Sposób wytwarzania pochodnych pirazolu Przedmiotem wynalariku jiest sposób wytwarza¬ nia nowyiofi pochodnych pirazolu o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy ewentualnie podstawiony atom chlorowca, grupa wodorotlenowa, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkokyskaribonylowa lub karboksylowa, al¬ bo nizszy rodnik alkenylowy, Rx oznaza atom wo¬ doru, nizszy rodnik alkilowy, atom chlorowca lub nizszy rodnilk alkoksylowy, oraz soli tych zwiaz¬ ków.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze pochodne pirazolu o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R i Rj maja wyzej podane znaczenie, wytwa¬ rza sie w reakcji hydroksyloaminy ze zwiazkiem o wzorze 2, 3, 4 lub 5, w których to wzorach R i Ri maja wyzej podane znaczenie a Rc oznacza nizszy rodnik alkilowy i otrzymany racemat ewen¬ tualnie rozszczepia sie na optyczne antypody, i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie prze¬ prowadza siie w jegosól. * Okreslenie „nizszy" lub „niski" rodnik alkilowy stosowane ewentualnie w polaczeniu z takimi wy^ razeniami jak np. „niski rodnik alkoksylowy", „ni¬ ski rodnik alkoksykarbonylowy", rodnik „fenylo-ni- sko-alkilokarbonyloksylowy" „niski alkoksykarbony- loksylowy,, oznacza rodnik weglowodorowy o pro¬ stym lub rozgalezionym lancuchu weglowym za¬ wierajacym nie wiecej jiak 5 atomów wegla, taki jak rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopro¬ pylowy, butylowy, HI-med.-ibutylówy, pentylowy. 10 15 30 Okreslenie „niski" lub „nizszy rodnik alkenylowy" oznacza nienasycony rodnik weglowodorowy o pro¬ stym lub rozgalezionym lancuchu weglowym za¬ wierajacym 2—5 atomów wegla, jak np. rodnik al- lilowy, propenylowy, butenylowy, pentynylowy lub l,lHdwiumetylopropenylowy. Okreslenie „nizszy" lub „niski" rodnik alkenylowy zastosowane w wy¬ razeniu jiak rodnik „nisko-fenylo-alkenylokarbony- loksylowy" ma znaczenie takie same jak wyzej podane dla okreslenia „niski" lub ,ynizszy rodnik alkenylowy". Okreslenie „rodnik alkanoiloksylowy" oznacza reszty alifatycznych kwasów karboksylo- wych o prostym lub rozgalezionym lancuchu we¬ glowym zawierajace do 5 atomów wegla, jak np. reszta acetoksylowa, propionyloksylowa, butyrylo- ksylowa i podobne. Okreslenie „chlorowiec" obej¬ muje wszystkie cztery chlorowce, takie jak fluor, chlor, brom i jod.Jako przyklady 5-, 6- i 7-iozlonowych pierscieni alicyklicznych wymienia sie pierscien cyklopenty- lowy, cykloheksylowy lub cykloheptylowy. Okre¬ slenie „sole" dotyczy soli farmakologicznie odpo¬ wiednich, tj. soli charakteryzujacych sie miedzy innymi znikoma toksycznoscia i odpowiednia re- sorpcja.Reakcje hydroksyloaminy, z jednym ze zwiazków o wzorze 2, 3, 4 lub 5, w których to wzorach R* Ri i R6 maja wyzej podane znaczenie, prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak np. nizszy alkanol, korzystnie metanol lub etanol; dwu- 824013 82401 4 meltylofonmaimid, chlorowcowany (weglowodór, ko¬ rzystnie chlorek metylenu lub chloroform, eter, jak inp. dioksan lob eter dwuetylowy, weglowodór, jak benzen, albo dwumetylosulfoltlenek. Reakcje ta prowadzi sie konzystaie w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, a zwlaszcza w temperaturze 40—60°C. Reakcja ta nie wynnaga stosowania cisnienia i prowadzi sie ja zwlaszcza w otwartym naczyniu. Jezeli jako pirodukt wyjsciowy stosuje sie nitryl o wzorze 2, wówczas reakcje prowadjzi sie korzysitnie w sro¬ dowisku bezwodnym, pnzy zapobieganiu zawilgoce¬ nia, poniewaz iw obecnosci wody w wyniku reakcji ubocznych pawsitaje amid w ilosciach zaklócaja¬ cych prawidlowy przebieg reakcji. Qtrizymany pro¬ dukt wyodrebnia sie z mieszaniny poreakcyjnej w zmiany sposób przez usuniecie rozpuszczalnika i kirystalizacje osadu.Zwiazki o wzorze 1 otrzymane w postaci ra- cematu mozna rozszczepic za pomoca znanych me¬ tod nia zwiazki 'optycznie czynne przez poddanie reakcji racematu, z odpowiednimi optycznie czyn¬ nymi kwasami, rozidziielenie obu soli otrzymanych diastereoizomerów, np. za pomoca frakcjonowanej krystalizacji i przeprowadzenie soli w wolne op¬ tycznie czynne zasady.Zwiazki o wzorze 1, zawierajace wiecej niz je¬ den atom wegla asymetrycznego moga wystepowac w positaci róznych diastereoizomerów. Jest oczy¬ wiste, ze mieszaniny takich zwiazków, otrzymane sposobem wedlug wynalazku, mozna rozdzielic na poszczególne racematy, za pomoca ogólnie znanych metod rozdzielania, a nastepnie, jak wyzej wspom¬ niano, rozlozyc na poszczególne optycznie czynne zwiazki.Zwiazki o wzorze 1 sa substancjami zasadowy¬ mi, jednak niektóre z nich moga byc zwiazkami aimfoterycznymi. Zwiazki te przeprowadzac mozna w sole, zwlaszcza w sole farmakologicznie odpo¬ wiednie, za pomoca ogólnie znanych metod pole¬ gajacych na reakcji z odpowiednim kwasem nie¬ organicznym lub organicznym. Jako kwasy orga¬ niczne i nieorganiczne odpowiednie do wytwarza¬ nia farmakologicznie dozwolonych soli wymienia sie kwasy, jak chlor-, lufo foromowodorowy, siar¬ kowy, octowy, bursztynowy, maleinowy, motano-, benzeno- lub -ip-toluenosulfonowy i tym podobne.Sole