PL91704B1 - - Google Patents

Description

***** Jt*"*9**** HE* i Uprawniony z patentu: Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych amino-3,4-dwuwodoropirydyn Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wy¬ twarzania nowych amino-3,4-dwuwodoropirydyn stosowanych jako leki, zwlaszcza antyhypertensyj- ne i wiencowe.Wiadomo jest, ze w wyniku reakcji glutaronitry- li z chlorowcowodorami i nastepnej eliminacji chlo¬ rowodoru otrzymuje sie 2-amino-3,4-dwuwodóropi- rydyny wedlug schematu 1, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, R oznacza atom wo¬ doru lub rodnik fenylowy (h. G. Duquette, F.Johnson, Tetrahedron 23, 4517 (1967). Natomiast nieznaczne sa 3,4-dwuwodo.ropirydyny podstawio¬ ne grupa aminowa w polozeniu 2 wzglednie 2,6 i grupami karboksylowymi w polozeniu 3,5.Stwierdzono, ze nowe amino-3,4-dwuwodoropiry- dyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wo¬ doru, prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy lub grupe aminowa, R2 oznacza prosty lub rozgalezio¬ ny rodnik alkilowy, prosta lub rozgaleziona grupe alkoksylowa lub alkenoksylowa ewentualnie za¬ wierajaca w lancuchu 1—2 atomy tlenu, R3 ozna¬ cza nasycony lub nienasycony, prosty rozgalezio¬ ny lub cykliczny rodnik weglowodorowy zawiera¬ jacy do 6 atomów wegla, lub rodnik aryIowy, ewen¬ tualnie zawierajacy 1—3 takie same lub rózne pod¬ stawniki, które stanowia rodniki alkilowe, grupy alkoksylowe, atomy chlorowców, grupy azydowe, cyjanowe, rodniki fenylowe, grupy nitrowe trój- fluorometylowe, karbalkoksylowe lub SOn -alkilo¬ we (n = 0—2), lub R3 oznacza rodnik naftyIowy, chinolilowy, izochiinoilillowy, pirydylowy, pirymidy- lowy, tienylowy, furyIowy lub pirylowy, R4 ozna¬ cza nasycony lub nienasycony, prosty lub rozgale- ziony rodnik weglowodorowy zawierajacy do 6 a- tomów wegla i R5 oznacza nasycony lub nienasy¬ cony, prosty lub rozgaleziony rodnik weglowodoro¬ wy zawierajacy do 6 atomów wegla lub rodnik benzylowy, otrzymuje sie przez reakcje amino-1,4- -dwuwodoropirydyn o wzorze 2, w którym R1, Ra, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazka¬ mi alkilowymi wzglednie benzylowymi o wzorze 3, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie i X oz¬ nacza latwo odszczepialna grupe iw postaci anio- nu, w srodowisku obojetnych rozpuszczalników or¬ ganicznych, korzystnie wobec srodków zasadowych w temperaturze 20—200°C.Nowe amino-3,4-dwuwodoropirydyny o wzorze r maja silne i dlugo utrzymujace sie dzialanie an- tyhypertensyjne i rozszerzajace naczynia wienco¬ we.Otrzymanie sposobem wedlug wynalazku nowych amino-3,4-dwuwodoropirydyn o wzorze 1 z tak do- bra wydajnoscia i o wysokiej czystosci jest cal¬ kowicie niespodziewane poniewaz zgodnie ze sta¬ nem techniki nalezalo oczekiwac wytworzenia Bie wedlug schematu 2 N-alkilowanych produktów o wzorach 4 lub 5 wa 54, 841 (1921); 91704s 91704 4 W sposobie wedlug wynalazku otrzymuje sie wy¬ lacznie