PL96495B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych izotiazolu - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych izotiazolu o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R1 i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja aitiom wodoru lufo niskoczasteczkowa reszte alkilowa, R8 i R4 oznaczaja niezaleznie od siebie atom wodoru lub niskoczasteczkowa grupe alkilowa, lub tez obie reszty R3 i R4 razem ozna- cziaja reszte nisko-alkilenowa, za pomoca której zwiazane z nimi atomy azotu sa odidzielone od sie¬ bie przez co najmniej 2 atomy wegla, a n ozna¬ cza liczbe calkowita 1—4, oraz ich zwiazków tau- tometrycznych i soli.Kazdy z podstawników R1 i R2 oraz lancuch boczny o wzorze 2 moze znajdowac sie w jednym z polozen 3-, 4- lub 5-. Niskjoalkilowymi grupami R1 do R4 sa np. grupy: metylowa, etylowa, n^pro- pylowa, Lzopropylowa,, n-foutylowa, izobutylowa, II-rzed-foiutylowa, Ill-rzed^biutylowa, n-peintylowa, izopentylowa, neopentylowa, n-heksylowa, izohek- sylowa, lub n-heptylowa, przede wszystkim jednak grupa metylowa, etylowa, n^propyioWa, izopropy- lowa, n-ibutylowa, izobutylowa, lub III-rzed-fouty- lowa. Reszta nisko^alkileniowa R8—R4 jest najko¬ rzystniej reszta l^^etylemowa, lj,3-propylenowa, ale takze np. reszta l,2^propylen/owa, 1,2-, 13-, 1,4- lub 23-butylenowa/ 2,3-, 2,4- lub l|,5-pentyleinowa, 1,4- -heksylenowa lub 2,6-heptyienowa. Reszta alkile- nbwa CnH2n która moze byc lancuchem prostym lub rozgalezionym, oznacza przede wszystkim resz¬ te metylenowa lub atylidenowa ale takze jedna z 2 wymienionych dla grup R8 i R4 reszt alkilenowych zawierajacych najwyzej 4 atomy wegla.Wyrazenie ,,inisko" — oznacza w stosunku do wyzej lub dalej wymienionych zwiazków orga- nicznych grup i rodników, grupy zawierajace nie wiecej jak 7, a zwlaszcza nie wiecej jak 4 atomy wegla. Nowe zwiazki wykazuja cenne wlasnosci farmakologiczne, zwlaszcza dzialanie wyplukujace katecholamiiny z tkanki miesnia serca, co mozna io stwierdzic w doswiadczeniach na szczurach i ko¬ tach, przy podawaniiu tych zwiazków w dawkach od okolo 0,5 mg/kg do 30 mg/kg.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki nadaja sie szczególnie do leczenia i ste- rowamia niedomogami tkanki miesnia serca, jak np. do leczenia anginy pectoris. Poza tym zwiazki te wyiklazuja dzialanie hypotensyjne i przeciwnad- cisnieniowe, jak to stwierdzono w doswiadczeniach na zwierzetach, np. szczurach. Nowe zwiazki we- dlug wynalazku moga byc podawane droga doje¬ litowa lub pozajelitowa, np. doustnie lub bezpo¬ srednio do swiatla jelita cienkiego lub dozyl¬ nie.Przy podawaniu doustnym zwiazki wedlug wy- nalazku moga byc podawane w kapsulkach zela¬ tynowych lub w formie roztworów wodnych lub tez zawiesin, w dawkach rzedu okolo 0,5—50 mg/ /kg/dzien, przede wszystkim 1^30 mg/kg/dzien, szczególnie jednak 5—20 mg/kg/dizien. Zaobserwo- wano obnizajace cisnienie krwi u niepoddanycft 964953 &6495 nia* katecholaminy i niqwe wykazuja jednaj rych R1P<5Kflaczal':atidil alkilowa o niejl.wigcej narkozie psów o prawidlowym cisnieniu krwi po doustnym podaniu jak równiez na szczurach z nadcisnieniem pochodzenia nerkowego. Nowe zwiazki wedlug wynalazku sa tym samym cenny¬ mi srodkami przeciwnadcisnieniowymi, które mo¬ ga byc stosowane np» do leczenia nadcisnden pierwszego i drugiego okresu.Zwiazki otrzymywane wedlug wynalazku moga znalezc równiez zastosowanie jako produkty po¬ srednie przy otrzymywaniu innych produktów, szczególnie