addycyjne zwiazku o wzorze 1 z takitmi kwasami, które sa farmakologicznie nieodpowiednie mozna stosowac jako produkty wyjsciowe do wy¬ twarzania farmakologicznie odpowiedniich soli ad¬ dycyjnych, np. przez przeprowadzenie tych soli w inna sól, za pomoca reakcji z anionem kwasu far¬ makologicznie odpowiedniego lub przez rozlozenie sold na wolna zasade i nastepne poddanie reakcji z kwaseim farmiakologlioznie odipowieldnim. Nato¬ miast te zwiazki o wzorze 1, które maja charak¬ ter zwiazków amfoterycznyich mozna ewentualnie równiez przeprowadzic w odpowiednie sole za po¬ moca reakcji z odpowiednimi zasadami.Zwiazki o ogólnym wzorze 2, stosowane jako produkty wyjsciowe, sa zwiazkami czesciowo no¬ wymi, wytwarzanymi np. przez znitrowanie zwianiu o wzorze 6, w którym R i Rx maja wy¬ zej podane znaczenie, w pozycji 4-pierscienia py- razolowego, za poimoca mieszaniny nitrujacej.Otrzymana w ten sposób 4-nitiropachodna pyrazolu o ogólnym wzorze 7, w którym R i Rj maja wy¬ zej podane znaczenia, poddaje sie reakcji z cyjan- 5 kiem potasu w obecnosci jodku potasu, prowadzo¬ nej w podwyzszonej temperaturze, korzystnie w temperaturze +G0°C do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna, w srodowisku obojetnego 'roz¬ puszczalnika organicznego, jak dwumetyloforma- mid lufo nizszy alkanol, jak metanol lub etanol.Reakcja ta nie wymaga stosowania podwyzszonego cisnienia. Z imiesizanany poreakcyjnej usuwa sie nastepnie rozpuszczalnik, a pozostalosc poddaje krystalizacji. Otrzymane w ten sposób zwiazki o ogólnyim wzorze 2, mozna przeksztalcic w zna¬ ny sposób w wyzej omówione zwiazki o wzorach 3, 4 lub 5.Zwiazki o ogólnym wzorze 3, w którym R i Rx maja wyzej podane znaczenie, mozna wytworzyc przez (rozpuszczenie zwiazku o wzorze 2 w nizszym alkanolu, np. metanolu lub etanolu, dodanie obo¬ jetnej zasady organicznej, jak np. trójetanoloaminy i utrzymywanie mieszaniny reakcyjnej w tempera¬ turze pokojowej. Po zakonczeniu reakcji i usunie¬ ciu rozpuszczalnika, otrzymany produkt poddaje sie oczyszczeniu, korzystnie za pomoca chromato¬ grafii.Otrzymane w powyzszy sposób zwiazki o wzo¬ rze 3, mozna przeprowadzic w amidyne o wzo¬ rze 4, za pomoca prostej reakcji polegajacej na (traktowaniu amoniakiem, korzystnie w zamknie¬ tym naczyniu, w podwyzszonej temperaturze, ko¬ rzystnie 80—120°C. W reakcji tej mozna stosowac równiez i temperatury wyzsze jak i nizsze od wy¬ zej wymienionych, jednak nalezy zwrócic uwage na fakt, ze istnieje mozliwosc [rozlozenia sie rea¬ gentów przy stasowaniu zbyt wysokich tempera¬ tur. ^wiazki o ogólnym wzorze 5, w którym R i Ri maja wyzej podane znaczenie, mozna wytworzyc przez rozputeziczeoie zwiazków o ogólnym wzorze 2, iw obojetnym rozpuszczalniku organicznym, ko¬ rzystnie w mieszaninie pirydyny w trójetyloamine i nastepnie dodanie, ido mieszaniny reakcyjnej, nadmiaru kwasu siarkowego w temperaturze po¬ kojowej. Mieszanine poreakcyjna wylewa sie na lód i odsacza produkt reakcji.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki o wzorze 1 sa cennymi srodkami leczniiczymi, wykazujacymi dzialanie na osrodkowy uklad ner¬ wowy. Szczególna 'wlasnoscia tych zwiazków jest ich uspokajajacy wplyw na psychike, zwlaszcza usuwania stanów napiec. Przeprowadzone badania wykazaly, ze zwiazki te nie wykazuja zadnej ak¬ tywnosci w tescie antypanltametylenoteitrazolowym, natomiast wykazuja siilne dzialanie w tescie walki myszy. Zwiazki te sa szczególnie odpowiednie do leczenia schorzen psychosomatycznych, przy czym wykazuja one równiez dzialanie przeciwbólowe jak i rozluzniajaloe stany napiecia miesni.Toksycznosc tych zwiazków, okreslona dla my¬ szy, zalezy od rodzaju podstawników i LD50 wy¬ nosi 300^5000 mg/kg.Badania aktywnosci zwiazków otrzymanych spo¬ sobem wedlug wynalazku okreslono w oastepujacy 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6082401 5 6 sposób za pomoca testu walki myszy w grupach po 20 zwierzat, dla kazdego zwiazku. Substancje podawano iper os, a nastepnie po uplywie okreslo¬ nego okresu czasu, wynoszacego zazwyczaj 60 mi¬ nut, zwierzeta umieszczano paraimi w klatkach, po czym drazniono je za pomoca bodzców elek¬ trycznych, wywolujac w ten sposób chec wzajem¬ nego atakowania sie zwierzat. Rejestoowano ilosc ataków /w ciagu 3 (minut, przy ozyim jesli w cia¬ gu 3 minut dochodzilo tylko do 3 luib mniejszej ilosci ataków, wówczas przyjmowano, ze zwiazek wykazuje dzialanie ochronne, natomiiiaislt jesli zaob¬ serwowano 4 lub wieksza ilosc ataków, wówczas przyjimoiwaino, ze zwiazek nie wykazuje dzialania ochronnego. Dawke, która u polowy badanych par zapobiegala tendencji wzajemnego atakowania sie — Okreslano jiako dawke efektywna ED50.Wartosc liczbowa tej daiwkii okreslone za pomoca interpretacji graficznej krzywej ilustrujacej "uzy¬ skane wyniki.W 'tablicy podano przykladowo wartosci ED50 dla niektórych zwiazków o wzorze 1.Wielkosc dawek stosowanych przy leczeniu scho¬ rzen psychosomatycznych zalezy od stopnia scho¬ rzenia jak i innych specyficznych warunków.Ziwiazki o wzorze 1 sltosuje sie korzystnie w po¬ staci tabletek