PL90861B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych 2H-3-keto-izochinoliny i soli addycyjnych tych pochodnych z kwasem siarkowym.Pochodne 2H-3-keto-izochinoliny znajduja zastosowanie jako cenne produkty posrednie .do wytwarzania farmaceutyków, barwników, antyutleniaczy i produktów przydatnych w fotografii.I tak, pochodne 2H-3-keto-izochinoliny uzyskane sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane jako substancje wyjsciowe, do wytwarzania l^-dwuhydro-l^-eteno^H-S-ketOHzochinoliny.który to proces opisany zostal w belgijskim opisie patentowym nr 774240. Zastosowanie 1,4-dwuhydro-1,4-eteno-2H-3-ket6Hzochinoliny do wyrobu leków opisano w belgijskim opisie patentowym nr 774241. Nadaja sie one do leczenia zaburzen centralnego systemu nerwowego u ludzi, miedzy innymi bezsennosci, zawrotów glowy zaburzen równowagi, zespolów psychosomatycznych, nerwic, zaburzen zwiazanych ze staroscia, zaburzen psychicznych typu majacze¬ niowego i psychoz z omamami. Pochodna ta moze byc takze stosowana do wytwarzania srodka usmierzajacego ból.Dotychczas brak bylo na rynku pochodnych 2H-3-keto-izochinolin, a to z powodu braku metod pozwalaja¬ cych na ich wytwarzanie w sposób dogodny i ekonomiczny.Jedna ze znanych metod, opracowanych przez F. Johnson'a iW.A. Nasutavicus'a (J.Org. Chem.27 J962, 3953) oraz H.E. Baumgarten'a i innych, ((J. Org. Chem. 26, 1961, 803). przedstawiono na schemacie 1 i schemacie 2. W metodzie tej zwiazek wyjsciowy, homoftalonitryl (R=H) przeprowadza sie najpierw w 3-aminoizochinoline (3), a nastepnie, dzialaniem kwasu azotawego, w 2H-3-keto-izochinoline (4). Konwersji ze zwiazku (3) do zwiazku (4) dokonuje sie z wydajnoscia 53-65%, ale przejscia ze zwiazku (1) do zwiazku (4) dokonuje sie z wydajnoscia globalna 37%.Biorac pod uwage fakt, ze homoftalonitryl, jako substancja wyjsciowa, jest kosztowny i wytwarza sie go, wychodzac z o-toluidyny poprzez dwuazowanie i reakcje Sandmeyeraf a nastepnie przez bromowanie i wydluza¬ nie lancucha, przy zastosowaniu NaCN, z wydajnoscia 35%, globalna wydajnosc wytwarzania pochodnych 2H-3-keto-izochinoliny z o-toluidyny wyniesie zaledwie 10,5-13%. Przy tym, bardzo trudno jest uzyskac takie pochodne, majace podstawniki w pierscieniu benzenowym, nie mówiac juz o wydajnosciach. które sa bardzo zanizone.2 90 861 W innej metodzie wychodzi sie z ftalidu, który jest równiez surowcem kosztownym. Syntezy wedlug tej metody, dokonano w 6 etapach, przedstawionych na schemacie 3, z wydajnoscia koncowa, w odniesieniu do 2H 3 keto izochinoliny, 9,5-11,7%.Jeszcze inna metode, a mianowicie dzialanie amoniaku na 2-formalo-fenylooctan metylu, opisal D.W.. Jones w J.Chemical Soc. 1969, 1729. Metoda, przedstawiona schematem 4 jest prosta ale produkt wyjsciowy 1 jest rzadko spotykany w handlu. Aby go uzyskac, nalezy dokonac syntezy skladajacej sie z 6 etapów, przy czym substancja wyjsciowa do tego produktu jest równiez malo znany fenyleno-bis-1,2-dwuoctan etylu oznaczony w schemacie 5, liczba (3).Globalna wydajnosc procesu, w którym zwiazek (3) ze schematu 5 jest substancja wyjsciowa, a zwiazek (2), ze schematu 4, produktem koncowym, osiaga wartosc zaledwie 