1. 10 15 Przyklad T. (Wytwarzanie substancji wyjscio¬ wej) Mieszanine 4,7 g estiru etylowego kwasu 9-hy- dnoksy-2jtiometylotiazolo (5,4-f)-chinoliinokarboksy- lowego-8, 4,1 g weglanu potasowego d 11,5 g jod¬ ku etylu w 94 ml dwiumetylofotrmamidu miesza sie w temperaturze 100—105°C w ciagu 3,5 godziny, a nastepnie zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc ekstrahuje sie goracym chloroformem i odparowuje do sucha rozpuszczalnik. Wytworzo¬ ny produkt przekrylsitalriizawuje sie z acetonu, uzy¬ skujac 4,1 g estru etylowego kwasu 6,9-dwuhydro- -2jtiometylOH9^ketotiazolo (5,4^f)-chiinoliinokariboksy- lowego-8, w postaci bezbarwnych igiel o tempera¬ turze 'topnienia 197—199°C. Wartosci obliczone dla CieH10O3N2S2; C — 55,15%; H — 4,63%, N — 8,04%. Wartosci oznaczone: C — 55,11%, H — 4,59%, N — 7,26%. Do mieszanego roztworu 10,4 g uzyskanego pro- Tabela 1 Minimalne stezenie inhibitora (y/ml; 37°C, 48 godzin) R* R* R8 Escherichia coli 0111 Sbilgella dysenteriae . Hanaibusa Shiigeila flexneri 253 Salmonella typhosa H 901 Staiphyloooocus auresu Terajima/ Corynebacterium Lriphtheriiae PW8 Zwiazek A gr. metylowa gr. etylowa wzór 4 <1,6 <1,6 <1,6 <1,6 25 12,5 Zwiazek B gr. metylowa gr. etylowa wzór 5 <1,6 <1,6 <1,6 25 12,5 Zwiazek C gr. metylowa gr. etylowa -hOCH2 000CH3 <31,6 12,5 12,5 Naiid!ixic acid 3,2 3,2 6,3 3,2 t ioo 25 W podanej niizej tabeli 2 pokazano, ze zwiazki wytwarzane sposoibem wedlug wynalazku osiagaja wyzszy poziom we krwi. Poziomy we krwi okre¬ sla sie, tak jak w przypadku zwiazku D, przez porównanie srednic pól inhibitorów w próbkach surowicy pobranej od malpy, której podawano kazdy badany zwiazek w ilosci 400 mg/kg wagi ciala, z krzywa standardowa przedstawiajaca sred¬ nice odpowiadajace ustalonym stezeniom zwiazku D. duktu w 500 ml lodowatego kwasu octowego wkralpla sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 30—40°C. 120 ml 7,5% wodnego roztworu nadman¬ ganianu potasowego i mieszanine mietsza sie w tej temperaturze w ciagu 1,5 godziny, dodajac do mie¬ szaniny siarczynu sodowego i wody z lodem. Wy¬ tracony osad zbiera sie i przemywa woda i meta¬ nolem. Surowy produkt przekrysitaiiaowuje sie z 1,2-dwuchloroetanu, uzyskujac 0,8 g estru ety¬ lowego kwasu 6-etylo-6,9-idwuhydro-l2-metyiLosulfo- Tabella 2 Poziom we krwi zwiazku wybranego sposród bedacych przedmiotem ni¬ niejszego wynalazku, po podawaniu doustnym {ylml) RJ8 R)» R« Po 2 godzi¬ nach Po 6 godzi¬ nach Zwiazek D gr. metylowa gr. etylowa ^OflSTa 1^2 0,3 Zwiazek A gr. metylowa gr. etylowa wzór 4 17,4 4,7 Zwiazek B gr. metylowa* gr. etylowa wzór 5 4,5 0,4 Zwiazek E gr. metylowa gr. etylowa wizór 6 15,0 23,35 82393 6 nylo-9-ketotiazioilo (5,4-f)^hinolinokairfookisylowego-8 w postaci jasno zóltych graniastoslupów o tempe¬ raturze topnienia 235^236^C. Wartosci obliczone dla CieyH1605N2S2: C — 50,51%, H — 4,24%, N — 7,37*/o. Wartosci oznaczone: C — 50,54%, H — 3,95%, N — 7,66%. 