zawierajacych 1,5 lub mg substan¬ cji czynnej, podawanych w dawce dziennej 5— —20 mg, a zwlaszcza 5—110 mig. zwiazki o wzorze 1 moga byc stosowane w po- Sjtaci preparatów farimaiceutyicznych zawierajacych substancje czynna lub jej sól, razem z nosnikiem odpowiednim do stosowania dajelitoiwego lub po¬ zajelitowego, takim jak ogólnie stosowane, farma¬ ceutycznie odpowiednie obojetne nosniki organicz¬ ne, jak np. woda, zelatyna, cukier mHeazny, skro¬ bia, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, gu¬ ma, glikole poliakiilenowe, wazelina i tym podobne.Preparaty farmaceutyczne imozna stosowac w tomie preparatów stalych, jak tabletki, drazetki, czopiki, kapsulki, albo preparatów cieklych, jak rozltlwoiry, zawiesiny lub emulsje. Preparalty takie moga byc isiterylizowane, jak i moga one zawierac subsitancje pomocnicze, jak srodki konserwujace, GtalbiUizujaice, zwilzajace lub emulgujace, sole do zmiany cisnienia osmotyczneigo lufo zwiazku bu¬ forujacego, jak i 'ewentualnie inne srodki leczni¬ cze.Zwiazki o wzorze 1, mozna stosowac jako sub¬ stancje czynna w kapsulkach o nizej podanym skladzie: substancja czynna 10 mg cukier mleczny 155 img skrobia kukurydziana 40 \mg talk 5 mg " razem 210 img Subsitancje czynna miesza sie ze skrobia kuku¬ rydziana w odpowiednim mieszalniku, a nastepnie wprowadza mieszanine do zrzadzenia rozdrabnia¬ jacego, po czym ponownie do mielszaiinifca w celu wymieszania z (talkiem. Po dokladnym wymiesza¬ niu, preparaity wprowadza sie do kapsulek zela¬ tynowych o wielkosci standaritowej nr 4.Zwiazki o wzorze 1 mozna równiez sftosowac do wytwarzania itabletek o nizej podanym skladzie: substancja czynna 5,0 mfg cukier mleczny 100,0 img 10 15 20 abli< imeityl Iwum dwum dlo)HV lidu jropiks ^5-kar 5-ilo)- l,3-dv iylO)-1 amidu 5-ilo-' diazol 2tylo-^ adiazc 55 80 Tablica Nazwa zwiazku Oksym 0-lizonikotynoilo-1,3-dwumeltylo-4^nHtro- pi'razolo-5-karboksamidu Oksym 0-(etaksykarbonylo)Hl,3-dwumatylo-4Hni- trcpirazolo-5-karboksamidu Oksym (3-chlaropropionylo)-l,3^dwumetylo-4-ni- tropirazolo-5-karboksaimidu Oksyim (M(1-nmetoksy-1 -metyloetylloHl^-dwuniety- lo-4-nrtropiirazolo-5-karboksiaimidu Oksym lHprqpylo-3nmeityllo^-initropiiraizolo-5-kat- boksamidu Oksym l-metyio-4-:ni1ropirazolo^5-karb^ 3-i(l,3-d!wumdtylo-4-nifcr^ doro-5nmetylo-1,2,4-oks adiazol Oksym 0-i(izobo(toksykarbonylo)-li,3-dwumctylo-4- -mitropirazolo-5-karboksamidu Oksym 0-(2^bromoetoksy^karbonylO)-l,3-(dw!uime- tylo-4 nniitriopirazolo-5-karboksamidu 3-1(1,3Hdwuimetylo-4Hniltropiiriazol-5-ilo-4,5-d(wu,wo- doro-5,5ndwumejtylon 1,2,4-oks adiazol 4,5 -idwuiwodór0-5-metylo- 3-i(3-meitylo-4-ni(tro-1- -propylopirazol-5-lo)-l,2,4-oksadiazol ED50 ¦ mg/kg per os 8,0 3,0 3,8 3,8 1,8 7,2 9,3 8,9 9,8 8,5 7,282401 8 stearynian wapnia skrobia kukurydziana 2,0 rag 3,0 mg razem 110,0 mg Substancje czynna miesza sie sitaraminie z wy¬ mienionymi skladnikami, po czym tabletkuje na tablatkarce do postaci brylek o przekroju 2,5 cm i 0,8 cm grubosci. Otrzymane brylki rozdrabniane sa do grudek o przekroju okolo 1,2 mm, po czym otrzymany granulat tabletkuje do 110 mg table¬ tek.Zwiazki o wzorze 1 mozna takze stosowac jako substancje czynna w drazetkach o nizej podanym skladzie: rdzen: substancja czynna mannit talk skrobia kukurydziana waga rdzenia 2,0 mg 88,0 mg 5,0 mg 15,0 mg 110,0 mg masa drazetki: cukier 90°/o skrobia ryzowa 5°/o talk 5«/o waga rdzenia waga drazetki 150,0 mg 110,0 mg 150,0 mg 260 mg Substancje czynna miesza sie z mannitem, po czym przesiewa przez sito nr 5 o przekroju oczek 0,23 mm, po czym 'skrobie kukurydziana miesza sie z woda i gotuje do uzyskania 10°/o kleju. Klej ten rozciera sie razem z mieszanina proszków az do uzyskania homogenatu, po czym homogenait w postaci lekko wilgotnej masy granuluje sie za po¬ moca sita nr 3 okolo 1,0 mm, a nastepnie spraso- wuje do dwuwypuklego rdzenia o wadze 150,0 mg i przekroju okolo 8,0 'mim. Rdzenie te w znany sposób powleka sie syropem culkrowym do konco¬ wej wagi 300 mg.Sposób wedlug wynalazku ilustruja nizej poda¬ ne przyklady, w których temperature podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. 11,7 g chlorowodorku hydroksyl- aminy Tozpuszcza sie w 80 ml absolutnego etano¬ lu, po czym w temperaturze pokojowej dodaje sie roztwór metylami sodu wytworzonego z 3,6 g so¬ du w 70 ml absolutnego metanolu, miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze pokojowej i wytracony chlorek sodu odsacza. Otrzymany roz¬ twór hydroksylaminowy Wkrapla sie w ciagu 4 go¬ dzin do mieszanego i utrzymywanego w tempe¬ raturze 40°C roztworu 20 g l,3- -5-cyjanopirazolu w 120 ml absolutnego metano¬ lu, a nastepnie, mieszajac, ogrzewa dalej w ciagu 2 godzin, po czym oddestylowuje rozpuszczalnik.Otrzymany osad zadaje sie 200 ml absolutnego te- trahydrofuranu, ogrzewa do wrzenia, odsacza nie¬ rozpuszczalna pozostalosc, z przesaczu oddestylo¬ wuje rozpuszczalnik, a pozostalosc krystalizuje z etanolu. Otrzymuje sie oksym l,3Hdwumetylo-4- -ni1xopirai2olo-5Hkarbokama)du w postaci zóltych blaszek o temperaturze topnienia 186^187°C.Chlorowodorek tego