PL81565B1 - 11{62 -methyl-17{60 -propadienyl steroids [us3723483a] - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowych steroidów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych steroidów o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik metylowy, etylowy lub n-propylowy, a Ri oznacza atom wodoru, rodnik metylowy, grupe ace- toacetylowa lub grupe alkanoilowa zawierajaca 5 2—4 atomów wegla, a pierscien P moze miec struk¬ ture o wzorze (a) lub (b).Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie przez hydrolize zwiazków o wzorze 2, w którym R i Ri maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza io pierscienie A i B i ich podstawniki przedstawione wzorami Zl, Z2 lub Z3, w których R2 oznacza rod¬ nik alkilowy zawierajacy 1—4 atomów wegla, a obydwa R3 oznaczaja rodniki alkilowe zawiera¬ jace 1—4 atomów wegla lub oba R3 razem z atoma- 15 mi tlenu oznaczaja grupe etylenodwuoksy lub n-propylenodwuoksy, w kwasnym srodowisku wo¬ dnym.Reakcje mozna prowadzic na przyklad w tem¬ peraturze 0—100°C, korzystnie 20—70°C w miesza- 20 jacym sie z woda obojetnym rozpuszczalniku orga¬ nicznym, korzystnie w nizszym alkoholu, takim jak metanol. W przypadku, gdy kwasne srodowisko wodne wytworzone jest przez ciekly kwas orga¬ niczny, mozna nadmiar tego kwasu stosowac jako 25 rozpuszczalnik. Mozna jednak takze stosowac do¬ datkowe rozpuszczalniki.W przypadku'wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym pierscien P ma strukture o wzorze (a), hydrolize prowadzi sie korzystnie w silnie kwa- 30 snym srodowisku, to jest w roztworze o wartosci pH nizszej niz 3. Hydrolize mozna takze prowadzic w slabiej kwasnym srodowisku, to jest w roztwo¬ rze o wartosci pH na przyklad 3—4, jednak czas trwania reakcji musi byc wówczas dluzszy, to zna¬ czy dluzszy niz 3 godziny.W przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym pierscien P ma strukture o wzorze (b), hydrolize prowadzi sie korzystnie w slabiej kwa¬ snym srodowisku w stosunkowo krótkim okresie czasu, na przyklad krótszym niz 3 godziny.Silnie kwasne srodowisko uzyskuje sie na przy¬ klad za pomoca rozpuszczalnych w wodzie kwasów nieorganicznych lub organicznych, na przyklad kwasu siarkowego, chlorowodorowego, p-tolueno- sulfonowego lub szczawiowego. Slabiej kwasne sro¬ dowisko uzyskuje sie na przyklad za pomoca kwasu szczawiowego lub octowego, przy czym konieczna jest zawsze obecnosc wody.Stosowane jako substancje wyjsciowe zwiazki o wzorze 2, w którym Ri oznacza atom wodoru i które mozna przedstawic wzorem 2a, w którym R i Z maja wyzej podane znaczenie, mozna otrzy¬ mac w nizej opisany sposób.Zwiazki o wzorze 2a mozna otrzymac przez re¬ dukcje zwiazków o wzorze 3, w którym R i Z maja wyzej podane znaczenie, R4 i R5, jednakowe lub rózne, oznaczaja rodnik alkilowy zawierajacy 1—3 atomów wegla, albo R4 i R5 razem z atomem azotu tworza grupe pirolidynowa, piperydynowa lub ho- 815653 81565 4 mopiperydynowa, R6 oznacza rodnik alkilowy za¬ wierajacy 1—3 aitomów wegla, a X0 oznacza reszte anionowa kwasu mineralnego z wyjatkiem jonu fluorkowego lub reszte anionowa kwasu alkilosul- fonowego