14,5%.H.E. Baumgarten U.E. Driks (J.Org. Chem. 23, 1958), 900/, jak równiez CE. Teague i A. Roe (J.Am.Chem. soc. 73, (1951), 688/ wyszli z 3-metyloizochinoliny oznaczonej w schemacie 6 cyfra (1) i prowadzac proces w 5 stadiach, doszli do 3-aminoizochinoliny (6), uzyskujac globalna wydajnosc 28%. & rzeczywistosci ta wydajnosc jest o wiele nizsza, a mianowicie 14,8-17,6%, jesli uwzgledni sie fakt, ze konwersji aminoizochinoliny (6) w izochinolinon dokonuje sie z wydajnoscia 53-65%.Wreszcie, ostatnio udalo sie N.J.Mc Corkindale i A.W. Mc Culloch'owi (Tetrahedron, 27. (1971), 4653/ zsyntetyzowac w 4 etapach 2H-3-keto-izochinoline, podstawiona w pierscieniu benzenowym grupami metoksylo- wymi, stosujac jako substancje wyjsciowa kwas 4,5-dwumetoksy-2-chlorometylo-fenylooctowy z wydajnoscia nie przekraczajaca 13,3%.Z wyzej przedstawionego, znanego stanu techniki wynika, ze dotychczas nie wypracowano metody ogólnej, umozliwiajacej wytwarzanie 2H-3-keto-chinoliny, zarówno nie podstawionej jak i podstawionej. Substancje wyjsciowe do metod znanych sa drogie i jak malo znane, trudne do nabycia na rynku. Wydajnosci sa niskie rzedu 9—18%, a zwlaszcza bardzo niskie sa wydajnosci pochodnych podstawionych w pierscieniu benzenowym.Synteza jest bardzo skomplikowana, dokonuje sie jej najmniej w 4 etapach.Celem wynalazku jest dokonywanie syntezy pochodnych 2H-3-keto-izochinoliny, zarówno podstawionych jak i niepodstawionych, w sposób prosty, przy uzyciu tanich substancji wyjsciowych i z dobra wydajnoscia.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie pochodne 2H-3-keto-izochjnoliny o wzorze ogólnymi, w którym Rj i R2 oznaczaja, niezaleznie jeden od drugiego, atom wodoru, atom chlorowca, rodnik alkilowy lub rodnik a I koksyIowy o 1—6 atomach wegla, rodnik arylowy ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, nizszym rodnikiem alkilowym lub alkoksylowym, R3 i R4 oznaczaja, kazdy z osobna, atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla, ewentualnie podstawiony, rodnik alkilenowy lub alkinylowy o 2-6 atomach wegla, rodnik cykloalkilowy o 3—6 atomach wegla, rodnik arylowy lub arylowoalkilowy,ewentualnie podstawlo ny.Sposób wedlug wynalazku charakteryzuje sie tym, ze traktuje sie N-formylo-2-fenylo-acetamid o w2orze ogólnym 2, w którym R1# R2, R3 i R4 maja wyzej okreslone znaczenie, kwasem siarkowym jako srodkiem cyklizujacym i zarazem odwadniajacym, przy czym jesli 2H-3-keto-izochiniline otrzymuje sie w postaci soli addycyjnej z kwasem siarkowym, uwalnia sie ja w znany sposób dzialaniem zasady.Jako atom chlorowca w symbolach Ri i R2 we wzorze ogólnym 1 i 2 stosuje sie atom fluoru, bromu, korzystnie chloru. Jako rodnik alkilowy lub a IkoksyIowy o 1—6 atomach wegla, stosuje sie grupe metykwa, metoksylowa, etylowa, etoksylowa, propylowa, propoksylowa, izopropylowa, izopropoksylowa, n-butylowa, n-butoksylowa. Jako rodnik arylowy stosuje sie rodnik fenylowy lub naftylowy, które moga byc podstawione atomem chlorowca, takim jak atom fluoru, chloru lub bromu. Jako nizszy rodnik alkiiowy stosuje sie rodnik metylowy, etylowy, propylowy, a jako nizszy rodnik alkoksylowy stosuje sie rodnik metoksylowy