PL97785B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1-sulfonylobenzimidazolu - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 1-sulfonylobenzimidazolu, wykazujacych dzialanie antywirusowe.

Wirusowe choroby górnych dróg oddechowych sa bardzo szeroko rozpowszechnione. Jedynie w Sta¬ nach Zjednoczonych Ameryki liczba przypadków zachorowan na te choroby wynosi szacunkowo okolo miliarda rocznie. Badania przeprowadzone w Anglii (Tyrell i Bynce, 1966 rok) wykazaly, ze 74% osób cierpiacych na przeziebienie bylo zain¬ fekowanych wirusami chorób nosa. Opracowanie skutecznej szczepionki przeciwko wirusom wywo¬ lujacym choroby nosa nie jest latwe, gdyz dotych¬ czas zidentyfikowano ponad 80 róznych szczepów tych wirusów. W takiej sytuacji opracowanie sku¬ tecznej chemoterapii staje sie rozwiazaniem bar¬ dziej pozadanym. Zdolnosc zwiazków chemicznych do zatrzymania rozwoju wirusów in vitro moze byc latwo zbadana za pomoca próby tlumienia rozwoju wirusów, podobnej do testu opisanego przez Siminoff, Applied Microbiology, 9 (1), 66 (1961).

Celem wynalazku bylo otrzymanie nowych po¬ chodnych sulfonylobenzimidazolu, które hamuja rozwój niektórych wirusów, miedzy innymi: 25 szczepów wirusów chorób nosowych, wirusów cho¬ roby Heine-Medina (typu I, II, III), Coxsackie A21, B5), wirus echo szczepy 1.2.3 i 4, wirus Mon- go. 30 Uwaza sie, ze wirusy chorób nosa zwiazane sa z pospolitym przeziebieniem.

Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku moga byc przydatne w zwalczaniu infekcji wirusowych u cieplokrwistych zwierzat i ludzi.

Pewne grzybobójcze pochodne 1-dwumetyloami- nosulfonylo-2-aminobenzimidazolu znane sa z opi¬ su patentowego RFN DOS Nr 2206010, opubliko¬ wanego dnia 16.08.1973 roku, oraz z opisu paten¬ towego Stanów Zjednoczonych Ameryki Nr 3853908.

Sposób wytwarzania nowych pochodnych sulfo¬ nylobenzimidazolu, wykazujacych wlasciwosci lecz¬ nicze, o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, grupe cykloalki- lowa o 3—7 atomach wegla, grupe fenylowa, fu- rylowa, tienylowa, tiazolilowa-2, 2-acetamido-4-me- tylotiazólilowa-5, l,3,4-tiadiazolilowaT2, 2-metylo-l, 3,4-tiadiazolilowa-5, 2-metyloamino-l,3,4-tiadiazoli- lowa-5, lub grupe o wzorze R4R5N-, w którym R4 i R5 niezaleznie oznaczaja grupe alkilowa o 1— —3 atomach wegla, badz R4 i R5 wraz z atomem azotu, przy którym sa podstawione tworza grupe pirolidynowa, piperydynowa lub morfolinowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe metylowa, aminowa, acetamidowa lub metyloaminowa, R3 oznacza gru¬ pe alkoksykarbonylowa o 1—8 atomach wegla w grupie alkoksylowej, grupe alliloksykarbonylowa, propargiloksykarbonylowa, cykloalkilokarbony- lowa o 3—7 atomach wegla w pierscieniu cykloal- kilowym, grupe cykloalkilometoksykarbonylowa o 97 785$ &778S 3—7 atomach wegla w pierscieniu cykloalkilowym, grupe 1-cykloalkiloetyloksykarbonylowa o 3—7 ato¬ mach wegla w pierscieniu, grupe benzyloksykar- bonylowa, a-metylobenzyloksykarbonylowa, feno- ksykarbonylowa, grupe alkoksykarbonylometylowa o 1—8 atomach wegla w grupie alkoksylowej, gru¬ pe 1-alkoksykarbonyloetylowa o 1—8 atomach we¬ gla w grupie alkoksylowej, grupe hydrazynokarbo- nylowa, karboksylowa, karboksyamidowa, N-alkilo- karboksyamidowa o 1—4 atomach wegla w grupie alkilowej, grupe N-alkoksykarboksyamidowa o 1— —4 atomach wegla w grupie alkoksylowej, grupe hydroksymetylowa, grupe cyjanowa, grupe mety- losulfonylowa, lub grupe trójfluorometylowa, przy czym podstawnik R3 znajduje sie w pozycji 5 lub 6, wedlug wynalazku polega na tym, ze tautome- ryczna postac pochodnej benzimidazolu o wzorze 2 poddaje sie reakcji z podstawionym chlorkiem sulfonylu o wzorze R1SO2CI, przy czym podstaw¬ niki Rj R2 R3 maja wyzej podane znaczenie.

Okreslenie „tautomeryczna postac benzimidazo¬ lu" oznacza benzimidazol w którym atom wodoru zwiazany jest z dowolnym atomem azotu. Ben¬ zimidazol nie podstawiony przy atomie azotu, a posiadajacy podstawnik w pozycji 5 w czesci ben¬ zenowej, posiada odpowiednia postac tautomerycz¬ na, odmienna tym, ze równocenny podstawnik znajduje sie w pozycji 6. Mieszanine izomerów oznacza sie przez podanie alternatywnych pozycji podstawnika, to jest 5(6). W konsekwencji istnie¬ nia tej tautomerii, w wyniku reakcji pomiedzy (6)-podstawionym benzimidazolem a chlorkiem sulfonylu otrzymuje sie izomeryczna mieszanine (6)-podstawionych-sulfonylobenzimidazoli.

W dalszej czesci opisu przyjeto nastepujace zna¬ czenie ponizszych okreslen: „grupa furanowa" oz¬ nacza grupe furanowa laczaca sie z innymi rod¬ nikami poprzez wegiel w pozycji 2 lub 3, „grupa tienylowa" oznacza grupe tiofenowa laczaca sie z innymi rodnikami poprzez wegiel w pozycji 2 lub 3, „grupa tiazolilowa-2" lub „grupa 2-tiazolowa" oznacza grupe tiazolowa laczaca sie z innymi rod¬ nikami poprzez atom wegla w pozycji 2. Okresle¬ nie „grupa l,3,4-tiadiazolilowa-2" lub grupa tiadia- zolizowa-2" oznacza grupe 1,3,4-tiadiazolowa lacza¬ ca sie z innymi rodnikami poprzez atom wegla w pozycji 2. Okreslenia „grupa 2-metylo-l,3,4-tiadia- zolilowa-5" lub „grupa 2-metyloamino-l,3,4-tiadia- zolilowa oznaczaja 2-podstawione-grupy 1,3,4-tia- diazolowe laczace sie z innymi rodnikami poprzez atom wegla w pozycji 5.

Okreslenie „grupa alkilowa o 1—8 atomach we¬ gla" oznacza grupe alifatyczna o 1—8 weglowym lancuchu prostym lub rozgalezionym taka, jak gru¬ pa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, Il-rzed.-butylowa, III-rzed.- -butylowa, amylowa, izoamylowa, Il-rzed.-amylo- wa, Il-rzed.-izoamylowa (1,2-dwumetylopropylowa), Ill-rzed.-amylowa (1,1-dwumetylopropylowa), ne- opentylowa, heksylowa, izoheksylowa (4-metylo- pentylowa), Il-rzed.-heksylowa (1-metylopentylo- wa), 2-metylopentylowa, 3-metylopentylowa, 1,1- -dwumetylobutylowa, 2,2-dwumetylobutylowa, 3,3- -dwumetylobutylowa, 1,2-dwumetylobutylowa, 1,3- 50 55 65 -dwumetylobutylowa, 1,2,2-trójrnetylopropy^owa, 1,1,2-trójmetylopropylowa, heptylowa, izoheptyló- wa (5-metyloheksylowa), II-rzed.-heptylowa (1-me- tyloheksylowa), 2,2-dwumetylopentylowa,' 3,3-dwu- metylopentylowa, # 4,4-dwumetylopentylowa, 1,2- -dwumetylopentylowa, 1,3-dwumetylofenylowa, 1,4- -dwumetylopentylowa, 1,2,3-trójmetylobutylowa, 1,1,2-trójmetylobutylowa, 1,1,3-trójmetylobutylowa. oktylowa, izooktylowa (6-metyloheptylowa), II- -rzed.-oktylowa (1-metyloheptylowa), lub III-rzed.- -oktylowa (1,1,3,3-czterometylobutylowa), przy czym okreslenie „grupa alkilowa o 1—8 atomach wegla''* zawiera w sobie okreslenie „grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla", „grupa alkilowa o 1—5., atomach wegla" i „grupa alkilowa o 1—7 atomach wegla".

Okreslenie „alkilokarbinol o 1—8 - atomach wegla w grupie alkilowej" oznacza alkohol alifatyczny o 1—8 weglowym lancuchu alifatycznym, szerzej o- kreslonym powyzej przy omawianiu okreslenia „grupa alkilowa o 1—8 atomach wegla".

Okreslenie „grupa alkoksylowa o ii—8 atomach wegla" oznacza rodniki eterowe o 1—8 atomach wegla tworzacych lancuchy omówione przy okre¬ sleniu „grupa alkilowa o 1—8 atomach wegla".

Okreslenie „grupa alkoksylowa o 1—8 atomach wegla" obejmuje grupy metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, izopropoksylowa, butoksylowa, izo- butoksylowa, Il-rzed.-butoksylowa, amyloksylowa, izoamyloksylowa, 1,2-dwumetylopropoksylowa, III- -rzed.-amyloksylowa, neopentyloksylowa, heksylo¬ wa, 2-metylo-l-pentyloksylowa, 4-metylo-2-psnto- ksylowa, 2-etylo-l-butyloksylowa, heptyloksylowa, 2-heptyloksylowa, etyloksylowa, 2-oktyloksylowa, 2-etyloheksylowa, izooktyloksylowa, lub 2,2,4-trój- metylo-1-pentyloksylowa. Okreslenie „grupa alko¬ ksylowa o 1—8 atomach wegla" zawiera przy tym w sobie okreslenie „grupe alkoksylowa o 1—4 ato¬ mach wegla.

Okreslenie „grupa cykloalkilowa o 3—7 atomach wegla" oznacza nasycone alicykliczne 3—7 czlono¬ we ugrupowanie pierscieniowe, takie jak grupa cyklopropylowa, metylocyklopropylowa, cyklobuty- lowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa, 1-, 2-, 3- lub 4-metylocykloheksylowa i cykloheptylowa.

Okreslenie „grupa cykloalkilometylowa o 3—7 ato¬ mach wegla w pierscieniu" oznacza grupe mety¬ lowa podstawiona nasyconym 3—7 czlonowym pierscieniem alicyklicznym takim jak podano po¬ wyzej przy omawianiu okreslenia „grupa cyklo¬ alkilowa o 3—7 atomach wegla", a wiec taka jak grupa cyklopropylometylowa, cyklobutylometylowa, cyklopentylometylowa, cykloheksylometylowa lub cykloheptylometylowa. Okreslenie „alkohol cyklo- alkilowy o 3—7 atomach wegla w pierscieniu" oznacza cyklopropanol, cyklobutanol, cyklopenta- nol, cykloheksanol i cykloheptanol.

Okreslenie „cykloalkilometanol o 3—7 atomach wegla w pierscieniu" oznacza alkohol metylowy podstawiony przy atomie wegla nasyconym 3—7 czlonowym pierscieniem alicyklicznym, na przy¬ klad cyklopropylometanol, cyklobutylometanol, cy- klopentylometanol, cykloheksylometanol, i cyklohe- ptylometanol. Tak podstawione metanole mozna otrzymac z odpowiednich alicyklicznych aldehy-97785 6 dów o 3—7 atomach wegla w pierscieniu na dro¬ dze redukcji. Okreslenie „cykloalkiloetynol o 3—7 atomach wegla w pierscieniu" oznacza etanol pod¬ stawiony przy atomie wegla w pozycji 1 nasyco¬ nym 3—7 czlonowym pierscieniem alicyklicznym, na przyklad 1-cyklopropyloetanol, 1-cyklopentylo- etanol lub 1-cykloheptyloetanol. Tak podstawione etanole mozna otrzymac z odpowiednich cykloal- kilometyloketonów na drodze redukcji. Okreslenie „grupa 1-cykloalkiloetylowa o 3—7 atomach wegla w pierscieniu" oznacza grupe etylowa podstawiona przy atomie wegla w pozycji 1 nasyconym 3—7 czlonowym pierscieniem alicyklicznym. Okreslenie „alkiloamina o 1—4 atomach wegla" oznacza ami¬ ne alifatyczna o 1—4 weglowym lancuchu taka jak metyloamina, etyloamina, propyloamina, izo- propyloamina, butyloamina lub Il-rzed.-butyloami- na. Okreslenie „alkoksyamina o 1—4 atomach we¬ gla" oznacza metoksyamine, etoksyamine, propo- ksyamine, izopropoksyamine lub butoksyamine.