0,38 g uzyskanego produktu dysperguje sie w 7,6 ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku pota¬ sowego i miesza w ciagu 1,5 godziny w tempera¬ turze 80°C (temperatura lazni). Po schlodzeniu, miesizainiine zakwasza sie kwasem octowym. Wy¬ tracony osad zbiera sie, przemywa woda i suszy na powietrzu. Surowy produkt przekrystaldzowuje sie z dwumetyloformamidu uzyskujac 0,24 g kwa¬ su 6-etylo-6,i9-idwuhydro-2-hy«droksyH9-ke1x)tiazoilo (5,4-^)-.chdnolinokarbaksylowe^o-8 w postaci bez¬ barwnych igLel io temperaturze topnienia 300°C. Wartosci obliczone dla C^H^C^: C — 53,78%, H — 3,47%, N — 9,65%. Wartosci oznaczone: C — 53,51%, H — 3,50%, N — 9,88%. Mieszanine 0,58 g uzyskanego produktu, 0,41 g weglanu potasowego, 1,05 g jodku metyki i 12 ml dwumetyloformamiidu miesza sie w ciagu 1,5 go¬ dziny w temperaturze 90—100°C. Po usunieciu sub¬ stancji nierozjpuiszczalinych mieszanine zateza sie pod próznia. Do pozostalosci dodaje sie wody. Uzyskany produkt zbiera sie, przemywa woda i su¬ szy. Po przelkrystalizowaniu z metanolu uzyskuje sie 0,51 g estru metylowego kwasu 6,-etylo-2,3,6,9- -tetranydno^3-metylo-2,9-dwuketoitiiazoLlo (5,4-f)-chi- nolinokarboiksylowego-8 w postaci bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 274—275°C. Wartosci obliczone dla C^H^O^S: C — 56,60%, H — 4,43%, N — 8,80%. Wartosci oznaczane: C — 56,43%, H — 4,16%, N — 8,85%. Mieszanine 0,32 g produktu, 0,4 ml stezonego kwasu solnego i 4 ml 90% kwalsu octowego ogrzewa sde pod chlodnica zwrotna, mieszajac, w ciagu 1,5 godziny. Po schlodzeniu, mieszanine rozciencza sie woda. Wytracony osad krystaliczny odsacza sie, przemy¬ wa woda i suszy. Surowy produkt przekrystalizo- wuje sie z dwumetyloformamidu uzyskujac 0,21 g kwasu 6- ketoitiazolo (5,4-f)-chiinolinokarboksylowego-8 w po¬ staci bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 300^C. Wartosci obliczone dla C14H1^04N^S • . lMH^O: C — 54,44%, H — 4,08%, N — 9,07%. Wartosci oznaczone: C — 54,69%, H — 3,82%, N — 9,04%. * Do 60 ml swiezo przedestylowanego ehlorku tio- nyltt dodaje sie 6,0 g otrzymanego powyzej pro¬ duktu i miesza w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie zateza poid próznia i do pozostalosci dodaje 30 ml dwuchloroetanu. Wytra¬ cony osiad krystaliczny odsacza sie i przemywa dwuchloroetanem, a nastepnie suszy pod próznia, w temperaturze 40°C nad pieciotlenkiem fosfioru. Uzyskuje sie 4,9 g bezbarwnego, lekko zóltego proszku chlorku 6-etylo-2,3,6,9-tetrahydro-3-mety- loH2,'9-dwukeltotiazoilo ;{!5,4-f)^chmoliinokarlbonyliu-8 o temperaturze topnienia 290—i295°C z wydajnoscia 77,4%. Wytworzony zwiazek wykazuje w podczer¬ wieni charakterystyczne dla halogenku kwasowego widmo absorpcyjne przy czestotliwosci 1780 cm—1. Wartosci obliczone dla C^HuN^OsSCl: C — 52,10%, H — 3,44%, N — 8,68%. Wartosci ozna¬ czone: C — 51,77%, H — 3,43%, N — 8,51%. I1, • "" 5 Przyklad II. i(Wyltwarzanie substancji wyj¬ sciowej). 