lub aromatycznego kwasu sulfonowego, w nieszkodliwym dla reakcji srodowisku organicz¬ nym, za pomoca zródla jonów wodorkowych skla¬ dajacego sie ze zwiazków o wzorze 7, w którym M oziaacLa atom glinu, galu lub boru, a Y© oznacza jon metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicz¬ nych, na przyklad jon litu, sodu, potasu, wapnia lub magnezu, a Wi, W2 i W3, jednakowe lub rózne, oznaczaja atom wodoru, rodnik alkilowy, grupe ,alkoksylowa lub grupe alkoksyalkoksylowa, w któ¬ rych kazdy z rodników alkilowych i alkilenowych zawiera do 6 atomów wegla i ze zwiazków o wzo¬ rze 8, w.którym M ma wyzej podane znaczenie, a W4 i W5, jednakowe lub rózne, oznaczaja atom wodoru lub rodnik alkilowy zawierajacy 1—6 ato¬ mów wegla.Jako zródlo jonów wodorkowych stosuje sie zwlaszcza wodorek litowoglinowy, wodorek litowo- borowy, wodorek litowogalowy, wodorek magne- zowoglinowy, wodorek litowodwuizobutylometylo- glinowy, wodorek litowotrójmetoksyglinowy, wodo¬ rek dwuetyloglinowy, boroetan i wodorek sodowo- dwu-(metoks$etoksy)-glinowy, przy czym zwlasz¬ cza korzystnie stosuje sie wymieniony ostatnio wo¬ dorek sodowodwu-(metoksyetoksy)-glinowy.W zwiazkach o wzorze 3 podstawnik X0 moze oznaczac na przyklad jon chlorkowy, bromkowy, jodkowy, jon metanosulfonianu lub p-toluenosul- fonianu, zwlaszcza jon jodkowy. Podstawniki R4, R5 i R6 oznaczaja korzystnie rodnik metylowy.Stosowane w reakcji otrzymywania zwiazków o wzorze 2a nieszkodliwe srodowisko organiczne jest korzystnie aprotyczne. Mozna je otrzymac z eteru cyklicznego lub o prostym lancuchu, na przyklad z eteru etylowego, czterowodorofuranu lub dioksanu i aromatycznych rozpuszczalników, takich jak benzen, toluen lub pirydyna lub z mieszaniny tych rozpuszczalników. Srodowisko takie korzystnie sklada sie z pirydyny, czterowodorofuranu lub mie¬ szaniny benzenu i czterowodorofuranu. Reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze od —40° do +80°C, na przyklad od —10° do +40°C. Ko¬ rzystnie reakcje prowadzi sie bez dostepu wilgoci.ZTOupki o wzorze 2, w którym Ri oznacza grupe alkanoilowa, sa przedstawione jako zwiazki o wzo¬ rze 2b, w którym R i Z maja wyzej podane zna¬ czenie. Zwiazki o wzorze 2b mozna" otrzymac przez -Jtcyiowanie zwiazków o wzorze 2a. Acylowanie zwiazków o wzorze 2a mozna prowadzic w znany sposób. Jako srodki acylujace stosuje sie na przy¬ klad halogenki acylowe lub bezwodniki. Aby nie dopuscic do zmian w strukturze pierscieni A i B, nalezy mozliwie nie prowadzic acylowania w wa¬ runkach kwasnych. Do wprowadzania grupy acety- lowej stosuje sie korzystnie bezwodnik kwasu octo¬ wego zawierajacy wodorek wapnia. Zwiazki o wzo¬ rze 2, w którym Rx oznacza grupe acetoacetylowa, przedstawione sa wzorem 2c, w którym R i Z maja wyzej podane znaczenie. Zwiazki o wzorze 2c mozna otrzymac przez acetoacetylowanie zwiazków o wzo¬ rze 2a* Reakcje acetoaoetylowania zwiazków o wzorze 2a mozna prowadzic na przyklad droga reakcji z dwu- ketenami. Reakcje prowadzi sie korzystnie w obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak 5 benzen, toluen itp. w obecnosci niewielkich ilosci trzeciorzedowej aminy organicznej, na przyklad pirydyny. Reakcje prowadzi sie korzystnie w tem¬ peraturze —5° do +35°C.Zwiazki o wzorze 2, w którym B1 oznacza rodnik 10 metylowy, przedstawione sa wzorem 2d, w którym R i Z maja wyzej podane znaczenie. Zwiazki o wzo¬ rze 2d mozna otrzymac przez metylowanie anio¬ nowych zwiazków o wzorze 6, w którym R i Z maja wyzej podane znaczenie. 