c-alkilowane produkty o wzorze 1 i jedno¬ czesnie przesuwa sie wiazanie podwójne.Zasadnicza zaleta sposobu polega na tym, ze o- siaga sie wysoka wydajnosc i otrzymuje sie pro- s dukty o wysokiej czystosci w jednostopniowym pro¬ cesie, przy nieznacznym nakladzie srodków tech¬ nicznych i duzej oplacalnosci.W przypadku stosowania estru dwuetylowego kwasu 2-amino-6-metylo-4-(4'-nitrofenylo)-l,4-dwu- io wodoropirydyno-3,5-dwukarboksylowego i jodku metylu wobec alkoholanów metali alkalicznych przebieg rekacji przedstawia schemat 3.We wzorze 2, R1 oznacza korzystnie prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy lub grupe aminowa, iB R2 oznacza korzystnie prosty lub rozgaleziony rod¬ nik alkilowy *o 1—4 atomach wegla, prosta lub rozgalezión| grupe alkoksylowa lub alkenyloksylo- wa zawierajaca do 6, zwlaszcza do 4 atomów we¬ gla ewentualnie zawierajaca w lancuchu 1—2 a- ^ tomy ^Tehu, R3 oznacza korzystnie nasycony lub nienasycony, prosty, rozgaleziony lub cykliczny ro¬ dnik weglowodorowy zawierajacy do 6 atomów we¬ gla lub rodnik fenylowy, ewentualnie zawierajacy 1—2 takie same lub rózne podstawniki, które sta¬ nowia rodniki alkilowe, grupy alkoksylowe, ato¬ my chlorowców, np. fluoru, chloru lub bromu, grupy azydowe, cyjanowe, grupy nitrowe, trójflu- orometylowe, karbalkoksylowe lub SOn -alkilowe (n = 0—2), przy czym podane rodniki alkilowe i grupy alkoksylowe zawieraja 1—4, zwlaszcza 1—2 atomy wegla, lub R3 oznacza rodnik naftylowy, chi- nolilowy, izochinolilowy, pirydylowy, pirymidylo- wy, tienylowy, furylowy i R4 oznacza korzystnie nasycony, prosty lub rozgaleziony rodnik weglowo¬ dorowy zawierajacy do 4 atomów wegla. 8B Stosowane jako substancje wyjsciowe amino-1,4- dwuwodoropirydyny o wzorze 2 sa nowe, mozna je wytworzyc wedlug nastepujacych sposobów: a) W reakcji a, (3 — nienasyconych ziwiazków dwukarbonylowych z estrami kwasów amidynooc- *° towych wedlug schematu 4. b) W reakcji aldehydów z podwójna molowa ilo¬ scia estru kwasu amidynooctowego wedlug sche¬ matu 5, w którym R1 = NH4, R2 -» OR4. c) W reakcji a, /? — nienasyconych |3-ketonitryli *¦ z estrami kwasu amidynooctowego wedlug sche¬ matu 6, w którym Rl = NH2. Esitry kwasu ami¬ dynooctowego (S. M. Mc Elvain. B. E., Tate, J A.C.S. 73, 2760 (1951) i a, (3 — nienasycone zwiaz¬ ki (Org. Reactions XV, 204 ff (wytwarza sie we- 50 dlug znanych sposobów.Przykladami 2-amino-(lub 2,6-dwuamino)-l,4- dwuwodóropirydyn o wzorze 2 sa nastepujace zwiazki: ester dwuetylowy kwasu 2-amino-6-me- tylo-4-fenylo-l,4-dwuwodoropirydyno-3,5-dwukar- m boksyloiwego, ester dwuetylowy kwasu 2,6-dwua- mino-4-fenylo-l,4-dwuwodoropirydyno-3,5-dwukar- boksylowego, ester dwuizopropylowy kwasu 2,6- -dwuamino-4-(a-pirydylo)-3,5-dwukarboksylowego, ester dwuetylowy kwasu 2-amino-6-etylo-4-(2'-cy- M janofenylo)-l,4-dwuwodoropi,rydyno-3,5-dwukarbo- ksylowego, ester etylowy kwasu 2-amino-6-mety- lo-5-acetylo-4-(3'-nitrofenylo)-3-karboksylowego, e- ster 