etoksylowy propoksylowy.Tytulem przykladów symboli R3 i R4 we wzorach ogólnych 1 i 2, okreslonych ogólnie .wymienia sie jako rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla takie rodniki jak metylowy, etylowy, propylowy.n-butylowyJako nizszy rodnik alkilowy podstawiony grupa alkoksylowa taki rodnik jak metoksymetyIowy, jako rodnik alkilenowy o 2-6 atomach wegla takie rodniki jak etylenowy, allilowy, jako rodnik alkinowy o 2-6 atomach wegla taki rodnik jak propargilowy, jak rodnik cykloalkilowy o 3-6 atomach wegla takie rodniki jak cyklopentylowy cykloheksylowy, jako rodnik arylowy takie rodniki jak fenylowy, naftylowy tolilowy ksy I ilowy, jako rodnik arylowoalkilowy takie rodniki jak benzylowy, fenylowoetyIowy, ewentualnie podstawione korzystnie rodnikiem p-chlorofenylowoetylowym.Zgodnie z wynalazkiem, konwersji N-formylo-2-fenylo-acetarhidu o wzorze ogólnym 2 do 2S-3-keto-izochi- noliny o wzorze ogólnym 1, na drodze cyklizacji i odwodnienia, dokonuje sie w ten sposób, z* opuszcza sie zwiazek o wzorze 2 w kwasie siarkowym, mieszajac i utrzymujac temperature w zakresie 0-60 C, nastepnie mieszanine reakcyjna odstawia sie na okres 1-48 godzin. Nastepnie srodowisko poreakcyjne rozciencza sie woda \90861 3 i zobojetnia nadmiarem zasady np. weglanem sodu lub woda amoniakalna. Wytracony produkt oddziela sse za pomoca filtracji lub ekstrakcji takim rozpuszczalnikiem jak chloroform, chlorek metylenu, n-butanol.Mozna tez produkt wydzielac inaczej, a mianowicie, mieszanine poreakcyjna nierozpuszczalna, dodaje sie w temperaturze ponizej 50°C do zawiesiny weglanu sodu w takim rozpuszczalniku jak chloroform lub chlorek metylenu. Filtrujac, oddziela sie sole mineralne, takie jak siarczan sodu i nadmiar weglanu sodu i odparowuje sie filtrat.Pozostalosc stanowi krystaliczna 2H-3-keto-izochinilina, o ostrej temperaturze topnienia.Krystaliczne zwiazki 2H-3-keto-izochinoliny mozna równiez wyodrebniac w postaci soli, korzystnie siarczanu. W tym celu kwasne srodowisko poreakcyjne wylewa sie do etanolu, z którego sól krystalizuje badz tei mieszanine poreakcyjna rozciencza sie woda i zobojetnia stopniowo przy Ph = 4 zasada korzystnie wodorotlen¬ kiem sodu, weglanem lub dwuweglanem sodu, woda amoniakalna, a nastepnie siarczan 2H-3-keto-izochinoliny oddziela sie przez filtracje.Niektóre substancje wyjsciowe o wzorze 2, stosowane do syntezy 2H-3-keto-izochinolin o wzorze 1, jak np.N-formylo-2-fenyloacetamid sa zwiazkami znanymi.Inne substancje wyjsciowe o wzorze ogólnym 2, jak np. N-formylo-N-metylo-2-fenyloacetamid, lub fenyle- acetamidy podstawione w pierscieniu benzenowym, nie sa znane. Te nowe substancje wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 mozna latwo spreparowac i to z dobra wydajnoscia, postepujac w sposób przedstawiony w schema¬ cie 8: na ewentualnie podstawiony formamid dziala sie odpowiednim, podstawionym halogenkiem fenyloacetylo- wym, przy czym ewentualnie podstawniki Rj - R4 maja wyzej okreslone, znaczenie. Reakcje prowadzi sie w obecnosci stabilizatora kwasu, korzystnie pirydyny i ewentualnie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak aceton, benzen, toluen.Tytulem przydladu nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1, wytworzonych sposobem wedlug wynalazku, wylicza sie: 7-metylo-2H-3-keto-izochinoline; -mety!o-2H-3-keto-izochinoline; 2,5-dwumetylo-2H-3-keto-izochinoline; 6,8-dwumetylo-2H-3-keto-izochinoline; 7-etylo-2H-3-keto-izochinoline; 6-etylo-2H-3-keto-izochinoline; 6-metoksy-2H-3-keto-izochinoline; 6-fluoro-2H-3-keto-izochinoline; 8-fluoro-2H-3-keto-izochinoline; 6-chloro-2H-3-keto-izochinoline; 8-chloro-2H-3-keto-izochinoiine; N-n:butyk)-2H-3-keto-izochinoline; N-benzylo-2H-3-keto-izochinollne; 4-n-butylo-2H-3-keto-izochinoHne.Sposób wedlug wynalazku ma szereg zalet, a mianowicie: stosujac go mozna wytwarzac szereg róznych zwiazków nalezacych do grupy 2H-3—keto-izochinoliny, miedzy innymi podstawionych w pierscieniu benzeno¬ wym, uzyskujac wysokie wydajnosci. Wychodzi sie z surowców tanich i dostepnych, takich jak kwasy fenylo- octowe i formamidy. Syntezy dokonuje sie w jednym etapie, a jesli trzeba spreparowac substancje wyjsciowa o wzorze ogólnym 2, z kwasów fenylooctowych lub formamidów, to laczna ilosc etapów wynosi 2, co w porównaniu ze znamy stanem techniki, w którym syntezy tych samych zwiazków dokonywano najmniej w 4 etapach, stanowi duzy postep. Parametry pracy sa umiarkowane. Równiez stosowane w wynalazku odczynniki i rozpuszczalniki nie sa drogie.Przyklad I. Wytwarzanie znanego zwiazku 2H-3-keto-izochinoliny. 200 g N-formylo-2-fenyloacetamidu rozpuszczono, w atmosferze azotu, w 1250 ml kwasu siarkowego stezonego. Dla zapewnienia temperatury 20-25°C, roztwór umieszczono w zimnej lazni wodnej uruchomiono mieszadlo, a nastepnie odstawiono na 4 godziny. Roztwór N-formylo-2-fenyloacetamidu w kwasie siarkowym, mieszajac przelano do 4 litrów wody z lodem, uwazajac, aby nie przekroczyc temperatury 50°C. Mieszanine przefiltrowano i mieszajac przelano do 3,5 litrów stezonego roztworu amoniakalnego, przy czym mieszanine reakcyjna chlodzono woda tak, by jej temperatura utrzymywala sie w granicach 20°C. Zólty osad 2H-3-keto-izo¬ chinoliny odsaczono, przemyto woda i wysuszono. Uzyskano 72 g produktu z wydajnoscia 40%, o temperaturze topnienia 201 °C.Czesc tego produktu wyizolowano pod postacia siarczanu, postepujac w sposób nastepujacy: srodowisko reakcyjne kwasu siarkowego rozcienczono 2 objetosciami wody, a nastepnie uwazajac, aby temperatura nie4 90 861 przekroczyla 40°C, wprowadzono don 2,25 litrów amoniakalnego roztworu, stezonego doprowadzajac koncowe pH do wartosci 4.Wytracil sie zólty siarczan 2H-3-keto-izochinoliny, w ilosci 99 g, z wydajnoscia 40%, o temperaturze topnienia 243-5° który odsaczono, przemyto woda i wysuszono. Na podstawie analizy jakosciowej stwierdzono, * ze produkt ma nastepujacy wzór sumaryczny: (C9H7NO)2 •HjSO^Hj O Obliczono (%) C H 4,41 N 6,72 S 7,75 H2 O 4,37 Znaleziono % 53,2 4,43 6,80 7,87 4,43 g siarczanu zawieszonego w 100 ml wody potraktowano 10 g dwuweglanu sodu i 10 ml wody amonia¬ kalnej. Wydzielono w ten sposób wolna izochinoline o temperaturze topnienia 203°C, która przefiltrowano, przemyto woda i wysuszono.Przyklad II. Wytwarzanie znanego zwiazku N-metylo-2H-3-keto-izochinoliny.Roztwór 80 g