15 Metylowanie anionowych zwiazków o wzorze 6 mozna prowadzic w znany sposób, ha przyklad stosujac 1—50 równowazników halogenku metylo¬ wego, na przyklad jodku metylu.Anionowe zwiazki o wzorze 6 mozna otrzymac 20 przez traktowanie zwiazków o wzorze 2a mocna zasada. Jako mocne zasady stosuje sie amidek so¬ dowy, amidek litowy lub amidek potasowy w wod¬ nym roztworze amoniaku albo metylolit w eterze etylowym. Reakcje korzystnie prowadzi sie stosujac 25 maly nadmiar zasady, na przyklad 1—1,2 równo- wazmków. Temperatura reakcji powinna wynosic od —80° do +30°C.Stosowane przy otrzymywaniu zwiazków o wzo¬ rze 2a wyjsciowe zwiazki o wzorze 3 otrzymuje sie M przez czwartorzedowanie zwiazków o wzorze 4, w którym R, R4, R5 i Z maja wyzej podane zna¬ czenie, za pomoca zwiazków o wzorze 9, w którym R6 i X maja wyzej podane znaczenie.Czwartorzedowanie zwiazków o wzorze 4 za po- 35 moca zwiazków o wzorze 9 prowadzi sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, zwlasz¬ cza w acetonie w temperaturze od —20° do +30°C, korzystnie w temperaturze —5° do +10°C, przy czym wartosc temperatury nie jest istotna. 40 Stosowane w powyzszej reakcji zwiazki wyjscio¬ we o wzorze 4 mozna otrzymac przez reakcje zwiazków o wzorze 5, w którym R i Z maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkami metaloorganiczny¬ mi o wzorze 10, w którym R4 i R5 maja wyzej 45 podane znaczenie, a Q oznacza atom metalu aktyw¬ nego lub halogenek aktywnego metalu, na przyklad lit, sód, potas, glin, cynk, bromek magnezu lub jodek magnezu i hydrolize produktu reakcji.Jako zwiazek o wzorze 10 korzystnie stosuje sie 50 N,N-dwumetyloamino-2-propinylolit, który korzyst¬ nie otrzymuje sie in situ przez rozpuszczenie meta¬ licznego litu w etylenodwuaminie i dodanie N,N- -dwumetyloaminopropinu-2 do roztworu.Reakcje zwiazków o wzorze 5 ze zwiazkami 55 o wzorze 10 prowadzi sie korzystnie w bezwodnym srodowisku organicznym, przy czym stosuje sie srodowisko odpowiednie dla uzytego zwiazku me¬ taloorganicznego. W przypadku na przyklad, gdy Q oznacza bromek magnezu, jodek magnezu lub atom eo litu, jako srodowisko stosuje sie korzystnie eter cykliczny lub o prostym lancuchu, na przyklad eter etylowy lub czterowodorofuran, a gdy Q oznacza atom sodu, jako srodowisko stosuje sie mieszanine, cieklego amoniaku i eteru etylowego, mieszanine 65 etylenodwuaminy i czterowodorofuranu, dioksan,81565 5 6 pirydyne lub mieszanine dioksanu i pirydyny.W przypadku, gdy jako zwiazek o wzorze 10 sto¬ suje sie N,N-dwumetyloamino-2-propinylolit otrzy-» many in situ w etylenodwuaminie, mozna w re¬ akcji tej stosowac etylenodwuamine jako dodatko¬ wy rozpuszczalnik. Temperatura reakcji nie jest istotna, jednakze korzystnie reakcje prowadzi sie w temperaturze od —30° do +50°C, zwlaszcza od —20° do +30°C. Nastepna hydrolize prowadzi sie w znany sposób, na przyklad za pomoca wody lub wysoko stezonego roztworu soli, na przyklad nasy¬ conego roztworu soli.Grupy Z zwiazków stosowanych w sposobie we¬ dlug wynalazku stanowia chronione postacie pier¬ scieni A i B trwale w srodowisku zasadowym, które maja nienasycona budowe i posiadaja grupe ketonowa w pozycji 3. Otrzymywanie takich grup o wzorach Z jest znane. W tych grupach Z pod¬ stawnik R2 oznacza korzystnie grupe o nierozga- lezionym lancuchu i oznacza zwlaszcza rodnik me¬ tylowy. Korzystna grupa Z jest grupa o wzorze Z 1.Zwiazki o wzorach 5, 9 i 10 sa znane.Sposobem wedlug wynalazku korzystnie postepu¬ je sie tak, ze w przypadku wytwarzania 17|3-hydro- ksy-ll|3- metylo-17a- propadienyloestra- 5(10)-en-3- -onu, poddaje sie hydrolizie 3-metoksy-lip-metylo- -17a-propadienyloestra-2,5(10)-dien-17|3-ol w wod¬ nym srodowisku kwasnym o wartosci pH 3—4 w ciagu czasu krótszego od 3 godzin, a w przy¬ padku wytwarzania 17p-hydroksy-llp-metylo-17a- -propadienyloestra-4-en-3-onu, poddaje sie hydro¬ lizie 3-metoksy-llp-metylo-17a-propadienyloestra- -2,5(lO)-dien-170-ol w wodnym srodowisku kwas¬ nym o wartosci pH nizszej niz 3 albo przy war¬ tosci pH 3—4 w ciagu czasu dluzszego niz 3 go¬ dziny.Zwiazki o wzorze 1 maja wlasciwosci farmako- dynamiczne i dlatego moga byc stosowane jako srodki lecznicze. Zwiazki te maja szczególnie dzia¬ lanie progestacjonalne, które stwierdzono za po¬ moca znanego testu Clauberga. Zwiazki o wzorze 1 mozna wiec stosowac do kontroli plodnosci i do re¬ gulacji cyklu menstruacyjnego i menstruacji.Ze zwiazków o wzorze 1 szczególnie interesujacy jest 17|3-hydroksy-ll|3-metylo-17a-propadienyloes- tra-4-en-3-on. Zwiazek ten ma dodatkowo do wy¬ mienionego dzialania progestacjonalnego jeszcze an- tagonistyczine dzialanie w stosunku do estrogenu.Zwiazek ten jest zatem szczególnie cenny dla kon¬ troli plodnosci i regulacji cyklu menstruacyjnego.Dzienna dawka zwiazków o wzorze 1 wynosi 0,01—30 mg, moze ona byc aplikowana w jednej dawce lub w mniejszych dawkach wynoszacych 0,005—15 mg dwa razy dziennie lub w postaci o opóznionym dzialaniu. Dzienna dawka jest nie¬ zalezna od ciezaru ciala. Zwiazki o wzorze 1 mo¬ zna mieszac z farmaceutycznie dopuszczalnymi nos¬ nikami i innymi stosowanymi zwykle srodkami do¬ datkowymi. Aplikowanie mozna prowadzic doustnie w postaci tabletek, kapsulek, eliksirów, zawiesin lub roztworów albo pozajelitowo w postaci roztwo¬ rów iniekcyjnych, zawiesin lub emulsji.Ponizsze przyklady blizej wyjasniaja wynalazek, przy czym wszystkie temperatury wyrazone sa w stopniach Celsjusza, a jako temperature poko¬ jowa rozumie sie temperature 20° -r- 30°C.Przyklad I. 17(3-hydroksy-lip-metylo-17a- -propadienyloestra-5(10)-en-3-on. a) 3-metoksy-ll(3-metylo-17a-N,N-dwumetyloami- nopropinyloestra-2,5(10)-dien-17|3-ol. Do 120 ml ety- lenodwuaminy mieszajac w atmosferze azotu w temperaturze 50°—60° wprowadza sie malymi por¬ cjami 1,8 g metalicznego litu. Po zakonczeniu do- . dawania otrzymany niebieski roztwór ogrzewa sie w temperaturze 75°—85° w ciagu 1,5 