3-etylowy-5-propargilowy kwasu 2-amino-6- -metylo-4-(3/-nitrofenylo)-3,5-dwukarbpksylowego, 65 ester 3-etylawy-3-|3-metoksyetylowy kiwasu 2-ami- no-6-metylo-4-(3'-trójfluorometylafenylo)-l,4-dwu- wodoroipirydyno- 3,5-dwiukairboksy 1owego, ester dwuetylowy kwasu 2-amino-6-metylo-4-(bifenylo)- -2,-l(l,4-dwuwodoropirydyno-3,5-dwukarboksylowe- go, ester 3-izopropylo-5-etylowy kwasu 2-amino- -6-metylo-4-|(2'-metoksyfenylo)-l,4-dwuwodoropiry- dyno-3,5-dwukarboksylowego, ester 3-etylawy-5- -izopropylowy kwasu 2-amino-6-etylo-4-(2'-fluoro- fenylo)-l,4-dwuwodoropirydyno-3,5-dwukarboksy- lowego, ester dwuetylowy kiwasu 2,6-dwuamino-4- -(3'-azydofenylo)-2,4-dwuiwodoropirydyno-3,5-dwu- karboksylowego, ester 3-izopropylowy-5-allilowy kwasu 2-amino-6-izopropylo-4-(naftylo-l,)-l,4-dwu- wodoropirydyno-3,5-dwukarboksylowego, ester dwuizopropylowy kwasu 2,6-diwuamino-4-(4'-mer- kaptometylofenylo)-l,4-dwuwodoropirydyno-3,5- -dwukarboksylowego, ester 3-etylowy-5-izopropylo- wy kwasu 2,6-dwuamino-4-f enylo-l,4-dwuwodoro- pirydyno-3,5-dwukarboksylowego, ester dwuetylo¬ wy kwasu 2-amino-6-metylo-4-(3'-karboksymetylo- fenylo)-l,4-dwuwodoropirydyno-3,5-dwukarboksylo- wego, ester dwuizopropylowy kwasu 2-amino-6- -metylo-4-(chinolilo-4/)-l,4-dwu,wodoropirydyno-3,5- dwukarboksylowego, ester dwuetylowy kwasu 2,6-dwuamino-4-(izochinolilo-r)-l,4-dwu(wodoropi- rydyno-3,5-dwukarboksylowego, ester 3-etylawy-5- -metylowy kwasu 2-amino-6-metylo-(3'-nitro-6'- chlorofenylo)-l,4-dwuwodopirydyno-3,5-dwukarbo- ksylowego, ester dwuetylowy kwasu 2-amino-6- -metylo-4«K3', 4', 5'-trójmetoksyfenylo)-l,4-diwuwo- doropirydyno-3,5-dwukarboksylowego, ester dwue¬ tylowy kwasu 2,6-dwuamino-4-(pirymidylo-2')-l,4- -dwuwodoropirydyno-3,5-dwukarboksylowego, e- ster 3-metylowy-5-etylowy kwasu 2-amino-6-me- tylo-4-(furylo-2')-l,4-diwiiiwodoriO|pirydyno-3v5-dwu- karboksyloiwego, ester 3-etylowy-5-izopropylowy kwasu 2-amino-6-metylo-4-(tienylo-2')-l,4-dwuwo- doropirydyno-3,5-dwukarboksylowegol es-ter 3-alli- lowy kwasu 2-amino-4-(3'-nitrofenylo)-l,4-dwuwo- doropirydyno-3,5-dwukarboksylQwego.We wzorze 3, R5 oznacza korzystnie nasycony lub nienasycony, prosty lub rozgaleziony rodnik weglo¬ wodorowy, zawierajacy do 4 atomów wegla lub rod¬ nik benzylowy, X oznacza korzystnie atom chlo¬ ru, bromu, jodu lub reszte estru kwasu siarkowe¬ go (-0-S02OR5) lub sulfonowego (-GS02R6, R6 oz¬ nacza rodnik aryIowy lub alkilowy) lub reszte e- stru kwasu fosforowego (-OPO/OR5)2) lub grupe dwualkilooksoniowa© OR5R5Y~, Y0. = BF4G )• Srodki alkilujace o wzorze 3 sa znane lub moz¬ na je wytworzyc w znany sposób.Przykladowo stosuje sie: chlorek, bromek, jodek metylu, chlorek, bromek, jodek etylu, bromek izo¬ propylu, jodek n-propylu, bromek n-butylu, 2-jo- dopentan, chlorek, bromek, jodek benzylu, tozy- lan metylu, etylu, n-propylu, siarczan dwumety- lowy, siarczan dwuetylowy, siarczan dwupropylo- wy, siarczan dwubutylowy, fosforan