zwiazków czynnych farmakologicznie.Szczególnie cenne sa zwiazki o ogólnym wzorze 3, w którym R1, R2, R«, R4 i n maja znaczenie po¬ dane przy wzorze 1, jak równiez ich zwiazki tau- tometryczne i solg. Szczególnie cenne wlasnosci farmakologiczne, a ^^flaszcza zdolnosc wymywa- fwlasmosci przeciwnadcisnie- : zwiazki o wzorze 3, w któ- wodoru lub niska grupe jak 4 atomy wegla, a R2, R* i R4 oznaczaja aitom wodoru, a n oznacza licz¬ be calkowita 1, ich zwiazki tautometrycane i so¬ le. Calkiem szczególnie nalezy wymienic jako zwiazek wymywajacy katecholamine i posiadajacy wlasnosci przeciwnadcisnieniowe N-[<3-metylo-4- -izotiazolyl)-metylo]-guanidyne w formie jej siar¬ czanu, który to zwiazek charakteryzuje sie wybit¬ na wlasciwoscia przeciwnadcisnieniowa u szczu¬ rów o podwyzszonym cisnieniu krwi, przy poda¬ waniu w dawkach per os.Stwierdzono,, ze mozna wytworzyc nowe izotia- zole o ogólnym wzorze 1, jesli zwiazek o wzo¬ rze 4, w którym R^,, R2 i n maja wyzej podane znaczenie, a symbol Z oznacza grupe o wzorze —CN —CONHR4, CSNHR4, RO=C=NR3 lub RS— —C=NR3, w których to wzorach symbole R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie a R oznacza niz¬ sza grupe alkilowa poddaje sie amonolizie lub aminolizie razem ze zwdazkiem o wzorze HNR'H, w którym R oznacza atom wodoru lub nizsza gru¬ pe alkilowa i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewen¬ tualnie w postaci wolnej ewentualnie przeksztal¬ ca sie w jego sól.Jako korzystne zwiazki wyjsciowe o wzorze 4, wymienia sie takie, w których symbol Z oznacza grupe o wzorze RO—C=NR3 lub RS—C=NR3.Takimi zwiazkami sa etery, jak np. etery nisko- alkilowe, np. eter metylowy, etylowy, propylowy lub butylowy. Stosowany do przeprowadzenia amo- nolizy amoniak lub pierwszorzedowa amine o wzo¬ rze HNR'H mozna wytwarzac in situ przez wpro¬ wadzanie ich do reakcji w postaci soli lub zwiaz¬ ków kompleksowych, np. siarczanu amonu, octanu metyloamoniiowego lub szesciomeitylenoczteroamii- ny.Zwiazki wyjsciowe sa zwiazkami znanymi, ale jesli sa one nowe, to mozna je wytworzyc za po¬ moca znanych metod. Tak wiec np. zwiazek wyj¬ sciowy o wzorze 4 mozna wytworzyc przez pod¬ danie reakcji odpowiedniej 4-aminopochodnej, z cyjanohalogenkiem, izocyjanianem lub izotiocyja- nianem i nastepnie zeteryfikowanie otrzymanego mocznika lub tiomocznika, za pomoca reaktywne¬ go estru odpowiedniego alkanolu, do uzyskania O- alkiloizomocznika lub S-alkiloizotiomocznika. 40 50 55 CO Zwiazki otrzymane wedlug wynalazku mozria przeprowadzac jedne w drugie za pomoca ogól¬ nie znanych metod. I tak nie podstawiona guarii^ dyne mozna podstawic przez aminolize Ba romoc4 monoalkiloamln. Reakcje mozna prowadzic w ty-* powy sposób w temperaturze pokojowej, chlodzac lub ogrzewajac, pod cisnieniem normalnym, lub podwyzszonym, i jezeli to potrzebne w obecnosci lub nieobecnosci rozpuszczalnika, katalizatora lub srocjka kondensujacego. Jesli to potrzebne, reakcje mozna przeprowadzac w atmosferze gazu obojet¬ nego np. azotu.W zaleznosci od warunków reakcji nowe zwiaz¬ ki otrzymuje sie w postaci wolnej lutr w postaci ich soli, szozególniie soli addycyjnych z kwasami.