PL87630B1 - - Google Patents

Description

twórcze? np. chlorx>fluon)weglowodory.

Roztwory i emulsje moga zawierac oprócz jednej lub kilku substancji czynnych zwykle nosniki takie, jak rozpuszczalniki, rozciencaaHki i emulgatory, np* wode, alkohol etylowy, alkohol benzylowy, benzo¬ esan benzylu, glikol propylenowy, l-3^butylenogli- kol, dwumetyMormamid, oleje, zwlaszcza olej na- . slion bawelny, olej arachidowy, olej kielków kuku¬ rydzianych, oliwe, olej rycynusowy i sezamowy, gliceryne, glicerinoformal, alkoholi czterowodorofur- furyilowy, poligliikoile etylenowe i estry. kwasów tluszczowych sorbitanu oraz mieszaniny tych sub¬ stancji.

Do Stosowania pozajelitowego przygotowuje sie roztwory i emulsje w postaci sterylnej i izotonicz- nej. Zawiesiny zawieraja oprócz jednej lufo kilku substancji czynnych zwykle nosnilki takie, jaik ciekle rozcienczalniki, np. wode, alkohol"etylowy, glikoll propylenowy, dyspergatory, np. etaksylowane alko¬ hole izoistearytowe, estry politlenku etylenu i sortfttu lub sorbitanu, 'mifcrclkrystelicaria celuloze, metawo- dorotlenek glinu, bentonit, agar-agar i tragakant lub mieszaniny tych substancji.

Wymienione postacie preparatów moga równiez zawierac barwniki, substancje konserwujace oraz dodatki poprawiajace smak i zapach, np. olejek mietowy i eukaliptusiowy i substancji slodzace, np. sacharyne. Terapeutycznie czynne zwiazki w po¬ danych preparatach farmaceutycznych stanowia ko¬ rzystnie okolo 0,1—99,5%, najkorzystniej 0,5^-95% wagowych calosci mieszaniny.

Podane preparaty tarmaoeutyczne niioga zawierac piprócz zwiazków; jo. wzorze 1 równiez inne'czynne ^farnia^olo^iczne subsibapcje czynne. "% ' Wytwarzanie podanych pireparatów farmaceu¬ tycznych prowadzi sie w znany sposób, przez zmie¬ szanie jedinef lufo .Miku substancji czynnych z jed¬ nym lub ikiMfconia noMkami, Zwiazki o Wzorze 1 wzgledneidli preparaty fiar- - maceutyczne ziawierajace jeden' lub Mika zwiazków o wzorze 1 stosuje sie w medycynie i weterynarii - dk> zapobiegania, hamowania i/luk leczenia poda¬ nych chorób* 8 Substancje czynne lub ikh preparaty fairmaeeu- tycane mozna podawac nFriej«scowo; per os, pugatfgfti- ijowo, dooliraewnówo i/lufo doodbyfafieao, korzystnie pozajeHitowo, zwJasaeza dotzyiLraie. 5 W celu osiagniecia zadanego wymfflra dfltalmfta podaje »ie przewaznie zarówno w medycynd*^ jak i weterynarii suibstancje czynne Mt> sifetfteinfeje ca^n- ne w dawkach wynoszacych okolo 5—£5<\ feotsgfet- nie 25—75 mgy&g wagi ciala w ciagu 24 godzin, 10 ewentualnie w postaci Iklflfcu dawek jednwrezowyeh.

Czesto konieczne jest odstepstwo od podanego daw¬ kowania, uzaleznione od rodzaju i wagi ciala le¬ czonego organizmu, rodzaju i oiejtoasci sefoorBemoa, rodzaju preparatu i sposobu podawania leku, okresu 15 czasu wzglednie okresu podawania leku. W pew¬ nych przypadkach wystarczy dawka ramiejisza od wymienionej dawki, w innych natomiast dawke- te nalezy przekroczyc. Ustalenie w danym przypadku potrzebnej optymalnej dawfei oraz podawaoiia sirb- 20 stancji czynnych zalezy od wiedzy fachowej lekarza.

Wysoka skurteczoosc dziateoia przedwm-ifepofoowe- go zwiazków o wzorze 1 potwierdzaja nizej podane próby iin vitro i itai vivo.

Próby in vitra Recpuszcza sie w IGO yfml zwft|fc- 25 ków. otezymanych wedlug wymaaftzta w polewce Mullera-Himtona z dodartikiem 0,1% £K!kozy. W (po¬ zywce znajduje sie 1^2 • 10* zaro*ri!oów na 1 mol.

Mieszanine imkubuje sie w probówte&ch aaMamyeh w temiperiafturze 37°C W ciagu 24 godzm i po $ym 30 czasie ustala sie stopien zmetnienia. W przypadku gdy mieszanina nie wyfoazuje zadnego anetmdensa oznaiczla to, ze testowane zwiazki sa sfrufteeane w stosunku do badanego patogenu.