trójetylowy, fluoroboran trój etyloksoniowy.Jako srodki zasadowe przyspieszajace reakcje stosuje sie korzystnie stechiometryczne ilosci al¬ koholanów metali alkalicznych oraz aminy lub5 weglany metali alkalicznych i metali ziem alka¬ licznych.Jako rozcienczalniki stosuje sie wszystkie obo¬ jetne rozpuszczalniki organiczne, korzystnie alko¬ hole, np. metanol, etanol, propanol, etery np. dio¬ ksan, eter etylowy, pirydyne, dwumetyloformamid, sulfotlenek dwumetylowy lub acetonitryl. Tempe¬ ratura reakcji moze wahac sie w szerokich grani¬ cach. Na ogól reakcje prowadzi sie w tempera¬ turze 20—200°C, korzystnie 50—150°C, nakorzyst- niej w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.Reakcje prowadzi sie pod cisnieniem normalnym lub tez cisnieniem podwyzszonym. Przewaznie re¬ akcje prowadzi sie pod cisnieniem normalnym.Przy przeprowadzaniu sposobu wedlug wynalaz¬ ku reagenty wprowadza sie do reakcji kazdora¬ zowo w ilosci odpowiadajacej stosunkowi molowe¬ mu, nieznaczny nadmiar srodka alkilujacego nie przeszkadza.Nowe zwiazki mozna stosowac jako srodki lecz¬ nicze.W doswiadczeniu na zwierzetach ustalono naste¬ pujace glówne kierunki dzialania., Zwiazki te podane pozajelitowo, doustnie lub podjezykowo wywoluja wyrazne i dlugotrwale rozszerzenie naczyn wiencowych. Dzialanie to na naczynia wiencowe wzmacnia jednoczesnie efekt odciazajacy serce, podobny do efektu wywolywa¬ nego azotynem. Wplywaja one wzglednie zmie¬ niaja przemiane materii w sercu w kierunku za¬ oszczedzenia energii.Obnizaja one cisnienie krwi u zwierzat o nor¬ malnym i podwyzszonym cisnieniu, a zatem moz¬ na je stosowac jako srodki przeciwnadcisnieniowe.Obnizaja pobudliwosc ukladu powstawania i prze¬ noszenia podniet wewnatrz serca i w dawkach te¬ rapeutycznych wywoluja zauwazalne dzialanie przeciwdrgawkowe.Zmniejszaja silnie tonus gladkiej muskulatury naczyn. Takie dzialanie spazmolityczne w naczy¬ niach zachodzi w calym ukladzie naczyniowym lub mniej lub bardziej oddzielnie w opisanych ukladach naczyn (np. w osrodkowym-ukladzie ner¬ wowym).Zwiazki maja silne dzialanie spazmolityczne na muskulature szczególnie wyraznie w gladkiej mus¬ kulaturze zoladka, przewodu pokarmowego ukla¬ du moczowo-plciowego i ukladu oddechowego.Wplywaja one równiez na poziom cholesterolu wzglednie lipidów we krwi.Nowe substancje czynne mozna przeprowadzic w znany sposób w preparaty w postaci tabletek, kapsulek, drazetek, pigulek, granulatów, aerozoli, syropów, emulsji, zawiesin i roztworów, stosujac obojetne, nietoksyczne, stosowane w farmacji nos¬ niki lub rozpuszczalniki. Zwiazek terapeutycznie czynny winien przy tym stanowic okolo 0,5-90% wagowych calosci mieszaniny, to jest ilosc" wystar¬ czajaca do osiagniecia podanej wysokosci dawko¬ wania.Zestawy otrzymuje sie przykladowo przez zmie¬ szanie substancji czynnych z rozpuszczalnikami i/lub nosnikami ewentualnie stosujac emulgatory i/lub dyspergatory, przy czym