- Otrzymane sole mozna przeprowadzac w inne sole lub w odpowiednie wolne zwiazki — np. za pomoca traktowania zasadami, jak wodorotlenka¬ mi alkalicznymi, lub za pomoca odpowiednich wy¬ mieniaczy jonowych. Addycyjne sole z kwasami,' które moga byc stosowane równiez jako produk¬ ty posrednie, np. przy oczyszczaniu wolnych zwiazków (.np. za pomoca przeprowadzania wolne¬ go zwiazku w sól,, izolowanie tej soli i uwolnie¬ nie z tej soli wolnego zwiazku) lub do celów iden-. tyfikacyjnych, jak np. pikryniany, sa w pierw- szym rzedzie solami stosowanymi leczniczo, sola-- mii addycyjnymi, jak kwas chlorowodorowy, bro- mowodorowy, siarkowy, fosforowy lub nadchloro¬ wy, lub z kwasami organicznymi, jak kwasami kairboksylowymi lub sulfonowymi alifatycznymi, cykloalifatycznyimi, cykloalifatyczno-alifatycznyma, aromatycznymi, aryloalifatycznymi, heterocyklicz¬ nymi lub heiterocykliczno-alifatycznymi, np. kwa¬ sem mrówkowym,, octowym, propionowym, bursz¬ tynowym, gliikolowym, mlekowym, jablkowym, wi¬ nowym, pirogronowym, fenylooctowym, benzoeso¬ wym,, 4-aminobenzoesowym, antranilowym, 4-hy- droksybenzoesowym, salicylowym, 4-aminosalicy- lowym, embonowym, metanosulfonowym, etano- sulfonowym, 2-hydroksyetanosiulfcnowym, etyleno- sulfonowym, chlorowcobenzeno&ulfioinowym, tolue- inosulfonowym, naftalenosulfonowym, sulfanilo- wym, lub N-cyikloheksylosulfaminowym.Sole z kwasami takimi, jak wymienione wyzej sa otrzymywane ogólnie znanymi sposobami, np. przez traktowanie wolnego zwiazku kwasem lub za pomoca odpowiedniego wymieniacza jonowego.Mozna poza tym równiez poddawac reakcji sole kwasów nieorganicznych z solami metali np. so¬ lami sodowymi, barowymi lub srebrowymi kwasu w odpowiednim rozpuszczalniku, z którego otrzy¬ mane zwiazki nieorganiczne wypadaja jako nie¬ rozpuszczalne w nich. Te lub inne sole nowych zwiazków, jak np. pikryniany, moga sluzyc do oczyszczania zasad w taki sposób, ze zasady prze¬ prowadza sie w sole, te oddziela i z soli uwalnia ponownie zasady. Wobec scislego zwiazku miedzy ziasadami w wolnej postaci i w postaci ich soli, stosowane w niniejszym opisie okreslenie „wol¬ nej zasady" obejmuje równiez sole tych zasad.Mieszaniny izomerów moga byc rozdzielane zna¬ nymi sposobami, na przyklad otrzymywane ra- cematy moga byc rozlozone na optycznie czynne formy d- i 1- za pomoca krystalizacji z optycz-5 96495 6 nie czynnych rozpuszczalników lub za pomoca traktowania mieszaniny racemiaznej optycznie czynnym kwasem,, przede wszystkim w obecnosci odpowiedniego rozpuiszozaliriika. Przykladem nada- jacym sie do tego celu optycznie czynnych kwasów sa kwasy d- i lnwinowe optycznie czynne formy kwasu jablkowego, migdalowego i inne optycznie czynne kwasy.Wynalazek dotyczy równiez takich sposobów po¬ stepowania, w których jako produkt wyjsciowy stosuje sie zwiazek otrzymany w dowolnym eta¬ pie procesu lub wytworzony im situ, albo wpro¬ wadzony w postaci jego soli.W reakcjach prowadzonych w sposobie wedlug wynalazku stosowane sa przede wszystkim takie zwiazki wyjsciowe, które w wyniku daja wspom¬ niane wyzej preferowane zwiazki. Nowe zwiaizki wedlug wynalazku moga byc stosowane jako srod¬ ki lecznicze np. w formie preparatów farmaceu¬ tycznych, które nadaja sie do dojelitowego, np. doustnego, lub poza jelitowego podawania i za¬ wieraja zwiazki czynne w formie wolnej lub w formie ich soli, razem z organicznymi lub nieorga¬ nicznymi, stalymi lub plynnymi nosnikami.Nadajace sie do stosowania formy jednostkowe jak: drazetki, tabletki, kapsulki, czopki lub ampul¬ ki zawieraja li—iliOO mg ciala czynnego, korzyst¬ nie 5—50 mg zwiazku o wzorze ogólnym 1. Poza tym odpowiednie sa równiez i takie postacie pre¬ paratów, jak zawiesiny, emulsje, syropy lub eliksi¬ ry. W formach jednostkowych do stosowania doje- litowego zawartosc substancji