PL83423B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Hoechst Aktiengesellschaft, Frankfurt n/Menem (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania anilidów kwasu dwuacyloksybepzoesowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych amilidów kwasu diwuacyioiksybenzoe- sowego o ogólnymi wzonze 1, w którym X ozna¬ cza aitom wodoru lub chlorowca; R1 oznacza giru- py nitrowe przy weglu w polozeniu 1—3, grupy 5 trój#uoiiametylowe i/lub atom chlorowca; R* oz- inacza altom wodoru, niskoczasteczkowa grupe al¬ kilowa, ewentualnie podstawiona chlorowcem, nilskoczasteozfcowa grupe aflikoksylowa lufo fenylo- wa, grupe alkenylowa o 3—6 atomach wegla, gru- 10 pe cykloalJkilowa o 4^6 atomach wegla, grupe fenylowa, 5-cio lub 6-cio czlonowy nienasycony heterocykliczny pierscien, grupe ailkiiloamitnowa lub dwuailkiloaminowa, w których grupy alkilo¬ we w kazdyrm przypadku zawieraja 1—4 atomów 15 wegla lub, razem z aitomem azotu, moga tworzyc pierscien piroiidynowy, piperydynowy, morfolino- wy lub N-imetylopiperajzytnowy.Wytwarzanie tego zwiazku .prowadzi sie przez acylowanie w znany sposób, anilidów kwasu dwu- hydiiiokisyibenizoesojwego o wziorze ogólnym 2, w któryim X i R1 maja wyzej podane znaczenie.Do tej reakcji stosuje sie nastepujace amilidy kwasu dwuhydiroJksytoenizoesowego jako produlkty wyjsciowe: 4'-chlloroaniHd kwasu 3-nitiro-2,6- hydroksybenzoesowego, 4'-bromoanilid kwasu 3- -aiiitiix2,6-dwuhyidax)tosyibeozloe 4'-jodoanilid, kwasu 3-nitiro-(2,6-dwuhyd!rHDiksybenizoesowego, 2', 4/-dwuchtloroaniilad kwasu 3Hniitmi2,6-dwu,hydro- ksyfoenzoesowego, 3', 4'^dwuchloroaoiilid kwasu 3- 30 20 25 -nit!ro-2,6-dwuhydiro)l^ybenizoesowego^ 2', 6'-diwu- chloroaniiid kwasu 3-nita-2,6-dwuhydroksybenizo- esowego, 2', 5'-dwucMoroanilid kwasu 3-ni- t»m-l2,6-dwuihydxlolksyibenzoesoiwego, 2', 4', 6'-trój- chloroanilid kwasu 3-nilt!ro-2g6-dwunytifl:o^ksyibenizo- esowego, 2'—4', 6'-trójibromoaniiLid kwasu 3-niltiro- -2,6- diwuhydiroksylbenzoesowego, 3'-trójffluoromety- loanilid kwasu 3-niitax-2i^-diwulhyd(roksy«benzoeso- wego, 3^5'^bis-trój(filuarom€tyloaniilid kwasu 3-ni- tTo-2^ndwuhydrcteybenlzoe5oweg!ol 3', 5'-bis-itrój- fluorometyloanilid kwaisu 5-c,hioro-3-niitro-2,6-dwu- hydiroksyfoenzoesowego, 3', 5'-'biis-ibrójtfluorometyiloa- nilid kwaisu 5-bromo-3-nitro-2^-dwuhydroksyben- zoesowego, 3', 5'-ibis-(t(róijiEu(oirometylioaniil(id kwaisu 5- Zwiazki te mozna wytwanzac za pomoca reakcji estrów kwasu S-nitm-S^-dwunydirolksybenzoesiowe- glo, podstawionych w polozeniu X z anilina pod¬ stawiona w polozeniu R1.Acylowanie obu hydroksylowych grup fenylo- wych prowadzi sie w znany sposób dzialajac zwiazkami acyiujacymi. Odpowiednimi do tego sa kwasy karboksylowe, lub ich reaktywne pochodne, jaik bezwodndJki kwasowe, halogenki kwasowe, a zwlaszcza chlorki kwasowe oraz pochodne kwasu karbaminowego i izocyjaniany. Mozna tu wymie¬ nic zdolne do reakcji np. pochodne nastepuja¬ cych kwasów karboksylowych; kwasu octowego, kwasu propionorweigo, kwasu maslowego, kwaisu izomaslowego, kwasu walerianowego, kwasu ka- 834233 83423 4 10 promowego, kwasu