w przypadku sto¬ sowania wody jako rozcienczalnika mozna stoso- 91704 6 wac rozpuszczalniki organiczne sluzace jako roz¬ puszczalniki pomocnicze.Jako substancje pomocnicze stosuje sie na przy* , klad wode, nietoksyczne rozpuszczalniki organicz- ne takie jak parafiny, np. frakcje ropy naftowej, oleje roslinne, np. olej sezamowy, arachidowy al¬ kohol, np. alkohol etylowy, gliceryne, glikole, np. glikol propylenowy, glikol polietylenowy, nosniki 0 stale, np. naturalne maczki mineralne, np. kaoliny, tlenki glinu, talk, krede, syntetyczne maczki nie¬ organiczne, np. kwas krzemowy o wysokim stop- niu rozdrobnienia, krzemiany, cukier, np. cukier* surowy, mlekowy, gronowy, emulgatory takie jak emulgatory niejonotwórcze i amonowe, np, estry kwasów tluszczowych i politlenku etylenu, etery politlenku etylenu i alkoholi tluszczowych, alkilo- sulfoniany; dyspergatory, np. lignine, lugi posiar¬ czynowe, metyloceluloze, skrobie, poliwinylopiroli- don i substancje poslizgowe, np. stearynian mag¬ nezu, talk, kwas stearynowy, siarczan sodu i la¬ urylosiarczan sodowy.Stosowanie prowadzi sie w zwykly sposób, ko¬ rzystnie doustnie lub pozajelitowo, zwlaszcza pod- jezykowo lub dozylnie. Tabletki do stosowania do¬ ustnego moga zawierac oczywiscie oprócz poda¬ nych nosników równiez dodatki takie jak cytry¬ nian sodu, weglan wapnia i fosforan dwuwapnio- wy, substancje wiazace takie jak skrobia, korzyst- ao nie ziemniaczana zelatyna, itp. Ponadto przy o- trzymywaniu tabletek stosuje sie substancje po¬ slizgowe takie jak stearynian magnezu, laurylosiar- czan sodu i talk. Zawiesiny i/lub eliksiry do sto¬ sowania doustnego oprócz substancji czynnych i wymienionych substancji pomocniczych moga za¬ wierac r6zne substancje poprawiajace smak lub barwnika.Do podawania pozajelitowego stosuje sie sub¬ stancje czynne w postaci roztworów w odpowied- 40 nich cieklych nosnikach. W celu osiagniecia sku¬ tecznych wyników podaje sie dozylnie dziennie dawki wynoszace okolo 0,01—10 mg/kg, korzyst¬ nie 0,1—5 mg/kg wagi ciala, a przy stosowaniu doustnym dawki wynoszace okolo 0,1—50, korzyst- 49 nie 1-20 mg/kg ciala dziennie.Nieraz korzystne jest odstepstwo od podanych dawek, uzaleznione od wagi ciala zwierzecia do¬ swiadczalnego, drogi podawania leku, rodzaju zwie- 50 rzecia jego indywidualnej reakcji na lek, rodzaju preparatu, czasu i czestotliwosci podawania. W pewnych przypadkach wystarczy dawka mniejsza od podanej dawki minimalnej w innych natomiast nalezy przekroczyc podana górna granice. Przy po- 55 dawaniu duzych ilosci zaleca sie dzielenie na kil¬ ka dawek jednorazowych w ciagu dnia. Przy po¬ dawaniu ludziom przewiduje sie takie same daw¬ kowania i oczywiscie obowiazuja wyzej podane wnioski. 