PL85045B1 - Benzodiazepin-2-ones[us3784542a] - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych benzodwuazepiny, zwlasz¬ cza 1- podstawionych benziodwuazepinonów-(2) o wzorze ogólnym 1, w którym Rx oznacza atom wo¬ doru lub nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza niz¬ szy rodnik alkilowy, R3 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe COO-alkilowa, R4 oznacza atom wo¬ doru lub atom chlorowca, oraz ich farmaceutycz¬ nie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.W opisie tym okreslenie „nizszy rodnik alkilo¬ wy" oznacza proste lub rozgalezione nasycone rod¬ niki weglowodorowe o 1—7, korzystnie 1—4 ato¬ mach wegla takie jak rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy itp.Okreslenie „chlorowiec" oznacza atomy czterech chlorowców, a mianowicie fluoru, chloru, bromu lubi jodu.Szczególnie korzystnymi zwiazkami sa zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R5 oznacza atom wo¬ doru, fluoru lub chloru.Ze zwiazków o wzorze 2 szczególnie korzystnym zwiazkiem jest 7-amino-l,3-dwuwodoro-l-metoksy- metylo-5-fenylo-2H-l,4-benzodwuazepinon-(2).Zwiazki o wzorze 1 i ich dopuszczalne w far¬ macji sole addycyjne z kwasami wytwarza sie spo¬ sobem wedlug wynalazku poprzez reakcje redukcji zwiazku o wzorze ogólnym 3, w którym Rj, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie i ewentual¬ nie tak otrzymane zwiazki o wzorze 1 przeprowa- 2 dza sie w stosowane w farmacji sole addycyjne z kwasami.Redukcje prowadzi sie korzystnie na drodze katalitycznego uwodornienia, korzystnie w obecno- sci niklu Raney'a. Reakcje prowadzi sie celowo w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, np. w ni¬ zszym alkanolu, takim jak metanol, etanol, eterze, np. czterowodorofuranie, dioksanie, estrze, np. estrze kwasu octowego. Temperatura reakcji nie io jest parametrem scisle okreslonym, korzystnie jed¬ nak reakcje prowadzi sie w temperaturze od 10° C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, najkorzystniej w poblizu temperatury pokojowej.Zwiazki o wzorze .1, majace charakter zasadowy, tworza sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. Odpowiednimi kwasami sa na przyklad chlorowodór kwasowy, kwas fosforowy, bromowodór, kwas cytrynowy, siarkowy, octowy, mrówkowy, bursztynowy, maleinowy, p-tolueno- -sulfonowy.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku zwiaz¬ ki wyjsciowe, które sa znane i dajace sie latwo otrzymac, mozna wytwarzac wedlug znanych me¬ tod.Zwiazki o wzorze 1 oraz ich sole dopuszczalne w farmacji sa cennymi srodkami przeciwdrgawkowy- mi, rozkurczajacymi miesnie i uspakajacymi.Dzialanie przeciwdrgawkowe mozna stwierdzic u zwierzat stalocieplnych za pomoca znanego testu pentametylenotetrazolowego. W tescie tym wedlug 85 04585 045 3 metody Orloffa (Proc. Soc. Explt. Biol. Med., 70, 254—257, 1949). 