Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, czwartorzedowych soli amoniowych N- -dwualkiloaminoallkilo-N-i(2-indanylo)anilin. Nowe zwiazki wykazuja aktywnosc przeciw arytmii.Z powodu powaznych nastepstw, zwiazanych z 5 chorobami serca, od dawna interesowano sie srod¬ kami, wywierajacymi wplyw na miesien sercowy.Obecnie dostepnych jest kilka leków, uzytecznych w leczeniu zaburzen szybkosci tetna i rytmu serca, z których najwieksze znaczenie ma do dzis praw- 10 podobnie chinidyna.Chinidyna jest od 1921 roku szeroko stosowana do zwalczania arytmii serca u ludzi, jakkolwiek jej ciaglemu stosowaniu czesto towarzysza bardzo powazne dzialania uboczne, a nawet smierc. Pro- u panolol jest /?-adrenergicznym srodkiem blokuja¬ cym, który równiez wywiera na serce wplyw po¬ dobny do chinidyny, i byl stosowany w ograniczo¬ nym zakresie do leczenia arytmii serca. Stosowanie go jako srodka przeciw arytmii wymaga jednak 20 welkiej ostroznosci z powodu niepozadanych skut¬ ków ubocznych.Prokaina zostala udostepniona w 1936 roku i by¬ la uzywana w pewnym stopniu jako srodek prze¬ ciw arytmii, jakkolwiek jej uzytecznosc jest ogra- 25 niczona przez krótki czas dzialania i znaczny wplyw na centralny uklad nerwowy.Odkryto, ze prokainamid jest podobny do pro¬ kainy pod wzgledem farmakologicznym, a posiada nad nia przewage ze wzgledu na dluzszy okres dzia- 10 lania i korzystniejsza zaleznosc pomiedzy dziala¬ niem na serce a dzialaniem na centralny uklad nerwowy.W ostatnich latach, jako srodek przeciw arytmii, stosowano lidokaine, zwlaszcza w leczeniu naglych przypadków arytmii komorowej, spotykanych w kardiochirurgii lub spowodowanych zawalem mies¬ nia sercowego. Przy stosowaniu lidolkainy zdarzaja sie czasem konwulsje jako dzialanie uboczne.Prowadzono rozlegle prace nad otrzymywaniem i badaniem zwiazków wystepujacych w przyrodzie i otrzymywanych na drodze syntezy, które wywie¬ raja wplyw na szybkosc tetna i rytm serca.Ostatnie badania doprowadzily do zsyntetyzowa- nia grupy pochodnych 2-aminoindanu, które wy¬ kazuja silne dzialanie przeciw arytmii. Zwlaszcza kilka N,N-dwualkilo-N,-fenylo-N/H(2-indanylo)alki- lenodwuamin wykazalo duza skutecznosc jako srodki farmakologiczne, uzyteczne do miejscowego znieszulania i przy zwalczaniu arytmii serca.Zwiazki te opisane sa szczególowo w kanadyjskim opisie patentowym nr 910 907. Sposród tych zwiaz¬ ków szczególne znaczenie dla leczenia arytmii ser¬ ca ma N-fenylo-N-dwuetyloaminopropylo-2-amino- indan. Chociaz kilka z tych -pochodnych i2-aminoin- danu stanowi doskonale srodki przeciw arytmii, to ich ciaglemu stosowaniu w poszczególnych przy¬ padkach towarzysza czasami pewne niepozadane dzialania uboczne.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie no- 98 60798 807 we zwiazki, którymi sa czwartorzedowe sole amo¬ niowe znanych, podstawionych aminoalkilopochod- nych 2-aminoindanu, które to soie wykazuja znacz¬ na aktywnosc przeciw arytmii. Zwiazki te .posiada¬ ja lepsze wlasciwosci niz aminy wyjscowe. Wyka¬ zuja one na przyklad zwiekszony czas dzialania, uboczne dzialanie na centralny uklad nerwowy, rózna rozpuszczalnosc i inne wlasciwosci, omówione szczególowo ponizej.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku czwar¬ torzedowe sole amoniowe okresla wzór ogólny 1, w którym Rx i R2 oznaczaja niezaleznie grupe al¬ kilowa o 1—4 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lub grupe alkenylowa o 2—5 atomach wegla a X ozna¬ cza farmakologicznie dopuszczalny anion.Przykladami grup alkilowych o 1—4 atomach Wjggferlia tajne ^rupy jak metylowa, etylowa n-pro- pylo^ga, izogropylowa i izóbutylowa. '(jTupami'alkenyiowymi o 2—6 atomach wegla sa, na przyklad, takie grupy alkenylowe o lancuchu prostym i rozgalezionym, jak grupa etenylowa, 2- -propenylowa, 1-butenylowa, 3-butenylowa, 1-pen- tynelowa, 2-metylo-2-butenylowa, 3-pentenylowa i l,l-dwumetylo-2-propenylowa/ Anion oznaczony symbolem X, zwiazany z ato¬ mem azotu koncowej grupy amoniowej, moze byc anionem organicznym lub nieorganicznym. Szcze¬ gólne wlasciwosci tego anionu nie s\ istotne, jed¬ nak utworzona sól czwartorzedowa musi byc far¬ makologicznie dopuszczalna i praktycznie nieto¬ ksyczna -dla zwierzat cieplokrwistych. Aniony, tworzace takie sole sa znane. Nalezy do nich na przyklad anion chlorkowy, bramkowy, jodkowy, octanowy, hydroksylowy, mleczanowy, siarczanowy i azotanowy. Odpowiednimi anionami sa takze a- niony alkilosiarczanowe, arylo i alkilosulfonianowe na przyklad metanosiarczanowy, metanosulfoniano- wy i benzenosulfonianowy.