60 Dzialanie na naczynia wiencowe podaje sie przy¬ kladowo w tablicy I.Dzialanie wiencowe ustalano na podstawie 'pomia¬ rów wzrostu nasycenia tlenem w luku wiencowym w cewnikowanych sercach poddanych narkozie w psów mieszanców.91 7 Tablica I Pirzyklad wytwarza- njia I £a, ild W ¦ II III ¦ IV Wyraznie zauwazalny wzrost nasycenia tlenem w luku wiencowym Dawka 2,0 mg/kg dozylnie 0,1 mg/kg dozylnie fi,0 mg/kg dozylnie 0,5 mg/kg dozylnie 0,5 mg/kg dozyilnie ,0 mg/kg dozylnie 3,0 mg/kg dozylnie 2,0 mg/kg dozylnie Czas dzialania . minut 45 minut 3 minuty 60 minut 120 minut 45 minut minut minut Dzialanie na cisnienie krwi niektórych zwiaz¬ ków wedlug wynalazku podano w tablicy II. W kolumnie II podaje sie dawke przy której obser- 20 wuje sie obnizenie cisnienia co najmniej o 15 mm Hg.Tablica II Przyklad wytwarza¬ nia nr I Slf IV Toksycznosc dla myszy mg/kg per os 3000 .—i 3000 Obnizenie cis¬ nienia krwi u szczura z nadcis¬ nieniem mg/kg per os od 31,5 od 1,0 od 31,5 Przyklad I. Roztwór 33,0 g estru dwuetylo- wego kwasu 2-amino-6-metylo-4-fenylo-l,4-dwuwo- doropirydyno-3,5-dwukarboksylowego i 6,8 g ety- lanu sodu w 500 ml etanolu doprowadza sie do wrzenia i traktuje 15 g jodku metylu. Utrzymu¬ je sie jeszcze przez 60 minut w temperaturze wrze¬ nia pod' chlodnica zwrotna, po czym zateza sie przez destylacje pod zmniejszonym cisnieniem, po¬ zostalosc rozpuszcza sie w 300 ml chloroformu i wytrzasa sie dwukrotnie z 100 ml wody. Po zate- zeniu fazy organicznej i przekrystalizowaniu z eta¬ nolu otrzymuje sie 18,6 g (541% wydajnosci teore¬ tycznej) estru dwuetylowego kwasu 2-amino-3,6- -dwumetylo-4-fenylo-3,4-dwuwodoropirydynoi-3,5- -dwukarboksylowego, wzór 6, o temperaturze top¬ nienia 139°C. a) W sposób analogiczny z 37,4 g estru dwuety¬ lowego kwasu 2-amino-6-metylo-4-/(3,-mtrofenylo)- -l,4-dwuwodoropirydyno-3,5-dwukarboksylowego, 6,8 g etylanu sodu i 15 g jodku metylu w 500 ml 55 etanolu otrzymuje sie ester dwuetyIowy kwasu 2-amino-3,6-dwumetylo-4-i(3'-nitrofenylo)-3,4-dwu- wodoropirydyno^3,5-dwukarboksylowegO', wzór 7, o temperaturze topnienia 115°C. Wydajnosc 19,8 g (51% wydajnosci teoretycznej). 60 b) W sposób analogiczny z 26,7 g estru dwuety¬ lowego kwasu 2-amino-4,6-dwumetylo-ll4-dwuwo- doropirydyno-3,5-dwukarboksylowego, 6,8 g etyla¬ nu sodu w 15 g jodku metylu w 300 ml etanolu otrzymuje sie 17,7 g (62)% wydajnosci teoretycznej) 65 3 estru dwuetylowego kwasu 2-amino-3,4,6-trójmety- lo-3,4-dlwiU(wiodoro(pirydyno-3,5-dwukairboksy;lowegio, wzór 8, o temperaituirze topnienia 121 °C. c) W sposób analogiczny z 37,5 g estru dwuety¬ lowego kwasu 2-amino-6-metylo-4-(4/-metylotiofe- nylo)-1,4-dwuwodoropirydyno-3,5-dwukarboksyle¬ wego, 6,8 g etylanu sodu i 15 g jodku metylu w 600 ml etanolu otrzymuje sie 22,2 g |(57% wydaj¬ nosci teoretycznej) estru dwuetylowego kwasu 2- -amino-3,6-dwumetylo-4-i(4'-metylotiofenylo)-3,4- -dwuwiodoropirydyno-3,5-dwukairibókByliO(wego, wzór 9, w temperaturze topnienia 158°C. d) W sposób analogiczny z 11,7 g estru 3-izopro- pylowo-5-etylowego kwasu 2-amino-6-metylo-4-(3'- -nitrofenylo)-l,4-dwuwodoropirydyno-3,5-dwukarbo- ksylowego, 2,1 g etylanu etylu i 5 g jodku metylu w 150 mi etanolu otrzymuje sie 4,7 g (39!0/o wydaj¬ nosci teoretycznej) estru 3-izopropylo-5-etylowego kwasu 2-amino-3,6-dwumetylo-4-(3'-nitrofenylo)-3,4- -dwuwodoropirydyno-3,5-dwukarboksylowego wzór o temperaturze topnienia 114°C. e) W sposób analogiczny z 6,8 g estru 3-etylo- wego-5-/?