zwiazku, po krys*aHizacji z etanolu-eteru maJ'postac bialych krysztalów, o tem¬ peraturze topnienia wyzszej od 213°C (rozklad).Wedlug wyzej podanego sposobu oftayimiuje sie s z l-«propylo-3Hmetylo-4Hnitro^5^cyjanopirazolu ok¬ sym 3-metylo-4-nitro-l-propyl^irazolo-5-karbo- ksamidu w postaci zóltawych krysztalów. Zwiazek ten po kyrsitaliizaoji z eteru izopropylowego hek¬ sanu, wykazuje temperature topnienia 110-hIII^C. 10 l-"propylo-3-metylo-4-ni1iro-5Hcyjanopiirazol, uzy¬ ty jako produkt wyjsciowy mozna wytworzyc we¬ dlug nizej podanego sposobu: 50 g l-propylo-3HmetyQ.o-2ipirazolonuJ5 zadaje sie 100 ml tlenochlorku fosforu i w zamknietej 15 rurze utrzymuje w temperaturze 130°C, w ciagu 12 godzin. Nastepnie oddestylowuje sie nadmiar tlenochlorku fosforu pod obnizonym cisnieniem (pompa wodna), a pozostalosc rozpuszcza w chlor¬ ku metylenu. Roztwór chlorku metylenu myje sie 20 nasyconym roztworem kwasnego weglanu, po czym suszy siarczanem magnezu i oddestylowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje sie l-propylo-3-imetylo- -5-chlorapirazol o temperaturze wmzenia 72—73°C przy 14 Tr, który bezposrednio poddaje sie dal- 25 szej reakcji.Do roztworu 38 g l-propylo-3-metylo-<5-chloro- pirazolu w 100 ml stezonego kwasu siarkowego, w temperaturze 0°C, mieszajac, wkrapla sie 76,8 ml dymiacego kwasu azotowego, przy utrzy- 30 mywaniu mieszaniny reakcyjnej w temperaturze nie wyzszej od 0°C, po czym miesza dalej w cia- l*u 4 godzin, utrzymujac ta sama temperature.Mieszanine poreakcyjna wylewa sie na 500 g lo¬ du, po czym produkt ekstrahuje chlorkiem me- 35 tylenu. Roztwór chlorku metylenu suszy sie siar¬ czanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczal¬ nika otrzymuje sie 47,1 g zóltego oleju stanowia¬ cego 1ipropylo-i3^metylo-4-niitro - 5 - chloropirazol.Czystosc otrzymanego produktu stwierdza sie za 40 pomoca chromaltografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym, w ukladzie rozwijajacym: tolu- en-oetan etylu 9:1 wywolanie w swietle ultra¬ fioletu.Mieszanine 19,75 g l-prapylo-3-metylo-4-nitro-5- 45 -chloropirazolu, 125 ml dwiumetyloforimamidu, 19,75 g cyjanku potasu i 0,7 g jodku potasu, mie¬ sza sie w ciagu 4 godzin w temperaturze 120°C, po czym oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod ob¬ nizonym cisnieniem (pompka wodna), a pozosta- 50 losc zadaje woda i ekstrahuje chlorkiem metyle¬ nu. Eaze organiczna myje sie nasyconym roztwo¬ rem chlorku sodu, suszy siarczanem magnezu i od- destyllowiuje rozpuszczalnik. Otrzymuje sie 1-pro- pylo-3-imietylo-4-nitro^5-icyjanopirazol o tempera- 55 turze wrzenia 110-h112°C przy 0,04 Tr.Wedlug uprzednio opisanego sposobu, z 1-mety- lo-4-nitoo-5-cyjanopirazolu mozna wytworzyc ok¬ sym lHmetylo-4Hnitropirazolo^5^karboksiamidu — zólte krysztaly po krystalizacji z etanolu o tern- 60 pera'turze topnienia 146^C.Uzyty w tej reakcji jako produkt wyjsciowy l^metylo-4-nitro-5-cyjanopirazol mozna wytworzyc wedlug nizej podanego sposobu. 24 g l^metylo-^Hpirazolinu-S razem z 72 mltle- 65 nochlorku fosforu umieszcza sie w zamknietej ru-82401 9 10 rze i utrzymuje w temperaturze 130—140°C, wcia¬ gu 16 godzin. Po ostygnieciu mieszaniny poreak¬ cyjnej oddestylowuje sie nadmiar tlenochlorku fosforu, a pozostalosc wylewa do lodowej wody i otrzymana mieszanine ekstrahuje chlarkiem me¬ tylenu. Ekstrakt saczy sde siarczanem magnezu i oddestylowuje rozpuszczalnik. Jako pozostalosc otrzymuje sie lHmetylo-5-chloropirazol, który od- dastylowuje sie w temperaturze 65°C przy 51 Tr.Do roztworu 25 g l-metylo-5Hchloropirazolu w 89.5 ml stezonego kwasu siarkowego; mieszajac w temperaturze 10°C, wkrapla sie 70 .ml dymiace¬ go kwasu azotowego, po czym miesza sie dalej w cdagu dalszych czterech godzin. Mieszanine po¬ reakcyjna wylewa sie do lodowej wody i produkt ekstrahuje sie chlorkiem metylenu. Faze orga¬ niczna isusizy sie i odparowuje rozpuszczalnik, a sucha pozostalosc krystalizuje z eteru/heksanu.Otrzymuje sie zólte krysztaly l-metylo-4-nitro-5- -chloropiraiziolu o temperaturze topnienia 69°C.Mieszanine 38,3 g lnmetylo-4-nitiro-5Hchloropiira- zolu, 17 ig cyjanku poJtasu i 1,7 g jodku potasu w 300 ml dwumetyloformaimiidu, mieszajac, utrzy¬ muje sie w temperaturze 120—jl30°C w ciagu 4 go¬ dzin. Z mieszaniny poreakcyjnej, po oziebieniu, oddestylowuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc za¬ daje woda i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Eks¬ trakt suszy sie siarczanem sodu, po czym oddesty¬ lowuje rozpuszczalnik, a pozostalosc zadaje octa¬ nem etylu i wytracone biale krysztaly krystalizu¬ je z octanu etylu. Otrzymuje sie l-imetylo-4-nitiro- j5^cyjanopirazol o temperaturze topnienia 102°C.Wedlug uprzednio opiisanegio sposobu z l-(2-hy- dirdksyetylo)-'3 - mdtylo ^ 4 - nitro -' 5 -cyjanopirazolu mozna wytworzyc oksym l-iC2-hydroksyetylo)-3- -metylo^-nitropirazolo-5-karboksarciidu — zóltawe krysztaly o temperaturze topnienia 150—151°C po krystalizacji z alkoholu izopropylowego.Uizyty w tej reakcji jako produkt wyjsciowy l-i(2-hyidiroksyetylo)-3^metylo-4-niltro-5 -.