czynnej waha sie w granicach 10°/o—90%. W celu otrzymania takich form jednostkowych miesza sie substancje czynne, np. ze stalym nosnikiem w formie proszku, jak laktoza, sacharoza, sorbitem, mannitem; skrobia¬ mi jak skrobia ziemniaczana, ryzowa lub amylo- pektyna, dalej z miazga cytrusowa lub proszkiem laminarii; pochodnymi celulozy lub zelatyna, ewentualnie z dodatkiem srodków poslizgowych, jak stearynian magnezu lub wapnia lub tez gli¬ koli polietylenowych, i w ten sposób otrzymuje sie tabletki lub rdzenie drazetkowe; Te ostatnie por krywa sie np. stezonymi roztworami cuikru, mo¬ gacymi zawierac np. jeszcze gume arabska, talk i/lufo dwutlenek tytanu lub tez lak rozpuszczony w latwo lotnym rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników. Do tych powlok mozna doda¬ wac barwniki, np. dla oznaczenia róznych dawek cial czynnych. Jako dalsze formy jednostkowe na¬ daja sie do stosowania twarde kapsulki zelatyno¬ we, lub tez miekkie zamykane z zelatyny i zmiejk- czacza, np. gliceryny. Pierwsze zawieraja zwiazki czynne przewaznie w postaci granulatu zmiesza¬ nego ze srodkiem poslizgowym jak talk lub steary¬ nian magnezu i w danym przypadku stabilizato¬ rem, jak np. metadwusiarczyn sodowy (NaaSgOs) lub kwas askorbinowy.W kapsulkach miekkich zwiazek czynny jest przewaznie rozpuszczony lub zawieszony w odpo¬ wiednich cieczach, jak plynne glikole polietyleno¬ we, przy czym i tutaj mozna dodawac stabilizato¬ ry. Jako formy jednostkowe do stosowania dood- bytniczego odpowiednie sa np. czopki skladajace sie z kombinacji substancji czynnej z masa czop¬ kowa utworzona na bazie naturalnych lub syn¬ tetycznych trójglicerydów (np. masla kakaowego), glikoli polietylenowych lub odpowiednich wyz¬ szych alkoholi tluszczowych, oraz zelatynowe kap- 9 sulki doodbytnicze zawierajace kombinacje sub¬ stancji czynnej z glikolami polietylenowymi.Roztwory aimpulkowane do stosowania poza je¬ litowego, szczególnie domiesniowego i dozylnego zawieraja np. zwiazek o wzorze ogólnym 1 w ste- M zeniu najkorzystniej 0,5—5#/t w foitnie zawiesiny wodnej przygotowanej za pomoca ogólnie znanych srodków polepszajacych rozpuszczalnosc i/lub srod¬ ków emulgujacych, jak równiez w danym przy¬ padku przy uzyciu srodków stabilizujacych, lub tez zawieraja przede wszystkim wodny roztwór rozpuszczalnej w wodzie soli addycyjnej kwasu zwiazku o wzorze ogólnym 1, która jest bez za¬ strzezen z farmaceutycznego punktu widzenia.Dla cieczy podawanych doustnie, jak syropy czy eliksyry wybiera sie takie stezenie substancji czynnych aby pojedyncza dawka byla latwo od- mierzalna, np. jako zawartosc jednej lyzeczki do herbaty lub lyzeczki miarowej np* 5 ml lub tez jako wielokrotnosc tej miary. Jako syropy nadaja sie np. roztwory soli addycyjnych kwasów roz¬ puszczalne w wodzie„ Hub" tez zawiesiny takich so¬ li nierozpuszczalnych w wodzie ale mozliwych do wchlaniania (przez sluzówke), w wodnych roztwo¬ rach cukrów i/lub polialkoholi alifatycznych, jak so cukier trzcinowy wzglednie sorbit lub gliceryna z dodatkiem zwiazków smakowych i aromatycz¬ nych, jak równiez ewentualnie srodków konserwu¬ jacych i stabilizujacych. Eliksiry sa wodno-alko- holowymi roztworami zwiazku o wzorze ogólnym l lub jego dopuszczalnymi farmaceutycznie sola¬ mi ewentualnie razem z dodatkami wymienionymi przy syropach. Jako dalsze preparaty do doustne¬ go stosowania nalezy wymienic roztwory do sto¬ sowania w kroplach, które przewaznie zawieraja 40 wieksza zawartosc alkoholu a jednoczesnie wiek¬ sza zawartosc zwiazku czynnego, tak ze pojedyn¬ cza dawka moze byc odmierzona np. jako 10—50 kropli.