godziny, otrzymujac lekko zólta mieszanine reakcyjna. Te ochladza sie do temperatury 10° i zadaje kroplami w ciagu 5 minut 20 g N,N-dwumetyloaminopropi- nu-2. Nastepnie miesza sie w ciagu godziny w tem¬ peraturze pokojowej i dodaje roztwór 2,6 g 3-me- toksy-lip-metyloestra-2,5(10)-dien-17(3-onu w 40 ml czterowodorofuranu. Mieszanine miesza sie jeszcze w temperaturze pokojowej w ciagu 4 godzin, a po¬ tem chlodzi w mieszaninie lodu z woda. Ochlodzona mieszanine traktuje sie w atmosferze azotu 100 ml wodnego roztworu soli, a nastepnie jeszcze 250 ml eteru etylowego. Warstwy rozdziela sie i warstwe wodna ekstrahuje 3 razy benzenem. Polaczone fazy organiczne przemywa sie roztworem soli i suszy nad siarczanem sodu. Po usunieciu rozpuszczalnika krystalizuje sie pozostalosc z eteru etylowego.Otrzymany 3-metoksy-ll(3-metylo-17a-N,N-dwume- tyloaminopropinylo-estra-2,5(10)-dien-17|3-ol topi sie w temperaturze 170°—175°. b) metylojiodek 3-metoksy-lip-metylo-17a-N,N- -dwumetyloaminopropinyloestra- 2,5(10)- dien- 173- -olu w 60 ml acetonu dodaje sie 15 ml jodku mety¬ lu. Roztwór utrzymuje sie w ciagu 18 godzin w temperaturze 5°, przy czym powstaje krystylicz- ny osad, który odsacza sie i przekrystalizowuje z acetonem. Tak otrzymany metylojodek 3-meto- ksy-lip-metylo-17a-N,N-dwumetyloaminopropiny- loestra-2,5(10)-dien-17p-olu topi sie z rozkladem w temperaturze 255°—260°. c) 3-metoksy-ll|3-metylo-17a-propadienyloestra- -2,5(10)-dien-17|3-ol. Do zawiesiny 3,1 g metylojodku 3-metoksy- lip- metylo- 17a-N,N- dwumetyloamino- propinyloestra-2,5(10)-dien-17P-olu w 100 ml bez¬ wodnego czterowodorofuranu dodaje sie chlodzac lodem 3 ml 70% roztworu wodorku sodowodwume- toksyetoksyglinowego w benzenie, który rozciencza sie 10 ml czterowodorofuranu. Mieszanine reakcyj-- na po doprowadzeniu do temperatury pokojowej miesza sie w ciagu 2 godzin. Otrzymuje sie jedno¬ rodny roztwór. Przez dodanie wody rozklada sie nadmiar wodorku glinowego, a czterowodorofuran oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem.Wodna pozostalosc ekstrahuje sie chlorkiem mety¬ lenu, a wyciag w chlorku metylenu suszy sie nad siarczanem sodu. Po usunieciu rozpuszczalnika po¬ zostalosc krystalizuje sie z mieszaniny eteru etylo¬ wego i heksanu w stosunku 1:2, przy czym otrzy¬ muje sie 3-metoksy-lip-metylo-17a-propadienylo- estra-2,5(10)-dien-17|3-ol o temperaturze topnienia 135°. d) 17|3-hydroksy-ll|3-metylo-17a-propadienyloes- tra-5(10)-en-3-on. Z 1 g 3-metoksy-lip- metylo-17a- -propadienyloestra- 2,5(10)-dien-17(5-olu sporzadza sie zawiesine w mieszaninie 20 ml lodowatego 10 15 20 25 30 35 40 45 .50 55 607 81565 8 kwasu octowego i 2,5 ml wody. Zawiesine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 1,5 godzi¬ ny, przy czym zawiesina przechodzi do roztworu.Roztwór ten rozciencza sie woda z lodem i potem ostroznie zadaje wodnym nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodu, do zaniku kwasnego od¬ czynu mieszaniny. Nastepnie mieszanine ekstrahuje sie eterem etylowym i roztwór w eterze etylowym suszy sie nad siarczanem sodu. Po odparowaniu eteru etylowego otrzymuje sie pozostalosc, która