p^hioropropionowego, kwasu P,Y^wuchloromaslowego; kwasu p-metoksypropio- nowego; kwasu fenylooctowego, kwasu fenylopro- pionowego, kwasu a-tfenyloizomaslowego; kwaisu akrylowego, kwasu krotonoiwego, kwasu 2-hekse^ nowego; kwaisu cyklopentanokaitoksylowego, kwasu cykioheksanokarbokisylowego; kwasu ben¬ zoesowego; kwasu 2ntiofenoikarboiksyilowego, kwa¬ su pirodo-2nkarbo(ksyiowego, kwasu piirosluzowego, kwasu ptLkoiinowego, kwasu nikotynowego, kwa¬ su tiazolo-4Hkarboksylowego.Produkty wyjsciowe moga reagowac ze soba bezposrednio. Celem ulatwienia reakcji acylowa- nia korzystnie jest czesto dodac zasadowy lub kwasny srodek kondensujacy. Odpowiednim zasa- 15 dowym zwiazkiem sa np. trzeciorzedowe aminy, jak pirydyna lub tirójetyloamina. Jako kwasne srodki kondenisujace moga byc brane pod uwage np. kwas siarkowy, kwas sulfonowy, kwas poli- fosfiarowy, lub bezwodny chlorek cynkowy.Ponadto korzystnie jest przeprowadzac reakcje wytwarzania anilidów kwasu dwuhydiroksybenzoe- sowego w obecnosci rozpuszczalnika lub rozcien¬ czalnika. Wchodza tu w rachube obojetne polarne lub niepolame rozpiiisgczalnikli jak benzen, tolu¬ en, chlorobenzen, chlorek metylenowy, chloroform, aceton, eter dwubutylowy, tetrahydnxforan, dio¬ ksan, dwuimetyloformamid liub tetirametylenosull- fon. Zastosowany w reakcji acylacji zwiazek w postaci roztworu, dodany w nadimdairze moze slu¬ zyc jednoczesnie jako srodek rozcienczajacy. To 20 25 30 azakiymi. Odznaczaja sie interesujacymi wlasnos¬ ciami chemoterapeutycznyimd, jako zwiazki przeciw- robaczycowe.Dzialanie ich zaznacza sie szczególnie w stosun¬ ku do przywr watrobowych, a zwlaszcza do duzej przywry watirobowej, czyli motylicy waitrobowej (Fasciola hepatica), która odgirywa duza role, jako pasozyt zwierzat hodowlanych takich, jak owce i bydlo.Zwiazek mozna stosowac doustnie lub podskórnie w zaleznosci od tego, która droga w danym pnzy- padiku jest korzystniejsza. W nastepujacej tabeli podane sa dawki dla niektórych sposród wytwo¬ rzonych zwiazków. Jednorazowe ich zastosowanie silnie zakazonym naturalna droga, owcom powoduje calkowite znikniecie wydalania jaj, jak i pelne uwolnienie zwierzecia od motylicy watrobowej.Wyzej podane dawki nie wywoluja objawów ubocznych.Nowe zwiazki sa wiec rjelnowaitostiowyimi leka¬ mi dla zwalczania przypadków zakazenia przywra¬ mi watrobowymi w medycynie weterynaryjnej.Przyklad I. 4Vhloroanlilid kwasu 3-niitro-2,6- -dwuacetooksybenizoesowego 15,5 g 4'-chloroanilidu kwasu Snnitr^^^-dwuhydiroksyben-zoesowego, 40 ml bezwodnika kwasu octowego i 3 krople stezonego HaS04 ogrzewa sie razem do temperatury 85°C przez 70 minut. Po oziebieniu dodaje sie 120 ml wody, odsacza sie wytracone krysztaly przemywa 50 ml wody, suszy i przekrysttaiizowiuje z benzenu.Otrzymuje sie 15,2 g 4'^chloroanilidiu kwasu 3-nitro- Tabela Badania chemoterapeutyczne Zwierze hodowlane: owca Pasozyt: motylica watrobowa Zwiazek 3', 5'-«bis-toójfluoronietyloandlid kwasu 3-ni- troH2,6^wuacetooksybenzoesowego 3'-^'-'bisHta:ójfluorometyloaniilad kwasu 3nnd- tix-fi,6^dwukapronylooksytoenzoesowego 3', 5%bis-trójffluorometyloaniM