1 g kwasu 6-etyio-l2y3,6,9^te»tnalhydro-3-imetylo-2,9- -dwuketotiazolo (5,4-f)-chmoliinokarboksylowego-8 miesza sie z 1 g drobno sproszkowanego piecio- io chlorku fosforu i ogrzewa w cialgu 1 godziny w temperaturze 100—li20°C, uzyskujac ciemnozielony, .mokry produkt. Po ochlodzeniu, do produktu do¬ daje sie chloroformu. Wytracony osad odsacza sie, przemywa, chloroformem i suszy pod próznia, uzy- 15 sikuijae, z wydajnoscia 64%, 0,68 g chlorku 6-etyIo- H2,3,6,9-tetrahydro-3-metylo-2,9-dwuketo(tiazolo (5,4- -f)-chinoliinokarbonylu-8. Przyklad III. 3 g kwasu 6-etyio-B,3,6,9-te- 20 trahydro-,3-,mietylo-i2,9-dwukieto'tiazolo (5,4-f)-chino- linokarboksyilo'wego-8, i8;2 g drobno sproszkowanego weglanu potasowego oraz 60 ml dwutmetyloiforma- midu miesza sie energicznie, ogrzewajac, w oiagu 1 godzin w temperaturze 100°C (temperatura la- 25 zni). Nastepnie do mieszaniny dodaje sie 5,2 g chloroiwddorku chlorku dwuetyloiaminoetylowego i miesza ,w tej samej temjperiaturze w ciagu na¬ stepnych dwóch godzin. Po zakonczeniu reakcji dwumetyloformamid odparowuje sie pod próznia 30 do suclia, a pozostalosc wlewa do wody. Wytraco¬ ny osad 'krystaliczny odsacza sie i przefcrystalizo- wuije z mieszaniny chloroformu i etanolu, uzysku¬ jac, z wydajnoscia 85%, 3,4 g estau dwumetylo- aiminoetyiowego kwasu 6^etylo-2,3,6,9-)te'trahydro-3- 35 -metylo-2,9-dwuketotiazolo .(5,4-f)-chinolinokaribo- ksyilowego-8 o temperaturze topnienia 217—219°C. Uzyskany produkt rozpuszcza sie w rozcienczonym kwasie solnym i roztwór zateza pod próznia. Do pozostalosci dodaje sie acetonu. Wytracony, bialy 40 osad odsacza sie i przekrystalizowuje z mieszani¬ ny metanolu i acetonu, uzyskujac odpowiedni chlorowodorek w postaci bezbarwnych igiel o tem¬ peraturze topnienia powyzej 300°C. Wartosci obli¬ czone dla C20H25N3O4S • HC1 • H20: C — 52,45%, 45 H — 6,16%, N — 9,18%. Wairtosci oznaczone: C — 52,51%, H — 5,92%, tf — 9,04%. Przyklady IV-hIX. Zgodnie z procedura qpisana w 'przykladzie III wytwarza sie nastepu- 50 jace produkty: chlorowodorek estru dwuetyloami- nioetylowego kwasu 2,S,6,9-tei;rahydro-i3,6-dwiimety- lo-;2,9-dwuketotiazolo (5,4-f)-chiinoliinokarbolksylowe- go-8, z wydajnoscia 76%, w postaci bezbarwnych igiel o temjperaitarze topnienia powyzej} SOO^C. 55 Wartosci obliczone dla Cigl^^O^ . 1,5 H^O: C — 50,3tf%, H — 6,01%, N — 9;28%. Wartosci ozna¬ czone: C — 50,45%, H — 5,65%, N — 9,30%. Chlorowodorek estru dwiumeityloaminoetylowego kwasiu 6^etylo-2,3,6,9^tetrahydro-3-m!etylo-2,9-dwu- 60 ketotiazolo (5,4-(f)Hchinolinokarboksyliowego-8, z wy¬ dajnoscia 72%, w postaci bezbarwnych igiel o tem¬ peraturze topnienia powyzej 300°iC. Wartosci obli¬ czane dla C18H2i0Sr$O4S.HC1.2H2O: C — 48,27%, H — 5,85%, N — 9,38%. Wartosci oznaczone: C — «5 48,25%, H — 5,48%, N — 9,52%. Chlorowodorek82393 7 8 estru dwumetyloaminopropylowego kwasu 6-etylo- -2,3,6,9-tetrahydro-3-metylo-2,9-dwulketotiiiazolo (5,4- -f)-chinolinokarboksylowego-8, z wydajnoscia 75%, w postaci bezbarwnych igiel o temperaturze top¬ nienia powyzej 300°C. Wartosci obliczone dla C19H23N3O4S.HCl.2H2O: C — 49,30%, H — 6,11%, N — 9,10%. Wartosci oznaczone: C — 49,78%, H — 5,70%, N — 9,18%. CMorowodorek estru piperydynoetylowego kwasu 6-etylo^2,3,6,9- -tetrahydro-3^metylo-2,9-dwufcetotiazolo <5,4-f)- -chinolinokarboksylowego-8, w