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R2 i B* maja wy¬ zej podane znaczenie poddaje sie reakcji ze srod¬ kiem alkilujacym.Sposobem wedlug wynalazku, nowe czwartorze¬ dowe sole amoniowe o wzorze 1 otrzymuje sie na drodze kondensacji srodka alkilujacego z N^N-dwu- alkilo-N/-fenylo-N'-(2-indanylo)alkilenodwuamina o wzorze2. . ¦ . - • W reakcji czwartorzedowania mozna stosowac szereg srodków alkilujacych, takich jak halogenki alkilowe, halogenki alkenylowe, siarczany alkilowe i, arylosulfoniany alkilowe.Do typowych, korzystnych srodków alkilujacych nalezy jodek metylu, bromek etylu, jodek n-pro- pylu, bromek allilu, jodek 4-heksenylu, jodek izo- propyihi, bromek dnugorzedowego butylu, siarczan metylu, siarczan etylu, siarczan butylu i p-tolueno- sulfonian metylu. Czwartorzedowanie przeprowadza sie korzystnie w niereaktywnym rozpuszczalniku organicznym, przy czym rodzaj rozpuszczalniika nie ma zasadniczego znaczenia.Zazwyczaj odpowiednie sa rozpuszczalniki takie jak benzen, aceton, keton metyHowo-etylowy, eter dwuetylowy, eter dwupropylowy, metanol, etanol i izopropanol. Reagenty laczy sie zazwyczaj w ilos¬ ciach równomolowych, jednak w razie potrzeby mozna zastosowac nadmiar któregos reagenta. Re¬ akcje przeprowadza sie na ogól w temperaturze .ponizej okolo 100°C, przy czym^zwykle zachodzi ona do konca w ciagu okolo 2 do okolo 20 go¬ dzin. Sole czwartorzedowe sa zazwyczaj krystalicz¬ nymi cialami stalymi i mozna je oddzielac przez przesaczenie mieszaniny reakcyjnej. W razie po¬ trzeby, sól mozna dalej oczyszczac przez rekrystali- zacje, na przyklad z rozpuszczalników takich jak etanol, woda lub octan etylu.Jesli anionem czwartorzedowej soli amoniowej jest halogenek, to anion taki mozna ewentualnie zastapic innym anionem, bezposrednio w reakcji podwójnej wymiany, badz tez poprzez odpowiedni wodorotlenek. Czwartorzedowy halogenek amonio- wy mozna poddac dzialaniu tlenku srebra z woda, który reaguje, dajac halogenek srebra i odpowiedni czwartorzedowy wodorotlenek amoniowy. Przez zo- bojetnienie, tak' otrzymanego, czwartorzedowego wodorotlenku^odpowiednim kwasem mozna wytwo¬ rzyc zadana sól.Typowymi kwasami stosowanymi zazwyczaj sa: kwas metanosuifonowy, kwas p-toliienosulfonowy, kwas mrówkowy, kwas maslowy i kwas azotowy.Typowa konwersja polega, na. przyklad, na reak¬ cji zwilzonego tlenku srebra z halegenkiem trójal- kdlo-3-i[N-C2-indanylo)anilino]propyloamoniowym, w wyniku której otrzymuje sie czwartorzedowy wo- dorotlenek amoniony. Wodorotlenek poddaje sie nastepnie dzialaniu kwasu, na przyklad octowego, wytwarzajac odpowiedni octan amoniowy.Zwiazki wyjsciowe stosowane do wytwarzania czwartorzedowych soli amoniowych otrzymuje sie powszechnie znanymi metodami. Korzystnymi zwiaz¬ kami wyjsciowymi sa N-dwualkilo-aminoalkilo-N- ^2-indanylo)aniliny, które zazwyczaj otrzymuje sie sposobem opisanym w kanadyjskim opisie paten¬ towym nr 910907. Ogólnie, sposób ten polega na 40 reakcji chlorowcoalkilodwualkiloaminy z 2-indany- lo)anilina w obecnosci zasady, w której otrzymuje sie odpowiednia N-dwualkiloaminoalkilo-N-'(2-in- danylo)aniline.Stosowane w wyzej opisanym sposobie (2-inda- 45 nylo)aniliny otrzymuje sie na ogól przez kondensa¬ cje iC2-indanylo)metanosulfonianu z anilina. (2-inda- nylo)metanosulfonian otrzymuje sie metoda Sam'a i wspólpracowników, przedstawiona w J. Pharm.Science, Vol. 53, No 11 (1964), strona 1367* 50 Reakcje i(2-indanylo)aniliny z chlorowcoalkilo- dwualkiloamifta przeprowadza sde zazwyczaj w rozpuszczalniku organicznym, na