Sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicznych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych zwiazków heterocyklicznych o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, nizszy rodnik alkilowy, nizsza gru¬ pe alkoksylowa lub nizsza grupe alkilotio, grupe cyjanowa, m-aminowa, p-aminowa, albo trójflu- orometylowa, wzglednie grupe — NHCOR3, w któ¬ rej R3 oznacza nizszy roidinik alkilowy.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie poddajac zwiazki o wzorze 2, w którym Rx po¬ siada wyzej podane znaczenie, kondensacji ze zwiazkami o wzorze 3, w którym R2 posiada po¬ dane wyzej znaczenie, a X oznacza reszte kwa¬ sowa estru zdolnego do reakcji, w srodowisku obojetnego w warunkach reakcji rozpuszczalnika i w obecnosci srodka wiazacego kwas.Podstawniki Rx i R3 oznaczajace nizsze rodniki alkilowe, jak równiez podstawnik R2 oznaczajacy nizsze rodniki alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe lub nizsze grupy alkilotio, posiadaja korzystnie lan¬ cuchy zlozone z 1—4 atomów wegla i oznaczaja zwlaszcza grupe metylowa, metoksylowa lub me- tylotio.Postepujac sposobem wedlug wynalazku mozna jako obojetny rozpuszczalnik stosowac na przyklad aromatyczne weglowodory, takie jak benzen, to¬ luen lub ksylen, nizsze dwualkiloamidy nizszych alifatycznych kwasów jednokarboksylowych, takie jak dwumetyloformamid, lub chlorowane alifatycz- 10 15 20 ne weglowodory, takie jak chloroform lub cztero¬ chlorek wegla. Jako srodki wiazace kwas mozna na przyklad stosowac weglany metali alkalicznych, takie jak weglan potasowy lub weglan sodowy, trzeciorzedowe aminy, takie jak trójetyloamina albo pirydyna, ewentualnie nadmiar zwiazków o wzo¬ rze 2. W zwiazkach o wzorze 3 podstawnik X oz¬ nacza na przyklad chlor, jod lub reszte kwasowa organicznego kwasu sulfonowego, jak na przyklad grupe alkilosulfonyloksylowa lub arylosulronylo- ksylowa, korzystnie jednak brom. W celu przyspie¬ szenia reakcji stosuje sie ogrzewanie i/lub miesza¬ nie mieszaniny reakcyjnej, korzystnie reakcje pro¬ wadzi sie w temperaturze lekko podwyzszonej do 30—100°C z równoczesnym mieszaniem.Praktycznie reakcje mozna na przyklad .prowa- dzic, jezeli zwiazki o wzorze 2 i srodek wiazacy kwas, taki jak weglan metalu alkalicznego, zwlasz¬ cza weglan potasowy, wprowadza sie do rozpusz¬ czalnika takiego jak toluen lub dwumetyloforma¬ mid, a zwiazek o wzorze 3 dodaje stopniowo w temperaturze pokojowej lub lekko podwyzszonej, na przyklad okolo 30°—70°C w trakcie mieszania.Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie nastepnie na przyklad w temperaturze 30°—100°C, mieszajac, a po zakonczeniu reakcji (po uplywie okolo 1/2—5 godzin) wlewa sie na przyklad do wody. Zwiazki o wzorze 1 mozna izolowac w znany sposób z mie¬ szaniny reakcyjnej, jak równiez oczyszczac znany¬ mi sposobami. 