PL81442B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: VEB Arzneimittelwerk Dresden, Radebeul (Nie¬ miecka Republika Demokratyczna) Sposób wytwarzania 2,3-dwuwodorobenzodwuazepin i Wynalazek dotyczy 2,3-dwuwodorobenzodwuaze¬ pin stanowiacych cenne leki psychotropowe zwlasz¬ cza o dzialaniu uspakajajacym i przedwiekowym.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 2,3-dwuwodorobenzodwuazepin o ogólnym wzo- 5 rze 1, w którym Rt oznacza chlorowiec, a R2 ozna¬ cza atom wodoru lub nizsza reszte alkilowa.Znane sa liczne sposoby wytwarzania dwuazepin o wyzej podanym wzorze ogólnym 1, jednak wiek¬ szosc sposobów ujawnionych w opisach patento- 10 wych nie ma znaczenia technologicznego i jak np. opisy patentowe Niemieckiej Republiki Demo¬ kratycznej nr nr 45565, 42977 nie podaje wydaj¬ nosci produktu koncowego, a postepujac wedlug tych sposobów dwuazepine otrzymuje sie w bar- 15 dzo niskiej wydajnosci, zgodnie z danymi z litera- tury naukowej, jak np. z J. Org. Ghem. 28, 2457, 2458, 30.13 (1963), jak i literatury patentowej, np. z opisów patentowych Niemieckiej Republiki Demokratycznej nr nr 45565 i 42977. 20 Sposród sposobów technologicznie uzytecznych nalezy wymienic sposoby podane w opisach paten¬ towych Niemieckiej Republiki Demokratycznej nr nr 62064, .63378, 71555 i 74780, jak i w wyloze- niowym opisie patentowym Niemieckiej Republiki 25 Federalnej nr 1926070. Sposoby te charakteryzuja sie ta wada, ze sa procesami wieloetapowymi. Na¬ tomiast sposoby znane, np. z opisów patentowych Niemieckiej Republiki Demokratycznej nr 69372, 70300 i 67712, z których pierwsze dwa dotycza me- 30 tody trójetapowej, a ostatni metody dwuetapowej, charakteryzuja sie ta wada, ze np. w metodzie trójetapowej polegajacej na poddaniu reakcji 2-metyloamino-5-chlorobenzofenonu z 2-amino- etanolem i schlorowaniu uzyskanego z bardzo dobra wydajnoscia etanolu, tj. 2-(2-metyloamino-5- -chloro-a-fenylobenzylidenoamino)-etanolu, za po¬ moca chlorku tionylu, w tym drugim etapie uzys¬ kuje sie surowy chlorek 2-(2-metyloamino-5-chlo- ro-a-fenylobenzylidenoamino)-etylu ze stosunkowo niska 68% wydajnoscia, przy czym produkt kon¬ cowy otrzymuje sie w znacznie nizszej wydajnosci, poniewaz w powyzszym opisie nie sa podane stra¬ ty powstale przy oczyszczaniu surowego produktu droga krystalizacji jak i wydajnosc dwuazepiny otrzymanej w wyniku cyklizacji wyzej wymienio¬ nego, oczyszczonego chlorku.Równiez nie jest dogodna modyfikacja tej me¬ tody podana w opisie patentowym nr 70300, zale¬ cajaca stosowanie bromku lub estru kwasu p-to- luenosulfonowego lub metanosulfonowego zamiast uprzednio wymienionego chlorku, poniewaz pro¬ dukt koncowy otrzymuje sie zaleznie od warunków reakcji, odpowiednio zaledwie z wydajnoscia 21 lub 53%. Natomiast wada sposobu dwuetapowego jest to, ze wymaga on dodatkowej operacji wy¬ odrebniania nieprzereagowanego produktu przej¬ sciowego jak i wydzielania dwuazepiny metoda chromatografii kolumnowej przed oczyszczeniem jej na drodze krystalizacji. 