przyklad w ben¬ zenie, korzystnie w temperaturze wrzenia. (2-inda- nylo)aniline przeksztalca sie w sól stosujac zasade 55 taka jak amidek sodowy, poczym sól poddaje sie reakcji z chlorowcoalkflodwualkiloamina wypiera¬ jac atom chlorowca.Wedlug konadyjskiego opisu (patentowego nr 910 907 na sole <2-indanylo)anilin dziala sie chloro- 60 alkilodwualkiloaminami. Jest jednak oczywiste, ze mozna stosowac chlorowcoalkilodwualkiloaminy, w których okreslenie „chlorowiec" oznacza atom chlo¬ rowca o liczbie atomowej mniejszej od 85, korzy¬ stnie atom chloru, bromu lub jodu. t5 Zwiazki wyjsciowe stosowane do wytwarzania98 607 czwartorzedowych soli amoniowych otrzymuje sie równiez .przez dzialanie chlorowcoalkiloamina na sól (2-indanylo)-aniliny, przy czym chlorowcoalkilo¬ amina moze byc amina pierwszorzedowa lub dru- gorzedowa. Produktami takich reakcji sa odpo- 5 wiednie N-aminoalkilo-N-<2-indanylo)aniliny lub N- alkiloaminoalkilo-N-<2-idanylo)aniliny. Aminy te al¬ kiluje sie dalej znanymi sposobami, otrzymujac za¬ dane N-dwual|kiloaminoalkilo-N-'(2-indanylo)aniliny.Zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wy- 10 nalazku sa czwartorzedowe sole amoniowe znanych N-dwualkiloaminoalkilo-N-42-idanylo)anilin. Zwiaz¬ ki te sa cennymi srodkami do miejscowego znie¬ czulania, przy czym sa one szczególnie przydatne do leczenia arytmii serca u zwierzat cieplokrwi- 15 stych. Chociaz calkowita aktywnosc wytwarzanych zwiazków jest w zasadzie taka sama, jak wyjscio¬ wych N-dwu-alkiloaminoalkilo-N-<2-indanylo)ani- lin, to czwartorzedowe sole amoniowe posiadaja wyrazne i nieoczekiwanie korzystne wlasciwosci, 2o dzieki którym stanowia one wazne srodki farmako¬ logiczne. Sole te wykazuja zwlaszcza dluzszy czas dzialania niz aminy wyjsciowe.Róznice te ipokazano wyraznie w tablicy 1, któ¬ ra przedstawia dzialanie dwumetylo-3-[N-(2-inda- 25 nyla)anilino] propyloaminy (amina trzeciorzedowa) i metanosulfonianu dwumetylometylo-3-[N-(2-inda- nylo)anilino]propyloamoniowego (sól czwartorzedo¬ wa) na psy rasy mieszanej, którym podano sku¬ teczne dawki Ouabnk^u dla wywolania doswiad- 30 czalnej arytmii serca. W tablicy 1, okreslenie „Dawka przeksztalcajaca" oznacza podana ilosc zwiazku badanego, wystarczajaca do przeksztalce¬ nia arytmii w prawidlowy rytm zatokowy. Po o- siagnieciu prawidlowego rytmu zatokowego, co wy- 35 kazuje sie za pomoca elektrokardiogramu, podaje sie dodatkowa identyczna dawke zwiazku badane¬ go, a okreslenie „Dawka calkowita" oznacza sume dawek. Okreslenie „Czas trwania przeksztalcenia" oznacza czas w minutach, w ciagu którego utrzy- 40 muje sie prawidlowy rytm zatokowy. Z tablicy 1 wynika, ze sól czwartorzedowa jest bardziej sku¬ teczna i ma dluzszy czas dzialania niz wyjsciowa amina trzeciorzedowa.Badany zwiazek Amina trzeciorze¬ dowa Sól czwarto¬ rzedowa Ta a» 0 a awka lin g/ Q £ 70 70 blica 1 rze- ca c^.s: awka ztalca g/Kg P M 6 0,8 0,6 _2 *? 3^ awka ita m Q * 1,6 1,2 zas trwania •zeksztalcenia inuty u a e 49 120 Jeszcze wazniejsza zaleta czwartorzedowych soli amoniowych jest zwiekszone bezpieczenstwo ich stosowania. Badania in vito, prowadzone na psach rasy mieszanej, wykazaly, ze sole czwartorzedowe sa bezpieczniejsze od amin-wyjsciowych przy sto¬ sowaniu w przypadkach ostrego, zawalu miesnia sercowego. Tablica 2 przedstawia wplyw dwuety- lo3-[N-(2-indanylo)anilino] propyloaminy i metano¬ sulfonianu dwuetylometylo-3-[N-(2-indanylo]anili- nojpropyloamoniowego na przypadki gwaltownej smierci, spowodowanej doswiadczalnym, ostrym zawalem miesnia sercowego. Badania przeprowadzo¬ no na psach rasy mieszanej obydwu plci przy znie¬ czuleniu-ich pentabarbitalem. Psy pozostawiono na oddychaniu przy dodatnim cisnieniu, a podczas dos- wadczen otwarto ich klatki piersiowe. Lewa zaste¬ pujaca tetnice wiencowa zamknieto za pomoca petli okolo 1—5 mm ponizej odnogi okalajacej.Trzynastu psom podano dozylnie dawke aminy trzeciorzedowej na piec minut przed zamknieciem.Pozostalym trzynastu psom podobna dawke czwar¬ torzedowej soli amoniowej ta sama droga na piec