812833 81283 4 Zwiazki o wzorze 1 mozna przeprowadzac w sole addycyjne z kwasami i odwrotnie.Sposród zwiazków o wzorze 2 znany jest zwia¬ zek o wzorze 2a. Zwiazki o wzorze 2b, w którym podstawnik Rj stanowi nizszy rodnik alkilowy, sa zwiazkami nowymi i mozna je otrzymywac przez odszczepianie grupy benzylowej od zwiazków o wzorze 4, w którym Rj posiada wyzej podane znaczenie.Odszczepianie grupy benzylowej mozna prowadzic na przyklad na drodze katalitycznego uwodornia¬ nia zwiazku o wzorze 4 w obecnosci obojetnego w warunkach reakcji rozpuszczalnika, na przyklad kwasu octowego lodowatego, stosujac korzystnie jako katalizator pallad,* przy lekko podwyzszonym cisnieniu i w lekko podwyzszonej temperaturze (ima przyklad* 5 ath/60°).Zwiazki o wzorze 4 mozna na przyklad otrzy¬ mac w reakcji l-benzylo-piperydonu-4 z y-lakto- nami o wzorze 5, w którym R* posiada wyzej po¬ dane znaczenie, w obecnosci amidku metalu alka¬ licznego, na przyklad amidku litowego lub sodo¬ wego w rozpuszczalniku obojetnym w warunkach reakcji, to znaczy w tym przypadku bezwodnym, naj przyklad w cieklym amoniaku i/lub eterze, dioksanie, toluenie, po czym produkt reakcji pod¬ daje sie hydrolizie, na przyklad za pomoca wod¬ nego roztworu chlorku amonu. Reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci katalizatora. Jako kata¬ lizator stosuje sie zwlaszcza sulfotlenek dwumety- lowy albo organiczne nadtlenki.Korzystnie stosuje sie równiez bezwodne rozpusz¬ czalniki o technicznym stopniu czystosci, gdyz za¬ warte w nich zanieczyszczenia, takie jak organicz¬ ne nadtlenki, moga wplywac katalizujaco na prze¬ bieg reakcji.Zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie do¬ puszczalne sole addycyjne z kwasami posiadaja przy nieznacznej toksycznosci, interesujace wlas¬ nosci farmakodymamiczne i dlatego moga byc sto¬ sowane jako srodki lecznicze.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja wlasciwosci prze¬ ciwbólowe wyrazajace sie u myszy hamowaniem zespolu fenylobenzochinonowego, testem „hot—pia¬ te" i tekstem „tail — pinch", nastepnie u rezusów poddanych bodzcom elektrycznym oraz u psów, u których wywolano bóle bradykininowe. Z tego wzgledu powyzsze zwiazki mozna stosowac jako srodki przeciwbólowe. Stosowane dawki sa zrózni¬ cowane zaleznie od sposobu podawania i zaawan¬ sowania stanu chorobowego. Na ogól zadowalajace wyniki na zwierzetach doswiadczalnych uzyskano podajac 1—75 mg/kg wagi ciala. Ilosci te, zaleznie od potrzeby, mozna podawac w dwu do trzech porcjach albo tez jako lek o przedluzonym dziala¬ niu. Dla wyzszych ssaków dzienna dawka wynosi okolo 30—180 mg. Doustna jednorazowa dawka wy¬ nosi okolo 10—90 mg zwiazku o wzorze 1 z do¬ datkiem stalego lub cieklego nosnika lub rozcien¬ czalnika.Próby wykonane na swinkach morskich wyka¬ zaly, ze zwiazki o wzorze 1 nie wywieraja dziala¬ nia depresyjnego na oddech, w przeciwienstwie do innych zniamych zwiazków przeciwbólowych.Zwiazki o wzorze 1 lub fizjologicznie dopusz¬ czalne sole addycyjne z kwasami moga wystepowac w postaci leku same lub tez z dodatkiem farma¬ kologicznie obojetnych substancji pomocniczych. 5 O ile w opisie nie podano sposobu otrzymywania zwiazków wyjsciowych, to sa one znane lub ana¬ logiczne do opisanych wyzej albo analogiczne do znanych juz sposobów.Nastepujace przyklady ilustruja wynalazek, lecz 10 nie ograniczaja jego zakresu.Dane temperaturowe podane sa w stopniach Cel¬ sjusza i sa niekorygowane. Stosuje sie rozpusz¬ czalniki o technicznym stopniu czystosci.Przyklad I. Dwuwodoro-3-(4-hydroksy-l-fe- 15 netylo-4-piperydylo)-2(3H)-furanon.Do zawiesieny 18,5 g dwuwodoro-3-(4-hydroksy- -4-piperydylo)-2(3H)-furanonu oraz 15,3 g weglanu potasowego w 50 ml dwumetyloformamidu wkrapla sie, w trakcie