¦ cyjanopira- zol mozna wyltworzyc wedlug nizej podanego spo¬ sobu. 60 g 5-imeltylo-4-nitroizaksazolu rozpuszcza sie 35.6 g 2-hydiroksyetylohydrazymy i miesza w cia¬ gu kilkunastu godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie oddestylowuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc rozpuszcza w etanolu, w podwyz¬ szonej temperaturze. Wytracony osad 1-hydroksy- etyloJS-tmetyHo^-nitro-S^aminopirazolu krystalizu¬ je sie z acetonitrylu i otrzymuje .produkt w po¬ staci jasnozóltyich krysztalów o temperaturze top¬ nienia 157—U58^C.Do 34,0 g roztworu l-hydroksyetylo-3Hmetylo- -4-nfltro-5-aiminopiraizolu w mieszaninie 50 ml ste¬ zonego kwasu solnego, 250 ml kwasu octowego lo¬ dowatego i 150 ml wody, mieszajac, wkrapla sie w temperaturze 15^0 roztwór 11,95 g azotynu so¬ du, w 80 ml wody i po zakonczeniu wforaplamia miesza dalej w ciagu 15 minut. Otrzymany roz¬ twór soli dwuazoniowej po ostygnieciu, wkrapla sie w ciagu 1 godziny do mieszanego i utrzymy¬ wanego w temperaturze pokojowej iroztworu wy¬ tworzonego uprzednio z mieszaniny 3,6 g miedzi, 10 g sierczanu miedzi, 11 g chlorku sodu, 30 ml stezonego kwasu solnego i 20 ml wody, przez utrzymywanie tej mieszaniny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Po wkropleniu roztworu azotynu, miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 60°C, a nastepnie w cia¬ gu kilkunastu godzin, w temperaturze pokojowej.Mieszanine poreakcyjna doprowadza sie do odczy¬ nu alkalicznego za pomoca roztworu weglanu so¬ du i ekstrahuje octanem etylu, ekstrakt octano¬ wy myje sie roztworem chlorku sodu, suszy siar¬ czanem magnezu i oddestylowuje rozpuszczalnik, jako pozostalosc otrzymuje sie ciemno czerwony olej, krystalizujacy po odstaniu. Po krystalizacji octanu etylu — eteru naftowego otrzymuje sie 1- -hydiroiksyetylo-3nmetylo-4-nitro-5-chloropirazol w postaci jasnobezowyich krysztalów o temperaturze topnienia 81° C. 20,0 g l-hydroksyetylOH3-metylo-4Hnitro-5-chlo- ropirazolu rozpuszcza sie w 100 ml dwumetylo- formamidu i po dodaniu 7,0 g cyjanku potasu mieszajac, ogrzewa sie w ciagu 15 godzin w tem¬ peraturze 40°C. Nastepnie oddestylowuje sie roz- pusizczalnilC a pozostaly osad zadaje woda i eks¬ trahuje chlorkiem metylenu. Faze organiczna my¬ je sie jedna porcja chlorku sodu i suszy siarcza¬ nem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie olej, który oczyszcza sie oliromato- grafiicznie przy uzyciu 30-krotnej ilosci zelu krze¬ mionkowego. Produkt eluuje sie mieszanina tolu¬ en — octan etylu 8:2, chromatogramem cienko¬ warstwowym stwierdza sie jednolitosc otrzy/mane- go zwiazku. Otrzymany l-hydroksyetylo-3-metylo- -4-nitro-5-cyjianopirazol po krystalizacji z eteru izopropylowego ma postac bezowych krysztalów o temperaturze topnienia 73—74°C.Wedlug uprzednio opisanego sposobu, z 1-winy- lo- 3jmetylo-4-nitronS-cyjanopirazolu mozna wy- tworzyc oksym l-wmyilo^3-metylo-4-nitropirazolo- -i5-kar:boksamidu o postaci zóltawych krysztalów, o temperaturze topnienia 185—i!86°C.Uzyty w tej reakcji jako produkt wyjsciowy 1- -!winylo-3-metylo-4^nitro - 5 - cyjanopirazol mozna wytworzyc wedlug nizej podanego sposobu. 75 g l-;hydroksyetylo-3^etylo-5-hydroksypira- zolu zadaje sie 300 ml tlenochlorku fosforu i utrzy¬ muje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut, nastepnie oddestylowuje sie nadmiar tlenochlorku fosforu, do. pozostalosioi do¬ daje lodu i ekstrahuje chlorkiem metylenu. War¬ stwe organiczna myje sie kolejno woda, nasyco¬ nym roztworem kwasnego weglanu sodu i wody, po czym suszy siarczanem magnezu i oddestylo¬ wuje rozpuszczalnik. Otrzymuje sie czerwono-brai- natny olej. Olej ten destyluje sie w temperaturze 72—75°C przy 8 Tr i otrzymuje bezbarwna ciecz stanowiaca l-chloroetylo-3Hmetylo^5Hchloropirazol o wartosci ri -^ = 1,5092.Do 132 ml stezonego kwasu siarkowego, miesza¬ jac, w temperaturze 10°C, wkrapla sie 57,1 g 1- -chloroetylo-3Hmetylo-5^c:hloroipirazolu, po czym mieszanine reakcyjna oziebia sie do temperatury 0—5°C i w tej temperaturze mieszajac wkrapla sie 153 mil dymiacego kwasu azotowego i miesza dalej w ciagu 4 godzin w tej temperaturze, a na¬ stepnie w ciagu kilkunastu godzin w temperatu¬ rze otoczenia. Mieszanine poreakcyjna wylewa sie 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 V11 82401 12 na 1 kg lodu i ekstrahuje 1 1 chlorku metylenu.Faze organiczna myje sie woda, suszy siarczanem magnezu i oddestylowuje rozpuszczalnik. Z osadu po krystalizacji z octanu etylu-eteru naftowego otrzymuje sie l-chloroetylo-S-metylo^Hnitro-S- -.chloropirazol w postaci bezowych krysztalów o "temperaturze topnienia 68—69°C. 60 g l-chloiroety!lo-3-imetylo-4-nitro-5^chloropira- zolu rozpuszcza sie w 300 ml dwumetyloformami- du i do otrzymanego roztworu dodaje sie 17,4 g cyjanku potasu i 1,8 jodku potasu i mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w ciagu 4 godzin w tem¬ peraturze 120°C. Nastepnie oddestylowuje sie roz¬ puszczalnik, pozostalosc zadaje woda i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Faze organiczna myje sie woda, suszy siarczanem magnezu