minut przed zamknieciem. Podczas trwania zam- Eniecia 77% psów, którym podano amine trzecio¬ rzedowa, zdechlo z powodu migotania komór w przecietnym czasie krótszym niz 4 minuty, pod¬ czas gdy z psów, którym podano czwartorzedowa sól amoniowa, z powodu migotania zdechlo tylko 54°/o, a ponadto dopiero po okresie przecietnie oko¬ lo 13 minut.Badany zwiazek Trzeciorzedowa amina Ogólem Sól czwartorzedowa Ogólem Dawka mg/Kg 2 4 8 Tablica 2 Liczba psów 2 6 Zdechlo podczas Zamkniecia 3 2 Czas smierci (minuty zam¬ kniecia) 4,90 3,11 3,48 • Zamkniecie przezylo 2 0 1 13 10 srednio 3,83 3 1 2 4 8 3 2 2 0 1 1 2 3 ,45 12,50 13,90 ,20 2 1 i 0 3 13 7 srednio 13,01 698 607 7 Jak wynika z tablicy 2, u psów, którym poda¬ wano sól czwartorzedowa, smierc wystepowala rzadziej i byla znacznie opózniona w porównaniu z psami, którym podawano amine trzeciorzedowa.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku stosuje sie korzystnie do zwalczania arytmii serca u ludzi. Zwiazki te mozna podawac droga doustna albo pozajelitowe zarówno domiesniowo jak i dozylnie w przypadkach ciezkiej arytmii. Ty¬ powa metoda leczenia jest poczatkowe podawanie dozylne do chwili, gdy arytmia przeksztalci sie w prawidlowy rytm zatokowy. Preparat do podawa¬ nia dozylnego zawiera aktywny zwiazek w roz¬ tworze z odpowiednim nosnikiem, takim jak 0,9°/o roztwór soli lub 5% roztwór glukozy. Zazwyczaj roztwór zawiera okolo 0,01—1,0 g srodka przeciw arytmii w okolo 50—ilOO ml rozpuszczalnika. Prepa¬ rat podaje sie.powoli w ciagu okolo 5—20 minut.Po ustaleniu sie prawidlowego rytmu zatokowego korzystne jest doustne podawanie aktywnego zwiaz¬ ku. Dawke doustna podaje sie zazwyczaj w ilosci okolo 0,05—2,0 g, na ogól z przerwami od okolo 1 , do 6 godzin. Korzystnie zwiazek aktywny podaje sie doustnie przy terapeutycznym jak równiez pro¬ filaktycznym leczeniu arytmii.Podane przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku.Przyklad I. Roztwór 6 g dwuetylo-3-[N-2-in- danylo)anilinojpropyloaminy w 100 ml eteru dwu- metylowego miesza sie w temperaturze pokojowej, dodajac 5 g jodku metylu w jednej porcji. Miesza¬ nine reakcyjna miesza sie w temperaturze otocze¬ nia przez 12 godzin. Krystaliczny produkt oddziela sie przez saczenie i rekrystalizuje z wody, otrzy- mnujac 5 g jodku dwuetylometylo-3-[N-(2-indany- lo)anilino]propyloamoniowego w postaci monohy¬ dratu. Temperatura topnienia 77—79°C.Analiza: Obliczono dla C23H33N2J-H20 (procent): C 57,26 H 7,31 N 5,81 O 3,32 Znaleziono (procent): C 57,27 H 7,37 N 5,96 O 3,02 Przyklad II. Do roztworu 3,22 g dwuetylo-3- -[NH(2-indanylo)anilino]propyloaminy w 50 ml ben¬ zenu dodaje sie 1 ml siarczanu dwumetylu. Miesza¬ nine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojo¬ wej przez okolo 12 godzin. Rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac pro¬ dukt, który przekrystalizowuje sie z octanu ety¬ lu. Bezbarwne krysztaly odsacza sie, otrzymujac 4,3 g metanosiarczanu dwuetyiometylo-3-[-(2Hina- danyl6)anilino]propyloamoniowego. Temperatura topnienia 60—80°C.Analiza: Obliczono dla C24H3ffN204s (procent): C 64,25 H 8,09 N 6,24 Znaleziono (Procent): C 64,10 H 7,80 N 6,30 Przyklad III. Roztwór 3,22 g dwuetylo-3-[N- -(2-inadanylo)anilino]propyloaminy w 50 ml ben¬ zenu miesza sie w temperaturze pokojowej dodajac 1,21 g bromku allilu w Jednej porcji. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 3 dni w temperaturze pokojowej, a nastepnie ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez VS godzin. Chlodzi sie do tempera¬ tury pokojowej, a krystaliczny produkt odsacza sie i rekrystalizuje z acetonem, otrzymujac 3,54 g 8 bromku allilodwuetyio-3-[N-2-indanylo)anilino]ipro- pyloaminowego w postaci bezbarwnych igiel. Tem¬ peratura topnienia 151—rl52°C.Analiza: Obliczono dla C25H35NBr (procent): C 67,71 H 7,96 N 6,32 Br 18,02 Znaleziono (procent): C 67,43 H 8,11 N 6,40 Br 18,25 PizyHad IV. Roztwór 3,22 g dwuetylo-S^N* -(2-indanylo)anilino]propyloaminy w 50 ml forom- io ku n-bytylu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez 12 godzin. Po schlodzeniu mieszaniny reak¬ cyjnej do temperatury pokojowej krystaliczny pro¬ dukt odsacza sie, przemywa benzenem i rekrysta¬ lizuje z acetonu, Bezbarwne igly bromku n-buty- lodwuetylo-3-[N-<2-indanylo)anilino]:: p*opyloamoniowego odsacza sie r suszy. Temperatura topnienia 182-183°C.