de urina (a 1 hr) 115 1 mg/kg 88 Desmopressin 0.1 mg/kg 37 1 mg/kg 100 10 mg/kg 100
Exemplo 119.
Composição farmacológica por comprimido
Os comprimidos contendo 100 mg do composto do Exemplo 1 como agente activo são preparados a partir do seguinte:
Composto do exemplo 1 200.Og
Amido de milho 71.Og
Hidroxipropilcelulose 18. Og Cálcio de carboximetilcelulose 13.Og Estereato de magnésio 3.0g
Lactose 195g
Total 500g
Os materiais são rotulados e depois prensados para dar 2000 comprimidos de 250mg cada, contendo cada um lOOmg do composto do Exemplo 5.
Os Exemplos anteriores demonstram que os compostos no âmbito da invenção são facilmente preparados usando técnicas químicas Standard e que estes compostos têm as propriedades biológicas que seriam de esperar de agonistas receptores V2. Em particular, os compostos são potentes antidiuréticos numa cobaia animal com deficiência da 42/43 vasopressina. Assim, é claro que eles podem ser úteis em doenças humanas que são actualmente tratadas com
Desmopressina, tal como a diabetes central insípida, enuresis nocturna e noctúria. Sugeriu-se ainda que os antidiuréticos, tais como a Desmopressina podem ser úteis em certos tipos de incontinência urinária. Estes argumentos estendem-se também aos compostos da presente invenção. A desmopressina é também usada no tratamento de certos distúrbios de coagulação. Há provas que sugerem que esta acção é também mediada através do receptor V2 (ver, por exemplo JE Kaufmann et al., "0 factor de segregação da vasopressina induzida de von Willebrand a partir de células endoteliais envolve os receptores V2 e cAMP", J. Clin. Invest. 106, 107-116, 2000; A Bernat et al., "o antagonismo do receptor V2 de DDAVP de libertação induzida de factores de hemostase em cães conscientes", J- Pharmacol. Exp. Ther. 282, 597-602, 1997), e, assim, seria de esperar que os compostos da presente invenção fossem úteis pró-coagulantes. O âmbito da presente invenção é ainda definido nas seguintes reivindicações.
Lisboa, 43/43

Claims (23)

  1. Reivindicações 1. Um composto de acordo com a fórmula geral 1, ou um seu sal farmacologicamente aceite,
    em que: A é um derivado de azepino biciclico ou triciclico seleccionado a partir das fórmulas gerais de 2 a 7
    A1, A4, A7 e A10 são seleccionados de forma independente a partir do CH2, 0 e NR8; A2, A3, A9, A11, A13, A14 e A15 são seleccionados de forma independente a partir do CH e N; Ou A5 é uma ligação covalente e A6 é S, ou A5 é N=CH e A6 é uma ligação covalente; 1/8 A8 e A12 são seleccionados de forma independente a partir de NH e S; A16 e A17 são ambas CH2, ou um de A16 e A17 é CH2 e o outro é seleccionado a partir de 0, SOx, e NR8. V1 e V2 são ambos H, OMe ou F, ou um de V1 e V2 é Br, Cl, F, OH, OMe, OBn, OPh, o-acyl, N3, NH2, NHBn ou NH-acyl e o outro é H, ou V1 e V2 juntos são=0, -0(CH2)p0- ou -S(CH2)PS-; W1 é 0 ou S; X1 e X2 são ambos H, ou juntos são =0 ou =S; Y é OR5 ou NRêR7; Z é S ou -CH= CH-; R1, R2, R3 e R4 são seleccionados de forma independente a partir de H, alquilo inferior, alquiloxi inferior, F, Cl e Br; R5 é seleccionado a partir de H e alquilo inferior; R6 e R7 são seleccionados de forma independente a partir de H e alquilo inferior, ou juntos são -(CH2)n-; R8 é H ou alquilo inferior; n=3, 4, 5 ou 6; p é 2 ou 3; e x é 0, 1 ou 2.
  2. 2. Um composto de acordo com a Reivindicação 1, ou um seu sal farmacologicamente aceite, em que A é um grupo de acordo com a fórmula geral 2.
  3. 3. Um composto de acordo com a Reivindicação 1, ou um seu sal farmacologicamente aceite, em que A é um grupo de acordo com a fórmula geral 3.
  4. 4. Um composto de acordo com a Reivindicação 1, ou um seu sal farmacologicamente aceite, em que A é um grupo de acordo com a fórmula geral 4. 2/8
  5. 5. Um composto de acordo com a Reivindicação 1, ou um seu sal farmacologicamente aceite, em que A é um grupo de acordo com a fórmula geral 5.
  6. 6. Um composto de acordo com a Reivindicação 1, ou um seu sal farmacologicamente aceite, em que A é um grupo de acordo com a fórmula geral 6.
  7. 7. Um composto de acordo com a Reivindicação 1, ou um seu sal farmacologicamente aceite, em que A é um grupo de acordo com a fórmula geral 7.
  8. 8. Um composto de acordo com a Reivindicação 1 ou a Reivindicação 7, ou um seu sal farmacologicamente aceite, em que A é um grupo de acordo com a fórmula geral 7, Z é -CH= CH- e tanto A16 como A17 são -CH2-.
  9. 9. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um seu sal farmacologicamente aceite, em que um de R1 e R2 é Cl ou Me e o outro é H, e tanto R3 como R4 são H.
  10. 10. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, ou um seu sal farmacologicamente aceite, em que V1 e V2 é OMe ou OBn e o outro é H.