i oddestylowu¬ je rozpuszczalnik. Otrzymany produkt oczyszcza sie za pomoca chromatografii na 30-krotnej ilosci zelu krzemionkowego. Frakcje toluenowe, których jednorodnosc stwierdzono za pomoca chromato¬ grafii cienkowarstwowej, laczy sie i oddestylowu¬ je z nich rozpuszczalnik. Otrzymany olej sprysku¬ je sie eterem izopropylowym co powoduje krysta¬ lizacje. Otrzymuje sie l-winylo^3-tmetylo-4-nitro- -5-cyjanopirazol w postaci zóltych krysztalów (z eteru izopropylowego); o temperaturze topnie¬ nia G1^62°C.Przyklad II. Roztwór 9,9 g estru metylowe¬ go imidu kwasu l,3-idiwumetylo-4-nitropirazolo-5- -kairboksylowego w 100 ml absolutnego metanolu i 1,7 g hydroksyloaminy w 70 ml absolutnego me¬ tanolu, mieszajac, utrzymuje sie w temperaturze 40°C w ciagu 4 godzin. Nastepnie oddestylowuje sie rozpuszczalnik, a otrzymany osad krystalizuje z etanolu. Otrzymuje sie Oksym 1,3-diwulmetylo- -4-nitropirazolo-5-karboksamidu o temperaturze topnienia 186—187°C.Produkt wyjsciowy uzyty w powyzszym przy¬ kladzie mozna wytworzyc w nastepujacy sposób. 20,0 g l,3-idiwumeltylo-4Hnitiro-5-fcyjianopirazolu rozpuszcza sie w 100 ml absolutnego metanolu i do roztworu dodaje sie 2 ml trójetanoiloaminy, po czym mieszanine reakcyjna pozostawia sie na okres 4 dni w temperaturze pokojowej. Nastepnie oddestylowuje sie rozpuszczalnik, a pozostaly osad chromatografuje na 30-krotnej ilosci zelu krze¬ mionkowego. Eluaty octanu etylu, których jedno¬ rodnosc oznacza sie w chromaltogramach cienko¬ warstwowych ma zelu krzemionkowym, przy roz¬ wijaniu mieszanina chlorku metylenu i 2°/o me¬ tanolu i wywolaniu w swietle ultrafioletu, laczy sie razem, po czyim oddestylowuje rozpuszczalnik i otrzymuje biale krysztaly stanowiace imid estru metylowego kwasu l,3^dwumdtylo-4-niitropirazolo- ^5-karbokslowego, który po krystalizacji z octa¬ nu etylu — eteru naftowego, o niskiej tempera¬ turze wrzenia, wykazuje temperature topnienia 92^93°C.Przyklad III. 0,904 g chlorowodorku hydro¬ ksyloaminy rozpuszcza sie w 20 ml absolutnego metanolu, otrzymany roztwór zadaje 0,648 g me¬ tylanu sodowego, miesza w ciagu 5 minut, po ozym odsacza wydzielony chlorek sodu. Otrzyma¬ ny przesacz wkrapla sie w temperaturze 40°C do roztworu oksymu l,3-dwumetylo-4-nitropirazolo-5- -karboksyamidu, po czym mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 20 godzin. Nastepnie odde- stylowuje sie metanol, a otrzymany osad chro- chroimatografuje na 30^krotnej ilosci zelu krze¬ mionkowego. Eluaty octanu etylu, po stwierdze¬ niu ich jednorodnosci za pomoca chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzeimionkowym, przy rozwijaniu eterem i wywolaniu w swietle ultra¬ fioletu, laczy sie razem, po czym oddestylowuje rozpuszczalnik. Po krystalizacji z alkoholu otrzy¬ muje sie zóltawe krysztaly oksymu 1,3-dwumety- lo-4-njitropiirazolo-5-karboksyamidu o temperaturze topnienia 186^187°C.Produkt wyjsciowy uzyty w powyzszym przy¬ kladzie mozna wytworzyc w nastepujacy sposób. 2,5 g estru metylowego imidu kwasu 1,3-dwume- tylo-4-nitropirazolo-5-karboksylowe)go zadaje sie 20 ml nasyconego amoniakiem metanolu i miesza¬ nine reakcyjna utrzymuje w zamknietej rurze w ciagu kilkunastu godzin, w temperaturze 110°C.Nastepnie oddestylowuje sie rozpuszczalnik, a po¬ zostalosc rozpuszcza w goracym oictanie etylu, od¬ barwia weglem aktywnym, zageszcza do malej ob¬ jetosci i pozostawia do krystalizacji. Otrzymane krysztaly oczyszcza sie przez rozpuszczenie w oc¬ tanie etylu i otrzymuje jasnozólte krysztaly oksy¬ mu 1,3-dwumetylo-4nnitropirazolo-5-Jkairboks ami¬ du o temperaturze topnienia 148—150°C.Przyklad IV. Roztwór 3,3 g oksymu 1,3- ^dwuimetylo-4Hnitropirazolo-5-karbOksamidu w 150 ml absolutnego etanolu zadaje sie roztworem ety- lanu sodu wytworzonym z 0,383 g sodu w 20 ml absolutnego etanolu i miesza w ciagu 5 minut w temperaturze otoczenia, po czym do mieszani¬ ny reakcyjnej, w temperaturze 15°C, wkrapla roz¬ twór 2,83 g jodku metylu w 20 ml etanolu, a na¬ stepnie utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna w ciagu 2 godzin. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, pozostalosc oczyszcza sie szybko na 10-krotnej ilosci zelu krzemionkowego. Otrzy¬ many oksym l,3,0-(trójmetylo-4-nitirop,irazolo-5- ^karboksamidu eluuje sie chloroformem. Po odde¬ stylowaniu rozpuszczalnika i krystalizacji z octa¬ nu etylu — heksanu otrzymuje sie zólte krysz¬ taly oksymu l,3,0-trójimetylo-4-nitropirazolo-*5-kar- boksamidu o temperaturze topnienia 115—1'160C.W analogiczny sposób mozna wytworzyc oksym 0 - etylo-l^-dwumetylo^^nitropirazolo-S-karboksa- midu, w postaci cyitrynowo-zóltych kryisztalów o temperaturze topnienia 93—94°C, z cykloheksa¬ nu, oksym 0Hpropylo-l,3-dwumetylo-4-nitropirazo- lo-S-karboksamidu, w postaci zóltego oleju; wid¬ mo masowe: piki (M/e) przy 241, 224, 222, 182, 181, 151 i 136.Przyklad V. Mieszanine 5 g oksymu 1,3- dwumetylo-4Hnitropi;razolo^5-karboksyamidu i 100 ml diwumetyloacetylu acetonu utrzymuje siew sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 36 go¬ dzin. Nastepnie oddestylowuje sie nadmiar