¦¦. '.* —¦+ ., ¦ .¦ ••¦"""' Analiza: Obliczono dla C26H38N2Br (procent): C 67,96 H8,56 N6,10 Br 17,39 Znaleziono (procent): C 67,90 H 8,45 N 5,95 Br 17,13. PLThe present invention relates to a process for the preparation of the new N-dialkylaminoallkyl-N- i (2-indanyl) anilines quaternary ammonium salts. The new compounds show anti-arrhythmic activity. Due to the serious sequelae of heart disease, there has long been interest in drugs that affect the heart muscle. Several drugs are now available for the treatment of heart rate and heart rate disorders, including of paramount importance to this day is probably quinidine. Quinidine has been widely used since 1921 to combat cardiac arrhythmias in humans, although its continued use is often accompanied by severe side effects and even death. Pro-panolol is an β-adrenergic blocking agent which also has an effect similar to quinidine on the heart and has been used to a limited extent in the treatment of cardiac arrhythmias. Its use as an anti-arrhythmic agent, however, requires great caution due to its unwanted side effects. Crocaine was released in 1936 and has been used to some extent as an anti-arrhythmic agent, although its usefulness is limited by the short term. duration of action and significant effects on the central nervous system. Procainamide has been found to be pharmacologically similar to procainamide, but having an advantage over it because of its longer duration of action and a more favorable relationship between cardiac and cardiac effects. central nervous system. In recent years, lidocaine has been used as an anti-arrhythmic agent, particularly in the treatment of acute ventricular arrhythmias encountered in cardiac surgery or caused by myocardial infarction. With lidolkain, convulsions are sometimes seen as a side effect. Extensive work has been done on the synthesis and study of naturally occurring and synthesized compounds that affect heart rate and heart rate. Recent studies have led to the synthesis of a group of derivatives of 2 derivatives. -aminoindane, which has a strong anti-arrhythmic activity. In particular, several N, N-dialkyl-N, -phenyl-N / H (2-indanyl) alkylene diamines have been shown to be highly effective as pharmacological agents useful in local anesthesia and in combating cardiac arrhythmias. These compounds are described in detail in the Canadian patent specification. No. 910,907. Of these compounds, N-phenyl-N-diethylaminopropyl-2-aminoindane is of particular importance for the treatment of cardiac arrhythmias. While several of these -2-aminoindane derivatives are excellent antiarrhythmic agents, their continued use in individual cases is sometimes accompanied by some undesirable side effects. The present invention produces compounds that are quaternary salts. ammonium compounds of the known substituted aminoalkyl derivatives of 2-aminoindanes, which soybeans exhibit remarkable anti-arrhythmic activity. These compounds possess better properties than the starting amines. They have, for example, an increased duration of action, a side effect on the central nervous system, different solubility and other properties, detailed below. The quaternary ammonium salts produced according to the invention are defined by the general formula 1, in which R x and R2 independently represent the group a1. 