N-formylo-N-metylo-2-fenyloacetamidu w 200 ml stezonego kwasu siarkowego pozostawio¬ no na 12 godzin w atmosferze azotu, w temperaturze otoczenia. Po uplywie tego czasu, mieszajac przelano do 1 fitra alkoholu etylowego i oziebiano lodem tak, aby temperatura utrzymywala sie w zakresie 20-30°C.Wytracony, krystaliczny produkt odsaczono, przemyto etanolem z lodu i wysuszono. Uzyskano 70 g produktu, z wydajnoscia 60%, o temperaturze topnienia 235-6°C. Na podstawie analizy stwierdzono wzór sumaryczny: C,0H9NO'H2SO4.Obliczono % C 46,6 H 4,29 N 5,45 S 12,45 Znaleziono % 46,9 4,39 5,40 12,40 Uzyskany produkt jest bardzo trwaly, ale wolna N-metylo-2H-3-izochinolina nadzwyczaj szybko utlenia sie (cf.N.J. Mruk-et Tieekelmann, Tetrahedron Letters, 14, (1970), 1209 - 12/.Wolna N-metylo-2H-3-ketq-izochinoline odzyskano w sposób nastepujacy: rozpuszczono 70 g siarczanu N-melYk)-2H-3-keto-izochinolinY, w atmosferze azotu, w 900 ml wody. Dodano 75 g dwuweglanu sodu i calosc wymieszano z 900 ml chloroformu, nastepnie zdekantowano, uzyskujac chloroformowy roztwór, który wysuszo¬ no nad siarczanem sodu. Produkt jako taki lub po zatezeniu nadaje sie do dalszych reakcji. Biorac pod uwage fakt, ze N-m^ylo-2M-3-keto-izochiriolina jest bardzo podatna na utlenianie, dogodniej jest ja przechowywac pod postacia siarczanu, a postac wolna uzyskiwac w razie potrzeby.Otrzymanie nowego zwiazku, a mianowicie N-formylo-N-metylo-2-fenylo-acetamidu.Roztwór 59 g (1 mol) monometyloformamidu i 79 g (1 mol) pirydyny w 200 ml acetonu dodawano powoli w temperaturze ca 0°C, mieszajac — do roztworu 120g (0,77 mola) chiorku fenacetylu w 200 ml acetonu. Pól godziny mieszano roztwór zimny, a nastepnie przez pól godziny ogrzewano pod chlodnica zwrotna. Mieszanine poreakcyjna odparowano do sucha, po czym osad przeniesiono do 500 ml zimnej wody, od której po odpowiednim wymieszaniu, oddzielono produkt przez saczenie, przemyto woda i rekrystalizowano z eteru izopropylowego. Drugi raz rekrystalizowano z etanolu. Uzyskano produkt, z wydajnoscia 50%, o temperaturze topnienia 85-66*C, Jednakze, jezeli N-formyfo-N-metylo-2-fenyloacetamid stosuje sie do reakcji cyklodehydra* tacji, to mozna pominac etap oczyszczania przez krystalizacje, a produkt surowy, po odparowaniu rozpuszczalni¬ ka i przemyciu wóda, nalezy tylko odsaczyc i odpowiednio wysuszyc. Wydajnosc N-metylo-2H-3-keto-izochinoli- ny, w przeliczeniu na chlorek fenacetylu, z takiego nieoczyszczonego surowca wynosi 40-45%.Przyklad III. Wytworzenie nowego zwiazku, a mianowicie 7-metylo-2H-3-keto-izochinoliny.T24g (0,7 mola} N-formy1o-2-/p-.etylofenylo/-acetamidu i 400 ml stezonego kwasu siarkowego poddano reakcji wciagu 15 godzin, w temperaturze otoczenia, wstmosferze azotu. Mieszajac i utrzymujac temperature w poblizu 20°C, przelano mieszanine reakcyjna do zawiesiny 1,2 kg dwuweglanu sodu wokolo 3,6 litrach chloroformu. Po godzinnym mieszaniu, odsaczono sole mineralne i przemyto najpierw chloroformem, a nastepnie metanolem. Popluczyny dolaczono do przesaczu, odparowano do sucha, pozostalosc przekrystalizowano z etanolu. Otrzymano produkt krystaliczny, z wydajnoscia 35%, o temperaturze topnienia 220-2°C, który