7-amino-l,3-dwuwodoro-l-metoksy- metylo-5-fenylo - 2H - l,4-benzodwuzepinon-(2) o LD50 300—600 mg/kg (per os) wykazuje APR 2,0 wynoszace 0,86 mg/kg (per os). Wskaznik APR 2,0 5 oznacza dawke srodka przeciwdrgawkowego w mg/kg powodujaca podwojenie dawki pentatetra- zolu w stosunku do nietraktowanej grupy kontrol¬ nej. 7-aminO' -5- (-chlorofenylo)-l,3-dwuwodoro-l- -metoksymetylo-2H-l,4-benzodwuazepinon-(2) (LD50 10 1250—2500 mg/kg (per os) wykazuje APR 2,0 wy¬ noszace 0,6 mg/kg per os i 7-amino-5-(o-fluorofe- nylo)-l,3-dwuwodoro-l-metoksymetylo -2H - 1,4- , benz»dwuaEepHOT!*(2) (LD50 300—600 mg/kg (per os) wjrkiaauje A£Ep2?0 wynoszace 0,6 mg/kg per os. 15 Natomiast znany* i stosowany srodek przeciw- drgawkowy^ DiazSpam wykazuje APR 2,0 wyno- sz%he*2%S± Dzialanie rozkurczajace miesnie stwierdza sie u zwierzat stalocieplnych w znanym tescie na wiru- 2o jacym drazku (Rotierstab).Wymieniony 7-amino-1,3-dwuwodoro-l-metoksy- metylo-5-fenylo-2H-l,4-benzodwuazepinon-(2) wy¬ kazuje HD50 0,76 mg/kg per os, l-amino-5-(o-chlo- rofenylo)-l,3 dwuwodoro - 1 - metoksymetylo-2H- 25 -l,4-benzodwuazepinon-(2) HD50 2,7 mg/kg per os i 7-amino- 5 -(o-fluorofenylo)-l,3-dwuwodoro-l-me- toksymetylo-2H-l,4-benzodwuazepinon-(2) HD50 1,2 mg/kg per os.Zwiazki o wzorze 1 oraz ich dopuszczalne w far- 30 macji sole stosuje sie jako leki, na przyklad w postaci preparatów farmauceutycznych zawieraja¬ cych zwiazki o wzorze 1 lub ich sole oraz nieorga¬ niczny lub organiczny obojetny nosnik farmaceu¬ tyczny lub organiczny obojetny nosnik farmaceu- 35 tyczny nadajacy sie do stosowania dojelitowego lub pozajelitowego, np. wode, zelatyne, cukier mleko¬ wy, skrobie, stearynian magnezu, talk, oleje ro¬ slinne, gume roslinna, poliglikole etylenowe, wazeli- nowe itp. Preparaty farmaceutyczne mozna otrzy- 40 mac w postaci stalej, (tabletki, drazetki, czopki i kapsulki) lub cieklej (roztwory, zawiesiny lub e- mulsje). Sa one ewentualnie sterylizowane. Moga zawierac substancje dodatkowe, takie jak substan¬ cje konserwujace, stabilizujace, zwilzajace lub e- 45 mulgujace, sole do zmiany cisnienia osmotycznego lub bofory. Dawkuje sie je w zaleznosci od indy¬ widualnych wymagan, korzystnie jednak podaje sie 0,1—10 mg/kg/dzien.Temperatury sa podane w stopniach Celsjusza. 50 Przyklad I. Rozpuszcza sie 10 g 1-etoksyme- tylo-l,3-dwuwodoro-7-nitro-5-fenylo - 2H - 1,4 - ben- zodwuazepinonu-(2) w 100 ml czterowodorofuranu i uwodornia pod cisnieniem atmosferycznym w o- becnosci niklu Raney'a. Po zakonczeniu pobiera¬ nia wodoru (1 godzina) mieszanine saczy sie i od¬ parowuje. Krystalizacja z mieszaniny chlorek me¬ tylenu/heksan daje 7 - amino - 1 - etoksymetylo-1,3- dwuwodoro-5-fenylo- 2H -l,4-benzodwuazepinon-(2) o temperaturze topnienia 170—172°.Przyklad II. Uwodornia sie 10 g 1,3-dwuwo- doro-7-nitro-5-fenylo-l-propyloksymetylo- 2H -ben- zodwuazepinonu-(2) w 75 ml czterowodorofuranu i 50 ml metanolu w obecnosci niklu, Raney'a (2 4 lyzeczki do herbaty) 1 otrzymuje 7-amino-1,3-dwu- wodoro-5-fenylo-l-propyloksymetylo- 2H -1,4-ben- zodwuazepinon-(2) o temperaturze topnienia 175— —177°.Przyklad III. Uwodornia sie 4,4 g 1,3-dwu- wodoro-l-metoksymetylo-7-nitro-5-fenylo- 2H -1,4- -benzenodwuazepin-2-ono-3-karboksylanu etylu w obecnosci niklu Raney'a w 100 ml czterowodoro¬ furanu i 20 ml etanolu i otrzymuje sie 7-amino- -1,3-dwuwodoro-l-metoksymetylo-5-fenylo - 2H - -1,4-benzodwuazepin- 2 -ono - 3 - karboksylan etylu, który krystalizuje sie z mieszaniny etanol/eter.Próbka analityczna otrzymana po przekrystalizo- waniu z mieszaniny chlorek metylenu/etanol topi sie w temperaturze 218—220°.Zwiazek wyjsciowy mozna wytworzyc w sposób nastepujacy: Mieszanine 11 g (0,032 mola) 1,3-dwu- wodoro-7-nitro-5-fenylo- 2H -1,4-benzodwuazepin- -2-ono-3-karboksylanu etylu, 200 ml czterowodo¬ rofuranu, 10 ml trójetyloaminy i 5 ml eteru chloro- metylowometylowego miesza sie w temperaturze po¬ kojowej przez 2 godziny i nastepnie rozdziela sie miedzy chlorek metylenu i wode. Warstwe chlorku metylenu przemywa sie woda, suszy i odparowu¬ je. Po krystalizacji z eteru i przekrystalizowaniu z mieszaniny chlorek metylenu/eter/heksan otrzy¬ muje sie l,3-dwuwodoro-metoksymetylo-7-nitro-5- -fenylo - 2H - 1,4 - benzodwuazepin-2-ono-3-karbo- ksylan etylu o temperaturze topnienia 156—159°.. Przyklad IV. Uwodornia sie 5 g 5-(o-chlo- rofenylo) - 1,3 - dwuwodoro-l-metoksymetylo-7-ni- tro-2H-benzodwuazepinonu-(2) w 50 ml czterowo¬ dorofuranu w obecnosci niklu Raney'a i otrzymu¬ je sie 7-amino-5-(o-fluorofenylo)-l,3-dwuwodoro-l- -metoksymetylo-2H-l,4-benzodwuazepinon-(2), któ¬ ry po krystalizacji z mieszaniny chlorek metyle¬ nu/eter topi sie w temperaturze 200—202°.Przyklad V. Uwodornia sie 3,5 g l-(l-etoksy- etylo)-l,3-dwuwodoro-7-nitro - 5 - fenylo - 2H - 1,4- benzodwuazepinonu-(2) w 50 ml metanolu w obec¬ nosci niklu Raney'a i otrzymuje sie 1,3-dwuwodo- ro-5-fenylo - 2H - benzodwuazepinon - (2), który po przekrystalizowaniu z mieszaniny octan etylu/eter naftowy topi sie w temperaturze 152—153°.Przyklad VI. Uwodornia sie 5-(o-fluorofeny- lo)-l,3-dwuwodoro-l-metoksymetylo - 7 - nitro-2H- -l,4-benzodwuazepinon-(2) w 100 ml octanu etylu w obecnosci 10 g niklu Raney'a i otrzymuje sie 7-amino-5-(o-fluorofenylo - 1,3 - dwuwodoro-1-me- toksymetylo-2H-l,4-benzodwuazepinon-(2), który po przekrystalizowaniu z mieszaniny etanol/eter naf¬ towy topi sie w temperaturze 168—170°.Przyklad VII. Do roztworu 3,25 g (0,01 mo¬ la) 1,3 - dwuwodoro-ll-(metoksymetylo)-7-nitro-5-fe- nylo-2H-l,4-benzodwuazepinonu-(2) w 50 ml me¬ tanolu dodaje sie 5 g wilgotnego niklu Raney'a i uwodornia sie do ustania wiazania wodoru. Na¬ stepnie odsacza sie katalizator i odparowuje prze¬ sacz. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny oc¬ tan etylu/eter naftowy i otrzymuje sie 7-amino- -1,3-dwuwodoro- 1 -metoksymetylo - 5 - fenylo-2H- -l,4-benzodwuazepinon-(2) o temperaturze topnie¬ nia 146°. 40 45 50 55 60 PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.