1 to 4 carbon atoms, R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms or an alkenyl group of 2 to 5 carbon atoms, and X represents a pharmacologically acceptable anion. Examples of alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms are classified. Roups such as methyl, ethyl, n-propyl, isogropyl and isobutyl. '(JTupami'alkenyyl groups with 2 to 6 carbon atoms are, for example, such straight chain and branched alkenyl groups as ethenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 3-butenyl, 1-pentylene, 2- Methyl-2-butenyl, 3-pentenyl, 1-dimethyl-2-propenyl) An anion marked with the symbol X, linked to the nitrogen atom of the terminal ammonium group, can be an organic or inorganic anion. The particular properties of this anion are not essential, however, the quaternary salt formed must be pharmacologically acceptable and practically non-toxic for warm-blooded animals. The anions that make up such salts are known, for example chloride, gate, iodide, acetate, hydroxyl, lactate, etc. Also suitable anions are alkyl sulfate, aryl and alkylsulfonate, for example methanesulfate, methanesulfonate and benzenesulfonate. The method of the invention consists in that the compound of formula II wherein R2 and B * are exempt from According to the invention, the new quaternary ammonium salts of formula I are obtained by condensation of the alkylating agent with N, N-di-alkyl-N-phenyl-N '- ( 2-indanyl) alkylene diamine of formula 2. . ¦. - • A variety of alkylating agents may be used in the quaternization reaction such as alkyl halides, alkenyl halides, alkyl sulfates and alkyl arylsulfonates. Typical preferred alkylating agents include methyl iodide, ethyl bromide, n-propyl iodide, allyl bromide, iodide 4-hexenyl, isopropyl iodide, long-term butyl bromide, methyl sulfate, ethyl sulfate, butyl sulfate and methyl p-toluenesulfonate. The quaternization is preferably carried out in a non-reactive organic solvent, the nature of the solvent not being essential. Solvents such as benzene, acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ether, dipropyl ether, methanol, ethanol and isopropanol are usually suitable. The reactants are usually combined in equimolar amounts, but an excess of a reagent may be used if desired. The reaction is generally carried out at a temperature of less than about 100 ° C, and is usually complete in about 2 to about 20 hours. Quaternary salts are usually crystalline solids and can be separated by filtering the reaction mixture. If desired, the salt can be further purified by recrystallization, for example from solvents such as ethanol, water or ethyl acetate. If the anion of the quaternary ammonium salt is a halide, the anion can optionally be replaced by another anion, directly by a metathesis reaction. or through the appropriate hydroxide. The quaternary ammonium halide can be treated with silver oxide with water, which reacts to give silver halide and the corresponding quaternary ammonium hydroxide. By neutralizing the quaternary hydroxide thus obtained with a suitable acid, the desired salt can be prepared. Typical acids usually used are: methanesiphonic acid, p-tolylsulfonic acid, formic acid, butyric acid and nitric acid. A typical conversion is as follows. For example, by reacting wetted silver oxide with a trialkyl-3-i [N-C2-indanyl) anilino] propyl ammonium halegen to give quaternary ammonium hydroxide. The hydroxide is then treated with an acid, for example acetic acid, to produce the corresponding ammonium acetate. The starting compounds used in the preparation of the quaternary ammonium salts are prepared by conventional methods. The preferred starting materials are N-dialkyl-aminoalkyl-N-2-indanyl) anilines, which are usually obtained as described in Canadian Patent No. 910,907. Generally, this process involves reacting a haloalkyldualkylamine with 2-indanyl. l) aniline in the presence of a base, in which the corresponding N-dialkylaminoalkyl-N - '(2-indanyl) aniline is obtained. The (2-indanyl) anilines used in the above-described process are generally obtained by condensation iC2-indanyl) methanesulfonate with aniline. The (2-indanyl) methanesulfonate is prepared by the method of Sam et al. In J. Pharm. Science, Vol. 53, No 11 (1964), page 1367 * 50 Reactions and (2-indanyl) anilines from haloalkyl- The dialkylamft is usually carried out in an organic solvent, for example