mieszania, roztwór 18,5 g bromku fenetylowego w 10 ml dwumetyloformamidu, w temperaturze 50°C. Mieszanine reakcyjna miiesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 50°, po czym po oziebieniu wlewa do 400 ml wody, ekstrahuje chloroformem, wyciag chloroformowy przemywa woda, nastepnie osusza siarczanem magnezu i od¬ parowuje rozpuszczalnik. Po dwukrotnej krystali¬ zacji z acetonu otrzymuje sie zwiazek podany w ty¬ tule, którego temperatura topnienia wynosi 106°— —108°, a jego chlorowodorku (z etanolu) wynosi 30 206°—207°).W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepujace ' zwiazki o wzorze 1 (przyklady II—V): Przyklad II. 3-(l-p-chlorofenetylo-4-hydrok- 35 sy-4-piperydylo)-dwuwodoro-2(3H)-furanon, tempe¬ ratura topnienia 113°—ill4°.Przyklad III. 3-(l-p-bromofenetylo-4-hydrok- sy-4-piperydylo)-dwuwodoro-2(3H)-furanon, tempe¬ ratura topnienia 115°—117°. 40 Przyklad IV. Dwuwodoro-3-(4-hydroksy-4- -piperydylo-l-toliloetylo)-2(3H)-furanon, temperatu¬ ra topnienia 106°—107°.Przyklad V. Dwuwodoro-3-(4-hydroksy-l-p- -metoksyfenetylo-4-piperydylo)-2(3H)-furanon, tem- 45 peratura topnienia 117°—119°.Przyklad VI. 3-(l-o-chlorofenetylo-4-hydrok- sy-4-piperydylo)-dwuwodoro-2(3H)-furanon.Do zawiesiny 18,5 g dwuwodoro-3-(4-hydroksy-4- -piperydylo)-!(3H)-fura'nonu-2 oraz 16,5 g weglanu po- 50 tasowego w 100 ml dwumetyloformamidu wkrapla sie w trakcie mieszania w temperaturze 60° w cia¬ gu 1 1/2 godziny roztwór 21,9 bromku o-chlorofene- tylowego w 50 ml dwumetyloformamidu. Miesza¬ nine reakcyjna pozostawia sie jeszcze na okres 11/2 55 godziny w tej samej temperaturze, po czym wlewa sie ja do 800 ml 5% roztworu weglanu potasowego, zawierajacego 200 g lodu. Ekstrahuje sie kilkakrot¬ nie 'Chloroformem, wyciag osusza siarczanem mag¬ nezu i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszo- 60 nym cisnieniem. Powoli krystalizujac pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny benzenu i eteru naftowego otrzymujac produkt o temperaturze to¬ pnienia 92°—94°.W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepujace 65 zwiazki o wzorze 1 (przyklad VII i VIII):81283 6 Przyklad VII. 3-(l-m-chlorofenetylo-4-hy- droksy-4-piperydylo)-dwuwodoro-2(3H)-furanoin, temperatura topnienia 76°'—78°.Przyklad VIII. 3-(l-p-aminofenetylo-4-hy- droksy-4-piperydylo)-dwuwodoro-2(3H)-furanon, temperatura topnienia 145°—146°.Przyklad IX. Dwuwodoro-3-(4-hydroksy-l- -o-metoksyfenetylo-4-piperydylo)2(3H)-furanon.Do zawiesiny 16,5 g dwuwodoro-3-(4-hydroksy- -3-piperydylo)-2(3H)-furanonu oraz 14,8 g weglanu potasowego w 135 ml dwumetyloformamidu wkrap- la sie w trakcie mieszania, w temperaturze 60° roztwór 19,1 g bromku o-metoksyfenetyiowego w 50 ml dwumetyloformamidu. Mieszanine reakcyjna po¬ zostawia sie jeszcze na 3 godziny w temperaturze 60° i wlewa ja do 500 ml 5% roztworu weglanu potasowego, zawierajacego okolo 500 g lodu. Na¬ stepnie ekstrahuje sie chlorkiem metylenu, wyciag suszy siarczanem magnezu i odparowuje rozpusz¬ czalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana pozostalosc suszy sie w celu usuniecia resztek dwu¬ metyloformamidu w ciagu 1 godziny w tempera¬ turze 80° pod cisnieniem zmniejszonym za pomoca pompki wodnej, po czym pozostalosc przekrystali- zowuije sie dwukrotnie z benzenu otrzymujac pro¬ dukt