kwasu 3-ni- tiro-2,6-dwu^N-metylolkarbamyloolksy)-!ben- zoesowego 3', 5'-bis-trójfluorometyMoabilid kwasu 3- -nitro-^2,6-bois oksy)-benzoesowego 4'-cWoToaniiLid kwasu 5-jodo-3- Kiwuacetooksy-benzoesowego Sposób podania podskórnde doustnie podskórnie idoustiiie podskórnie doustnie doustnie doustnie Dawka terapeu¬ tyczna (mg/kg wagi ciala) 2 8 5 ' 10 5 • 10 15 5 samo odnosi sie do srodka kondensujacego jak np. do pirydyny.Reakcja acylacji zachodzi w temperaturze po¬ kojowej lub w uimiarkowanie podwyzszonych tem¬ peraturach. Zazwyczaj nie przezkracza sie tempe¬ ratury wrzenia uzytego srodka rozpuszczajacego.Na ogól reakcja jest zakonczona w ciagu pairu godzin. Produkty reakcji mozna wyodrebnic np. przez oddestylowanie srodka rozcienczajacego lub, po dodaniu wody, wykrystadiizowujac z odpowied¬ niego srodka rozpuszczajacego.Nowe anilidy kwasu dwuacylooksyibenzoesowego sa na ogól krystalicznymi, bezbarwnymi zwiazka¬ mi, nierozpuszczalnymi w wodzie lub slabo rozpusz- * -26 topnienia 144°C.Pirzyklad II. 3', S^bis^irójfluorometyloainiiiid kwasu 3-nitro-a^-dwuacetooksybenzoesowego 60 g 3', 5'-bis-trójffluorometyioaniiMu kwasu 3-ni- 40 tro-2,6-dwuhydroksybenzoesowego, 110 ml bezwod¬ nika kwasu octowego i 15 ml chlorku acetylowego ogrzewa sie razem do temperatury 90°C pnzez 3,5 godziny. Roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 45 podwójnej, w stosunku do niej, objetosci benzenu.Po odparowaniu tego roztworu otrzymuje sie stala pozostalosc, która sie pnzekrystalizowuje z benzenu, a nastepnie z metanolu. Otrzymuje sie 46 g 3', 5'-5 83423 6 ^bisHtrójfluorometyloamLwki kwasu 3-nditjro-2,6-dwu- acetooksyberazoesowego, o temperaiturze topnienia 109-^17OOC. W analogiczny sposób otrzymuje sie 3', 5'-bds^ójfliwrometyiioianiljid kwasu 3-«iltro-2,6-dwu- propionylooksyfoenzoesowego, o temperaturze top- * nienia 149°C.Przyklad III. 3', 5'-biisHtrójtfflu)OTX)m€ft kwasu 3Hniitro^,6-dwukaprony^^ 41 g 3', 5'-bdiSHbr6jfluoTHDTO«tyaoaimliidti kwasu 3- -nitro-2^- nego chlorku cynkowego, 160 md benzenu i 55 g chlorku kwasu kapronowego ogrzewa do warzenia pod chlodnica zwrotna przez 7 godzin. Goracy roz¬ twór saczy sie i odparowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem. 15 Pozostalosc przekrystaMzowuje sie z takiej samej, w stosunku dio mej, otojejtosci eteru dwuizapropyflo- wego.Otrzymuje sie 30 g 3^5'-bds4róafluoffX)metyloani- lidu kwasu 3HnifcroA6-idwuka]pron 20 wego, o temperaturze topnienia 96°C.Przyklad IV. 2',4'y6'wto:ó)cMoroanilid kwasu 3Mniitro^,6-dwuacetioolkByibe^ Do mieszaniny 75 g 2^4^6'HtrójchloroainildcUi kwa¬ su 3^it,ro^,i&^dwuhydroikBytoem 160 ml 25 tefciiametyienosuilfonu i 15 g bezwodnika chlorku cynowego dodaje sie, stale mieszajac, 95 ml bez¬ wodnika kwasu octowego kroplami tak, aby nie pitzekroczyc temperatury 85°C i miesza sie dalej przez 3 godziny w temperaturze 86°C. Po oziebie- 30 ndu dodaje sie 600 ml wody, po czym wypada oiej, który po uplywie mniej wiecej jednej go¬ dziny zestala sie.Surowy produkt odsacza sie, przemywa 300 ml wody i prakrystetoo^je z metanolu. Otrzymuje * sie 46 g 