W sposobie wedlug wynalazku korzystnie stosu¬ je sie pochodne benzimidazolu posiadajace w po¬ zycji 5(6) podstawniki chemiczne obojetne w sto¬ sunku do chlorku sulfonylu. Na ogól reakcji pod¬ daje sie równomolowe ilosci chlorku sulfonylu i pochodnej benzimidazolu, chociaz jeden z reagen¬ tów moze byc uzyty równiez w nadmiarze,* jesli zachodzi potrzeba, co nie powoduje ujemnego wplywu na wydajnosc procesu.

Reakcje mozna prowadzic w róznorodnych nie- reaktywnych rozpuszczalnikach takich jak aceton, czterowodorofuran (THF), trzeciorzedowe amidy takie jak N,N-dwumetyloformamid (DMF) i chlo¬ rowane weglowodory takie jak dwuchlorometan, dwuchloroetan, i chloroform. Do rozpuszczalnika mozna dodac zasady w celu wiazania kwasu.

Przykladem odpowiedniej do tego celu jest piry¬ dyna, trójetyloamina, N-metylomorfolina, kwasny weglan sodu, wodorek sodu. Reakcje korzystnie prowadzi sie w srodowisku acetonu z dodatkiem trójetyloaminy lub w srodowisku mieszaniny czte- rowodorofuranu i N,N-dwumetyloformamidu z do¬ datkiem wodorku sodu jako zasady.

Reakcja zachodzi w temperaturze w zakresie od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna zastosowanej mieszaniny roz¬ puszczalników. Korzystnie reakcje prowadzi sie w temperaturze wrzenia ukladu pod chlodnica zwrotna i w temperaturze tej reakcja jest calko¬ wicie zakonczona po 1—48 godzinach.

Produktem reakcji jest 1-sulfonyIowa pochodna benzimidazolu okreslona w dalszej czesci opisu jako pochodna sulfonylobenzimidazolu. Produkt mozna wyosabniac na drodze przesaczenia mie¬ szaniny poreakcyjnej i zatezenia przesaczu w celu ulatwienia krystalizacji, badz tez, alternatywnie na drodze odparowania mieszaniny poreakcyjnej do sucha, zadaniu pozostalosci odpowiednim rozpu¬ szczalnikiem, takim jak aceton lub metanol w ce¬ lu oddzielenia i usuniecia wszelkich nierozpusz¬ czalnych zanieczyszczen i zatezenia otrzymanego roztworu pochodnej sulfonylobenzimidazolu w celu spowodowania krystalizacji, badz ponownego od¬ parowania do sucha, ponownego rozpuszczenia u- 50 55 65 zyskanej suchej pozostalosci, np. w metanolu i odzyskanie pochodnej sulfonylobenzimidazolu z roztworu metanolowego na drodze krystalizacji.

W wyniku reakcji pomiedzy tautomeryczna po¬ stacia pochodnej benzimidazolu a chlorkiem sul¬ fonylu otrzymuje sie na ogól mieszanine 5- i 6- -podstawionych izomerów pochodnych sulfonylo¬ benzimidazolu o stosunku skladników równym 1:1.

Izomery te mozna rozdzielic na drodze krystaliza¬ cji frakcjonowanej lub chromatografii kolumnowej.

Zazwyczaj izomer-6 pierwszy krystalizuje z roz¬ tworu zawierajacego oba izomery. Przykladowo, w przypadku reakcji estru etylowego kwasu 2- -amino-5-benzimidazolokarboksylowego z chlorkiem dwumetylosulfamoilowym w srodowisku acetonu z dodatkiem trójetyloaminy, ester etylowy kwasu 1- dwumetyloaminosulfonylo-2-amino-6-benzimida- zolokarboksylowego krystalizuje z mieszaniny po¬ reakcyjnej jako pierwszy. Acetonowy roztwór po- krystalizacyjny zawiera glównie ester etylowy kwasu l-dwumetyloaminosulfonylo-2-amino-5-ben- zimidazolokarboksylowego i sladowe ilosci izome- ru-6. Izomery mozna zidentyfikowac na podsta¬ wie polozenia pasma protonów pierscienia benze¬ nowego (7,0—8,3 ppm) w widmie jadrowego re¬ zonansu magnetycznego (NMR).

Niektóre sposród zwiazków otrzymywanych spo¬ sobem wedlug wynalazku mozna przeksztalcic na drodze takich chemicznych operacji jak acetylo- wanie hydroliza lub redukcja. Jezeli reakcjom tym poddaje sie mieszaniny izomerów odpowiednich pochodnych benzimidazolu izomeryczne produkty tych reakcji mozna rozdzielic na drodze krystali¬ zacji frakcjonowanej badz chromatografii. 2-acetamido-sulfonylobenzimidazole otrzymuje sie korzystnie w wyniku acetylowania odpowiednich 2-aminó-sulfonylobenzimidazoli za pomoca bezwo¬ dnika octowego. Przykladowo, izomeryczna mie¬ szanine estrów etylowych kwasów 1-dwumetylo- aminosulfonylo-2-amino-5(6)-benzimidazolokarbo- ksylowych przeprowadza sie w mieszanine izome¬ ryczna estrów etylowych kwasów 1-dwuaminosul- fonylo-2-acetamido-5(6)-benzimidazolokarboksylo- wych w wyniku mieszania wyjsciowego estru z bezwodnikiem octowym w temperaturze pokojo¬ wej. Izomery 2-acetamido-sulfonylobenzimidazolu mozna rozdzielic na drodze krystalizacji frakcjo¬ nowanej z acetonu lub korzystniej z metanolu lub etanolu.

Izomeryczne mieszaniny estrów pochodnych sul- fonylobenzimidazoli moga byc rozdzielane na dro¬ dze selektywnej hydrolizy bardziej labilnych grup estrowych. Przykladowo, izomeryczna mieszanine estrów etylowych kwasów 1-dwuetyloaminosulfo- nylo-2-amino-5(6)-benzimidazolokarboksylowych poddac mozna hydrolizie w srodowisku wodnego roztworu wodorotlenku potasu. Izomer-6 nie ulega reakcji i pozostaje nierozpuszczony. Izomer ten oddziela sie przez odsaczenie. Alkaliczny wodny przesacz zawiera glównie sól sodowa kwasu 1- -dwuetyloaminosulfonylo-2-amino-5-benzimidazo- lokarboksylowego oraz niewielkie ilosci izomeru-6.

Przesacz zobojetnia sie rozcienczonym kwasem po czym oddziela sie wytracajacy sie osad kwa¬ su l-dwuetyloaminosulfonylo-2-amino-5-benzimida-97785 zolokarboksylowego. Wolne kwasy sulfonylobenzi- midazolokarboksylowe przeprowadza sie w estry na drodze reakcji z chlorkiem tionylu w obecnosc ci rozpuszczalnika alkoholowego o 1—8 atomach wegla, lub stosujac inny znany sposób estryfikacji. 5 W przypadku estrów podstawionych w pozycji 2 grupa aminowa, wytracanie osadu wolnego kwa¬ su przez zakwaszenie roztworu alkalicznego w wy¬ niku alkalicznej hydrolizy estru nalezy prowa¬ dzic przy pH równym5,0—7,0. • 10 Estry inne niz estry etylowe kwasów sulfonylo- -5(6)-benzimidazolokarboksylowych mozna otrzy¬ mac na drodze reakcji odpowiednich kwasów sul- fonylo-5(6)-benzimidazolokarboksylowych z równo- molowa iloscia alkilokarbinolu o 1—8 atomach we¬ gla w grupie alkilowej, alkoholu cykloalkilowego o 3—7 atomach wegla w pierscieniu, alkoholu cy- kloalkilometylowego o 3—7 atomach wegla w pier¬ scieniu, alkoholu 1-cykloalkiloetylowego o 3—7 ato¬ mach wegla w pierscieniu, alkoholu allilowego. propargilowego, benzylowego, a-metylobenzylowe- go lub fenolu i 1,1-karbonylodwuimidazolu w obe¬ cnosci sladowych • ilosci anionów alkoholanowych.

Korzystnie estry otrzymuje sie w wyniku re- . akcji odpowiedniego kwasu sulfonylobenzimidazo- lokarboksylowego z propanolem, izopropanolem, neopetanolem, cyklobutanolem, cykloheksanolem lub 1-cyklopropylo-etanolem o-metylocyklopropylo- metanol, w obecnosci l,r-karbonylodwuimidazolu: jak opisano powyzej.

Odpowiedni kwas sulfonylobenzimidazolokarbo- ksylowy mozna otrzymac z odpowiedniego estru etylowego w wyniku hydrolizy w srodowisku za¬ sadowym. Analogicznie N-podstawione pochodne 35 amidowe odpowiednich kwasów sulfonylobenzimj- dazolokarboksylowych otrzymuje sie na drodze re¬ akcji kwasów sulfonylobenzimidazolokarboksylo- wych z równomólowa iloscia alkiloaminy o 1—4 atomach wegla lub alkoksyaminy o 1—4 atomach wegla i l,l'-karbonylodwuimidazolem w dwumety- loformamidzie. W przypadku gdy jednym z re¬ agentów jest odpowiedni kwas 2-acetamido-sulfo- nylobenzimidazolokarboksylowy mozna otrzymac 2-amino-podstawiony ester lub amid poddajac se- 4g lektywnej hydrolizie w srodowisku zasadowym grupe 2-acetylowa produktu reakcji estryfikacji lub amidowania.