o temperaturze topnienia 98°—99°.W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepujace zwiazki o wzorze 1 (przyklady X—XX): Przyklad X. Dwuwodoro-3-(4-hydroksy-l-m- -metoksyfenetylo-4-piperydylo)-2(3H)-furanon, tem¬ peratura topnienia 98,5°—99,5°.Przyklad XI. Dwuwodoro-3-(4-hydroksy-4- -piperydylo-l-o-toliloetylo)-2(3H)-furanon, tempe¬ ratura topnienia bromowodorku 193°—194°.Przyklad XII. Dwuwodoro-3-(4-hydroksy-4- -piperydylo-l-m-toliloetylo)-2(3H)-furanon, tempe¬ ratura topnienia 103°—104°.Przyklad XIII. 3-(l-p-fluorofenetylo-4-hy- droksy-4-piperydylo)-dwuwodoro - (-2/3H)-furanon, temperatura topnienia 92°—93°.Przyklad XIV. 3-(l-m-fluorofenetylo-4-hy- droksy-4-piperydylo)-dwuwodoro-2(3H)-furanon, temperatura topnienia chlorowodorku 205°—206°.Przyklad XV. 3-(l-o-fluorofenetylo-4-hydrok- sy-4-piperydylo)-dwuwodoro-2(3H)-furanon, tempe¬ ratura topnienia 123°—124°.Przyklad XVI. 3-(l-m-trójfluorometylofene- tylo-4-hydroksy-4-piperydylo)-dwuwodoro-2(3H)- -furanon, temperatura topnienia chlorowodorku 165°—167°.Przyklad XVII. 3-(l-o-trójfluoroimetylofeine- tylo-4-hydroksy-4-piperydylo)-dwuwodoro-2(3H)-fu- ranon, temperatura topnienia chlorowodorku 215°— —216°.Przyklad XVIII. 3-(l-o-cyjanofenetylo-4-hy- droksy-4-piperydylo)-dwuwodoro-2(3H)-furanon, temperatura topnienia chlorowodorku 207,5°^208,5° (z rozkladem).Przyklad XIX. Dwuwodoro-3-(4-hydroksy-l- -fenetylo-4-piperydylo)-5-metylo-2(3H)-f uranom, temperatura topnienia 129°—130°.Przyklad XX. 3-(l-p-acetamidofenetylo-4- -hydroksy-4-piperydylo)-dwuwodioro-2(3H)-furanon, temperatura topnienia 193°—195°.Substancje wyjsciowe mozna otrzymywac naste- 5 pujacymi sposobami: Przyklad XXI. Chlorowodorek dwuwodoro- -3-(4-hydroksy-4-piperydylo)-5-metylo-2(3H)-fura- nonu) dla przykladu XIX). a) Chlorowodorek 3-(l-benzylo-4-hydroksy-4-pi- 10 perydylo)-5-metylo-dwuwodoro-2(3H)-furanonu.Do zawiesiny arnidku litowego w cieklym amo¬ niaku (przygotowanej z 5,6 g litu w 1000 ml ciek¬ lego amoniaku) wkrapla sie mieszanine 37,8 g l-benzylo-4-piperydonu i 80 g y-walerolaktonu, po 15 czym pozostawia jeszcze na przeciag 3 godzin w temperaturze —30°C i ziadaje ostroznie 64 g chlor¬ ku amonowego.Nastepnie amoniak odparowuje sie z równoczes¬ nym wkraplaniem toluenu, po czym calosc miesza 20 sie przez noc w temperaturze pokojowej. Nastepnie mieszanine rozklada sie dodatkiem 200 ml wody, oddziela faze organiczna i ekstrahuje jeszcze dwu¬ krotnie toluenem. Pozostalosc otrzymana po od¬ parowaniu rozpuszczalnika zadaje sie w etanolu 25 obliczona iloscia etanolowego roztworu kwasu solne¬ go, przy czym wykrystalizowuje chlorowodorek 3 - (l-benzylo-4-hydroksy-4-piperydylo) - 5 -metylo- -dwuwodoro-2(3H)-furanonu o temperaturze topnie¬ nia 209°—2ill°. 30 b) Chlorowodorek dwuwodoro-3-(4-hydroksy-4- -piperydylo)-5-metylo-2(3H)-furanonu.Roztwór 33,7 g chlorowodorku 3-(l-benzylo-4-hy- droksy-4-piperydylo)-5-metylo-dwuwodoro-2(3H)- -furanonu w 400 ml kwasu octowego lodowatego 35 uwodarnia sie w obecnosci 7,5 g palladu osadzo¬ nego na weglu, w temperaturze 60°, w ciagu 13 go¬ dzin, pod cisnieniem 10 atn oraz w ciagu 60 godzin pod cisnieniem 30 atn. Katalizator odsacza sie, przesacz odparowuje do sucha, a pozostalosc prze- 40 krystalizowuje z etanolu. Temperatura topnienia zwiazku wynosi 198°—200°. PL