*¦ Sposób wedlug wynalazku wyjasniaja ale w ni- « czym nie ograniczaja nizej podane przyklady.Przyklad-I. Mieszanine zlozona z 5,0 g jo- dowodorku l,2-dwumetylo-3-[<3-metylo^4Hizotiazo- lilometylo]-2^tiopseudomoczniika i 25 ml 30ty» roz- ,. tworu metyloaminy w etanolu utrzymuje sie w 50 temperaturze pokojowej w ciagu 16 godzin, a na¬ stepnie odparowuje. Stala pozostalosc przekrysta- lizowuje sie z mieszaniny metanolu z etanolem i uzyskuje jodowodorek N,N'-dwumetylo-N"-[<3- -metylo-4-iizotiazolilo)-metylo]-guainQdyny o wzo- 55 rze 5. Zwiazek ten topnieje w temperaturze 208— 2il!°C.Wydajnosc 69,7V».Zwiazek wyjsciowy mozna wytworzyc w naste¬ pujacy sposób: 60 6,4 g 4-amimometylo^3-metyloizotiazolu poddaje sie reakcji z 3,7 g metyloizotiocyjanianu w benzenie i po uplywie 20 minut roztwór odparowuje sie, -a stala pozostalosc ekstrahuje goracym heksanem i przesacza. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny 65 heksanu i octanu etylu otrzymuje sie N-metylo-7 96495 8 -N'-[(3-metylo-4-izotiazolilo)^metylo]-tiomocznik o wzorze 6.Zwiazek ten topnieje w temperaturze 138^143°C.Przyklad II. Wedlug sposobu opisanego w przykladzie I, stosujac odpowiednie zwiazki wyj¬ sciowe wytworzono: a) siarczan N-[(3-metylo-4-izotiazolilo)-metylo]- -guanidymy o temperaturze topnienia 297—300°C. b) siarczan N-(3^metyloizptiazolilo-5)Hmetylogua- nidyny, o temperaturze topnienia 230—232°C i c) siarczan N-(3-izotiazolilo)-metyloguanidyny, o temperaturze topnienia 232—234°C.Za-strzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych izo- tiazolu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 kazdy oznacza niezaleznie od siebie atom wodoru lub ndskoczasteczkowej reszty alkilowej, Rs i R4 oznaczaja niezaleznie od siebie atom wodoru, ni- skoczasteczkowa grupe alkilowa, a R8 i R4 razem oznaczaja niskoozasteczkowa reszte alkilenowa za pomoca której zwiazane z nia atomy azotu sa roz¬ dzielone co najmniej 2 atomami wegla przy czym kazdy z podstawników R1 i R2 i lancuch boczny o wzorze 2, moga sie znajdowac w polozeniach 3-, 4-, i 5-, a n oznacza liczbe calkowita 1—4,, ora2 ich zwiazków tautomerycznych i soli, znamienny tym, ze 4-aminoalkiloizotiazol o wzorze ogólnym 4,, w którym R1, R2 i n, maja wyzej podane zna¬ czenie a symbol Z oznacza grupe o wzorze —CN, —CONHR4, CSNHR4, RO—C=NR3 lub RS^C= =RN3, w których to wzorach symboje R3 i R4 ma¬ ja wyzej podane znaczenie, a R oznacza nizsza grupe alkilowa poddaje sie amonolizie lub amdmo- lizie razem ze zwiazkiem o wzorce HNR'H, w którym R1 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy. 2. Sposób wedlug zastirz. 1„ znamienny tym, ze reakcje amionolizy lub aminolizy prowadzi sie za pomoca amoniaku lub pierwszorzedowych nizszych alkiloamin ewentualnie wytworzonych in situ ze zwiazków kompleksowych zdolnych do oddawa¬ nia amoniaku lub amin. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze amonolize prowadzi sie za pomoca siarczanu amo¬ nu. 4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze aminolize prowadzi sie za pomoca siarczanu me- tyloamoniowego.. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze amonoliize prowadzi sie za pomoca szesciometyle- noczteroamiinyi Rn N XNHR4 R 2 Wzór 3 Ri n ChH2n-NH Z -R2 Wzór 4 CH V.V .N-CH3 -CH2-NH-C^ H3 XNHCH3 Wzór 5 C CH3-n^ V CH2-NH-C-NHCH3 Wzór 6 DN-3, zam. 128/78 Cena 45 zl PL