8144281 442 3 Celem wynalazku bylo usuniecie powyzszych niedogodnosci i opracowanie technologicznie uzy¬ tecznego sposobu wytwarzania dwuazepin o wyso¬ kiej czystosci przy znacznie wyzszej wydajnosci, z latwo dostepnych produktów wyjsciowych.Cel ten osiagnieto przez poddanie cyklizacji 2-(2-amino- lub 2-alkiloamino-5-lialogeno-a-fenylo- benzylidenoamino)-etanolu, zamiast dotychczas sto¬ sowanego chlorku wyzej wymienionego zwiazku 2-(2-alkiloamino- 5-halogeno- a-fenylobenzylideno- amino) -etanolu.Stwierdzono, ze mozna wytworzyc 2,3-dwuwodo- rodwuazepine o ogólnym wzorze 1, w którym B,x i R2 maja wyzej podane znaczenie, jesli 2-(2-amino- lub 2-alkiloamino-5-halogeno-a-fenylobenzylideno- amino)-etanol o wzorze ogólnym 2, w którym Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, traktuje sie estrami kwasu fosforowego.Jako estry kwasu fosforowego odpowiednie sa estry kwasu polifosforowego, takie jak wytworzo¬ ne w prosty sposób przez dzialanie pieciotlenkiem fosforu na nizsze alkohole o 1—5 atomach wegla (patrz T. Makaiyama, T. Hata, Angew. Chemie 73, 414 (1961); K. Stach, H. Spingler, Monatshefte fur Chemie 93, 889 (1962); lub Y. Kanaoka i inni, Chem.Pharm. Buli. (Japan) 13, 1065 (1965) ).Jako ester kwasu fosforowego, szczególnie odpo¬ wiedni jest ester wytworzony z absolutnego eta- 10 15 20 25 nolu i pieciotlenku fosforu, korzystnie wytworzo¬ ny w reaktorze bezposrednio przed wprowadze¬ niem poddawanego cyklizacji zwiazku o ogólnym wzorze 2.Cyklizacje zwiazków o wzorze ogólnym 2 do od¬ powiednich zwiazków o wzorze ogólnym 1 prowa¬ dzi sie w temperaturze podwyzszonej, zwlaszcza w temperaturze okolo 60—100°C.Reakcje mozna równiez prowadzic w srodowis¬ ku obojetnych rozpuszczalników organicznych ta¬ kich jak np. chloroform lub acetonitryl.Sposób wedlug wynalazku przewyzsza pod wie¬ loma wzgledami sposób wedlug patentu Niemiec¬ kiej Republiki Demokratycznej nr 69372, poniewaz eliminuje calkowicie jeden etap reakcji, tj. wy¬ twarzanie i wyodrebnianie halogenku 2-(2-amino- wzglednie 2-alkiloamino-5-chlorowco-«-fenyloben- zylidenoamino)-etylu, umozliwiajac cyklizacje od¬ powiednich etanoli o wzorze ogólnym 2, do 2,3- -dwuwodorobenzodwuazepin o ogólnym wzorze 1, uzyskanych w znacznie wyzszej wydajnosci w po¬ staci produktów charakteryzujacych sie znacznie wyzsza czystoscia, co stanowi rzeczywisty postep techniczny.W tablicy zestawiono porównawczo wlasnosci produktu otrzymanego wedlug przykladów poda¬ nych w opisie patentowym nr 69372 oraz wytwo¬ rzonych sposobem wedlug wynalazku.Tablica % wydajnosci teore¬ tycznej temperatura topnie¬ nia produktu suro¬ wego temperatura topnie¬ nia podana optymal¬ nie zabarwienie Opis patentowy NRD 69 372 przyklad II 53% nie podana (gumo¬ wata masa zabar¬ wiona pomaran¬ czowo) 96—98°C bladozólty przyklad VIII 23% nie podana (gumo¬ wata masa poma- ranczowo-brazowa) 95—98°C pomaranczowo- -brazowy Sposób wedlug wynalazku przyklad II 88% 91—96°C 99,5—102°C jasnozólty | Dalsza zaleta sposobu wedlug wynalazku jest nieoczekiwany fakt, ze alkilowanie z zamknieciem pierscienia prowadzone w obecnosci estrów kwasu fosforowego jako srodka kondensujacego przebie¬ ga latwo w stosunkowo krótkim czasie, tj. w ciagu 2—4 godzin i w niskich temperaturach 60—100°C, tj. w bardzo lagodnych warunkach, podczas gdy proces ten prowadzony sposobem wedlug opisu pa¬ tentowego NRD 69 372 okreslony równiez jako al¬ kilowanie z zamknieciem pierscienia (za pomoca halogenków alkilowych, które zwykle reaguja latwiej niz alkohole) wymaga stosowania tempera¬ tury 120^155° w ciagu do 18 godzin.W sposobie wedlug wynalazku w etanolach o wzorze ogólnym 2 nie jest atakowane szczegól¬ nie wrazliwe wiazanie azometinowe.