na podstawie analizy zidentyfikowano jako Cx 0 H9 NO Wyliczono % C75,5 H 5,66 N 8,80 Znaleziono % 76,0 5,77 8,89 N-formylo-2-/p-metylofenylo/-acetamid o temperaturze topnienia 144-6°C przygotowano z formamidu i chlorku 4-metylofenyloacetylu, w sposób opisany w przykladzie 2; w ustepie podajacym preparatyke N-formy- lo-N-metylo-2-fenyloacetamidu.Przyklad IV. Wytworzenie zwiazku znanego, a mianowicie 6,7-dwumetoksy-N-metylo-2H-3-keto-izo- chinoliny.Roztwór 6,55 g (0,0276 mola) N-formylo-N-metylo-2-/3,4-dwumetoksy-fenylo/-acetamidu w 25 ml stezo¬ nego kwasu siarkowego, w atmosferze azotu i w temperaturze otoczenia odstawiono, na 16 godzin, po czym90861 5 kroplami dodano do 150 ml alkoholu absolutnego, stosujac mieszanie. Otrzymany produkt krystaliczny odsaczono, przemyto etanolem z lodu i wysuszono. Uzyskano 6,1 g produktu, z wydajnoscia 66%, o temperatu¬ rze topnienia 258-260°C.Na podstawie analizy okreslono wzór sumaryczny produktu: C12Hj 3N03 aH2S04"H2O Obliczono % C 42,0 H 5,07 N4,18 Znaleziono % 42,6 5,06 4,23 Przygotowanie N-formylo-N-metylo-2-/3,4-dwumetoksy-fenylo/-acetamidu.- Roztwór 12,5 g (0,33 mola) N-metyloformamidu i 13,2 g (0,167 mola) pirydyny w50ms acetonu, mieszajac poddano dzialaniu, wprowadzonemu powoli, roztworowi 35,5 g (0,165 mola) chlorku kwasu 3,4-dwumetoksyfenylooctowego w 25 ml acetonu. Temperature reakcji utrzymywano okolo 0°C, po czym zimna mieszanine mieszano jeszcze pól godziny, a przez drugie pól godziny grzano pod chlodnica zwrotna.Mieszanine poreakcyjna odparowano do sucha, osad splukano woda, dwukrotnie wyekstrahowano chlorofor¬ mem, wysuszono nad siarczanem sodu i oddestylowano pod cisnieniem 0,005 mm rteci. 31 g produktu, wrzacego w zakresie 160-166°C, odebrano, rekrystalizowano z 30 ml etanolu absolutnego, izolujac 23,2 g produkt'5 o temperaturze topnienia 65-66°C. Wydajnosc wynosila 59,2%, a na podstawie analizy znaleziono N 5,91%, podczas gdy wartosc wyliczona dla N wynosila 5,90%.Majac na uwadze fakt, ze chlorek kwasu 3,4-dwumetoksy-fenylooctovyego otrzymuje sie z wydajnoscia 83%, wydajnosc siarczanu 6,7-dwumetoksy-lSl-metylo-2H-3-keto-izochinoliny otrzymanego wedlug wynalazku w3-etapowym procesie wynosila 32%, co stanowi powazne ulepszenie w porównaniu do 13,3% wydajnosci uzyskanej w 4-etapowym procesie przez N.J.Mc Corkindale et A.W.Mc Culloch, wedlug znanego stanu techniki.Przyklad V. W tablicy I przedstawiono nowe pochodne 2H-3-keto-izochinoliny o wzorze ogólnym 1, otrzymane sposobem wedlug wynalazku, opisanym w przykladzie I lub III, z wydajnoscia 15-65%.Tablica I | ¦ Ri -CH3 -CH3 6-CH3 6-i 8-CH3 7-C2H5 6-i8-CaH5 6-OCH3 6-F 8-F f6-CL 8-CI H H H H R2 H H 8-CH3 8 H H H H H H H H H H H H R8 H CHa H H H H H H H H H n~C4H9 CH2—C6H5 H H R4 H H H H H H H H H H H H H n-C4H9 C,H5 Temperatura topnienia °C 213-215 237-239 241 -242 168-169 149-150 122-142 205 229-230 128-130 250 221 145 135 137-139 179-280 Uwagi (1) (2) (2) : (3) (4) (5) (1) temperatura topnienia siarczanu (2) otrzymane produkty sa mieszanina izomerów —6 i -8 Na podstawie pomiarów RMN ustalono, ze w mieszaninie znajduje sie okolo 60% izomeru 8-CH3 i 40% 6-CH3 , gdy zas R! =6 lub 8-C2 H5, wtedy