gasoline, preferably at reflux temperature. (2-indanyl) aniline is converted into a salt using the principle of sodium amide, and the salt is reacted with the haloalkflodualkylamine to displace the halogen atom. According to the Canadian patent (Patent No. 910,907 for <2-indanyl salts), aniline works with chloro-alkyl dialkylamines. It is clear, however, that haloalkyl dialkylamines can be used in which the term "halogen" denotes a halogen atom with an atomic number of less than 85, preferably chlorine, bromine or iodine. T5 The starting materials for the preparation of 98,607 quaternary ammonium salts are also obtained by the action of a haloalkylamine on the salt of (2-indanyl) aniline, wherein the haloalkylamine may be a primary or secondary amine The products of such reactions are the corresponding N-aminoalkyl-N- <2-indanyl) aniline or N - Alkylaminoalkyl-N- (2-idanyl) anilines. These amines are further alkylated by known methods to give the desired N-dialkylaminoalkyl-N - '(2-indanyl) anilines. The compounds according to the invention are obtained. are the quaternary ammonium salts of the known N-dialkylaminoalkyl-N-42-idanyl) anilines These compounds are valuable local anesthetics and are particularly useful for treating cardiac arrhythmias in warm-blooded animals. 15 st. Although the overall activity of the compounds produced is essentially the same as that of the starting N-di-alkylaminoalkyl-N- <2-indanyl) anilines, the quaternary ammonium salts possess distinct and unexpectedly beneficial properties that make them an important resource. pharmacological. These salts, in particular, have a longer duration of action than the starting amines. These differences are clearly shown in Table 1, which shows the action of dimethyl-3- [N- (2-indanyl) anilino] propylamine (a tertiary amine) and dimethylmethylmethanesulfonate. 3- [N- (2-indanyl) anilino] propylammonium (quaternary salt) to mixed breed dogs that have been given effective doses of Quabnk to induce experimental cardiac arrhythmias. In Table 1, the term "Conversion Dose" means the amount of test compound stated that is sufficient to convert the arrhythmia into a normal sinus rhythm. After normal sinus rhythm, as shown by an electrocardiogram, is given an additional identical dose of the compound. subject and the term "Total Dose" means the sum of the doses. The term "conversion duration" denotes the time in minutes during which a normal sinus rhythm is maintained. Table 1 shows that the quaternary salt is more effective and has a longer duration of action than the starting tertiary amine. Test compound Amine is tertiary. ¬ dowa Quaternary salt Ta a »0 a awka lin g / Q £ 70 70 table 1 th c ^ .s: table z thalca g / Kg PM 6 0.8 0.6 _2 *? 3 ^ bench ita m Q * 1.6 1.2 duration • inuty training uae 49 120 An even more important advantage of quaternary ammonium salts is the increased safety of their use.In vito studies on mixed breed dogs have shown that quaternary salts are safer than starting amines in in acute myocardial infarction Table 2 shows the effects of diethyl-3- [N- (2-indanyl) anilino] propylamine and diethylmethyl-3- [N- (2-indanyl] anilino] propylammonium methanesulfonate on cases of violent death caused by experimental, Fr. myocardial infarction. The studies were carried out on mixed breed dogs of both sexes under anesthesia with their pentabarbital. The dogs were allowed to breathe under positive pressure, and their chests were opened during experiments. The left replacement coronary artery was closed with a loop about 1-5 mm below the circumferential leg. Thirteen dogs were intravenously dosed with tertiary amine five minutes before closure. Thirteen dogs had a similar dose of quaternary ammonium salt closed for five minutes before closure. . During the enrollment, 77% of dogs given tertiary amine died from ventricular fibrillation in less than 4 minutes on average, while dogs given quaternary ammonium died from flicker only 54%. o, and only after a period of approximately 