Przykladowo, w przypadku gdy kwas 1-dwume- tyloaminosulfonylo-2-acetamido-5{6)-benzimidazo- 50 lokarboksylowy poddaje sie reakcji z równowazna iloscia izopropyloaminy lub metoksyaminy i 1,1'- -karbonylodwuimidazolem w dwumetyloformami- dzie otrzymuje sie w wyniku N-izopropylowy amid lub N-metoksylowy amid kwasu 1-dwumetylo- 55 aminosulfonyIo-2-acetamido-5(6)-benzimidazolo- karboksylowego. Pierwszorzedowe amidy mozna otrzymac na drodze reakcji kwasu sulfonylo-5(6)- -benzimidazolokarboksylowego z amoniakiem i 1,1'- -karbonylodwuimidazolem. eo Przykladem zwiazków o wzorze 1 sa estry i ami¬ dy podstawionych kwasów sulfonylobenzimidazolo- karboksylowych, a mianowicie: ester cyklopropylowy kwasu 1-cyklopropylosulfony- lo-2-metylo-5(6)-benzimidazolokarboksylowiego, <* ester cyklopentylowy kwasu l-<2-furano)sulfonylo- -2-amino5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester cykloheksylowy kwasu l-(2-tiófeno)sulfonylo- -2-metyloamino-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester cykloheptylowy kwasu l-(2-tiazolo)sulfonylo- -2-acetamido-5(6)-benzimidazolokarboksylowtego, ester cyklopropylometylowy kwasu il-cyklopentylo- sulfonylo-2-amino-5(6)-benzimidazolokarboksylowe- go, ester cyklobutylometylowy kwasu l-<2)-l,3,4-tiodia- zolo(sulfonylo)-2-amino-5(6)-benzimidazolokarbo- ksylowego, ester cyWopentylornetyIowy kwasu 1-cykloheksylo- sulfonylo-2-metyloamino^5(6)-benzimidazolokarbo- ksylowego, ester cykloheptylometylowy kwasu l-^ppropylosul- fonylo-2-amino-4(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester l-(cyklopropylo)etylowy kwasu 1-dwumetylo- aminosulfonylo-2-amino-5(6)-benzimidazolokarbo- ksylowego, ester l-(cyklobutylo)etylowy kwasu 1-piperydyno- sulfonylo-2-acetamido-5(6)-benzimidazolokarboksy- lowego, ester l- sulfonylo-2-amino-5(6)-benzimidazolokarboksylowe- go, ester l-(cykloheksylo>etylowy kwasu 1-dwumetylo- aminosulfonylo-2-metylo-5(6)-benzimidazolokarbo- ksylowego, ester Mcykloheptylo)etylowy kwasu 1-dwupropylo- aminosulfonylo-2-metylo-5(6)-benzimidazolokarno- ksylowego, ester 2-metylokcykloheksylowy kwasu 1-dwumety- loaminosulfonylo-2-amino-5(6)-benzimidazolo- karboksylowego, ester 3-metylocykloheksylowy kwasu 1-dwuetylo- aminosulfonyJo-2-amino-5(6)-benzimidazolokarbo- ksylowego, ester izopropylowy kwasu l-(2-furano)sulfonylo-2- acetamido-5<6)-benzimidazolokarboksylowego, ester neopentylowy kwasu l-(2-tiazolo)sulfonylo-2- -amino-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester cykloheksylowy kwasu l-(2-acetamido-4-me- tylotiazolilo-5)-sulfonylo-2-metylo-5<6)-benzimida- zolokarboksylowego, ester l-(cyklopropylo)etylowy kwasu l-(2-metylo- amino-l,3,4-tiadiazolilo-5)sulfonylo-2-metyloamino- -5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester neopentylowy kwasu 1-dwumetyloaminosul- fonylo-2-acetamido-5(6)-benzimidazolokarboksylo- wego, ester izopropylowy kwasu l-izopropylosulfonylo-2- -amino-5<6)-benzimidazolokarboksylowego, ester neopentylowy kwasu l-benzenosulfonylo-2- -metylo-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester cyklobutylowy kwasu 1^(2-tiofeno)sulfonylo- -5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester cykloheksylowy kwasu l-<2-tiazolo)sulfonylo- -2-amino-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester l-(cyklopropylo)etylowy kwasu 1-dwumetylo- aminosulfonylo-2-amino-5<6)-benzimidazolokarbo- ksylowego, ester neopentylowy kwasu 1-dwumetyloaminosul- fonylo-2-amino-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester cyklobutylowy kwasu l-.(N-metylo-N-etyloa-9 97785 minosulfonylo)-2-amino-5(6)-benzimidazolokarbo- ksylowego, ester izopropylowy kwasu l-(N-metylo-N-propylo- aminosulfonylo)-2-acetamido-5(6)-benzimidazolo- karboksylowego, ester cykloheksylowy kwasu 1-dwupropyloamino- sulfonylo-2-metylo-5(6)-benzimidazolokarboksylo- wego, ester izopropylowy kwasu l-pirolidynosulfonylo-2- -amino-5{6)-benzimidazolokarboksylawego, ester neopentylowy kwasu 1-piperydynosulfonylo- -2-acetamido-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester cyklobutylowy kwasu 1-piperydynosulfonylo- -2-metylo-5(6)-berizimidazolokarboksylowego, ester 4-metylocykloheksylowy kwasu 1-izopropylo- sulfonylo-2-acetamido-5(6)-benzimidazolokarboksy- lowego, ester 1-metylocykloheksyIowy kwasu 1-dwumetylo- aminosulfonylo-2-amino-5(6)-benzimidazolokarbo- - ksylowego, amid kwasu l-dwumetyloaminosulfonylo-2-aceta- mido-5(6)-N-metylo-benzimidazolokarboksylowego, amid kwasu l-(2-metylo-l,3,4-tiadiazolilo-5)sulfony- lo-2-metylo-5(6)-N-etylobenzimidazolokarboksylo- wego, amid kwasu l-pirolidynosulfonylo-2-metyloamino- -5<6)-N-propylobenzimidazolokarboksylowego, amid kwasu l-morfolinosulfonylo-2-metyloamino- -5<6)-N-izopropylobenzimidazolokarboksylowego, " amid kwasu l-dwupropyloaminosulfonylo-5(6)-N- -butylobenzimidazolokarboksylowego, amid kwasu l-(3-furano)sulfonylo-5(6)-N-IIrz.buty- lobenzimidazolokarboksylowego, amid kwasu l-pirolidynosulfonylo-5<6)-N-izobutylo- benzimidazolokarboksylowego, amid kwasu l-fenylosulfonylo-2-amino-5(6)-N-Illrz.- -butylobenzimidazolokarboksylowego, amid kwasu l-butylosulfonylo-2-acetamido-5(6)-N- -metoksybenzimidazolokarboksylowego, amid kwasu l-izobutylosulfonylo-2-metyloamino-5 (6)-N-etoksybenzimidazolokarboksylowego, amid kwasu l-dwuizopropyloaminosulfonylo-2rme- tylo-5{6)-N-propoksybenzimidazolokarboksylowego, amid kwasu l-dwuetyloaminosulfonylo-2-aoeta- mido-5(6)-N-izopropoksybenzimidazolokarboksylo- wego, amid kwasu l-dwumetyloaminosulfonylo-2-amino- -5(6)-N-butoksybenzimidazolokarboksylowego, amid kwasu l-piperydynosulfonylo-5(6)-N-izobuto- ksybenzimidazolokarboksylowego, amid kwasu l-(2-metylo-l,3,4-tiadiazolilo)-5(sulfo- nylo)-2-metyloamino-5(6)-N-IIrz.-butoksybenzimi- dazolokarboksylowego, oraz amid kwasu 1-cyklo- propylosulfonylo-2^cetamido-5(6)-N-IIIrz.-buto- ksybenzimidazolokarboksylowego, Estry etylowe kwasów sulfonylobenzimidazolo- karboksylowych lub ich mieszaniny izomeryczne moga reagowac z hydrazyna w roztworze alkoholu metylowego, dajac odpowiednie hydrazydy. Na przyklad, ester etylowy kwasu 1-dwumetyloami- nosulfonylo-2-metylo-5(6)-benzimidazolokarboksy- lowego moze byc ogrzewany pod chlodnica zwrot¬ na z wodzianem hydrazyny w alkoholu metylo¬ wym, w wyniku czego otrzymuje sie hydrazyd kwasu l-dwumetyloaminosulfonylo-2-metylo-5(6)- -benzimidazolokarboksylowego. Hydrazydy lub ich mieszaniny izomeryczne sa uzyteczne do otrzy¬ mywania odpowiednich amidów kwasów sulfony- lobenzimidazolokarboksylowych dzieki rozerwaniu wiazania N-N w grupie hydrazydowej z zastoso¬ waniem niklu Raneya. Hydrazyd kwasu 1-dwu- metyloamincsulfonylo-2-metylo-5(6)-benzimidazo- lokarboksylowego moze byc ogrzewany pod chlod¬ nica zwrotna z niklem Raneya w roztworze alko¬ holu etylowego, w wyniku czego otrzymuje sie amid kwasu l-dwumetyloaminosulfonylo-2-mety- lo-5(6)-benzimidazolokarboksylowego. Mieszanine amidów mozna rozdzielic na poszczególne izome¬ ry na drodze frakcjonowanej krystalizacji.

Otrzymywanie 5(6)-hydroksymetylowych pochod¬ nych sulfonylobenzimidazolu mozna zrealizowac kil¬ koma sposobami. Estry etylowe kwasów 1-sulfony- lo-2-podstawionych -5(6)-benzimidazolokarboksylo- wych mozna redukowac na drodze chemicznej otrzymujac odpowiednie pochodne hydroksymety- lowe. Na przyklad,, ester etylowy kwasu 1-dwu- metyloaminosulfonylo-2-acetamido-5(6)-benzimida- zolokarboksylowego moze byc redukowany za po¬ moca wodorku sodowo-bis(2-metoksyetoksy)-glino- wego w czterowodorofuranie, w wyniku czego otrzymuje sie l^dwumetyloaminosulfonylo-2-aoeta- mido-5(6)-hydroksymetylobenzimidazol. Korzystniej, pochodna hydroksymetylowa otrzymuje sie w wy¬ niku reakcji odpowiedniego 2-podstawionego-5<6)- -hydroksymetylobenzimidazolu z chlorkiem sulfo- nylu o wzorze R1CO2CI.

Pozadana pochodna 5(6)-hydroksymetylobenzimi- dazolu mozna otrzymac z estru etylowego odpo¬ wiedniego 2-podstawionego kwasu benzimidazolo- karboksylowego, na drodze redukcji wodorkiem sodowo-bis{2-metoksyetoksy)-glinowym w srodowi¬ sku aprotycznego rozpuszczalnika jak opisano po¬ wyzej. Korzystny sposób otrzymywania duzych ilosci posrednich zwiazków hydroksymetylosulfony- lo-benzimidazolowych polega na odpowiednim prze¬ ksztalcaniu alkoholu 4-chloro-3-nitrobenzylowego.

Alkohol benzylowy przeksztalca sie na drodze ami- nowania w alkohol 4-amino-3-nitrobenzylowy. Ni- troalkohol poddaje sie katalitycznemu uwodornie¬ niu z wytworzeniem 4-hydroksymetylo-o-fenylo- dwuaminy. Nastepnie w wyniku reakcji zamknie¬ cia pierscienia znanej w chemii benzimidazolu, fe- nylenodwuamina ulega przeksztalceniu w pozadany 2-podstawicny-5(6)-hydroksymetyl-benzimidazolo- wy zwiazek posredni.

Zasadniczo kwasy sulfonylobenzimidazolokarbo- ksylowe i ich hydrazydy sa jedynie uzytecznymi zwiazkami posrednimi, które moga byc latwo prze¬ ksztalcone w odpowiednie estry lub amidy. Jed¬ nakze kwas l-dwumetyloaminosulfonylo-2-amino- -6-benzimidazolokarboksylowy zwalcza wirusa cho¬ roby Heine-Medina typ I, w stezeniu 100 //g/ml (patrz tablica 1).

W celu przygotowania odpowiedniej pochodnej benzimidazolu wymagane sa odpowiednie podsta¬ wione o-fenylodwuaminy. Trójfluorek 3-nitro-4- -chlorobenzenu ulega aminowaniu z wytworzeniem trójfluorku 3,4-dwuaminobenzenu. Kwas 2-(3,4-dwu- 40 so 88 6011 97785 12 aminofenylo)octowy mozna otrzymac na drodze acetylowania 2^(4-aminofenylo)acetonitrylu za po¬ moca bezwodnika- octowego w pirydynie. Otrzyma¬ ny 2-(4-acetamidofenylo)acetonitryl poddaje sie ni¬ trowaniu w srodowisku bezwodnika octowego z wytworzeniem 2-(3-nitro-4-acetamidofenylo)aceto - nitrylu. Nitryl przeprowadza sie w kwas 2(3-nitro- -4-aminofenylo)octowy na drodze hydrolizy w sro¬ dowisku stezonego kwasu solnego a nastepnie zo¬ bojetnia. Nitrokwas poddaje sie katalitycznemu uwodornieniu w temperaturze pokojowej pod cis¬ nieniem 4,2 kg/cm2 z zastosowaniem katalizatora palladowego otrzymujac kwas 2-i(3,4-dwuaminofe- nylo)octowy. Kwas ten moze byc zestryfikowany na drodze reakcji z alkoholem o 1—8 atomach wegla w obecnosci katalizatora kwasowego. Podo¬ bnie, kwas 2-(3,4-dwuaminofenylo)propionowy mo¬ zna otrzymac z 2-(4-aminofenylo)propionitrylu w sposób analogiczny jak wyzej opisany sposób otrzymywania kwasu dwuaminofenylooctowego. 4-cyjano-o-fenylenodwuamine mozna otrzymac z 4-aminobenzonitrylu na drodze a) acetylowania z wytworzeniem 4-acetamidobenzonitrylu, b) ni¬ trowania z wytworzeniem 3-nitro-4-acetamidoben- zonitrylu, c) rozerwania grupy acetylowej za po¬ moca roztworu pieciochlorku fosforu w pirydynie z wytworzeniem 3-nitro-4-amino benzonitrylu i d) katalitycznego uwodornienia grupy nitrowej na niklu Raneya z wytworzeniem 3,4-dwuaminobenzo- nitrylu (4-cyjano-o-fenylodwuaminy). 4-metylenosulfonylo-o-fenylenodwuamine otrzy¬ muje sie poddajac sulfon (4-chlorofenylo)-metylowy reakcji nitrowania z wytworzeniem sulfonu (3-ni- tro-4-chlorofenylo)-metylowego. Nastepnie grupa chlorowa jest poddawana aminowaniu z wytworze¬ niem sulfonu (3-nitro-4-aminofenylo)-metylowego.

Nitrozwiazek poddaje sie katalitycznemu uwodor¬ nieniu wobec katalizatora rutenowego (ruten osa¬ dzony na weglu) z wytworzeniem 4-metylosulfo- nylo-o-fenylenodwuaminy.

Pochodne benzimidazolu, stosowane jako mate¬ rial wyjsciowy w wyzej opisanych procesach, mo¬ ga byc przygotowane jednym z wielu sposobów.