Przy stosowaniu zwiazków otrzymanych wedlug 35 przyfelaidów I, TI, in nie s*wierd»rtió zmetateria pozywek z nastepujacymi patogenami: Escherichiia coli A 261, EschenWhoa eoE 14, Bsche- richia doii C 1^5, Prole&s vul«gjar4s" 1«7, KlebMeHa K Id, Klebsielfe K 63, Sabwonefia specSes; ffiNjflHfln *° species, Ertberohacter spedes, Neisseria cstamtts • species. Dlpftócoccass pneu3n«ritae^ epetifea, SbeAJtewc- cus pyógenes, W. Bn*ercocidt» spebiiea Lactotwctt- lue species, Serratia spe^ies^ Proteu® !iftd^tee©ativ ^pecies, ProUeus iin^lposi*Jv spedles, RbflfeiuttBa 45 pseudotuberculosis, Bru^efla specfes Tfeemoj&iltts influenzoe 281, Bordetóla biyjnc^hiiseptócnj, BttctóKn- * des sipeekis, StaphyIek?ocetts aureus 19S, Bseodómo- mas laeru^inosa W, Pseudomonas aerugiwasft B, Ae- romonas hydrophiile species, Corywebaetefii*am A- 50 phteriae' gravis, Ocrynebaeteriusm pylogórtes !fe, Oo- stridium botulinum, Clostri " cies. iPóniaidfto zwfiazki dtrzymane wecftug przyteladów I i II wyfeazuja w ipróbie kolejnyeh aloadJencaen 55 w pozywce jaijowej Jenssena, W tefttpierotarHfr &FC miniimailne stezenie hamiujace rozwój Myeobaote- rium 1iu/bercailiosiis wynoszaee 32 yfirrs. ponywlBi.

Pfófry in vfvo. Dla 12 bialych myszy szczepu CPt zaikazonych dooitrzewnowo po 1,5 ¦ t& patogenów 60 Stephj^Iocóccus laureus, podano po 30 masmitach lod zatiazenia po 50 mg/kg zwiazku otrzymanego yfre- dhig pr^fkiadu II, W daswce jednonftmov^. Ws^y- - siMe zwjeracta leczone zytf po 24 #cp*ftifech. Na- --femiast z- 1^ ni©leczon3*h awieraat !9sKfff^(Mfch 65 zadne nie przezylo 24 godzin po Mekcj&srtso 9 Sposób wytwairzanJia zwiazków we^t^wjrciafla^ obia&iiaja oizej podane przy^iaciy. przyfe&d X oi>- jacniia* spocdb* wytwarzania zwiazków wyjsciowych o wzorze 2* a przyklad XI — sposób wtytwaa^ialniiia zwiazfców o wzorze 4.

Przyklad I Do zawdesfiny 20,4 g (0,1 mttfa) S-K-tlcofcu ?-kie1>o-Il,2,4-oksad!i^^ -1,^4-tirilazynyi w 120 ml etanolu wprowadzi sie przez 1,5 golimy okolo 9 g (0,3 motta) gazowej metytaaminy. W czasie egzotermicznej : reakcji po¬ wstaje fioletowy iroztwór, z którego po okolo 2 go¬ dzinach wytraca sie sól metydoaminowa dwutlen- ku-(l,4) lM3-beirizo-l,2,4-triazynylo)-3'-met^^ nika. Po dodaniu okolo 12 g (0,2 mola) kwasu oc¬ towego uwalnia slie z sold amomiowejj dwufllenek- -(1,4) lM3-benzo^lA4-triaizymydo)-3'-me1y^^ o wzorze 6. Otrzymuje sie 19 g (81% wydajnosci teoretycznej) dwutlenku-(1,4) l'-(3Hbemao-l,2,4-tPia- 10 15 W dzac, 9,4'g (0,2 mola) efenolbaimiiiny. lWstaje kla¬ rowny roztwór, z którego ipo kilku minutach wy¬ traca sie osad, który po 3 godzinach odsacza sie i irozpuiszcza w wodzie. Po zoteo^elarfenilu'kwafceim octowym wytraca sie z wodnie^ nos&wtoni $&¦ g (68%' wydajnosci teoretycznej) czerwoftribraAntyeh krysztalów dwu€enku-(i,4) l'-(3-ben^lft4-4rttay- nyló)-3'/^Jd!roks^^ o wzorze- &,! które po ipuTJdka^yiytialiiL^rw^idtr z dWt0nefcyloroinli(teiJidQ to¬ pia sie w temperait^™ IW-^t^^ z irozMadem; Anlatóza C^nlfi^ (3S&5): "obtoczono" ^- W,S%' €, 4,2% H, 26,4% N; otrzymano — 45,4% C, 4,3% H, 26,5% N.

Wedlug przykladów I-III otrzymuje sie podatne w talblicy II dwutlenkMl,4) (3^benizo-l,2,4-toiaizyny- lo)-moczników o wzorze la .z odpowiiiednliclh zwiaz¬ ków o wzorze 2a i ipodiainych w tablicy zwiazków aminowych.