roz- puszczolnika a otrzymany osad chromatografuje 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 601S 82401 14 na 350 g zelu krzemionkowego. Produkt eluuje sie chlorkiem metylenu z 5*/© metanolu i z jednorod¬ nych eluatów oddestylowuje rozpuszczalnik. Otrzy¬ many krystaliczny osad krystalizuje sie z eteru — heksanu i uzyskuje sie biale krysztaly oksymu 0 - (I -metoksy^l-imetyloetyio)-/l,3-diwumetyilo-4-ni- tropirazolo-5Hkariboksyaimidu o temperaturze top¬ nienia 131°C.Przyklad VI. Do roztworu 9,9 g dksyimu 1,3- -"dwumietylo-4-nitroipdrazolo-5-karbolksamidu w 80 ml pirydyny, mieszajac, w temperaturze pokojo¬ wej, wkrapla sie 4,0 g chlorku acetylu w 20 ml eteru i miesza dalej w ciagu 2 godzin. Nastepnie oddestylowuje sie rozpuszczalnik (pompka wodna), a pozostaly zólty olej miesza sde z woda i eks¬ trahuje octanem etylu. Faze organiczna myje sie kolejno lodowato zimnym roztworem weglanu so¬ du, nasyconym rozltworem chlorku sodu, suszy siarczanem magnezu i oddestylowuje rozpuszczal¬ nik. Otrzymana krystaliczna pozostalosc oczysz¬ cza sie z octanu etylu — heksanu i uzyskuje bia¬ le krysztaly oksymu 0-acetylo-l,3-dwulmetylo-4-ni- toopirazolo^-karboksamidu o temjperaituirze top¬ nienia 174°C.W analogiczny sposób mozna wytworzyc oksym 0 - propionylo-ly3ndwuimetylo-4-nitropiraizolo-64cair- boksyamidu, zólte krysztaly o temperaturze top¬ nienia 183—'184° (z octanu etylu—heksanu) oksym 0-butyrylO^l,3-'diwumeityiio-4-niitropiirazolo-5-kiairbo- ksyamidu, biale krysztaly z etanolu, o temperatu¬ rze topnienia 155—iH57°C, oksym 0-(benizoilo-l,3- -dwoimetylo-4Hnitropirazoloj5-kariboksamidu biale krysztaly z etanolu o temperaturze (topnienia f6&—168; oksym 0Hnikotyndilo-ll,3-idiwumetylo-4Hnii- tropirazolo-5-kaHboksyamidu, biale krysztaly z eta¬ nolu o temperaturze topnienia 206—B08°C; oksym 0 J cynamoilo-il,3-fdiwumetylo-4-nitropirazolo-5^kar- boksyamiidu, biale krysztaly z eitanolu, o tempera¬ turze topnienia 171—il73°C; oksym O-fenyloacety- lo-l,3-d^vumetylo-4-nitropirazolo-5 -1 karfooksyamidu, biale krysztaly z etanolu, o temperaturze topnie¬ nia 138—139°C; oksym O-hydrooanamioillo-l^-dwu- metylo - 4 - nitropirazolo -i 5-ikarboksyaimiidu, biale krysztaly z etanolu, o temperaturze topnienia 148—h149°C; oksym OHcykloheksyllokarbonylo-1,3- ^dwulmetylio-4-nitropiraizolo-5-karboksyamidu, bia¬ le krysztaly z eteru izopropylowego, o temperatu¬ rze topnienia 173—114°C; oksym 0-(3^chloropropio- nylo) - l,3-dwumetylo-4-ini(tro(pirazolo -t 5 -! karboksy- amidu, biale krysztaly z etanolu — heksanu, o temperaturze topnienia 110—ililI2°C; oksym 0- -izonikotynOilo-l,3Hdwuimetyilo - 4 - nitropirazolo - 5- fcarboksyaimidu, biale krysztaly z etanole, o tem¬ peraturze topnienia 173—il74°C; oksytm 0- robenzodloJ-il^^dwumeltylo^-initriopirazolo-S-karbo- ksyamidu, b^iale krysztaly z etanolu, o temperaftu- rze topnienia 181^182°C; oksym 0-i(3,4,5-itrójmeto- ksytoenizoilo)-l,3Hdwumetylo-4Hnitropirazolo- 5 - fear- boksyamidu, biale kryszitaly z etanolu, o tempera¬ turze topnienia 198—i200°C.Jezeli jako produkt wyjslciowy uzyje sie oksym lnmetylo^-n^tropiia^loHS-kartboIksyamidu, wów¬ czas mozna w analogiczny sposób wytworzyc ok¬ sytm 0Jizonikotynoilo-il-metylo-4Hnitropirazolo-5- -karbotosyaniiidu, biale krysztaly z acetondtrylu, 0 -temperaturze topnienia 204-h2056C.Przyklad VII. 9,9 g oksymu l,3-dwume(tylo- 5 -4-nitrop'iirazoio-5-kairboiksyamidu rozpuszcza siew mieszaninie z 150 ml absolutnelgo tetrahydrofura¬ nu i 4,4 ml pirydyny, oziebia do temperatury 0°C i w tej temperaturze, mieszajac, do otrzymanego roztworu wkrapla sie roztwór 5,4 g estru etylo- io wego kwasu chloromrówlkowego w 15 ml absolut¬ nego terahydirofuiranu, po czyim mieszadalej wcia¬ gu 2 godzin. Mieszanine poreakcyjna wylewa sie na 500 ml lodowej wody i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Organiczna faze myje sie (woda, suszy 15 siarczanem sodu, po czym oddestylowuje rozpusz¬ czalnik. Otrzymane krysztaly roztpusacza siew te- trahyidrofuranie i po krystalizacji otrzymuje ok¬ sym OyCetoksykaonbonylo)-1 ^3-diwujmetylo-4-nitropi- razolo-5Hkarboksyalmidu, biale kryszjtaly, o tempe- 20 raturze topnienia 212°C.W analogiczny sposób mozna wytworzyc oksym 0-l(bultoksykarbonylo)Hl,3-dwumetylo-4-mitropii!raizo- lo-5-karlboksyamidu, biale Ikrysztaly z tetranydro- furanu — heksanu, o temperaturze Itopnienia 25 133^134°C; oksym i0^(izopropoksykarbonylo)l,3- -¦dwumeitylo-4Hnitropirazdlo^54cairiboksyamiidu, bia¬ le krysztaly z tetrahydrofuranu, o temperaturze topnienia 199—201°C; oksym O-iCizotoutoksykarbony- lo)-/l;3-dwumetylo-4-niitropirazolo -45 -< karboksyami- 30 du, biale krylsz'taly z tetrahydrofuiranu, o tempe¬ raturze topnienia 139—141"C; oksym 0-/(2nbromo- etoksy)-karbonylo/-ily3-dwumetylo-4 -i nitropirazolo - -5-karboksyamidu, biale kryszitaly z tetrahydirofu- iranu — heksanu, o temperaturze topnienia 164— 35 —ii05°C; oksym 0-/(alliloksy)^karbonylo/-l,3-dwu- metylo-4-nitropirazOlo^5-karbolksyamlidu, biale kry¬ sztaly z tetrahydrofuranu, o temperaturze topnie¬ nia 1158—ltfO^C.Jezeli jako produkt