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 mozna latwo wytworzyc z odpowiednich 2-amino-5-chlo- 50 55 65 rowcobenzofenonów i /?-aminoetanoli, przy czym 2-amino-5-chlorowcobenzofenony sa znane i stano¬ wia latwo dostepne produkty wyjsciowe w chemii zwiazków benzodwuazepinowych, moga byc wy¬ tworzone wedlug wyzej wymienionego opisu pa¬ tentowego 69134.Przyklad I. Do 14 ml (0,24 M) absolutnego etanolu dodano powoli podczas mieszania i chlo¬ dzenia 21 g (0,148 M) pieciotlenku fosforu i mie¬ szanine ogrzewano w ciagu 1,5 godziny w tempe¬ raturze lazni 90—100°C, po czym otrzymany ester etylowy kwasu fosforowego zadano 6,9 g (0,025 M) 2-(2- amino- 5-chloro- a-fenylobenzylidenoamino)- -etanolu i mieszano dalej w ciagu 3 godzin w tem¬ peraturze lazni 90°C. Nastepnie do nieogrzewanej juz mieszaniny dodano 100 ml izopropanolu i uzys¬ kany stop rozpuszczono podczas mieszania. Czer-81442 6 wony roztwór wylano do mieszaniny 300 ml wody i 40 ml stezonego roztworu wodnego amoniaku, a wytracony w postaci zóltego krystalicznego osa¬ du 7-chloro-2,3-dwuwodoro-5-fenylo-lH-l,4-benzo- dwuazepine odsaczono i przemyto woda. Wydaj¬ nosc 5,8 g (okolo 90% wydajnosci teoretycznej).Temperatura topnienia 158—163°C. W celu oczysz¬ czenia przekrystalizowano surowy produkt z cyk¬ loheksanu lub izopropanolu (temperatura topnie¬ nia 169—172°C). Zwiazek wyjsciowy tj. 2-(2-amino- -5-chloro-a-fenylobenzylidenoamino)-etanol mozna otrzymac wedlug nizej podanego sposobu. 120 g 2-amino-5-chlorobenzofenonu z 400 ml technicznego 2-aminoetanolu, mieszajac ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin przy tem¬ peraturze lazni 180°C. Po ochlodzeniu calosc wy¬ lano do 1,2 litra wody, zdekantowano górna war¬ stwe wodna a staly surowy produkt rozpuszczono w 1600 ml chlorku metylenu. Warstwe organiczna przemyto woda, rozpuszczalnik odparowano i krys¬ taliczna pozostalosc wygotowano dwukrotnie z hek¬ sanem a nierozpuszczalny produkt przekrystalizo¬ wano z 400 ml izopropanolu. Otrzymano zóltawe krysztaly o temperaturze topnienia 121—125°C, z 62% wydajnoscia w stosunku do wprowadzonego 2-amino-5-chlorobenzofenonu.Przyklad II. Do 14 ml (okolo 0r24 M) abso¬ lutnego etanolu wprowadzono porcjami podczas mieszania i chlodzenia woda 21 g (okolo 0,148 M) pieciotlenku fosforu a nastepnie mieszanine ogrze¬ wano w ciagu 1,5 godziny do temperatury 90—100°C, otrzymujac ester kwasu fosforowego.Nastepnie do estru dodano 7,25 g (okolo 0,025 M) 2-(2- metyloamino- 5-chloro- a-ienylobenzylideno¬ amino)-etanolu i mieszano w ciagu 3 godzin w tem¬ peraturze lazni 90—100°C. Po usunieciu lazni utwo¬ rzony stop zadano 100 ml wody a powstaly ciemno¬ czerwony roztwór odsaczono uzyskujac klarowny przesacz (0,45 g substancji nierozpuszczalnej) z którego