przekrystalizowuje sie z mieszaniny eteru etylowe¬ go i heksanu (1:2). Otrzymany 17|3-hydroksy-ll(3- -metylo-17a-propadienyloestra-5(10)-en-3-on topi sie w temperaturze 104°—i05°.Przyklad II. 17(3-hydroksy-ll(3-metylo-17a- -propadienyloestra-4-en-3-on. Do roztworu 800 mg 3-metoksy-lip-metylo-17a-propadienyloestra-2,5(10)- -dien-17|3-olu w 10 ml metanolu dodaje sie 5 kropli stezonego roztworu kwasu chlorowodorowego i otrzymana mieszanine pozostawia sie w ciagu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Nastepnie rozciencza sie woda z lodem i wkrapla powoli na¬ sycony roztwór kwasnego weglanu sodu do zaniku kwasnego odczynu mieszaniny. Nastepnie ekstrahu¬ je sie eterem etylowym, ekstrakt eterowy suszy sie siarczanem sodu i odparowuje. Pozostalosc po od¬ parowaniu przekrystalizowuje sie z mieszaniny ete¬ ru etylowego i heksanu w stosunku 1:2. Tak otrzy¬ many 17|3-hydroksy-llp-metylo-17a-propadienyloes- tra-4-en-3-on topi sie w temperaturze 137°—139°C.Przyklad III. 17|3-hydroksy-ll|3-metylo-17a- -propadienyloestra-4-en-3-on. Postepujac w sposób opisany w przykladzie Id, lecz mieszajac zamiast 1,5 godziny w ciagu 6 godzin, otrzymuje sie 17(3- -hydroksy-ll(3-metylo-17a-propadienyloestra-4-en- -3-on o temperaturze topnienia 137°—139°C. PL PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych steroidów, o wzo¬ rze 1, w którym R oznacza rodnik metylowy, ety¬ lowy lub n-propylowy, a Rx oznacza atom wodoru, rodnik metylowy, grupe acetoacetylowa lub grupe alkanoilowa zawierajaca 2—4 atomów wegla, a pierscien P ma budowe strukturalna wyrazona wzorami (a) lub (b), znamienny tym, ze zwiazki o wzorze 2, w którym R i Rx maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza pierscien A i B oraz ich podstawniki i przedstawiony jest wzorami Zl, Z2 lub Z3, w których R2 oznacza rodnik alkilowy za¬ wierajacy 1—4 atomów wegla, a obydwa R3 ozna¬ czaja rodniki alkilowe zawierajace 1—4 atomów wegla lub oba R3 razem z atomami tlenu oznaczaja grupe etylenodwuoksy lub n-propylenodwuoksy, poddaje sie hydrolizie w kwasnym srodowisku wo¬ dnym.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 17f3-hydroksy-ll|3-mety- lo-17a-propadienyloestra-5(10)-en-3-onu, poddaje sie hydrolizie 3-metoksy-ll(3-imetylo-17a-propadienylo- estra-2,5(10)-dien-17(3-ol w wodnym srodowisku kwasnym o wartosci pH 3—4 w ciagu czasu krót¬ szego od 3 godzin.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 17(3-hydroksy-ll|3-mety- lo-17a-propadienyloestra-4-en-3-onu, poddaje sie hydrolizie 3-metoksy-ll|3-metylo-17a-propadzieny- loestra-2,5(10)-dien-17(3-ol w wodnym srodowisku kwasnym o wartosci pH nizszej niz 3 albo przy wartosci pH 3—4 w ciagu czasu dluzszego niz 3 go¬ dziny. 10 15 20 25 3081565 sr-CH-C-CK. WZ0R1 0XX 0XX (<0 r.0R1 R » 1 (¦) ¦CH-C-CH WZÓR 2 R,oXxy zt R30 R30 Z3 OH r~CH=C=CH. WZdR 2a O-alkanoil --CHjC-CH2 WZÓR 2b81565 O O II U 0-C-CH-C-CH3 ^—CH=C=CH2 WZÓR 2c R ' 3 C-CH=C=CH2 WZdR 2d R?H ©^ e s;--CsC-CH-N-Rc X 2 , 5 WZdR3 R, R?H /* ^-C^C-CH-N WZÓR 4 WZdR 5 O 0 w. --CH=C=CH2 1 I WZdR7 I4 W5-M-H WZdR 8 R6-X WZdR 9 q.-oc-ch2-n: WZdR 10 'R U OZGraf. Lz. 2439 (100 egz.) Cena 10 zl PL PL PL