Pochodne 2-wodoro- i 2-metylobenzimidazolu otrzymuje sie w wyniku reakcji cyklizacji zacho¬ dzacej pomiedzy odpowiednia o-fenylenodwuamina a kwasem mrówkowym lub octowym, opisanej przez Philipsa, J. Chem. Soc, 2398 (1928). Pochod¬ ne 2-aminobenzimidazolu otrzymuje sie na drodze reakcji cyklicznej zachodzacej pomiedzy odpowied¬ nia ^o-fenylenodwuamina a bromocyjanem, opisa¬ nej przez Buttle i innych, Bio. Chem. J., 32, 1101 (1938) oraz w brytyjskim patencie nr 551, 524.

Ester etylowy kwasu 2-amino-5-benzimidazolokar- boksylowego opisany zostal przez Paget i innych, J.. Med. Chem., 12, 1010 (1969). Pochodne 2-mety- loaminobenzimidazolu otrzymuje sie zgodnie z pa¬ tentem Stanów Zjednoczonych AP nr 3 455 948 w wyniku cyklodesulfuryzacji odpowiedniego l-(2- -aminofenylo)-3-metylo-2-tiomocznika nastepujacej pod wplywem tlenku rteciowego. Pochodne 2-ace- tamidobenzimidazolu otrzymuje sie w wyniku acy- lowania odpowiedniej pochodnej 2-aminobenzimi- dazolu. Przykladem takich pochodnych benzimida¬ zolu które moga byc poddane reakcji z odpowied¬ nio podstawionym chlorkiem sulfonylu sa 2-wodo¬ ro, 2-amino, 2-metylo, 2-metyloamino i 2-aceta- mido-benzimidazole, podstawione w pozycji 5(6) takimi grupami jak grupa alkoksykarbonylomety- lowa o 1—8 atomach wegla w lancuchu alkoksylo- wym, grupa 1-alkoksykarbonyloetylowa o 1—8 atomach wegla w lancuchu alkoksylowym, cyja¬ nowa, metylosulfonowa lub trójfluorometylowa.

Sposród podstawionych chlorków sulfonylu, sto¬ sowanych w sposobie wedlug wynalazku, chlorek metylosulfonylu (mesylochlorek), chlorek izopropy- losulfonylu, dwumetylosulfamoilu, fenylosulfonylu, tiofenosulfonylu i chlorek 2-acetamido-4-metylo-tia- zolosulfonylu sa dostepne w handlu. Sposób otrzy¬ mywania chlorku 3-tiofenosulfonylu 1 2- (lub 3-)- -furanosulfonylu opisany jest przez Arcoria i in¬ nych (patrz. J. Org. Chem., 39, 1689 i 3595 (1974).

Chlorek 2-tiazolosulfonylu, chlorek 2-tiadiazolosul- fonylu, chlorek 2-metylo-5-tiadiazolosulfonylu i chlorek 2-metyloiamino-5-tiadiazolosulfonylu mozna otrzymac na drodze utlenienia woda bromowa lub woda chlorowa grupy tiolowej, odpowiednio: 2- -tiazolotiolu, 2-tiadiazolotiolu, 2-metylo-5-tiadiazo- lotiolu i 2-metyloamino-5-tiadiazolotiolu. Inne chlo¬ rki sulfonylu podstawione grupami: alkilowa o 1—5 atomach wegla i cykloalkowa o 3—7 ato¬ mach wegla w pierscieniu, moga byc otrzymane na drodze chlorowania odpowiedniego alkilotiolu lub na drodze reakcji chlorku sulfurylu z alkilo- sulfonianami sodu otrzymanymi z odpowiednich alkoholi i kwasu siarkowego. Chlorki N,N-dwual- kilosulfamoilowe otrzymuje sie sposób opisany przez Bindely i innych, J. Am. Chem. Soc, 61 3250 (1939), w wyniku reakcji soli drugorzedowej aminy z chlorkiem sulfurylu. Ponadto, zwiazki te mozna otrzymac równiez na drodze reakcji po¬ miedzy zwiazkiem chloraminowym o wzorze - R4R5N-CI z dwutlenkiem siarki w temperaturze —5°C +30°C. Zwiazek chloroaminowy otrzymuje sie w wyniku reakcji pomiedzy odpowiednia dru¬ gorzedna amina a pieciotlenkiem antymonu, pod¬ chlorynem sodu lub chlorkiem sulfurylu. ;-.t Dalsze podstawione chlorki sulfurylu, uzywane w sposobie wedlug wynalazku, do reakcji z po¬ chodna benzimidazolu, to chlorki: etylo-, propylo- izopropylo-, butylo-, izobutylo-, II-rzed.butylo-, III-rzed.butylo-,amylo-l-, izoamylo-, II-rzed-izoa- -g0 mylo-, i lll-rzed.-amylosulfonylu.

W sposobie wedlug wynalazku stosowac mozna równiez inne chlorki sulfamoilowe, takie jak chlor¬ ki: dwuetylo-, dwupropylo-, N-metylo-N-etylo-, N- -metylo-N-propylo-, N-etylo-N-propylo-, N-metylo- 55 -N-izopropylo-, Nnetylo-N-izopropylo-, N-propylo- -N-izobutylo-, dwuizopropylo-, pirolidyno-, pipery- dyno-, i morfolinosulfamoilowy.

W celu utrzymania jednolitosci stosowanej no¬ menklatury zwiazki sulfonylobenzimidazolowe na- 60 zywane sa pochodnymi sulfonylowymi. Przyklado¬ wo, produkt reakcji zachodzacej pomiedzy chlor¬ kiem dwumetylosulfamoilowym a estrem etylowym kwasu 2-amino-5-benzimidazolokarboksylowego na- ,} zywany jest raczej estrem etylowym kwasu 1-dwu- w metyioaminosulfonylo-2-ami na-5(6)-benzimidazolo-97785 13 wego anizeli estrem etylowym kwasu 1-dwumety- losulfamoilo-2-amino-5(6)-benzimidazolokarboksy- lowego. Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 byly badane z zastosowaniem nastepujacych ponizszych sposobów.

Próby sprawdzajace. W 25 ml kolbach Falcona, w temperaturze 37°C w substancji o nimerze 199 z dodatkiem 5% nieczynnej bydlecej surowicy plo¬ dowej (FBS), penicyliny (150 jedn./ml) i strepto¬ mycyny (150 wg/ml) hodowano komórki nerkowe zielonej malpki afrykanskiej (BSC-1) lub komórki Hela (5-3). Gdy wytworzyly sie zlewajace sie mo- nowarstwy, nadmiar substancji tworzacej srodowi¬ sko reakcji zostal usuniety i do kazdej z kolb wprowadzono w odpowiednim rozcienczeniu wi¬ rusy ,(echo, Mengo, Coxsackie, choroby Heine-Me- dina, oraz wirusy choroby nosa). Absorpcja trwala okolo 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym na warstwe zainfekowanych komórek nalo¬ zono mieszanine zawierajaca 1% Jonagaru Nr 2 i 1 czesc substancji o numerze 199 o podwójnej mocy, FBS, penicyliny i streptomycyny zawiera¬ jacej ponadto srodek leczniczy w nastepujacym stezeniu: 100, 50, 25, 12, 6, 3, 0 (/*g/ml). Kolba nie zawierajaca srodka leczniczego stanowila prób¬ ke porównawcza w dalszych badaniach.

Przygotowano roztwór wzorcowy pochodnych sulfonylobenzimidazolu w dwumietylosulfotlenku o stezeniu 104 fig/ml. Kolbki inkubowano przlez 72 godziny w temperaturze 37°C w przypadku wi¬ rusów choroby Heine-Medina, wirusów echo, Cox- sackie i Mengo, lub przez 120 godzin w tempera¬ turze 32°C w przypadku wirusów chorób nosa.

Obserwowano plamy w miejscach, w których wi- 14 rusy zainfekowaly komórki i rozmnazaly sie w nich. Do kazdej z kolbek dodano roztwór 10°/o w stosunku do formaliny i 2% w stosunku do octanu sodu w celu unieczynnienia wirusów i zlokalizo¬ wania warstwy komórek na powierzchni kolbki.

Plamy wirusowe niezaleznie od ich wielkosci, po¬ liczono po zabarwieniu otaczajacych je komórek fioletem krystalicznym. Ilosc plam porównywano dla kazdego stezenia srodka leczniczego z wynika¬ mi uzyskanymi w odpowiedniej kolbce kontrolnej.

Aktywnosc badanych zwiazków okreslano jako procentowe zmniejszenie ilosci plam wirusowych lub jako procent zahamowania rozwoju wirusów.

Z drugiej strony miara aktywnosci bedzie stezenie badanej substancji leczniczej, przy której obser¬ wuje sie dwukrotnie mniej plam w stosunku do próbki kontrolnej (czyli 50*/o). Stopien zahamowa¬ nia równy 50% oznaczono symbolem I50.

Wyniki badan podano w procentach zahamowa¬ nia rozwoju wirusów choroby Heine-Medina typu I, gdyz wirus ten hoduje sie stosunkowo latwo a otrzymane wyniki sa powtarzalne. Jednakze aktyw¬ nosc szczególnie korzystnych zwiazków otrzymy¬ wanych sposobem wedlug wynalazku zbadano rów¬ niez w stosunku do innych kultur wirusowych.

Przykladowo, ester etylowy kwasu 1-dwumetylo- aminosulfonylo-2-amino-6-benzimidazolokarboksy- lowego przy stezeniu 30 /ig/ml inhibituje wirusy Coxsackie (A9, A21, B5), wirusy echo (szczepy 1—4), wirusy Mengo chorób nosowych (25 szcze¬ pów) i wirusy choroby Heine-Medina (typ I, II i III). Wyniki badan przeprowadzonych dla roz¬ maitych sulfonylobenzimidazolu przedstawione sa ponizej w tablicy 1.

Tablica 1 Procentowe zmniejszenie ilosci plam (wirus choroby Heine-Medina I) Ri _~~ * Me2N Me2N Me2N Me2N grupa mety¬ lowa izopropylowa Me2N grupa piroli- dynowa grupa pipe- rydynowa grupa morfo- linowa Me2N Me2N Me(Et)N 1 Me(Pr)N R2 2~ H CH3 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 R3 3 6-C02Et 6-C02Et -C02Et 6-C02Et 6-C02Et 6-C02Et -CF3 (6)-C02Et* (6)-C02Et* (6)-C02Et* 6-C02Me 6-CO2C4H9 6-C02Et 6-C02Et Stezenie badanej substancji leczniczej (/^g/ml) 100 *H 62 50 64 90 100 64 100 toksycz¬ ne 100 6 0 80 100 100 64 100 toksycz¬ ne 1 99 12 7 0 50 98 100 87 100 61 100 100 86 100 100 6 8 0 22 72 100 51 100 51 99 100 3 100 100 100 1 100 3 9 0 0 37 100 24 98 0 63 3 0 97 98 100 90 1,5 96 0 54 60 63 83 | 52 0,75 11 0 52 0 24 28 51 [ 3597785 16 1 Et2N Me2N Me2N Me2N Me2N Me2N 2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 3 6-C02Et 6-COOH -CONH2 6-CONH2 -CONHEt 6 4 50 55 100 97 100 32 100 54 100 6 34 100 21 100 k 7 100 78 7 99 Tablica 1 8 100 23 23 43 80 9 87 17 8 36 40 (ciag ( 43 27 9 ialszyj 11 .25 * — mieszanina izomerów Me — grupa metylowa Et — grupa etylowa W tablicach 2 i 3 podane sa wartosci stezen szeregu estrów, oprócz estrów etylowych, otrzy¬ mywanych sposobem wedlug wynalazku, przy któ¬ rych obserwuje sie dwukrotnie mniej plam wiru¬ sowych (I50).

Tablica 2 50*/* zahamowanie rozwoju wirusów (I50) w przy¬ padku estrów kwasów 1-dwumetyloaminosulfonylo- -2-amino-5{6)-benzimidazolokarboksylowych.