2'r4^6'-(trójchk)iiio«ttiiLlJidu kwasu 3-oltiro- -2,6-oWuacetooksybenzoesowego, o temperaiturze topnienia ilftl°C.Przyklad V. 2/,4^6'-(tróicMoroBnliiLid kwasu 3- -nitroH2,i6Hdlwubenza^^ 90 ml tetram^ylenosuftfonu, 30 md pirydyny i 38 g 2,,4,,6'Htrójchkw:oandJlidu kwasu 3-niJtiro-fi,6- ndwuhydrokjsybeneoesowego miesza sie razem w temperaturze 5t°C. Do powstalego roztworu do- daje sie 34 g chlorku benzoilu kropflaaiii tak, alby nie przekroczyc .temperatury 70°C i miesza dalej przez 2 godziny w temperaturze 50°C.Po oziebienliu rozciencza sie 460 ml wody, od¬ lewa wodny rojztwór, ogrzewa do warzenia z 2O0ml imetanolu i odstawia do wykrystalizowania.Wydzielone krysztaly odsacza sie, przemywa 50 ml metanolu i piizeikrysitaflizKJwu'je z metanolu.Otrzymuje sie 46 g 2^6/-(trójchloroaai!iil)idu kwasu 3-niitro-2,6HdwubenzoMoksytoenzoesowego, o tempe¬ raturze topnienia 197°C (z rozkladem).Przyklad VI. 3'^'-iDis4irój£luorometylóanlilid kwasu 3-niitro^^-dwu/N-metylokartoamyloksy/ben«^ zoesowego 45 g 3^5^bLSHtrójlluorometyllioanilldu kwasu 3-ni- eo tro-2,6-dwuhydixksybenzoesowego, 350 ml acetonu, 0„5 ml pirydyny i 25 g metyioiizocyjaniianu ogrze¬ wa sie razem przez 10 miinult do temperatury 40°C.Poczaitkowo powstaje roztwór, nastepnie rozpoczy¬ na sie krystalizacja, która po uplywie 6 godzin « dobiega do konca w temperaturze pokojowej. Kry¬ sztaly odsacza sie i przemywa 80 ml acetonu.Otrzymuje sie 36 g 3^'4is-4r6j(fluc^X)metyk)ani- iidu kwasu 3-niitox-2,6^cJwu-/NHm ksy/benzoesowego, o temperaiturze topnienia 226°C Przyklad VII. 3/^/nbdsHtrójfluoronietyloaraIlid kwasu 3-niitro-2^4ws/N,NHdwueityaokairbamyloksy/- benzoesowego Do 50 g 3',5'-bis-trójfluorometyloanilidu kwasu 3-nitro-&6-dwuhydroksybenzoesowego w KX ml pirydyny dodaje sie kroplami, w ciagu 25 minut, stale mieszajac, 45 g chlorku kwasu N,N-dwuety- lokarbaminowego. Miesza sie 30 minut w tempe¬ raturze pokojowej, a nastepnie przez 3 godziny w temperaturze 70°C. Po oziejbieniu rozciencza sie 80(0 ml wody, staly produkt odsacza sie, przemywa 150 ml wody i po wysuszeniu przetorystalizofwuje z eteru dwuizopropylowego.Otrzymuje sie 46 g 3'v5'-'bis-trójfluorometyloani- lidu kwasu 3-nitro-2,6-bis-/N.Jl-dwuetylokarbamy- loksy/benzoesowego,, o temperaiturze topnienia 139^- |14.1°C.Przyklad VIII. 4'-chloroanilid kwasu 5-Jodo- -8-nitro^,6Hdwuace(toioksyfbenzoesowe^o a) 30,8 g 4'-chloroanilidu kwasu 3-nitro-2,6-dwu- hydroksybenzoesowego, 230 ml kwasu octowego i 1<6,2 g chlorku jodowego razem ogrzewa do tem¬ peratury 90'°C,-stale mieszajac przez 7 godzin. Po oziebieniu odsacza sie wytracone krysztaly i prze¬ mywa 50 ml kwasu octowego, a nastepnie 50 ml metanolu. Otrzymuje sie 34,2 g 4'-chloroanilidu kwasu 5-jodo-3-nitro-E,6-dwuhydroksybenzoesowe- go, o temperaturze topnienia 190—1lffltt°C, b) 9,2 g 4'-chloroanilidu kwasu 5-jodo-3-nitro- -2,6-dwuhydroksybenzoesowego, 26 ml bezwodnika kwasu octowego i 2 g bezwodnego chlorku cyno¬ wego ogrzewa razem przez 20 minut do tempera¬ tury 86°C. Po oziebieniu odsacza sie prawie bez¬ barwne krysztaly i przemywa 8 ml metanolu.Otrzymuje sie 7,6 g 4'-chloroanilidu kwasu 