przez dodanie 40 ml stezonego roztworu wodnego amoniaku wytracono 7-chloro-2,3-dwu- wodoro- 1-metylo- 5-fenylo- 1H- 1,4-benzodwuaze- pine. Krystaliczny zóltobrazowy produkt odsaczono i przemyto woda uzyskujac 6,0 g produktu o tem¬ peraturze topnienia 91—96°C, co odpowiada okolo 88% wydajnosci teoretycznej. Po krystalizacji z izopropanolu otrzymuje sie krysztaly o slabo zóltym zabarwieniu o temperaturze topnienia 99,5—102°C.Obróbke stopu rozpuszczonego w wodzie po przesaczeniu mozna prowadzic w ten sposób, ze czerwony roztwór rozprowadza sie w chloroformie, nastepnie alkalizuje amoniakiem, oddziela war¬ stwe organiczna, przemywa i odparowuje rozpusz¬ czalnik. Pozostalosc, która po dodaniu heksanu szybko krystalizuje odsacza sie i przemywa heksa- 10 20 2,5 30 35 45 nem. Otrzymuje sie 5,25 g jasnobrazowych krysz¬ talów o temperaturze topnienia 95—98°C co odpo¬ wiada okolo 78% wydajnosci teoretycznej. Po prze- krystalizowaniu z izopropanolu produkt topnieje w temperaturze 100—103°C. 2-(2-metyloamino-5- -chloro-a-fenylobenzylidenoamino) -etanol mozna wytworzyc nastepujaco: 80 g 2-metyloamino-5-chlorobenzofenonu i 400 ml technicznego 2-aminoetanolu ogrzewano w obec¬ nosci 20 ml lodowatego kwasu octowego w ciagu 6 godzin pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu mieszanine poreakcyjna wyekstrahowano 500 ml chloroformu i 1,5 litra wody. Organiczna warstwe po wielokrotnym przemyciu woda odparowano i do gestoplynniej ciemno zabarwionej pozostalosci dodano 100 ml benzyny i pozostawiono do krysta¬ lizacji w ciagu 48 godzin, przy czym w celu utle¬ nienia krystalizacji mieszano od czasu do czasu szklana bagietka. Otrzymano 80 g zóltych kryszta¬ lów o temperaturze topnienia 70—76°C co odpo¬ wiada 85% wydajnosci teoretycznej. Po przekrysta- lizowaniu z benzyny wydajnosc wynosila 65% wy¬ dajnosci teoretycznej, a temperatura topnienia 81—87°C.Przyklad III. Postepowano jak w przykladzie I i II ale z ta róznica, ze jako srodek odwadnia¬ jacy i cyklizujacy uzyto ester metylowy kwasu fosforowego w ilosci równowaznej do estru etylo¬ wego, uzyskujac praktycznie takie same wyniki tj. 5,9 g produktu o temperaturze topnienia 90— 95°C co odpowiada okolo 87% wydajnosci teore¬ tycznej.Reakcja miedzy pieciotlenkiem fosforu i meta¬ nolem jest silnie egzotermiczna i wymaga dobrego chlodzenia i wolniejszego wprowadzania P205. PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 2,3-dwuwodorobenzodwu- azepin o wzorze ogólnym 1, w którym R± oznacza chlorowiec a R2 oznacza atom wodoru lub nizsza reszte alkilowa, znamienny tym, ze 2-(2-amino- lub 2- alkiloamino- 5- chlorowco- a- fenylobenzylide- noamino)-etanol o wzorze ogólnym 2, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, traktuje sie estrami kwasu fosforowego.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie ester alkilowy kwasu fosforowego za¬ wierajacy w grupie alkilowej 1—5, korzystnie l1—3 atomów wegla.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje cyklizacji prowadzi sie w podwyzszonej temperaturze korzystnie 60—100°C.81442 NH HOCH. Wzór Z RSW Zakl. Graf. W-wa, Srebrna 16, zam. 7-76 O — 105 + 20 egz. Cena 10 zl PL PL