Ester * (6) metylowy propylowy <6)-izopropylowy allilowy propargilowy butylowy <5)-izobutylowy (6)-neopentylowy (5)-neopentylowy oktylowy 6-cykloheksylowy cykloheksylometylo- wy benzylowy a-metylobenzylowy I50 (wg/ml) wirus choroby Heine- Medina I 3 1,5 0,35 3—6 3—6 3 3 0,75 3 50 0,35 3—6 6 3 wirus chorób noso¬ wych 3 0,75 3 0,75 0,75 3—6 0,75 1,5 1,5 wirus Cox A21 3 . 1,5 . W 3 3 1,5 0,75 29 40 45 T a b 1 i c a 3 50°/o zahamowania rozwoju wirusów (I50) w przy¬ padku estrów kwasów l-dwumetylosulfonylo-2- -acetamido-5(6)-benzimidazolokarbóksylowych * — izomer wskazany przez podana liczbe 5 lub 6 w innym przypadku mieszanina izomerów 5 i 6; /ig/ml oznacza stezenie substancji badanej w mikrogramach na mililitr Badaniom poddawano otrzymane pochodne sul- fonylobenzimidazolu zarówno w posatci czystych zwiazków jak i w postaci mieszaniny izomerów. Óba izomery skutecznie hamuja rozwój wirusów, jednak na ogól izomer-6 jest bardziej aktywny niz izomer-5. Przykladowo, ester etylowy kwasu 1- 50 55 60 05 Ester * izopropylowy (5)-izobutylowy (6)-izobutylowy neopentylowy Il.rz-butylowy (5)-cyklopropylme- tylowy (6)-cyklopropylme- tylowy cykloheksylome- tylowy 3-metylocyklohe- ksylometylowy Mcyklopropylo) etylowy cyklobutylowy cykloheksylowy (6)-fienylowy I50 (/'g/ml) wirus choroby Heine- Medina I 0,75 3 0,75 1,5—3 0,75 6 0,7&-h1,5 3 3 0,75 0,35 1 1,5 3—6 wirus chorób noso¬ wych 3 3 ' wirus Cox A21 0,75—lj5 1,5 1,5—3 1,5 1,5 * — izomer wskazany przez podana liczbe 5 lub 6 w innym przypadku mieszanina izomerów 5 i 6; fjg/ml oznacza stezenie substancji badanej w mikrogramach na mililitr. -dwumetyloaminosulfonylo-2-amino-6-benzimida- zolokarboksylowego inhibituje rozwój wirusa cho¬ roby Heine-Medina typ I calkowicie przy tak nis¬ kim stezeniu jak 3,0 /ig/ml, podczas gdy izomer-5 tego estru inhibituje rozwój tego wirusa calkowi¬ cie przy stezeniu 12,0 fig/ml.

Korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa estry kwasów l-alkilosulfonylo-2-amino-5(6)-benzimida- zolokarboksylowych o 1—5 atomach wegla w gru¬ pie alkilowej. Szczególnie korzystymi wlasciwos¬ ciami wyrózniaja sie estry kwasów l-aminosulfo*-17 97785 18 nylo-2-amino-5(6)-benzimidazolokarboksylowych, a najkorzystniejsze sa estry etylowe, propylowe, izo¬ propylowe neopentylowe, cyklobutylowe, cyklohe- ksylowe i l-(cyklopropylo)etylowe kwasów 1-(N,N- -dwualkiloaminosulfonylo)-2-amino-5(6)-benzimi- dazolokarboksylowych.

Zwiazki objete powyzszym wzorem maja zdol¬ nosc tlumienia wzrostu kilku wirusów, jezeli beda wprowadzone do srodowiska rozwoju wirusów. Tak wiec zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wy¬ nalazku moga byc stosowane w postaci wodnych roztworów, korzystnie z dodatkiem substancji po- wierzchniowo-czynnej, w celu odkazenia powierz¬ chni na których moga byc obecne wirusy choro¬ by Heine-Medina, wirusy chorób nosowych, wi¬ rusy Coxsackie i inne; wirusy tych chorób moga byc obecne na szklanych szpitalnych naczyniach. szpitalnych pomieszczeniach gdzie przyrzadza sie zywnosc.

Ponadto zwiazki te moga byc podawane cieplo- krwistym zwierzetom i ludziom w dawkach 1— —300 ^g/kilogram masy ciala. Podawanie tych zwiazków mozna powtarzac okresowo jezeli istnie¬ je potrzeba. Zgodnie z ogólnie przyjeta praktyka srodki przeciwwirusowe podaje sie co 4—6 go¬ dzin.

Korzystnie, zwiazki otrzymywane sposobem we¬ dlug wynalazku stosuje sie w mieszaninie z sub¬ stancjami nosnikowymi odpowiednimi do przyje¬ tego sposobu podawania. I tak, w przypadku pre¬ paratów doustnych zwiazki, mozna modyfikowac dodatkiem takich farmaceutycznych rozcienczalni¬ ków jak laktoza, maczka ziemniaczana, celuloza, talk, stearynian magnezu, tlenek magnezu, siar¬ czan wapnia, maczka akacjowa, zelatyna, alginian sodu, benzoesan sodu i kwas stearynowy. Prepa¬ raty te moga byc tabletkowane lub zamkniete w kapsulkach dla wygodnego zazywania.

Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wy¬ nalazku mozna mieszac i podawac donosowo w postaci kropli lub donosowego aerozolu.