  11. 11. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, ou um seu sal farmacologicamente aceite, em que X1 e X2 juntos são = O e Y é NR6R7.
  12. 12. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 ou 7 a 11 que é 3/8
    em que I1 é 0 ou S; um de Ra e Rb é Cl ou metilo e o outro é H; Rc é metilo ou benzil; R6 e R7 são seleccionados de forma independente a partir de H e alquilo inferior ou juntos são -(CH2)n-; e N é 3,4,5 ou 6.
  13. 13. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 ou 7 a 11 que é
    em que W1 é 0 ou S; um de Ra e Rb é Cl ou metilo e o outro é H; Rc é metilo ou benzil; e 4/8 R6 e R7 são seleccionados de forma independente a partir de H e alquilo inferior, ou juntos são (Ch2)n-: e n é 3,4,5 ou 6.
  14. 14. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, ou um seu sal farmacologicamente aceite, em que V1 e V2 são ambos H.
  15. 15. Um composto de acordo com a reivindicação 14, ou um seu sal farmacologicamente aceite, em que X1 e X2 juntos são =0 e Y é NRV.
  16. 16. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 ou 7 a 9 ou 14 a 15 ou um seu sal farmacologicamente aceite que é
    em que W1 é 0 ou S; um de Ra e Rb é Cl ou metilo e o outro é H; R6 e R7 são seleccionados de forma independente a partir de H e alquilo inferior, ou juntos são -(CH2)n-; e n é 3,4,5 ou 6.
  17. 17. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 ou 7 a 9 ou 14 a 16, ou um seu sal farmacologicamente aceite que é 5/8
    em que W1 é 0 ou S; Um de Ra e Rb é Cl ou metilo e o outro é H; r6 e R7 são seleccionados de forma independente a partir de H e alquilo inferior, ou juntos são -(CH2)n; e n é 3,4,5 ou 6.
  18. 18. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores que é seleccionado a partir de 1-(2- metilo- 4-(2,3,4,5- tetrahidro- 1- benzazepina-1- ilcarbonil) benzilcarbamoil)- L- prolina- N,N- dimetilamido, (4R)- 4-hidroxi- 1-(2- metilo-4-( 2,3,4,5- tetrahidro-1- benzazepina- 1- ilcarbonil) benzilcarbamoil)- L-prolina- N,N- dimetilamido, (4R)- 1— (3— cloro- 4-(2,3,4,5- tetrahidro- 1- benzazepina- 1- ilcarbonil) benzilcarbamoil)- L-prolina- N,N- dimetilamido, 6/8 1- (4R)— 1-(2- cloro- 4-(2,3,4,5- tetrahidro- benzazepina- 1- ilcarbonil) benzilcarbamoil) - L-prolina- N,N- dimetilamido, (4R)- 4- benziloxi- 1-(2- metilo- 4-(2,3,4,5-tetrahidro- 1- benzazepina- 1- ilcarbonil) benzilcarbamoil)- L- prolina- N,N- dimetilamido, (4R) — 4-metoxi- 1-(2- metilo- 4-(2,3,4,5- tetrahidro-1- benzazepina- 1- ilcarbonil) benzilcarbamoil)- L-prolina- N,N- dimetilamido, (4R)- 4-metoxi- 1-(3- metilo- 4-(2,3,4,5- tetrahidro-1- benzazepina- 1- ilcarbonil) benzilcarbamoil)- L-prolina- N,N- dimetilamido, (4R)- 1- (2- cloro- 4-(5,6,7,8- tetrahidro- 4H- tieno [3,2- bjazepina-4- ilcarbonil) benzilcarbamoil)- 4-metoxi- prolina- N,N- dimetilamido, (4R)- 1- (4-(10,11-dihidro- 5H- pirrolo [2,1- c] benzodiazepina- 10- il carbonil)- 2-metilobenzilcarbamoil)- 4- metoxi- L- prolina- N,N-dimetilamido, (4R)- 1- (2- cloro- 4-(10,11- dihidro- 5H- pirrolo [2,1- c] (1,4) benzodiazepina- 10- il carbonil)-benzilcarbamoil)- 4- metoxi- L- prolina- N,N-dimetilamido, (4R)- 1- (4-(10,11-dihidro- 5H- pirrolo [2,1- c] (1,4) benzodiazepina- 10- ilcarbonil)- 2-metilobenzilcarbamoil)- 4- metoxi- L- prolina- N,N-dimetilamido, 7/8 Ou um seu sal farmacologicamente aceite.
  19. 19. 0 uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, ou um seu sal farmacologicamente aceite, como um componente de, ou na preparação de, uma composição farmacológica.
  20. 20. O uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, ou um seu sal farmacologicamente aceite na preparação de um medicamento para o tratamento de um ou mais de enuresis nocturna, noctúria, poliúria resultante da diabetes central insípida, incontinência urinária e hemorragias.
  21. 21. Uma composição farmacológica compreendendo um agente activo seleccionado a partir de compostos e sais farmacologicamente aceite, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18.
  22. 22. Uma composição farmacologicamente aceite, de acordo com a reivindicação 21, para o tratamento ou controlo de uma ou mais de poliúria, enuresis nocturna, noctúria, diabetes central insípida, hemorragias e incontinência urinária.
  23. 23. Uma composição farmacologicamente aceite de acordo com a reivindicação 22, em que o tratamento da incontinência urinária resulta num adiamento da anulação. Lisboa, 8/8
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