wyjisiciowy stasuje sie ok- 40 sym lHmetylo-4-nitroipirazolo-5-ikarbokByamidu, wówczas w analogiczny sposób mozna wytworzyc oksym OHCeCoksykaribony^-ll-metylo^Hniitropirazo- lo-54carD*oksyamidu, biale krysztaly z tetrahydro¬ furanu, o temperaltuirze topnienia 154—156°C. 45 Przyklad VIII. Do zaiwiesiiny 19,9 g oksymu 1,3-dwumetylo-4-ni,tropiriazollo-5-karboksyamiidu* w 1000 ml etanolu, /w temperaturze 0°C, mieszajac, wkrapla sie 44 g aldehydu octowego co powoduje wzrost temperatury do :20°C i rozpuszczenie sie 50 amidoksymu. Nastepnie miesza sie dalej w ciagu 1 godziny w temperaturze otoczenia, po czym Utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu kilkunastu godzin. Z mieszaniny poreakcyjnej oddestylowuje sie rozpuszczalnik, 55 a pozostaly osad chromatografuje na 350 g zelu krzemionkowego. Bluaty chlorku metylenu — 5% metanolu, jednolite pod wzgledem zawartosci pro¬ duktu, zbiera sie razem i oddestylowuije z nich rozpuszczalnik. Otrzymane krysztaly oczylszcza sie 60 z mieszaniny octanu etylu — heksanu i uzyskuje 3- (1,3 - diwumetylo-4-nitropkazol-5-ilo)-4^-dtwuw,o- doro-5Hmetylo-ly2,4^o!k&ad;iazol, zólte krysztaly, o temperaturze topnienia 100QC W analogiczny sposób wytwarza sie 3-(l,3-dwu- w metylo-4-nitropiiraizol-5-!ilo)-4,5^diwutwodoro^ - pro-15 pylo-l,2,4-olksadiazol, zólte krysztaly, o temperatu¬ rze topnienia 86^C; 4,6^d!Wuhydroksy-6-m§!tylo-3- n(3Hmetylo-4-niiltro-il-propyiapirazol-5-ilio) - 1,2,4-ok- sadiazol, zólte krysztaly o temperaturze topnienia 67—68^C, z heksanu; 3H(l-metylo-4-nitropirazol^5- 5 -iloJ^S-idiwulwodoro-iS-nietylo-l^^-ioksaidiazol, zól- ite krysztaly z chlorku metylenu — heksanu, o temperaturze topnienia 1(19—ili2iO°C.Przyklad IX. Mieszanine 2 g oksymu 1,3- 10 -diwuimetylo-4-niiltropirazolo^5-)kar(boksyamidu i 11 g aldehydu benzoesowego utrzymuje sie w ciagu kilkunastu godzin w temperaturze lazni olejowej llO^C. Po oziebieniu, mieszanine poreakcyjna oczyszcza sie za pomioca 50,0 g zelu krzemionko- 15 wago. Jednolite chloroformowe eluaty zbiera sie razem i oddestylowuje z riich rozpuszczalnik, a uzyskana pozostalosc oczyszcza z octanu etylu.Otrzymuje sie 3H(l,:3^dwumetylo^4Hniitropirazol-5- -ilo)-4,5-dwulwodoro-5-(fenylo-1j2,4-oksadiazol, zólte 20 krysztaly o temperaturze topnienia 119—il20°C.Przyklad X. Mieszanine 16,0 g oksymu 1,3- -diwumeitylo-4-nitropirazolo^54cariboksyamidu i 50 ml cyklohekisanionu, mieszajac, utrzymuje sie w 25 temperaturze lazni olejowej 100°C, w cialgu 12 go¬ dzin, po czyni oddestylowuje nadmiar cykloneksa- nonu pod obnizonym cisnieniem. Otrzymana zólta pozostalosc chromatografulje sie na 30-krotnej ilo¬ sci zelu krzemionkowego, pirzy eluowaniu produk- 30 tu za pomoca chlorku metylenu — 2°/o metanolu.Eluaty jednolite laczy sie, oddestylowuje rozpusz¬ czalnik, a pozostaly krystaliczny osad oczyszcza z chlorku metylenu — heksanu i uzyskuuje 3- -i ClyS-dwumietylo^HnajtropirazolHS-iioJ-il-oksa-S^Hdi- 35 zaspiiro-/4,5/-dec^2-en, w postaci zóltych kryszta¬ lów o temperaturze topnienia 169—il70°C.Przyklad XI. 5,0 g oksymu 1,3-dwunietylo- ^-ndtropirazolo-S-karbolIosyamiidu zadaje sie 50 ml 40 acetonu i utrzymuje iw zamknietej rurze, w tem¬ peraturze 100°C, w ciagu 24 godzin. Nastepnie od¬ destylowuje sie nadmiar rozpuszczalnika, a otrzy¬ mana pozostalosc zadaje sie 70 ml chlorku me¬ tylenu i mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia 45 w ciagu krótkiego okresu czasu, po czym saczy w celu usuniecia nierozpuszczalnej pozostalosci.Z przesaczu oddeistyloiwuje sie rozpuszczalnik, a pozostaly losad chromatografuje na 30-krotnej ilosci zelu krzemionkowego, przy eluowaniu "pro- 50 dukltu chlorkiem metylenu — 5*/o metanolem.Eluaty jednolite w chromatogramie cieinkowar- stwowym laczy sie i oddestylowuje z nich roz- puszczaikiilk, a uzyskana pozostalosc oczyszcza sie z octanu etylu — heksanu. Otrzymuje sie zólte 55 16 krysztaly 3n(il;3-dwuimetylo^-nitoopirazolo-5-ilo)- -4,5-dwuwodoro-5,5-dwumetylo-ilv2,4-ofcsadiazolu o temperaturze /topnienia !131—il32°C.Przyklad XTI. 5 g oksymu l,3-dwumetylo-4- -nitrapirazolo-S-kArboksyamidu rozpuszcza sie w 50 ml absolutnego diwumetyloformamddu, po czym oziebia mieszanine do tempartury —40°C i w tej temperaturze dodaje 2,03 g etylanu sodu i mie¬ szaj aic w ciagu 15 minut w tej temperaturze wkrapla i3,0 ml eteru chlorodwumdtylowego. Po 0,5 godziny, mieszanine poreakcyjna wylewa sie na lód i ekstrahuje chloroformem. Faze organicz¬ na myje sie jedna porcja wody, suszy siarcza¬ nem magnezu i oddestylowuje rozpuszczalnik. Ja¬ ko pozostalosc otrzymuje sie olej, który chroma¬ tografuje sie na i304trotnej iloslci zelu krzemion- kowelgo (iwielkosc ziarna 0,05—0,02 mm), stosujac jako eluat toluen z octanem etylu (9: 1). Otrzy¬ mane frakcje laczy sie i odparowuje, a otrzyma¬ na loieiista pozostalosc krystalizuje sie z n-heksa- nu, a nastepnie z octanu etylu — eteru naftowego (temperatura wrzenia 40^50°C) i uzyskuje sie Ja- snozólte krysztaly oksymu 0-i(imetoksymetylo)-l,3- -dwumetylo-4 -'¦nitropirazolo 15i -,karboksyamidu, o temperaturze topnienia 107—il08°C. PL PL