Przy¬ klad nr IV V VI VII VIII IX X'' H H H H H H X2' H H H H H H R1' » La CHS J-* ,"-1 H " H — Tablica R*' A C2H5 :\»|cy -(CH,)4- -(CH,)5- -(CH,),- -O-tCHj,), II 0 Kolor ii j ! f ^peierw 'fzowy frazowy czerwony czerwony czerwony czerwony Temperatura . topnienia z rozkladem ,0°C 150—il51°C 196—(197°C 203-^206°C 180—183°C 173—174°C 167—169°C Stosowana amima dwumetylo- lamjna etyloamina cyklohekisylo- amina pirolidyna piperydyna morfólina zyinó)-3'-«ietyloniocaniika w postaci tzóltobrazowyeh krysztalów, które po irozpuszczeriiu d" jprytapacwLu;, z alkoholu topia sie w temperatjfriae 213—215°C z nozklaójem.

AnaEza CgH^O, (235): obliczono — 46,0% C, 3,8% H, 29,7% N; ota^zymano — 46,0% C, 3,8% H, 29,2% N.

Przyklad II. Do zawiesiny 20,4 g (0,1 mola) 5-N-tlenku 24wto-[l,2,4^ksadiazolo-(2,3-3,4)^benzo- -1,2,4-faiiazyny] w 100 ml idwumetyloformamlidu wprowadza sie przez 30 minut gazowy amoniak i chlodzac lodem utrzymuje sie temperature reakcji 25^30°C. Nastepnie miesza sie przez 2 godziny, po czym odsacza nowy osad. Po traktowaniu czerwo- nobrazowego produktu mieszanina wodla — kwaa' octowy otrzymuje sie dwutlenek-<(l,4) (3^benizo-1,2,4- -tiiia^yiny^-niocznika o wzorze 7, w postaci zólto- brajzowych krysztalów, które po irazpuiszozenfiu i wytracendlu z etanolu toipia sie w temperatu¬ rze 216°C z rozkladem. Wydajnosc 17 g (77% wy¬ dajnosci teoretycznej).

AnaMza C8H7N5Ot (221): obliczono — 43,4% C, 3,2% H, 31,6% N; otoymano — 43,2% C, 3,7% H, 31,7% N.

Przyklad III. Do zawdesiny 20,4 g (0,1 mola) 5-N-tlenku 2-keto-[lA4^)kisaid!iazolo-(2,3-3,4)-benzo- -l72,4-triazyny] w 180 mi dwumetylorormamidu wkrapO* tóe. w temperaturze 20—25°C, slabo chlo- 40 45 y 55 60 65 ^Prjplykljhd X. Dysperguje sie 35,6 g (0,2 mola) ^,4) 3-aminobenzo-l,2,4-triaizyny w 2O«0 ml toluenu. Do zawiesiny tej wprowadza sie w\*iteniperatuirze 90°C Silny strumien fosgemi. Po 4 godzinach produkt (reakcji odsacza sie i otrzymuje 34 g (84% wydajnosci teoretycznej) 5-N-tlenku 2- ke1x>l,2,4-oksadiazolo-(2,3-a)-,benzotriiazyny o wzo¬ rze 9, w postaci zóltobrazowych kryisztalów, które pa^rozpuszczeniu i wytraceniu z acetondtrylu topia sie^w itempenajburize 262°C z irozkjladem.

Pr^yklSad XI. Dysperguje sie 13,6 g (0,1 mola) 1 benzoWxfcSanLy w temperturze pokojowej (okolo iw mdeszaniinde skladajacej sie z 40 md meta¬ nolu i 40 ml wody i wprowadza sie porcjamii 17,2 g (0,2 mola) cyjanamidu 'dwusodowega Temperatura przy tym wzrasta do okolo 50—60°C, iroztwór bairwi sie na kolor iniiebiesko-fioletowy. Miesza sde przez 40 minut w temperatuirze okolo 60°C, po czym od¬ sacza sie wytracony osad od lugu macierzystego.

Osad rozpuszcza Sie w wodzie, suszy d przesacz za¬ kwasza kwasem solnym. Wytraca sie przy tym 12,5 g (71% wydajnosci teoretycznej) dwu-N-tlenlku- -(1,4) 3Hamdno-l,2,4Hbenizotriazyny o wzorze 10, w postaci Gzerwono-zlotych krysztalów, które topia sie w temperaturze 220°C z rozkladem. Pozostale zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 i 4 mozna wytwo¬ rzyc w sposób analogiczny.87 630 li 12 N 6—co Wzór 2a HN / R1 XR2 Wzór 3 A.

N" "NH2 I O Wzór U O T II > N i Wzór 5 O t OCN N NH-CO-NH-CH^ i 3 O Wzór 6 l ^N NH-CO-NH, O x Wzór 7 a: o T N NH-CO-NH -CH7-CH?-OH O Wzór 887 630 O SN'^N 6—CO Wzór 9 A.

N NH, O Wzór 10 r^ 0 o—co + NH /CH3 \ CHr O t Ns 1 A /CH3 N NH-CO-N' O CH3 Schemat 1 O N.

X + coa N' O NH. + 2HCI i-Ao Schemat 2 FZG Bydg., zam. 296376, na-kl. 110 ; -20 Cena 10 zl 1 \J< A ^