postaci bezbarw¬ nych .igiel o temperaturze topnienia powyzej 300°C, z wydajnoscia 88%. Wartosci obliczone dla C21H25N3O4S.HCl.H2O: C — 53,66%, H — 6,10%, N — 8,77%. Wartosci oznaczone: C — 52,21%, H — 5,87%, N — 8,47%. Chlorowodorek estru 2-metylo- piperydynoetylowego kwasu 6-etylo-B,3,6,9-teitrahy- dro-3-metylo-2,9-dwuketotiiazolo (5,4-f)-chinolino- karbotosylowego-8, z wydajinioscia 76%, w postaci bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 205— —207°C. Wartosci obliczone dla C22H27N3O4S • HC1: C — 52,63%, H — 6,42%, N — 8^37%. Wartosci oznaczone: C — 52,18%, H — 5,03%; N — 8,20%. Chlorowodorek estru morfolinoetylowego kwa¬ su 6-etylo-2,3,6,9-tetrahydro-3-nDetylo-2,9-idwuketo- tiazolo (5,4-f)-cMnolinioikarboksyilowe@o-8, z wydaj¬ noscia 74%, w postaci bezbarwnych igiel o tempe¬ raturze topnienia powyzej 300°C. Wartosci ozna¬ czone dla C20H23N3O5S . HC1 • 1,5H20: C — 49,94%, H — 5,66%, N — 8,74%. Wartosci obliczone: C — 49,93%, H — 5,36%, N — 8,34%. Przyklad X. Do 120 ml dwumetyloformami- du, 6,08 g kwasu 6-etylo-2,3,6,9-tetrahydro-3-mety- lo-2,9-dwuketotiazolo (5,4-f)-chinolinokarboksylo- wego-8, 8,3 g drobno sproszkowanego weglanu po¬ tasowego, dodaje sie 10,2 g chlorometylobenzoesa- nu i mieszanine ogrzewa, mieszajac, w ciagu pie¬ ciu godzin w temperaturze 100°C. Nastepnie rozpuszczalnik odparowuje sie pod próznia do sucha, a pozostalosc wylewa do wody. Stracony osad odsacza sie i przekrystalizowuje z mieszaniny dwumetyloformamLdu z acetonem (w stosunku 1: 1), uzyskujac, z wydajnoscia 50%, 4,38 g estru bemzyloksymetylowego kwasu 6-etylo- -2,3,6,9^tetrahydro-3^metylo-2,9-dwuketotiazolo (5,4- -f)-chmolinokarboksylowego-8, w postaci 'bezbarw¬ nych igiel o temperaturze topnienia 236-^238QC. Wartosci obliczone dla C22H18N206S • 0,5H2O: C — 59,05%, H — 4,28%, N — 6,26%. Wartosci ozna¬ czone: C — 59,01%, H — 4,18%, N — 6,32%. Przy kla'd XI. Do 250 mi dwumetyloformami- du dodaje Sie 7,6 g kwasu e-etylo-^^-tetrahy- dro-3-metylo-2,9-dwu!ketotiazolo (5,4-f)-chiinolino- karboksylowego-8, 10,3 g drobno sproszkowanego weglanu potasowego i 13,3 g octanu chlorometylo- wego. Mieszanine ogrzewa sie, mieszajac, w ciagu pieciu godzin w temperaturze 100°C, a nastepnie odsacza, usuwajac nierozpuszczalne substancje. Przesacz zateza sie pod próznia do sucha. Do po¬ zostalosci dodaje sie roztworu alkalicznego. Wy¬ tracony osad odsacza siie, przekrystalizowuje z mieszaniny dwumetyloformamidiu metanol, uzy¬ skujac, z wydajnoscia 44,8%, ester aoetofcsyii letylo- wy kwasu 6-etylo^2,3,6,9-itetrahydxo-H3-!metylo-2,9- -dwuketotiazolo (5,4-f)-chinoMnokarboksylowego-8 w postaci bezbarwnych igiel o temperaturze roz¬ kladu 257°C. Wartosci obliczne dla C17HieN206S: B C — 54,24%, H — 4,29%, N — 7,44)%. Wartosci oznaczone: C — 53,24%, H — 4,34%, N — 7,41%. Wartosci obliczne dla CisH2dNzOS: c — 59,98%, H — 5,59%, N — 7,77%. Wartosci oznaczone: C — 60,13%, H — 5,55%, N — 7,88%. Przyklad XIV. Do 100 ml dwumetyloiforma- miidu dodaje sie 3,3 g kwasu 3-allilo-2,3,6,9-tetora- hydro^6-etylo^2,9-dwuketotiazolo (5,4-f)-chinolino- faarboksylowego-8, 4,2 g drobno sproszkowanego 55 weglanu potasowego, 0,4 g bromku allilu i miesza¬ nine ogrzewa sie, mieszajac, w ciagu trzech go¬ dzin w temperaturze lOO^C (temperatura lazni). Po zakonczeniu reakcji odpedza stie rozpuszczalnik, a pozostalosc wlewa do wody i przesacza. Osad 60 przekrystalizowuje sie z metanolu, uzyskujac z wy¬ dajnoscia 58,8% 2,2 g estru alMlowego kwa¬ su 3-allilo-6-metylo^2y3y6,9^teltrahydro-2,9-dwuketo¬ tiazolo (5,4-f)- bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 202— 65 ^204°C. Wartosci obliczone dla C19H18N204S. Przyklad XTL Do 250 ml dwumetylofornia- miidu dodaje sie 5,0 g kwasu 6-etylo-2,3,6,9-tetra- 10 hytoo-3-metylo-2,9^dwuketotiazolo (5,4-f)-chinolino- karboksylowego, 7,0 g drobnio sproszkowanego we¬ glanu potasowego, 6,25 g estru chlorometylowego kwasu trójmetylooctowego (CH3/3CCOOCH2CI) i ogrzewa sie, mieszajac, w ciagu dwóch godizdn 15 w temperaturze 100°C. Nastepnie odsacza sie nie¬ rozpuszczalne substancje, a przesacz zateza do su¬ cha pod próznia. Pozostalosc ekstrahuje sie 500 ml chloroformu. Ekstrakt przemywa sde woda d suszy. Nastepnie odpedza sie chloroform, a pozostalosc 20 przekrystaMizotwuje z mieszaniny dwumetyloforma- miid^metanol, uzyskujac, z wydajnoscia 76%, 5,22 g estru piweloketometylowego kwasu 6-etylo-2,3,6,9- -tetrahydm^3-metylo-i2,9-dwukeltoltiazolo (5,4-f)-cni- niolimolkarboksylowego w postaci bezbarwnych igiel 25 o temperaturze topnienia 270^271°C. Wartosci obliczne dla C20H22N2O6S: C — 57,40%, H — 5,30%, N t- 6,70%. Wartosci oznaczone: C — 57,16%, H — 5,20%, N — 6,81%. 30 Przyklad XIII. Do 180 ml dwumetyloforma- midu dodaje sie 6,08 g kwasu 6^etylor^,3,6,9-te- tra'hydroM3-nietylo-!2,9-dwuketotiazolo (5,4-f)-chino- linokarboksylowego-8, 8,3 g drobno sproszkowanego weglanu potasowego, 8,2 g chlorku n-butylu i mie¬ szanine ogrzewa sie, energicznie mieszajac, w cia¬ gu dwóch godzin w temperaturze 100°C (tempera¬ tura lazni). Po zakonczeniu reakcji, rozpuszczalnik odpedza sie, a pozostalosc wylewa do wody. Sub¬ stancje nierozpuszczalna odsacza sde, przekrystali¬ zowuje z mieszaniny chloroform-eter, uzyskujac z wydajnoscia 76%, 5,5 g estru n-butylowego kwa¬ su 6-etylo-2,3,6,9-tetrahydro-3-metylo-2,9-dwuketo- tiazolo (5,4-f)-chinolinokarboksylowego-8, w postaci bezbarwnego proszku o temperaturze topnienia 45 232-n234°C.82393 10 - 25H2O: C — 60,87%, H — 4,97%, N — 7,47%. Wartosci oznaczone; C — 60,64%, H — 4,88%, N — 7,42%. Przyklad XV. Do 150 ml dwumetyloforma- miidu dodaje sie 3,04 g kwasu 6-etylo-2,3,6,9-tetra- hyd;ix^3-metylo-2,9-dwuketotiazolo (5,4nf)-chinolino- karboksyloweigo-8, 6,9 g drobno sprosizkojwanego weglanu potasowego, 4,9 g N-/?Hchloroetyilo-3Jke- tomorfioliny i mieszanine ogrzewa siie, mieszajac, w ciagu 1,5 godziny w temperaturze 100QC. Na¬ stepnie odsacza sie nierozpuszczalne substancje, a przesacz zateza pod próznia do sucha. Pozosta¬ losc ekstrahuje sie chloroformem i suszy. Nastep¬ nie odipedza sie rozpuszczalnik, a uzyskany osad przekrystalizowuje sie z dwumetyloformamidu. Uzyskuje