5-jodo- -3-ndltro-2,6Hdwua)c»ltoo(ksy^ o tempe¬ raturze topnienia 201°C.Przyklad IX. 4'-bromoanilid kwasu 3rnitro- -2,6-bis-/furoilooksy/benzoesowego Do mieszaniny 25 g 4/-bromoanilidu kwasu 3-ni- tro-2^6-dwuhydroksybenzoesowego, 70 ml tetrame- tylenosulfonu i 30 ml pirydyny dodaje sie, stale mieszajac, 30 g chlorku kwasu furano-2-karbofcsy- lowego kroplami tak, aby nie przekroczyc tempe¬ ratury 40PC. Miesza sie dalej przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, rozciencza 400 ml wody* odlewa wodny roztwór i miesza pozostaly olej przez 1 godzine ze 120 ml metanolu — przy czym roz¬ poczyna sie krystalizacja.Krysztaly odsacza sie, przemywa 45 ml meta¬ nolu. Otrzymuje sie 30 g 4'-bromoanilidu kwasu 3-nitro-2,6-bis-/furoilooksy/benzoesowego, o tempe¬ raturze topnienia 101°C.Przyklad X. a) 3',5'-bis-trójfluorometyloaniIid kwasu 3-nitro- -J2,^-bis-/piperydynokarbonyloksy/-benzesowego Do 50 g 3^5'-bis-trójfluorometyloarulidu kwasu7 83423 8 10 3-nitr0-2,6-dwuhydroksybenzoesowego w 135 ml pi¬ rydyny dodaje sie, stale mieszajac 49 g chlorku kwasu piperydyno-N-karboksylowego kroplami tak, aby temperatura utrzymywala sie miedzy 4*0' a 45°C. Nastepnie miesza sie przez dalsze 2 godzi¬ ny w temperaturze 70i°C„ oziebia, rozciencza 76(0 ml wody, odlewa wodny roztwór. Pozostaly olej roz¬ ciencza sie HODi ml etanolu i pozostawia do wykry¬ stalizowania. Krysztaly odsacza sie i przemywa 60 ml etanolu. Otrzymuje sie 50 g 3',5'-bis-trójflu- orometyloanilidu kwasu 3-nitro-'2,6-bis-/piperydy- nokarboksyloksy/-benzoesowego, o temperaturze topnienia 166°e.W analogiczny sposób otrzymuje sie: 3/,5'-ibis-trójfluorometyloanilid kwasu 3-nitro-12,6- 15 -dwubutyroloksybenzoesowego 3',5'-bis-trójfluorometyloanilid kwasu 3-nitro-2i,6- -ibis-cykloheksyloksy-benzoesowego 3/,5/-ibis-trójiluorometyloanilid kwasu 3-nitro-j2,6- -bis-tienylo-/!3'/-oksy-benzoesowego S^-ibis-trójfluorometyloanilid kwasu 3-nitro-2,6- -bis-pirolidynokarboksyloksy-benzoesowego 20 PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania anilidów kwasu dwuacylo- ksybenzoesowego o wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru lub chlorowca; R1 oznacza grupy ni¬ trowe przy weglu w polozeniu 1^3, grupy trój- fluorometylowe i/lufo atoim chlorowca; R2 oznacza atom wodoru, niskoczasteczkowa grupe alkilowa, ewentualnie podstawiona chlorowcem, niskocza- siteczkowa grupa alkoksylowa lub fenylowa, grupe alkenylowa o 3^6 atomach wegla, grupe cykloal- kilowa o 4—18 atomach wegla, grupe fenylowa, 5^cdio lub 6-cioiazlonowy nienasycony heterocyklicz¬ ny pierscien, grupe alkiloaiminowa lub dwualkilo- aminowa, w których grupy alkilowe w kazdym przypadku zabieraja 1^4 atomów wegla lub, ra¬ zem z atomem azotu, moga tworzyc pierscien pi- rolidyoowy, piperydyinowy, miorfolimowy lub N- meitylopipetraizyauowy, znamienny tym, ze anilidy kwasu dwuhydnrokisyfoenzioesiofwego o ogólnym wzo- nze 2, w którym X i R1 maija wyzej podane zna- czeniie acyluje sie w znamy sposób. no2 o-co—r2 )K_co_til_£y'R X O-CO —R8 WZÓR A N02 OH X OH WZÓR 2 Drukarnia Narodowa Zaklad Nr 6, zam. 1935/76 Cena 10 zl PL