otrzymuje sie okolo 65% izomeru 6- i 35% izomeru -8. Temperatura topnienia izomeru 6-etylowego wynosi 238—241 °C. (3) - oznacza temperature wrzenia produktu przy cisnieniu 0f01 mm Hg. 2 tego nietrwalego zwiazku mozna otrzymac chlorowodorek, który po wykrystalizowaniu z mieszaniny alkoholowo-eterowej ma temperatu¬ re topnienia 157-159°C. Wzór tego zwiazku ustalono na podstawie analizy: Ca 3 Hi 5 NO HCI Obliczono % C66,0 H 6,4 N 5,90 Cl 14,9 Znaleziono % 65,6 6,8 5,63 14,3 (4) -oznacza temperature topnienia zwiazku, który po wykrystalizowaniu i zanalizowaniu okreslono jako C16H11NO-H2S04'H20 N6 ®0 8©H Obliczono % C55,0 H 4,3 N 4,1 H20 5,1 Znaleziono % 55,8 4,5 3,9 4,9 (5) - zwiazek ten jest produktem znanym.Wszystkie te pochodne 2H-3-keto-Jzochinoliny otrzymano z N-formylo-3-fenyloacetamidów o wzorze • ogólnym 2, które z kolei otrzymuje sie w sposób opisany w przykladach II i 0V.W tablicy II podano przyklady tych N-formylo-2-fenyloacetamidów.Tablica II IV" ' — 1 2-CH, 2-CH8 3-CH9 3-CH-9 4-C,H, 3-Cj H, 3-OCH8 3-F 3-CI H H H H r ¦ ¦ i . i R, H H -CH, H H H H H H H H H H R* H CH, H H H H H H H n-C4H, C*Hj —^0 ¦"•» H H *4 H H H H H H « H H H H.H n-C4H, C.H, Temperatura topnienia °C 142-143 62- 63 151-152 112-113 120-122 85- 86 101-102 120-121 143-145 130 (x) 145 (x) 66-67 175-177 (x) Temperatura wrzenia przy cisnieniu 0,01 mm Hg.Wszystkte zwfezki wymienione w tablicy II sa otrzymane z wydajnoscia 30-65% i sa produktami nowymi.Cena 10 zl PL PL PL PL

Claims (1)

Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnych 2H-3-keto4zochinoliny o wzorze ogólnym 1, w którym F^ i R2 oznacza¬ ja; nfezateztiie jeden od drugiego, atom wodoru, atom chlorowca, rodnik alkilowy lub rodnik alkoksylowy o 1 hB atomach wegTa, rodnik arylowy ewentualnie podstawiony atomem chlorowca nizszym rodnikiem alkilowym lub afkoksytowym, R3 i R4 oznaczaja, kazdy z osobna, atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla, ewenttiafnie podstawiony rodnik alkilenowy lub alkinytowy o 2-6 atomach wegla, rodnik cykloafkilowy o 3-6 atomach wegla, rodnik arylowy lub aryiowoalkilowy, ewentualnie podstawiony, znamienny tym, ze traktuje sie W-formylo-2-fenylo-acetamid o wzorze ogólnym 2, w którym Ri, R2, R3 i R4 maja wyzej okreslone znaczenie, kwasem siarkowym jako srodkiem cyklizujacym i zarazem odwadniajacym, przy czym jesli 2H-3-keto- izochinollne otrzymuje sie w postaci soli addycyjnej z kwasem siarkowym uwalnia sie ja w znany sposób, dzialaniem zasady.90 861 Wzór 1 ^>-CH-C-N-C-H i. Wzór 2 R5 Schemat i ^\/CH3 T JiHNQe- Vswu. Z-CuCN "NHj1 XH 3 B«. ^ V\CN ^ Schemat 2 CH,Br CN NaCN90 861

1. KCNJJ0°C_ ZHCf 'vkC00H ~ ^OOCH,^ NH, /\ ^il Pd 6 Schemat 3 i V COOMe NH i ii 1 H VV<-H L A-CH2C00C2H5 VTH,COOC,H Schemat 4 fVCHB|-COOCaHi__HBr49» "~ \/-CH2C00C^H5 kwas praponoN;," O NH-C02C2Hs 8 V Schemat 590 861 V#.H H,0 0,H J.CH2Ng lNH, CONH, NaOBr H, Schemat 6 YY^ooh ¦ Jv JJ chloromgtglo>vani^ R1O, RiVYvcooh R20 ^CH2Cl -HCl Rz0 ^CH20H MnO, '2n5l CHCl5 yYNCON(Me)2 IMeNtyC^OH P<°vAAyO R20/V\CH0 2HCl/H20 "" ' (R.-R.-CHJ Bernat 790 861 nX>CH-C0-Hol + HN-C-0 n^>CH-CO-N-C=0 Schemat 8« fJrac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18*