sie z wydajnoscia 55%, 2,36 g estru 3^etomiorfolinoetylowego kwasu 6-etylo-2,3,6,9-te- trahydro-S-metylo-^^^dwuketotiazolo (5,4-f)-chino- li)niokarboksylowego-8 w postaci bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 243—i245°C Wartosci obli¬ czone dla C2oH2iN3iOeS: C — 55,67%, H — 4,91%, N — 9,71%. Wartosci oznaczone: C — 56,19%, H — 4,49%, N — 10,17%. Przyklad XVI. Do 150 ml dwumetyloforma¬ midu dodaje sie (3,04 g kwasu 6-etyilo-l2,i3,6,9-te!tra- hydro-3-metyloH2,9Hdwuketotiiazolo (5,4-f)-chinolino- karboksylowego-8, 6,9 g drobno sproszkowanego weglanu potasowego, 4,47 g N-chloroetylo-2-oksa- EOlidyny i mieszanine ogrzewa sie, mieszajac, w ciajgu 2,5 godziny w temperaturze lOO^C. Nastep¬ nie mieszanine przesacza sie w — celu usunie¬ cia substancji nierozpuszczalnych i przesacz zate¬ za pod próznia. Do pozostalosci dodaje sie benze¬ nu. Wykrystalizowany osad odsacza sie, przemywa woda i przekrystalizowuje z etanolu, uzyskujac z wydajnoscia 51,2% 2,14 g estru 24cetooksazoli- dynoetylowego 'kwasu 6-etylo-2,3,6,9-teltrahyidro-^- -metylo-2,9-idwiuketotiazolo (5,4-f)-ichinolinokarbo- fcsylowego-8 w postaci bezbarwnych igiel o tem¬ peraturze topnienia 221—223^C. Wartosci obliczone dla CigH^NaOeS: C — 54,67%, H — 4,59%, N — 10,07%. Wartosci oznaczone: C — 54,67%, H — 4,79%, N — 10,91%. Przyklad XVII. W 100 ml dwuchloroetanu dysperguje sie 2,1 g chlorku kwasu 6-etylo-2,3,6,9- -ite^ahydro-3-mietylo-!2,9Hdwuketotiiazolo <5,4-f)-chi- noliookaafoofcsylowego, a nastepnie wkrapla sie, mieszajac na lazni lodowej roztwór 0,7 g N-mety- lopiperazyny w 20 ml dwuchloroetainu. Nastepnie roztwór doprowadza sie do temperatury pokojo¬ wej, w której prowadzi sie reakcje w ciagu 1,5 godziny. Wytracony oaad odsacza sie, przekrysta¬ lizowuje z iziobutanolu uzyskujac, z wydajnoscia 80,5%, 2,2 g chlorowodorku 6-etylo-2,3,6,9-tetrahy- dro-3jmetylo-t8H(4-metylopi|peraizynio)karbonylo - 2,9- ^dwufcetotliazolo (5,4-f)-chinoliiny w postaci bez¬ barwnych igiel o temperaturze topnienia 253— ^255°C. Wartosci obliczne dla C19H2oN4OsiS. HC1: C — 54*22%, H — 5,03%, N — 13,31%. Wartosci oznaczone: C — 54,18%, H — 5,02%, N — 13,30%. Przyklad XVIII. W 150 ml dwuchloroetanu dysperguje sie 3,2 g kwasu 6-etylo-2^3,6,9-tetrahy- dro-3-metylo-2,9- dwuketotiazolo - (5,4-tf) - chinolino- karboklsylowego, a nastepnie wkraipla sie, do 5 umieszczonej na lazni lodowej zawiesiny, roztwór dwuchloroetanu w 1,2 g dwuetyloaminoetyloami- ny. Nastepnie roztwór ogrzewa sie do temperatury pokojowej, w której w ciagu diwóch godzin zacho- i° dzi reakcja. Po zakonczeniu reakcji rozpuszczalnik odjparowuje sie pod próznia, a do pozostalosci do¬ daje sie 10% roztworu kwasu solnego. Roztwór przesacza sie w celu usuniecia nierozpuszczalnych substancji i przesacz alkaliizuje sie. Wykrystalizo- 15 wujacy stopniowo osad odsacza sie i przekrystali¬ zowuje z mieszaniny chloroform-eter. Uzyskuje sie, z wydajnoscia 62%, 2,5 g 6-etylo-2,3,6,9-tefrahyidro- -3 - imetyflo - 8 - dwuetyloamiiriioe^tyloaminokarbonylo- J2,9^dwuketotiazolo (5,4^f)-chiinol1ine w postaci bez- 20 barwnych igiel o temperaturze topnienia 210?C. Wartosci obliczone dla C2{jH.2e^40^S • 0,5H2O: C — 58,37%, H — 6,61%, N — 13,61%. Wartosci ozna¬ czone: C — 58,64%, H — 6,19%, N — 13,08%. 