Przykladem pochodnych sulfonylobenzimidazolu otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku sa ponizsze zwiazki: l-metylosulfonylo-2-amino-5(6)-cyjanobenzimidazol, 1-etylosulfonylo-2-mety lo-5{6)-metylosulfonyloben- zimidazol, l-propylosulfonylo-2-amino-5{6)-trójfluorometylo- benzimidazol, l-izopropylosulfonylo-2-metyloamino-5(6)-metylo- sulfonylobenzimidazol, l-butylosulfonylo-5(6)-trójfluorometylobenzimida- zol, l-izobutylosulfonylo-2-metylo-5(6)-hydroksymety- lobenzimidazol, amid kwasu l-(IIrzed.-butylosulfonylo)-2-amino-5 (6)-benzimidazolokarboksylowego, hydrazyd kwasu l-(IIIrzed.-butylosulfonylo)-2-me- tyloamino-5{6)-benzimidazolokarboksylowego, ester neopentylowy kwasu 1-cyklopentylosulfony- lo-2-acetamido-5(6)-benzimid,azolokarboksylowego, amid kwasu l-morfolinosulfonylo-2-amino-5(6)-N- -propylobenzimizadolokarboksylowego, ester propargilowy kwasu l-piperydynosulfonylo-2- -metyloamino-5<6)-benzimidazolokarboksylowego, amid kwasu M2-metyloamino-l,3,4-tiadiazolilo-5) sulfonylo-2-amino-5<6)-N-metoksybenzimidazolp- karboksylowego, amid kwasu l-dwupropyloaminosulfonylo-2-aceta- mido-5(6)-N-etylobenzimidazolokarboksylowego, ester a-metylobenzylowy kwasu l-(2-rmetylo-l>Sl4- tiadiazolilo-5)sulfonylo-5(6)-benzimidazolpkarbo- ksylowego, v amid kwasu MN-metylo-N-propyloaminosulfony- lo)-2-amino-5(6)-N-izopropoksybenzimidazolokar- boksylowego, l-(2-tiofeno)sulfonylo-2-acetamido-5(6)-hydroksy- metylo-benzimidazol, 18 l-(2-acetamido-4-metylotioazolilo-5)sulfonylo-2-me- tylo-5(6)-hydroksymetylobenzimidazol, l-piperydynosulfonylo-2-aoetamido-5(6)-hydroksy- metylobenzimidazol, l-(N-metylo-N-própyloaminosulfonylo)-2-amino- -5(6)-hydroksymetylobenzimidazol, ester neopentylowy kwasu 1-izopropylosulfonylo- -2-metyloamino-5i(6)-benzimidazolokarboksylowe- go, ester propargilowy kwasu 1-cykloheksylosulfonylo- -2-metylo-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester fenylowy kwasu l-(N-metylo-N-^etyloamino- sulfonylo)-2-amino-5(6)-benzimidazolokarboksylo- wego, ester fenylowy kwasu l-cyklopropylosulfonylo-5(6)- -benzimidazolokarboksylowego, ester fenylowy kwasu l-piperydynosulfonylo-2-a- cetamido-5<6)-benzimidazolokarboksylowego, kwas l-amylosulfonylo-5(6)-benzimidazolokarbo- n ksylowy, l-izoamylosulfonylo-p2-metylo-5(6)-cyjanobenzimi- dazol, ln(IIrzed.-i2oamylosulfonylo)-2-amino-5(6)metylo- sulfonylobenzimidazol, ^ l-(IIIrzed.-amylosulfonylo)-2-metyloamino-5(6)-trój- fluorometylobenzimidazol, MN-metylo-N-etyloaminosulfonylo)-2-metylo-5(6)- -metylosulfonylobenzimidazol, MN-metylo-N-propyloaminosulfonylo)-2-amino- 45 -5(6)-trójfluorometylobenzimidazol, l-i(N-metylo-N-izopropyloaminosulfonylo)-2rmety- loamino-5(6)-hydroksymetylobenzimidazol, 1-dwuetyloaminosulfonylo-5(6)-metylosulfonylo- benzimidazol, 50 l-(N-etylo-N-propyloaminosulfonylo)-2-metylo- -5(6)-trójfluorometylobenzimidazol, amid kwasu l-(N-etylo-N-izopropyloaminosulfony- lo)-2-amino-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, hydrazyt kwasu l-dwupropyloaminosulfonylo-2-me- 55 tyloamino-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, kwas l-(N-propylo-N-izopropyloaminosulfonylo)- -5<6)-benzimidazolókarboksylowy, l-dwuizopropyloaminosulfonylo-2-metylo-5(6)-cy- janobenzimidazol, 60 l-benzenosulfonylo-2-amino-5(6)-metylosulfonylo- benzimidazol, l-pirolidynosulfonylo-2-metyloamino-5(6)-trójfluo- rometylobenzimidazol, ester fenylowy kwasu l-benzenosulfonylo-2-amino- 85 -5(6)-benzimidazolokarboksylowego,97785 19 20 ester cyklobutylowy kwasu M2-tiazolo)sulfonylo- -2-acetamido-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, l-(2-acetamido-4-metylotiazólo-5)sulfonylo-2-mety- loamino-5(6)-hydroksymetylobenzimidazol, amid kwasu l-(2-metyloamino-l,3,4-tiadiazolilo-5)- sulfonylo-2-metylo-5(6)-N-butylobenzimidazolokar- boksylowego, l-cyklopropylosulfonylo-2-amino-5(6)-hydroksyme- tylobenzimidazol, ester fenylowy kwasu l-(3-furano)sulfonylo-2-ace- tamido-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester l-(cyklopropylo)-etylowy kwasu l-(2-aoetami- do-4-metylotiazolilo-5)sulfonylo-2-metylo-5(6)-ben- zimidazolokarboksylowego, amid kwasu l-(2-tiofeno)sulfonylo-2-aoetamido-5(6)- -N-butoksybenzimidazolokarboksylowego, amid kwasu l-dwuetyloaminosulfonylo-2-metylo- -5(6)-N-butylobenzimidazolokarboksylowego, ester neopentylowy kwasu 1-cykloheksylosulfony- lo-2-acetamido-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester allilowy kwasu l-(2-metyloamino-l,3,4-tia- diazolilo-5) sulfonylo-2-metyloamino-5(6)-benzimi- dazolokarboksylowego, ester propargilowy kwasu l-(l,3,4-tiadiazolilo-2)- sulfonylo-2-acetamido-5(6)-benzimidazolokarboksy- lowego, amid kwasu Ml,3,4-tiadiazolilo-2)sulfonylo-2-me- tyloamino-5(S)-N-propylobenzimidazolokarboksy- lowego, ester cyklobutylometylowy kwasu 1-izopropylosul- fonylo-2-metylo-5,(6)-benzimidazolokarboksylowe- go, ester i-(cykloheksylo)etylowy kwasu 1-dwumetylo- aminosulfonylo-2-acetamido-5(6)-benzimidazolo- karboksylowego, ester «-metylobenzylowy kwasu l-(2-metyloamino- -l,3,4-tiadiazolilo-5)-sulfonylo-2-metylo-5(6)-benzi- midazolokarboksylowego, ester l-(cykloheptylo)etylowy kwasu 1-cyklohepty- losulfonylo-2-amino-5(6)-benzimidazolokarboksy- lowego, l-piperydynosulfonylo-5(6)-hydroksymetylobenzi- midazol, l-morfolinosulfonylo-2-imetylo-5(6)-metylosulfo- nylobenzimidazol, ester 2,2,4-trójmetylo-l-pentylowy kwasu 1-mety- losulfonylo-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester izooktylowy kwasu l-etylosulfonylo-2-metylo- -5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester 2-etyloheksylowy kwasu 1-propylosulfonylo- -2-amino-5i(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester 2-oktylowy kwasu l-izopropylosulfonylo-2- metyloamino-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester 2-heptylowy kwasu l-butylosulfonylo-5(6)- -benzimidazolokarboksylowego, ester oktylowy kwasu l-izobutylosulfonylo-2-me- tylo-5{6)-benzimidazolokarboksylowego, ester heptylowy kwasu l-(IIrzed.-butylosulfonylo)- -2-amino-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester heptylowy kwasu l-(IIIrzed.-butylosulfonylo)~ -2-metyloamino-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester oktylowy kwasu l-amylosulfonylo-5(6)-benzi- midazolokarboksylowego, ester 4-metylo-2-pentylowy kwasu 1-izoamylosul- fonylo-2-metylo-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester izooktylowy kwasu l-(l,2-dwumetylopropylo- sulfonylo)-2-amino-5(6)-benzimidazolokarboksylo- wego, ester propylowy kwasu l-(IIIrzed.-amylosulfonylo)- -2-metyloamino-5(6)-benzimidazolokarboksylowe- go, ester propargilowy kwasu 1-pirolidynosulfonylo- -2-acetamido-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester cyklobutylowy kwasu l-(N-metylo-N-izopro- pyloaminosulfonylo-2-acetamido-5(6)-benzimida- zolokarboksylowego, amid kwasu l-(2-acetamido-4-metylotiazolilo-5) sulfonylo-2-amino-9(6)-N-izopropylobenzimidazo- lokarboksylowego, amid kwasu l-(2-tiofeno)sulfonylo-2-metylo-5(6)- -N-izopropoksybenzimidazolokarboksylowego, ester neopentylowy kwasu l-(2-tiazolo)sulfonylo-2- -metylo-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester allilowy kwasu l-piperydynosulfonylo-2-me- tylo-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester neopentylowy kwasu l-(2-metyloamino-il,3,4- -tiadiazolilo-5)-sulfonylo-2-metylo-5(6)-benzimida- zolokarboksylowego, ester lH(cyklobutylo)etylowy kwasu l-i(N-metylo-N- -propyloaminOsulfonylo)-5<6)-benzimidazolokarbo- ksylowego, ester fenylowy kwasu 1-dwumetyloaminosulfony- lo-2-aoetamido-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester fenylowy kwasu l-(2-acetamido-4-metylotia- zolilo-5)sulfonylo-2-amino-5(6)-benzimidazolokar- boksylowego, ester fenylowy kwasu l-izopropylosulfonylo-2- amino-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester l-(cyklopropylo)etylowy kwasu 1-cyklopro- pylosulfonylo-2-metylo-5(6)-benzimidazolokarbo- ksylowego, ester propargilowy kwasu 1-dwupropyloaminosul- fonylo-2-metyloamino-5(6)-benzimidazolokarbo- 40 ksylowego, ester cyklopropylometylowy kwasu l-(2-furano)sul- fonylo-2-acetamido-5(6)-benzimidazolokarboksylo- wego, ester cyklopropylometylowy kwasu 1-benzenosulfo- 45 nylo-2-amino-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester cyklobutylowy kwasu l-(N-metylo-N-etylo- aminosulfonylo)-2-metylo-5{6)-benzimidazolokar- boksylowego, ester fenylowy kwasu 1-dwumetyloaminosulfony- 50 lo-2-amino-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester 2,2,4-trójmetylo^l-pentylowy kwasu 1-dwu- metyloaminosulfonylo-5(6)-benzimidazolokarboksy- lowego, ester izopropylowy kwasu lH(N-metylo-N-etyloami- 55 nosulfonylo)-2-metylo-5(6)-benzimidazolokarbo- ksylowego, ester butylowy kwasu l-(N-metylo-N-propyloami- nosulfonylo)-2-amino-5(6)-benzimidazolokarboksy- lowego, 60 ester izobutylowy kwasu l-(N-metylo-N-izopropy- loaminosulfonylo)-2-metyloamino-9(6)-benzimida- zolokarboksylowego, ester heksylowy kwasu 1-dwuetyloaminosulfonylo- -5(6)-benzimidazolokarboksylowego, 65 ester 2-heptylowy kwasu l-(Nnetylo-N-propyloami-97785 21 nosulfonylo)-2-amino-5(6)-benzimidazolokarboksy- lowego, ester metylowy kwasu l-(N-etylo-N-izopropyloami- nosulfonylo)-2-amino-5(6)-benzimidazolokarboksy- lowego, ester izobutylowy kwasu 1-dwuoropyloaminosulfo- nylo-2-metyloamino-5(6)-benzimidazolokarboksy- lowego, ester propylowy kwasu l-(N-propylo-N-izopropylo- aminosulfonylo)-5!(6)-benzimidazolokarboksylowe- go, ester 2netyloheksylowy kwasu 1-dwuizopropyloami- nosulfonylo-2-metylo-5(6)-benzimidazolokarboksy- lowTego, ester butylowy kwasu l-benzenosulfonylo-2-mety- loamino-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester 2-oktylowy kwasu l-pirolidynosulfonylo-2- -metyloamino-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester heptylowy kwasu l-piperydynosulfonylo-5(6)- -benzimidazolokarboksylowego, ester 2-etylo-l-butylowy kwasu 1-morfolinosulfo- nylo-2-metylo-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester neopentylowy kwasu -l(l,3,4-tiadazolilo-2)sul- fonylo-2-metyloamino-5(6)-benzimidazolokarbo- ksj^lowego, ester cykloheptylometylowy kwasu 1-benzenosul- fonylo-2-metylo-5(6)-benzimidazolokarboksylowe- go, ester neopentylowy kwasu l-morfolinosulfonylo-2- acetamido-5{6)-benzimidazolokarboksylowego, ester cykloheksylowy kwasu 1-cykloheksylosulfo- nylo-2-amino-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester benzylowy kwasu l-(l,3,4-tiadiazolilo-2)sulfo- nylo-2-metylo-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester allilowy kwasu l-(2-metylo-l,3,4-tiadiazolilo- )sulfcnylc-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester allilowy kwasu l-izopropylosulfonylo-2-ami- no-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester propargilowy kwasu l-benzenosulfonylo-2- -acetamido-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester cyklobutylowy kwasu l-(2-acetamido-4-mety- lotiazolilo-5)-sulfonylo-2-metyloamino-&(6)-benzi- midazolokarboksylowego, ester neopentylowy kwasu l-(2-metylo-l,3,4-tiadia- zolilo-5(sulfonylo-2-metylo-5(6)-»benzimidazolokar- boksylowego, ester l-(cyklopropylo)etylowy kwasu 1-pirolidyno- sulfonylo-2-acetamido-5(6)-benzimidazolokarbo- ksylowego, ester benzylowy kwasu l-(2-tiofeno)sulfonylo-2- -acetamido-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester propargilowy kwasu l-(2-metylo-l,3,4-tiadia- zolilo-5)sulfonylo-2-amino-5(6)-benzimidazolokar- boksylowego, ester izopropylowy kwasu l-(3-furano)sulfonylo-2- -metyloamino-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester l-(cyklopropylo)etylowy kwasu 1-cyklobuty- losulfonylo-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester cyklobutylowy kwasu lH(N-metylo-N-etylo- aminosulfonylo)-2-amino-5(6)-benzimidazolokar- boksylowego, ester 4-metylo-2-pentylowy kwasu 2-(l-metylosul- fonylo-2-N-benzimidazolilo-5)octowego, ester 2-metylo-l-pentylowy kwasu 2-(l-benzenosul- 22 fonylo-2-metylobenzimidazolilo-5)octowego, ester etylowy kwasu 2-(l-dwumetyloaminosulfony- lo-2-acetamidobenzimidazolilo-5)octowego, ester Illrzed.-butylowy kwasu 2-(l-morfolinosulfo- nylo-2-aminobenzimidazolilo-5)octowego, ester metylowy kwasu 2-(l-metylosulfonylo-2-H- -benzimidazolilo-5)-propionowego, ester izopropylowy kwasu 2-(l-benzenosulfonylo-2- -aminobenzimidazolilo-5)-propionowego, ester IIrze,-butylowy kwasu 2H(l-dwumetyloami- nosulfonylo-2-acetamidobenzimidazolilo-5)propio- nowego, ester izooktylowy kwasu 2-(l-pirolidynosulfonylo- -2-metyloaminobenzimidazolilo-5)propionowego, ester 2-etyloheksylowy kwasu 2-(l-dwuizopropylo- aminosulfonylo-2-metylobenzimidazolilo-5)propio- nowego, l-metylosulfonylo-5(6)-cyjanobenzimidazol, l-benzenosulfonylo-5(6)-cyjanobenzimidazol, l-izopropylosulfonylo-2-acetamido-5{6)-cyjanoben- zimidazol, l-dwumetyloaminosulfonylo-2-amino-5(6)-cyjano- benzimidazol, 1 -pirolodynosulfonylo-2-amino-5(6)-hydroksyme- tylobenzimidazol, l^(N-etylo-n-propyloaminosulfonylo)-2-acetami- do-5(6)-cyjanobenzimidazol3 ester neopentylowTy kwasu l^(N-metylo-N-propylo- aminosulfonylo)-2-acetamido-5(6)-benzimidazolo- karboksylowego, ester a-metylobenzylowy kwasu l-(2-metylo-il,3,4- -tiadiazolilo-5-sulfonylo-5(6)-benzimidazolokarbo- ksylowego, ester propargilowy kwasu l-(N-metylo-N-izopropy- loaminosulfonylo)-2-acetamido-5i(6)-benzimidazo- lokarboksylowego, hydrazyd kwasu l-cyklopropylosulfonylo-2-metylo- -5(6)-benzim:dazolokarboksylowego, amid kwasu l-(2-tiofeno)sulfonylo-2-metyloamino- -5(6)-benzimidazolokarboksylowego, amid kwasu l-(N-etylo-N-propyloaminosulfonylo)- -2-acetamido-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, hydrazyd kwasu l-piperydynosulfonylo-2-amino- 45 -5(6)-benzimidazolokarboksylowego, amid kwasu l-benzenosulfonylo-2-acetamido-5(6)- -N-etoksybenzimidazolokarboksylowego, amid kwasu l-dwumetyloaminosulfonylo-2-amino- -5i(6)-N-izopropoksybenzimidazolokarboksylowego, 50 hydrazyd kwasu l-(2-metylo-l,3,4-tiadiazolilo-5)sul- fonylo-2-metyloamino-5(6)-benzimidazolokarbo- ksylowego, amid kwasu l-(2-aoetamido-4-metylotiazolilo-5)-2- -amino-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, 55 hydrazyd kwasu l-(l,3,4-tiadiazolilo-2)sulfonylo-2- -metylo-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester fenylowy kwasu 1-dwupropyloaminosulfony- lo-2-metylo-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, hydrazyd kwasu l-dwumetyloaminosulfonylo-5(6)- 60 -benzimidazolokarboksylowego, hydrazyd kwasu l-(2-acetamido-4-metylotiazolilo- -5)sulfonylo-2-acetamido-5(6)-benzimidazolokarbo- ksylowego, ester l-(cyklopropylo)etylowy kwasu l-(i,3,4-tiadia- 65 zolilo-2)-sulfonylo-2-metyloamino-5(6)-benzimida- 4023 97785 24 zolokarboksylowego, ester allilowy kwasu l-butylosulfonylo-2-amino- -5(6)-benzimidazolokarboksylowego, l-benzenosulfonylo-2-amino-5(6)-cyjanobenzimida- zol, l-benzenosulfonylo-2-metyloamino-5(6)-hydroksy- metylobenzimidazol, l-benzenosulfonylo-2-acetamido-5(6)-trójfluorome- tylobenzimidazol, l-benzenosulfonylo-2-metylo-5(6)-hydroksymetylo- benzimidazol, l-dwumetyloaminosulfonylo-2-acetamido-5(6)-hy- droksymetylobenzimidazol, l-dwumetyloaminosulfonylo-2-acetamido-5(6)-hy- droksymetylobenzimidazol, oraz l-dwumetyloaminosulfonylo-2-acetamido-5(6)-trój- fluorometylobenzimidazol.

Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku.

W przykladach, jak równiez w tablicach 4 i 5 nie podano temperatury topnienia dla mieszani¬ ny izomerów, poniewaz zmienia sie ona w bardzo szerokim zakresie, uzaleznionym od zawartosci kazdego z izomerów i dlatego trudno ja okreslic.

Przyklad I. Otrzymywanie estru etylowego l-dwumetyloaminosulfonylo-5(6)-benzimidazolo- karboksylowego. 4,8 g (25,0 mmola) estru etylo¬ wego kwasu 5<6)-benzimidazolokarboksylowego rozpuszczono, jednoczesnie mieszajac, w 100 ml czterowodorofuranu. Nastepnie dodano 1,3 g (27,0 mola) wodorku sodu w postaci 50*/§ zawiesiny w oleju mineralnym, po czym dodano 5 ml suchego dwumetyloformamidu.