13 minutes on average. Test compound Tertiary amine Total Quaternary salt Total Dose mg / Kg 2 4 8 Table 2 Number of dogs 2 6 Died at Lock 3 2 Time of death (minutes of closing) 4, 90 3.11 3.48 • Closure survived 2 0 1 13 10 average 3.83 3 1 2 4 8 3 2 2 0 1 1 2 3, 45 12.50 13.90, 20 2 1 and 0 3 13 7 average 13.01 698 607 7 As can be seen from Table 2, in dogs treated with quaternary salt, death occurred less frequently and was significantly delayed compared to dogs given tertiary amine. The compounds of the invention are preferably used in the to combat cardiac arrhythmias in humans. These compounds can be administered orally or parenterally, both intramuscularly and intravenously in cases of severe arrhythmia. The usual method of treatment is to initiate intravenous administration until the arrhythmia has resolved to normal sinus rhythm. The formulation for intravenous administration contains the active compound in solution with a suitable carrier such as 0.9% saline or 5% glucose. Typically the solution contains about 0.01-1.0 g of anti-arrhythmic agent in about 50-100 ml of solvent. The preparation is administered slowly over a period of about 5 to 20 minutes. Once the normal sinus rhythm is established, it is preferable to administer the active compound orally. The oral dose is usually administered in an amount of about 0.05-2.0 g, generally with intervals of about 1 to 6 hours. Preferably the active compound is administered orally for the therapeutic as well as prophylactic treatment of arrhythmias. The examples given illustrate the method according to the invention. Example I. A solution of 6 g of diethyl-3- [N-2-indentyl) anilino propylamine in 100 ml of di-ether. - of methyl iodide is stirred at room temperature, adding 5 g of methyl iodide in one portion. The reaction mixture is stirred at ambient temperature for 12 hours. The crystalline product is separated by filtration and recrystallized from water to give 5 g of diethylmethyl-3- [N- (2-indanyl) anilino] propylammonium iodide as monohydrate. Melting point 77-79 ° C. Analysis: Calculated for C23H33N2J-H2O (percent): C 57.26 H 7.31 N 5.81 O 3.32 Found (percent): C 57.27 H 7.37 N 5 , 96 O 3.02 Example II. To a solution of 3.22 g of diethyl-3- [NH (2-indanyl) anilino] propylamine in 50 ml of benzene, 1 ml of dimethyl sulfate is added. The reaction mixture is stirred at room temperature for about 12 hours. The solvent is removed under reduced pressure to give a product which recrystallizes from ethyl acetate. Colorless crystals are filtered off, yielding 4.3 g of diethiomethyl-3 - [- (2Hinadanyl6) anilino] propylammonium methane sulfate. Melting point 60-80 ° C. Analysis: Calculated for C24H3ffN2O4s (percent): C 64.25 H 8.09 N 6.24 Found (Percent): C 64.10 H 7.80 N 6.30. A solution of 3.22 g of diethyl-3- [N- (2-inadanyl) anilino] propylamine in 50 ml of benzene was stirred at room temperature with 1.21 g of allyl bromide in one portion. The reaction mixture is stirred for 3 days at room temperature and then heated under reflux for VS hours. It is cooled to room temperature and the crystalline product is filtered off and recrystallized with acetone to give 3.54 g of 8 allyl dimethyl-3- [N-2-indanyl) anilino] propylamine bromide as colorless needles. Melting point 151-152 ° C. Analysis: Calculated for C25H35NBr (percent): C 67.71 H 7.96 N 6.32 Br 18.02 Found (percent): C 67.43 H 8.11 N 6 , 40 Br 18.25 PizyHad IV. A solution of 3.22 g of diethyl-S4N * - (2-indanyl) anilino] propylamine in 50 ml of n-bytyl formide is heated to reflux for 12 hours. After cooling the reaction mixture to room temperature, the crystalline product is filtered off, washed with benzene and recrystallized from acetone. Colorless needles of n-butyldimethyl-3- [N- <2-indanyl) anilino] :: p * the ammonium dust is filtered off and dried. Melting point 182-183 ° C. '. * —¦ +., ¦ .¦ •• ¦ "" "' Analysis: Calculated for C26H38N2Br (percent): C 67.96 H8.56 N6.10 Br 17.39 Found (percent): C 67.90 H 8.45 N 5.95 Br 17.13 PL