25 Przyklad XIX. Do 180 ml n-butanólu dodaje sie 3,2 g chlorku kwasu 6-etylo-2,3,6,9-tetrahydro- -3-metylo-2,9-dwuketotiiazolo (5,4-f)-chiinolinokarbo- ksylowego-8 ? i mieszanine miesza sie w tempera¬ turze pokojowej w ciaigu 30 minut, a nastepnie za- 30 teza pod próznia do sucha. Do pozostalosci dodaje sie wody i odsacza, wytracony, krystaliczny osad. Uzyskuje sie, z wydajnoscia 89%, 3,2 g estru n- -butylowego kwasu 6-etylo-2,3,6,9^tetrahydro-3-me- tylo^2,9-dwufcetotiazolo (5,4-f)-chiinolinokarboksy- 35 lowegb-8 w postaci bezbarwnych igiel. Wartosci obliczone dla iC^I^N^S: C — 59,98%, H — 5,59%, N — 7,77%. Wartosci oznaczone C — 59,712%, H — 5,38%, N — 7,^1%. 40 Przyklad XX. Mieszanine 3,5 g chlorku kwa¬ su 2,3,6,9^etrahydro^^mei1ylo-3-n-propyilo-2,9-dwu- Isefotiazolo (5,4-f)-chiinoliinokarboksylowejgo-8 i 100 ml n-propanólu przerabia sie zgodnie ze sposobeni podanym w przykladzie XTX. Wytworzony pro- 45 dukt przekirystalizowuje sie z etanolu, uzyskujac, z wydajnoscia 80%, 3,0 g estru n-propylowego kwasu 6Hmetylo-3Hn-p(ropyloJ2,i3y6,9-teitrahydro-2,9- -dwuketotiazolo (5,4-f)-chiinoMnokarboklsylowego-8 w postaci bezbarwnych igiel o temperalturae top- 50 nienia 239^241°C. Wartosci obliczone dla ClSH26N204S: C — 59,98%, H — 5,59%, N — 7,77%. Wartosci oznaczone: C — 60,26%, H — 5,65%, N — 7,48%. 55 Przyklad XXI. Do 100 ml dfwumetyloforma- midu dodaje sie 3,04 g kwasu 6-©tylo^2,3,6,9-itetra- hydro-3-metylo-2,9-dwuketotiazolo (5,4-f)-chdinoli- nokairboksylowego-8, 5,52 g proszku weglanu pota¬ sowego, 5,0 g bromohydryny etylenowej i miesza- 60 nine ogrzewa sie w ciagu czterech godzin w tem¬ peraturze 100°C. Po usunieciu niieroz|pusaczalnych siubsltancji mieszanine zateza sie pod próznia. Do pozostalosci dodaje sie wody, odsacza sie wytraco¬ ny osad i pnzekrystalizowuje z dwumetylofiocma- 65 miidu. Uzyskuje sde, z wydajnoscia 54,5%, 1,9 gH estru hydmoksymetyloweigD kwasu 6-etyla-2,3,6,9- -tdtrahydro-3-met^ (5,4,-f)^c!hi- noldnokiaiib©ksylaweigo^8 w postaci bezbarwnych ilgiel o temperaturze topnienia 248^250°C. Warto¬ sci obliczone dla C10H1^N^O6S: C — 55,l#Vo, H — 5,63%, N — 8,04%. Wartosci oznaczone: C — 55,061%, H — 4J56%, N — 8,H2%. Przyklad XXII. Zgodnie z procedura opisana w przykladzie XVII, uzywajac l-imetylo-4-amino- pdiperazyny, uizyskiulje sie z wydajnoscia 78%, chlo- irowodorek 6-etylo-i2,3y6,9^tetrahyidiDO-3-metylo-8-((4- -metyk|pipeTazyn)oainiiino)ikiarbonylo-i2,9-dwuketotia- zolo <5,4-f)Hchiiaioliny w postaci bezbarwnych igiel (krystalizacja z etanolu) o temperaiturze topnienia 291^293°C (rozklad). Wartosci obliczone dla Ci^H23N5€)^S • HC1 - H^O: C — 50,05%, H — 5,75%, N — 15,36%. Wartosci oznaczanie: C — 50,37%, H — 5,49%, N — 15,61%. Przyklad XXIII. Do 50 ml bioimohydryny etylowej dodaje sie 15 g chlorku kwasu 6-etylo- -2,3,6,9^toahyidiro-3-metyloH2,9-'diwulkietOitiazolo (5,4- -f)-cMnoliinokarbokBylolweigo-8 i miesza sie w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 30 minut. Nastepnie dodaje sie 100 ml wody i odsacza wytracony bialy osad. Po przemyciu acetonem, wysuszeniu i kry¬ stalizacji osadu z dwumetyk)formiamd)du, uzyskuje sie, z wydajnoscia 68,5%, 13 g estru bromoetylo- wego kwasu 6-etylo-i2,3,6,9-*tei3rahy'dro-3-metyilo-2,9- --dwuketotiiazolo (5,4-tf)-chinolinokarboksylowe'go-8 w postaci bezbarwnych ilgiel o temperaturze top¬ nienia 237^239^C. Wartosci obliczone dla C1eH1^Nz04SBr: C — 46,72%, H — 3,68%, N — 6,81%. Wartosci oznaczone: C — 46,53%, H — 3,713%, N — 6,50%. Przyklad XXIV. Zgodnie z procedura poda¬ na w przykladzie IIT uzyskuje sie dwuchlorowodo- rek esitru N-metylopi|pera!dynoietylowego kwa¬ su 6-e1ylo-i2,3,6,9-tetraihy!dro-3-metylo-l2,9-dwuketO- tóazolo (5,4-f)Hchinolinokarboksylowego-8 w posta- ai bezbarwnych ilgiel (po przekrystalizowaniu z etanolu) o temperaturze topnienia powyzej I280nc. 12 Przyklad XXV. Mieszanine 3 g kwa¬ su 6-etylo-2,3,6,9-tetrahyoo^-ni^ tiazolo (5,4-tO-chinoBraokaTbolksylowego-8, 6,3 g dirobno sproszkowanego weglanu potasowego, 5 150 ml dwuimetyloformamidu i 4,75 g chlorowo¬ dorku chlorku 4Hmetylopiperydynoetylowego prze¬ rabia sie zgodnie z procedura podana w przykla¬ dzie III. Surowy produkt przekrystalizowuje sie z acetonu, uzyskujac, z wydajnoscia 88%, 3,85 g 10 esitru 4^metylopiiiperydynoetylowego kwasu 6-etylo- -2^3^,9-ite1n^ahydro-i3-metylo-2,9-dwuketotia!z^ (5,4- -f)-chinolinokanboksylowego-8 o temperaturze top¬ nienia 190—il92°C (rozklad). Dzialajac na produkt rozcienczonym kwasem 15 solnym i acetonem uzyskuje sie odpowiedni chlo¬ rowodorek w postaci bezbarwnych krysztaltów o temperaturze topnienia 240^C. Wartosci obliczone dla C22H27N^04S.HClivH^O: C — 54,50%, H — 6,25%, N — 8,68%. Wartosci oznaczone: C — *° 54j55%, H — 5,92%, N — 8,74%. Zastrzezenie patemtowe 25 Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiaizo- lochdnoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R* oznacza grupe alkilowa lub alteenylówa, R6 ozna- oza grupe alkilowa a R8 oznacza grupe —OR, ^R' lub NHR", w której R oznacza gru|pe alki- 30 loaminoalkiflowa, piperydynoalkiliowa, alkilopipery- dynoalkilowa, morfoiinoalkildwa, ketoimorfoMnoal- kilowa, keipoksazolidynoalkilowa, alkilopiierazynio- alkilowa, acyloksyalkilowa, hydrokisyalkilowa, cMorowcoalkilowa lub alkenylowa, R' Oznacza 35 grupe alfcilojpiperazynowa, a R" oznacza grupe al- klil|0(p.iiperazynowa lub alkiloaminoalkilowa, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o olgólnym wzorze 2, w którym R* i li* maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza grupe hydroksylowa lub atom chlo- 40 rowca, poddaje sie reakcji ze zwiajzkiiem o ogól¬ nym wzorze R8X, w którym R8 ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom wodoru, chlorowca luib grupe hydroksylowa, przy czym X i Y nie moga jednoczesnie oznaczac tych samych grup. \82393 coy g +RSX- WZÓR 2 WZÓR 3 Schemat WZ0R1 -OCH2CH2 N WZÓR 4 ¦OCH2CH2N O WZÓR 5 / OCH2 CH2 N CH. WZÓR 6 PL