Do mieszaniny reakcyjnej wprowadzono naste¬ pnie 25 milimoli (3,6 g) chlorku dwumetylosulfa- moilowego w 10 ml suchego czterowodorofuranu i calosc ogrzewano pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 16 godzin. Rozpuszczalnik odpedzono pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac oleista sub¬ stancje, która zadano 200 ml wody i przelano do naczynia zawierajacego te sama ilosc wody. Po odstaniu oleju zestalil sie, a wode oddzielono przez dekantacje.

Otrzymana substancje o konsystencji wosku roz¬ tworzono w octanie etylu i roztwór odbarwiono za pomoca wegla aktywnego. Wegiel odsaczono, a przesacz zatezono do 1/3 pierwotnej objetosci.

Produkt reakcji, który wykrystalizowal z prze¬ saczu w ciagu jednej nocy, przemyto niewielka iloscia czterochlorku wegla. Otrzymano 5,0 g estru etylowego kwasu Mdwumetyloamino sulfonylo- -5(6)-benzimidazolokarboksylowego.

Analiza: C12H13N3O4S, masa czasteczkowa 297, obliczono: 48,48 C, 5>09 H, 14,13 N, znaleziono. 48,42 C, 5,20 H, 14,14 N.

Przyklad II. Otrzymywanie estru etylowego kwasu l-dwumetyloaminosulfonylo-2-metylo-6- -benzimidazolokarboksylowego. ,1 g (25 mmola). estru etylowego kwasu 2-mety- lobenzimidazolo-5-karboksylowego zmieszano ze 100 ml suchego czterowodorofuranu, po czym do¬ dano 1,3 g wodorku sodu w postaci 50% zawie¬ siny w oleju mineralnym oraz 5 ml dwumetylo¬ formamidu. Do mieszaniny reakcyjnej dodano na¬ stepnie 25 mmoli (3,6 g) chlorku dwumetylosulfa- moilowego w 10 ml czterowodorofuranu i calosc ogrzewano, jednoczesnie mieszajac, pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin. Rozpuszczalnik od- pedzono pod zmniejszonym cisnieniem, a pozos¬ talosc zadano n-heksanem w celu usuniecia oleju mineralnego, po czym warstwe heksanowa oddzie¬ lono przez dekantacje.

Pozostalosc roztarto z metanolem i poddano kry¬ stalizacji. Otrzymano 300 mg estru etylowego kwa¬ su l-dwumetyloaminosulfonylo-2-metylo-6-benzi- midazolokarboksylowego, o temperaturze topnie¬ nia okolo 124—126°C. Prawidlowa budowe bez¬ barwnego 6-izomeru potwierdzila analiza NMR w dwumetylosulfotlenku.

Analiza: C13H17N3O4S, masa czasteczkowa 311. obliczono: 50,15 C, 5,50 H, 13,50 N znaleziono: 49,97 C, 5,67 H, 13,23 N.

Przyklad III. Otrzymywanie estru etylowego kwasu l-izopropylosulfonylo-2-amino-5(6)-benzimi- dazolokarboksylowego. g (25 mmola) estru etylowego kwasu 2-amino-5- -benzimidazolokarboksylowego i 3 ml trójetyloa- miny zmieszano 2e 150 ml acetonu, po czym do¬ dano porcjami, jednoczesnie mieszajac, 3,6 g (25,0 mmola) chlorku izopropylósulfonylowego rozpusz¬ czonego w 10 ml acetonu. Tak otrzymana miesza¬ nine reakcyjna ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin. Po oziebieniu roztwór prze¬ saczono, a z przesaczu odpedzono rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem.

Pozostalosc roztworzono w najmniejszej koniecz¬ nej ilosci metanolu i pozostawiono na noc w tem- 33 peraturze pokojowej. Otrzymane krysztaly odsa¬ czono i przemyto niewielka iloscia oziebionego me¬ tanolu i eteru. Druga porcje krysztalów wyod¬ rebniono z polaczonych przesaczy otrzymujac 280 mg estru etylowego kwasu l-(izopropylosulfonylo)- 40 -2-amino-6-benzimidazolokarboksylowego, o tempe¬ raturze topnienia okolo 165—467°C, w postaci bez¬ barwnych krysztalów. Prawidlowa budowe 6-izo¬ meru potwierdzila analiza NMR w dwumetylosul¬ fotlenku. Drugi izomer, 5-izomer otrzymano z pier- 45 wotnego przesaczu metanolowego. Wyodrebniono 365 mg estru etylowego kwasu 1-izoprppylosulfo- nylo-2-amino-5-benzimidazolokarboksylowego o temperaturze topnienia okolo 166—168°C, w po¬ staci pomaranczowych krysztalów. Prawidlowa bu- 50 dowe 5-izomeru potwierdzila analiza NMR w dwu¬ metylosulfotlenku.

Analiza C13H17N3O4S, masa czasteczkowa 311. obliczono: 50,15 C, 5,50 H, 13,50 N znaleziono: 55 5-izomer 49,86 C, 5,48 H, 13,24 N 6-izomer 49,92 C, 5,26 H, 13,44 N.

Przyklad IV. Otrzymywanie estru etylowego kwasu MN-metylo-N-etyloaminosulfonylo)-2-ami- no-6-/-benzimidazolokarboksylowego. w 10 g (50,0 mmola) estru etylowego kwasu 2-amino- -6-benzimidazolokarboksylowego i 10 ml trójetylo- aminy zmieszano z 40 ml suchego acetonu, po czym dodano 8 g (50,0 mmola) chlorku N-metylo- -N-etylosulfamoilowego i calosc ogrzewano pod « chlodnica zwrotna w ciagu 48 godzin. Po oziebie-97785 26 niu mieszanine reakcyjna przesaczono i zatezo- no pod zmniejszonym cisnieniem do il/2 wyjscio¬ wej objetosci i pozostawiono na noc do wykrysta¬ lizowania. Otrzymana mieszanine izomerycznych krysztalów przemyto niewielka iloscia zimnego metanolu. Produkt o temperaturze topnienia 170— —171°C uzyskano z wydajnoscia 4,69.

Analiza CisHjg^C^S, masa czasteczkowa 326. obliczono: 47,84 C, 5,56 H, 17,17 N znaleziono: 48,09 C, 5,49 H, 16,97 N.

Przyklad V. Oddzielenie estru etylowego kwasu l-(N-metylo-N-etyloaminosulfonylo)-2-ami- no-6-benzimidazolokarboksylowego za pomoca hy¬ drolizy zasadowej. 4.6 g i(14 mmoli) izomerycznej mieszaniny estru etylowego kwasu l-(N-metylo-N-etyloaminosulfo- nylo-2-amino-5(6)-benzimidazolokarboksyIowego, 1.7 g (30 mmoli) wodorotlenku potasu i 50 ml wo¬ dy ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 45 minut, jednoczesnie mieszajac. Po oziebieniu, nie- rozpuszczony 6-izomer odsaczono.

Otrzymano 450 mg estru etylowego kwasu 1-(N- metylo-N-etyloaminosulfonylo)-2-amino-6-benzi- midazolokarboksylowego o temperaturze topnienia okolo 170—171°C.

Analiza: CiaH^N^S, masa czasteczkowa 326, obliczono: 47,84 C, 5,56 H, 17,17 N znaleziono: 47,76 C, 5,66 H, 16,95 N.

Alkaliczny przesacz zobojetniono IN kwasem solnym. Oddzielono wytracajacy sie osad otrzymu¬ jac 2 g jednowodzianu kwasu l-(N-metylo-N-etylo- aminosulfonylo)-2-amino-5-benzimidazolokarbo- ksylowego, temperatura topnienia 197—199°C.

Analiza: CiiH^N^S.H^ masa czasteczkowa 316, obliczono: 41,77 C, 5,07 H, 17,72 N znaleziono: 42,62 C, 4,49 H, 17,89 N.

Dalsze zakwaszanie obojetnego przesaczu dopro¬ wadzilo do otrzymania mieszaniny malych ilosci kwasów 5- i 6-karboksylowych.

Przyklad VI. Otrzymywanie fl-dwumetyloami- nosulfonylo-2-amino-5(6)-hydroksymetylobenzimi- dazolu.

A) 2-amino-5(6)-hydroksymetylobenzimidazol: 24,6 g estru etylowego kwasu 2-amino-5(6)-benzi- midazolokarboksylowego rozproszono w 600 ml czterowodorofuranu i(THF) w atmosferze azotu.

Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej wkroplono 96 ml (0,36 mola) wodorku sodowo-bis(2-metoksyeto- ksy)-glinowego (czerwien-Al) w 400 ml czterowo- dorofuranu (THF) z taka szybkoscia, by tempera¬ tura nie przekraczala 35°C, przy czym mieszani¬ ne reakcyjna mieszano w trakcie wkraplania.

Calosc ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez okolo 20 godzin. Nadmiar czerwie¬ ni-Al rozlozonoB przez dodanie 30 ml wody. Mie¬ szanine przesaczono i przesacz odparowano do su¬ cha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc o konsystencji piany zadano 150 ml octanu etylu i 200 ml wody. Zemulgowana faze wodna oddzielo¬ no. Faze wodna przesaczono otrzymujac zólta sub¬ stancje stala. Wodny przesacz odparowano pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac drugi rzut substancji stalej. Lacznie otrzymano 12,3 {65 pro¬ cent) surowego 2-amino-5(6)-hydroksymetylobenzi- midazolu, z którego tylko czesc oczyszczono i pod- dano analizie. Nie oznaczono temperatury topnie¬ nia i surowy produkt poddano dalszym prze¬ ksztalceniom.

Analiza: CgHgNaO, masa czasteczkowa 163, obliczono: 58,88 C, 5,56 H, 25,75 N znaleziono: 58,65 C, 5,48 H, 25,54 N, B) l-dwumetyloaminosulfonylo-2-amino-5(6)-hy- droksymetylobenzimidazol: milimoli, 4,9 g, 2-amino-5(6)-hydroksymetylo- benzimidazolu rozpuszczono w 40 ml acetonu. Do roztworu acetonowego dodano 30 milimoli, (3,03 g), trójetyloaminy a nastepnie 4,32 g (30 milimoli) chlorku dwumetylosulfamoilowego. Mieszanine ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez okolo 17 godzin, a nastepnie wylano do 25 ml wody. Wodna mieszanine ekstrahowano chlo¬ roformem. Ekstrakt chloroformowy przemyto ko¬ lejno woda i nasyconym roztworem chlorku sodu* Roztwór chloroformowy przesaczono i osuszono, po czym chloroform odparowano pod zmniejszo¬ nym cisnieniem do sucha otrzymujac 5,5 g (66 pro¬ cent) surowego produktu w postaci mieszaniny izomerycznej. 7 g surowej mieszaniny izomerów chromatogra- fowano na zelu krzemowym marki Woelm stosu¬ jac octan etylu jako eluent. 6-izomer zbierano po przepuszczeniu przez kolumne 6 litrów eluenta.

Otrzymano 1,02 g l-dwumetyloaminosulfonylo-2- -amino-6-hydroksymetylobenzimidazolu o tempera- turze topnienia 182—183°C (mieszanina octan ety- lu-metanol stosowana w celu wyodrebnienia sta¬ lego produktu).

Analiza: C10H14N4O3S, masa czasteczkowa 270. obliczono: 44,43 C, 5,22 H, 20,73 N 40 znaleziono: 44,37 C, 5,18 H, 20,44 N.

Ponizsze zwiazki otrzymano postepujac w sposób przedstawiony w przykladach I—VI, stosujac ja¬ ko materialy wyjsciowe odpowiednie podstawione benzimidazole: 45 Przyklad VII. Hydrazyd kwasu 1-dwumety- loaminosulfonylo-2-amino-5-benzimidazolokarbo- ksylowego, o temperaturze 229—230°C (rozklad) Analiza: obliczono: 40,30 C, 4,70 H, 28,20N 50 znaleziono: 40,21 C, 4,54 H, 28,33N.

Przyklad VIII. Wodzian hydrazydu kwasu 1- -dwumetyloaminosulfonylo-2-amino-6-benzimida- zolokarboksylowego o temperaturze topnienia 205— —206°C. 55 Analiza: obliczono: 37,97 C, 5,06 H, 26,58 N znaleziono: 38,40 C, 4,41 H, 26,15 N.

Przyklad IX. Wodzian amidu kwasu 1-dwu- metyloaminosulfonylo-2-amino-5-benzimidazolo- w karboksylowego o temperaturze topnienia 208— —209°C.

Analiza: obliczono: 39,87 C, 4,98 H, 23,25 N, znaleziono: 40,05 C, 4,78 H, 22,81 N.