-metoksyetylowego kwasu 2-amino-6-me- tylo-4-(3'-nitro[fenylo)-l,4-dwuwodoropirydyno-3,5- -dwukarboksylowego, 1,2 g etylanu sodowego i 2,5 g jodku metylu w 80 ml etanolu otrzymuje sie 4,1 g (5Q°/o wydajnosci teoretycznej) estru 3-etylo- wego-5-(3-me)toksyetylowego kwasu 2-amlno-3,6- -dwumetyloi-4-|(3/-nitrofenylo)-3,4-dwuwodoropiry- dyno-3,5-dwukarbo!ksylowego, wzór 11, o tempera¬ turze topnienia 117°C. f) W sposób analogiczny z 36,5 g estru dwuetylo¬ wego kwasu 2-amino-6-metylo-4-(2'-cyjanofenylo)- -l,4-dwuwodoropirydyno-3,5-dwukarbo(kisylowego, 6,8 g metylanu sodu i 15 g jodku metylu w 600 ml etanolu otrzymuje sie 26 g (68°/o wydajnosci te¬ oretycznej) estru dwuetylowego kwasu 2-amino-3,6- dwumetylo-4-(2'-cyjanofenylo)-3,4-dwuwodoropiry- dyno-3,5-dwukarboksylowego, wzór 12, o tempera¬ turze topnienia 169°C.Przyklad II. Roztwór 37,4 g estru dwuetylo¬ wego kwasu 2-amino-6-metylo-4-(3'-nitrofenylo)-l,4- -dwuwodoropirydyno-3,5-dwukarboksylowego i 6,8 g etylanu sodu w 500 ml etanolu doprowadza sie do wrzenia i traktuje sie 10,9 g bromku etylu.- Utrzymuje sie nastepnie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym zateza sie przez destylacje, pozostalosc rozpuszcza sie w 300 ml chloroformu i wytrzasa sie dwukrotnie z 100 ml wody. Po stezeniu fazy organicznej i przekrystali¬ zowaniu z etanolu otrzymuje sie 16,5 g (41»/o wy¬ dajnosci teoretycznej) estru dwuetylowego kwasu 2-amino-3-etylo-6-metylo-4-i(3'-nitrofenylo)-3,4-dwu- wodoropirydyno-3,5-dwukarboksylowego, wzór 13, o temperaturze topnienia 122—123°C.Przyklad III. Roztwór 37,4 g estoru dwuetylo¬ wego kwasu 2-amino-6-metylo-4-i(3'-nitrofenylo)- -l,4-dwuwodoro-3,5Tdwukarboksylgwego i 6,8 g e- tylanu sodu w 500 ml etanolu doprowadza sie do wrzenia i traktuje sie 17,1 g bromku benzylu.Utrzymuje sie w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna, przez 60 minut, po czym zateza sie przez destylacje, pozostalosc rozpuszcza sie 300 ml chloroformu i wytrzasa sie dwukrotnie z 100 ml wody. Faze organiczna zateza, przekrystalizowuje9 sie z etanolu i otrzymuje 29,4 g (63Vo wydajnos¬ ci teoretycznej) estru dwuetylowego kwasu 2-ami- no-3-benzylc-6-mety|lo-4-(3'-nitrofenylo)-3,4-dwu- wddoropirydyno-3,5-dwukarboksylowego wzór 14, o temperaturze topnienia 208°C.Przyklad IV. Roztwór 37,5 g estru dwuety- lowego kwasu 2,6-dwuamino-4-{3'-'nitrofenylo)-l,4- -dwuwodoropirydyno-3,5-dwukarboksylcnvego i 6,8 g etylanu sodu w 500 ml etanolu traktuje w tem¬ peraturze wrzenia 15 g jodku metylu. Utrzymuje sie w temperaturze wrzenia przez 60 minut pod chlodnica zwrotna, po czym zateza sie przez de¬ stylacje. Pozostalosc