•• Przyklad X. Amid kwasu 1-dwumetyloamino-97785 27 sulfonylo-2-amino-6-benzimidazolokarboksylowe- go o temperaturze topnienia 206—208°C.

Analiza: obliczono: 42,40 C, 4,63 H, 24,72 N, znaleziono: 43,56 C, 4,53 H, 24,60 N.

Przyklad XI. Amid kwasu 1-dwumetyloami- nosulfonylo-2-amino-6-N^etylobenzimidazolokar- boksylowego, o temperaturze topnienia 155—160°C.

Analiza: obliczono: 46,29 C, 5,50 H, 22,49 N, znaleziono: 46,54 C, 5,24 H, 21,93 N.

Przyklad XII. Amid kwasu 1-dwumetyloami- nosulfonylo-2-amino-6-N-etylobenzimidazolokarbo- ksylowego, o temperaturze topnienia 215—216°C.

Analiza: obliczono: 46,29 C, 5,50 H, 22,49 N, znaleziono: 46,11 C, 5,35 H, 22,25 N.

Przyklad XIII. Ester etylowy kwasu l-(2- tiofeno)sulfonylo-2-amino-5(6)-benzimidazolokar- boksyjowego.

Analiza: obliczono: 47,85 C, 3,73 H, 11,96 N, znaleziono: 47,67 C, 3,84 H, 11,76 N.

Przyklad XIV. Ester etylowy kwasu l-(2-ace- tamido-4-metylotiazolo-5)-sulfonylo-2-amino-5(6)- -benzimidazolokarboksylowego, o temperaturze to¬ pnienia 190—202°C (rozklad). 28 Analiza: obliczono: 45,39 C, 4,02 H, 16,54 N, znaleziono: 45,52 C, 4,43 H, 15,94 N.

Przyklad XV. Ester etylowy kwasu l-(2- metyloamino-l,3,4-tiadiazolilo-5)-sulfonylo-2-ami- no-5(6)-benzimidazolokarboksylowego.

Analiza: obliczono: 40,83 C, 3,69 H, 21,98 N, znaleziono: 40,59 C, 3,94 H, 21,78 N. .

Przyklad XVI. Ester etylowy kwasu 1-(N- -metylo-N-propyloaminosulfonylo)-2-amino-5(6)- -benzimidazolokarboksylowego, o temperaturze to¬ pnienia 140—148°C. _ Analiza: obliczono: 49,40 C, 5,92 H, 16,46 N,~ znaleziono: 49,30 C, 6,13 H, 16,37 N.

Przyklad XVII. Ester etylowy kwasu 1-dwu- etyloaminosulfonylo-2-amino-6-benzimidazolokar- boksylowego, o temperaturze topnienia 142—143°C.

Analiza: obliczono: 49,40 C, 5,92 H, 16,46 N, znaleziono: 49,73 C, 5,90 H, 16,18 N.

Przyklad XVIII. Ester etylowy kwasu 1-ben- zenosulfonylo-2-amino-5(6)-benzimidazolQkarbo- ksylowego.

Analiza: obliczono: 55,64 C, 4,38 H, 12,17 N, znaleziono: 55,86 C, 4,48 H, 12,22 N, Tablica 4 Estry kwasów l-dwumetyloiamiaiosulfonylo-21-amiino-5 (6)-ibenzimidazolokariboksylowych Analiza (%>) ,Nr przykladu i XIX XX XXI XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII XXXIV Ester* 2 " (6)-metylowy (5)-etylowy (6)-etylowy propylowy (6)-izopropylowy (6)-butylowy <6)-izobutylowy (5i)-neopen/tylowy (6)-neopentylowy (6)-cykloh ekisylo - Wy (6)-okrtylowy cykloheksylo- metylowy a-metylobenzy- lowy allilowy propargilowy benzylowy Temperatura topnienia (°C) nr 211—2113 1(67—168 201—202 Ii70^-175 iao—1I1&3 197MK98 (15171—1160 |1|»6—\108 H80M1&4 140—143 Sklad teoretyc . C 4 44,29 46,29 46,29 47„84 47,84 49,40 49,40 60,83 .50,83 52,44 5453 53,68 55,66 48„29 48,59 54,27 H ^5 4713 4,86 486 *57 ,56 6,92 S(,92 6,26 6,26 6,05 7,12 6,32 ,19 4,6,8 408 ,02 zny N ~~6 18,78 laoo ft8,00 17,17 1^7,17 16,40 1^,46 115,81 1|5981 1A,29 14,13 1474 1424 17,33 17,44 „33 Sklad ustalony doswiadczalnie C 7 45,28 46,01 45,99 47,62 48,08 49,64 49,67 fed006 50,99 52,67 54,26 53,85 56,83 48,50 4A,32 54,64 H 8 4,72 ,05 ,04 ,31 ,42 ,98 ,97 6,03 6,05 6,29 6,87 6,38 ,41 4,47 406 4,95 N 9 18,21 17,55 . 17,87 16,92 16,96 16,20 . 16,56 1^,75 1,5,99 ,48 13,85 . 13,71 13,87 17,30 17,31 ,15,95 | * — cyfra oznacza izomer estru, w innych przypadkach ester jest mieszanina izomerów.29 97785 Tablica 5 Estry kwasów 1-dwumetyloaminoisulfonylo-2 -acetamid o- £i(6)-benzimidazolokarbok sylowych Analiza (°/o) Nr przykladu | 1 xxxv XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX IL ILI ILU ILIII ILIV ILV ILVI ILVII ILVIII ILIX L Ester * 2 (5)-etylowy (6)-eitylowy izopropylowy (5)-izoibutylowy (6)-izobuitylowy lirz.-butylowy cyklobutylowy neopentyiowy cyikloheksylowy (5)-cykloprópylo- metylowy (6)-cyklopropylo- metylowy 1-cyklopropylo- etylowy cykloheksylo- metylowy (3-metylocyklo- heksylo)metylowy (5)-fenylowy (6)-fenylowy Temperatura itopnienia <°C) 1 3 |167—168 (lh^202 105—108 i/ait—152 109M1I12 146—149 olej 169—170 215—220 1 Sklad teoretyczny C 4 47,45 (47,45 48,90 50,25 50,25 50,26 50,52 51„52 52„93 50,79 50,79 51,76 54,01 53,03 53,59 53,59 H 5f,12 ¦5,1*2 '5,47 5i,&0 „80 5J6 ,30 6,06 ,92 4,79 4,79 ,62 6,20 6,47 4,75 4,75 N 6 ,811 ,115,81 ,2:1 14,65 14,65 14,66 14,73 14,14 13,7.2 H81 14,81 14,20 13,26 12,83 | 13,89 13,89 Sklad ustalony doswiadczalnie C 7 47,60 47,28 48,92 50,24 50,46 49,94 50,39 51,73 5a,04 50,58 50,55 51,47 53,94 54,87 53,88 53,73 H 8 ,19 ,10 ,76 5J569 ,68 ,60 ,08 ,98 ,68 ,00 ,02 ,40 6,01 6,66 4,59 ,03 N 9 | 16,03 ^,60 l!5„46 14,89 14,43 14,35 14,56 14,29 13,90 14,73 14,97 14,29 13,16 12,68 13,61 13,79 * — cyfra oznacza izomer estru, w innych przypadkach ester jest mieszanina izomerów.

Claims (10)

Zastrzezenia patentowe

1. Spcsób wytwarzania nowych pochodnych 1- -sulfonylobenzimidazolu o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3—7 atomach wegla, grupe fenylowa, furylowa, tienylowa, tiazolilowa-2, 2-ace- tamido-4-metylotiazolilowa-5, l,3,4-tiadiazolilowa-2, 2-metylo-l,3,4-tiadiazolilowa-5, 2-metyloamino-l,3,4- -tiadiazolilowa-5 lub grupe o wzorze R4R5N-, w którym R4 i R5 oznaczaja niezaleznie grupy alki¬ lowe o 1—3 atomach wegla lub R4 i R5 lacznie z atomem azotu, do którego sa podstawione two¬ rza grupe pirolidynowa, piperydynowa lub mor- folinowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe mety¬ lowa, aminowa, acetamidowa lub metyloaminow4, R3 oznacza grupe alkoksykarbonylowa o 1—8 ato¬ mach wegla w grupie alkoksylowej, grupe alli- loksykarbonylowa, propargiloksykarbonylowa, cyk- loalkiloksykarbonylowa o 3—7 atomach wegla w pierscieniu cykloalkilowym, cykloalkilometoksykar- bonylowa o 3—7 atomach wegla w pierscieniu cy¬ kloalkilowym, 1-cykloalkiloetoksykarbonylowa o 3—7 atomach wegla w pierscieniu cykloalkilowym, grupe benzyloksykarbonylowa, a-metylobenzyloksy- karbonylowa, fenoksykarbonylowa, alkoksykarbo¬ nylowa o 1—8 atomach wegla w grupie alkoksy- 45 50 lówej, grupe 1-alkoksykarbonyloetylowa o 1—8 ato¬ mach wegla w grupie alkoksylowej, grupe hy- drazynokarbcnylowa, grupe karboksylowa, karbo- ksamidowa, N-alkilo-karboksamidowa o 1—4 ato¬ mach wegla w grupie alkilowej, grupe N-alkoksy- lokarboksamidowa o 1—4 atomach wegla w gru¬ pie alkoksylowej, grupe hydroksymetylowa, cyja¬ nowa, metylosulfonylowa lub trójfluorometylowa, przy czym podstawnik R3 znajduje sie w pozycji 5 lub 6, znamienny tym, ze tautomeryczna postac pochodnej benzimidazolu o wzorze 2 poddaje sie reakcji z podstawionym chlorkiem sulfonylu o wzorze RjSC^Cl, po czym ewentualnie rozdziela sie izomery -5, i -6.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru etylowego kwasu l-izopropylosulfonylo-2-amino-5(6)-benzimidazolo- karboksylowego, ester etylowy kwasu 2-amino-5(6)- -benzimidazolokarboksylowego poddaje sie reakcji z chlorkiem izopropylosulfonylu.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru etylowego kwasu l-dwumetyloaminosulfonylo-2-amino-5(6)-benzimi- dazolokarboksylowego, ester etylowy kwasu 2- -amino-5(6)-benzimidazolokarboksylowego poddaje sie reakcji z chlorkiem dwumetyloaminosulfony- lu.31 97785 32

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru izopropylowego kwasu l-dwumetyloaminosulfonylo-2-amino-5(6)- -benzimidazolokarboksylowego, ester izopropylowy kwasu 2-amino-5(6)-benzimidazolokarboksylowego poddaje sie reakcji z chlorkiem dwumetyloamino- sulfonylu.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru neopentylowego kwasu l-dwumetyloaminosulfonylo-2-amino-5(6)- benzimidazolokarboksylowego, ester neopentylowy kwasu 2-amino-5(6)-benzimidazolokarboksylowego poddaje sie reakcji z chlorkiem dwumetyloamino- sulfonylu.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru etylowego kwasu l-(N-metylo-N-etyloaminosulfonylo)-2-amino-5(6)- -benzimidazolokarboksylowego, ester etylowy kwa¬ su 2-amino-5(6)-benzimidazolokarboksylowego pod¬ daje sie reakcji z chlorkiem N-metylo-N-etyloami- nosulfonylu.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru etylowego kwasu 15 20 l-(N-metylo-N-propyloaminosulfonylo)-2-amino-5 i(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester etylowy kwasu 2-amino-5<6)-benzimidazolokarboksylowego poddaje sie reakcji z chlorkiem N-metylo-N-propy- loaminosulfonylu.

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru etylowego kwasu l-dwuetyloaminosulfonylo-2-amino-5(6)-benzimi- dazolokarboksylowego, ester etylowy kwasu 2- -amino-5(6)-benzimidazolokarboksylowego poddaje sie reakcji z chlorkiem dwuetyloaminosulfonylu.

9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru etylowego kwasu l-fenylosulfonylo-2-amino-5(6)-benzimidazolokarbo- ksylowego, ester etylowy kwasu 2-amino-5(6)-ben- zimidazolokarboksylowego poddaje sie reakcji z chlorkiem fenylosulfonylu.

10. Sposób wedlug zastrz. lr znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru cykloheksylowego kwasu l-dwumetyloaminosulfonylo-2-amino-5(6)- -benzimidazolokarboksylowego, ester cykloheksylo- wy kwasu 2-amino-5(6)-benzimidazolokarboksylo- wego poddaje sie reakcji z chlorkiem dwumetylo- aminosulfonylu. S02R, Wzór Wzór 2 DN-3, zatti. nr 274/78 Cena 45 zl