rozpuszcza sie w 300 ml chlo¬ roformu i wytrzasa sie dwukrotnie z 100 ml wo¬ dy i zateza sie faze organiczna. Po przekrystalizo- waniu pozostalosci z etanolu otrzymuje sie 18 g (41,5% wydajnosci teoretycznej) estru dwuetylowe- go kwasu 2,6-dwuamino-3-metylo-4-(3'-nitrofenylo)- -3,4-dwuwodoropirydyno-3,5-dwukarboksylowego, wzór 15, o temperaturze topnienia 142°C. 00RA r2oc^xJcOOR4 R20(Sy^ , CH X2 H9N|Xn"^nh; Schemat 0 Errata lrrro 10, wiersz 27 i 28 jc^t: 0'tnzyimiujac 3-[4-i(-etylo- vuwinno byc: otrzymujac 3-[4-(2-etylo- LZG Z-d Nr 2 zam. 566/77 110 egz. A4 Cena 10 zl PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania amdno-3,4-dwuwod[Oiropiiry- o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy lub gru¬ pe aminowa, R2 oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy, grupe alkoksylowa lub alkenoksy- 91704 10 25 Iowa, prosta lub rozgaleziona i ewentualnie za¬ wierajaca 1—2 atomy tlenu w lancuchu, R3 ozna¬ cza nasycony lub nienasycony, prosty, rozgalezio¬ ny lub cykliczny rodnik weglowodorowy zawie¬ rajacy do 6 atomów wegla lub rodnik aryIowy za¬ wierajacy 1—3 takie same lub rózne pod'stawniki, które stanowia rodniki alkilowe, grupy alkoksylo- we, atomy chlorowców, grupy azydowe, cyjano- we, rodniki fenylowe, grupy nitrowe, trójfluorome- tylowe, grupy karbalkoksylowe lub grupy SOn_ -alkilowe, w których n jest liczba 0—2, lub Rs oznacza rodnik naftylowy, chinolilowy, izochinoli- lowy, pirydylowy, pirymidyilowy, tienylowy, fury- lowy, lub pirylowy, R4 oznacza nasycony lub nie¬ nasycony, prosty lub rozgaleziony rodnik weglowo¬ dorowy zawierajacy do 6 atomów wegla, R5 ozna¬ cza nasycony lub nienasycony, prosty lub rozgale¬ ziony rodnik weglowodorowy zawierajacy do 6 ato¬ mów wegla lub rodnik benzylowy, znamienny tym, ze amino-l,4-dwuwodoropirydyny o wzorze 2, w którym R1, R2, II3 i R4 maja wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkami alkilo¬ wymi lub benzylowymi o wzorze 3, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie i X oznacza grupe lat¬ wo odszczepialna w postaci anionu, w srodowisku obojetnych rozpuszczalników organicznych, korzyst¬ nie wobec substancji zasadowych w temperaturze 20-200°C. r2°cy^0^ Wzór1 3 R20CY n Wzór 2 -R3X H5C200C JCC00C2H5 H3C^N' CH, Wzór 7 H CH, H5C20OG^X^COOC2h5 H3C XX CH, Wzór 8 Wzór 5 SCH, H5C2O0Cy5pC2H5 H3C"%^NH2 H5C200C_JcJc00C2H5 H3C N^NH2 Wzór 6 Wzór 991704 H, HgC200C CH H3C N^NH^ Wzdr 10 ^VN°2 H-C900CaJ^C00C2H5 0 T;rCH3 H3C^n'-^NH2 Wzór 12 2n5 H3C0CH2CH2000 ^COOC.H Nzór .11 NO, I!5C2OQC "CQ0C2H5 X Nzór 14 AA H H5C200C^COOC2H5 Nzór 15* W26r 1591704 • R 3HX ¦XN CN CN xVSlli, X Mxg Zasada H R N- ^NH2 x- V^NH H xv Schemat 1 H n " W ^ H Wzór 4 R5 Wzdr5 Schemat 2 nr *°2 rn H^CoOOC^^pOO^Hg fi +-CH33 + MeOR- H H. H.C.OOC^^ ?5V2 CH, h3c^n^nh| + Me3 + ROH Schemat 391704 R3 CGOR4 o H^R R OCy^H CH2 . ^ f D^ A "H2° R1"V^NH9 Nzór 2 Schemat 4 /C00r4 R R3CH0 + 2 CH2 * ]| |f HN^NH2 _NH25 2 ¦ Schemat 5 *3 * PL